Neuro He Pa to Logie

317
INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție INTRODUCERE ÎN NEUROHEPATOLOGIE Sub redacția Cristin Constantin Vere 1

Transcript of Neuro He Pa to Logie

Page 1: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

INTRODUCERE ÎN NEUROHEPATOLOGIE

Sub redacțiaCristin Constantin Vere

1

Page 2: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

2

Page 3: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

INTRODUCERE ÎN

NEUROHEPATOLOGIE

Sub redacțiaCristin Constantin Vere

3

Page 4: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

Editura SITECH Craiova, 2013

4

Page 5: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

AUTORI

Marius Eugen CiureaSef lucrări, Disciplina Chirurgie Plastică, Facultatea de Medicină, UMF Craiova. Doctor în medicină, Medic specialist Chirurgie plastică și reparatorie, Clinica Chirurgie Plastică și Reparatorie, Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova

Ion RogoveanuProfesor universitar, Disciplina Medicină Interna. Gastroenterologie. Hepatologie, Facultatea de Medicină, UMF Craiova. Medic primar medicină internă, medic primar gastroenterologie,Clinica Medicală I - Gastroenterologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova

Tudorel CiureaProfesor universitar, Disciplina Medicină Interna. Gastroenterologie. Hepatologie, Facultatea de Medicină, UMF Craiova. Medic primar medicină internă, medic primar gastroenterologie, Clinica Medicală I - Gastroenterologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova (medic șef clinică)

Costin Teodor StrebaAsistent universitar, Disciplina Pneumologie, Facultatea de Medicină, UMF Craiova. Medic rezident, Doctor în medicină, Clinica Medicala I - Gastroenterologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova

Mircea Cătălin Forțofoiu Șef de lucrări universitar, Disciplina Semiologie medicală, Facultatea de Medicină, UMF Craiova. Medic primar medicină internă, medic specialist gastroenterologie, Clinica Medicală II, Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova

Letiția Adela Maria StrebaConferențiar universitar, Disciplina Semiologie Medicală, Facultatea de Moașe și Asistență Medicală, UMF Craiova. Medic primar medicină internă, Clinica Medicală III, Spitalul Clinic „Filantropia” Craiova

Alin Gabriel IonescuMedic rezident medicină internă, Doctorand în medicină internă, Clinica Medicală I - Gastroenterologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova

Cristin Constantin VereConferențiar universitar, Disciplina Medicină Interna. Gastroenterologie. Hepatologie, Facultatea de Medicină, UMF Craiova. Medic primar medicină internă, medic primar gastroenterologie, Clinica Medicală I - Gastroenterologie, Spitalul Clinic Județean de Urgență Craiova

5

Page 6: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

Cuprins

INTRODUCERE................................................................................................7

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție.............................................9

Inervația ficatului......................................................................................11Costin Teodor Streba, Cristin Constantin Vere

Dezvoltarea inervației hepatice................................................................29Alin Gabriel Ionescu, Cristin Constantin Vere

Rolul inervației hepatice în reglarea activității celulelor ficatului............38Cristin Constantin Vere, Alin Gabriel Ionescu

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE.........................51

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat..........53Letiția Adela Maria Streba, Cristin Constantin Vere

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului.......................70Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba

Reglarea nervoasă a ritmului circadian hepatic....................................95Cristin Constantin Vere, Cătălin Mircea Forțofoiu

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS...........................................................................107

Alterarea morfo-funcțională a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic................................................................109

Marius Eugen Ciurea, Cristin Constantin Vere

Afectarea sistemului nervos în bolile hepatice......................................130Afectarea sistemului nervos central în bolile hepatice.......................130

Tudorel Ciurea, Cristin Constantin Vere

6

Page 7: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

Afectarea sistemului nervos periferic în bolile hepatice....................141Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba

Boli hepatice de origine genetică cu afectare nervoasă.....................150Ion Rogoveanu, Cristin Constantin Vere

Stresul psihic și patologia hepatică........................................................160Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba

7

Page 8: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

INTRODUCERE

Ficatul are un rol esențial în procesele metabolice de sinteză, degradare și depozitare a substanțelor energetice și plastice, a vitaminelor, apei și electroliților.

Dacă până nu de mult rolul sistemului nervos în reglarea funcțiilor hepatice a fost neglijat, în ultimele decenii s-a demonstrat că funcțiile ficatului beneficiază de mecanisme nervoase de control, exercitate prin intermediul fibrelor nervoase vegetative, simpatice și parasimpatice, care realizează plexuri nervoase hepatice. Se descrie un plex anterior, localizat în micul epiplon, înaintea venei porte, și un plex posterior, localizat înapoia venei porte. Fibrele simpatice din cadrul plexurilor nervoase hepatice ajung la nivelul vaselor hepatice cu musculatură netedă în perete, la nivelul hepatocitelor și al ductelor biliare, în timp ce fibrele parasimpatice nu inervează direct hepatocitele, ajungând până la nivelul stromei ce înconjoară vasele hepatice și ductele biliare intrahepatice, și în porțiunea extrahepatică a venei porte și a căilor biliare.

Prin intermediul conexiunii cu nervii vegetativi, hipotalamusul joacă un rol important în reglarea metabolismului hepatic.

De asemenea, prin intervenția mecanismelor nervoase în reglarea circulației hepatice este menținut fluxul sanguin hepatic la nivelul necesităților metabolice.

Ficatul are un rol extrem de important în menținerea homeostaziei imune a organismului. Celulele endoteliului sinusoidal și în special celulele Kupffer ocupă un rol major în cadrul mecanismelor de apărare. Astfel, celulele Kupffer pot sintetiza și elibera o serie de citokine (interleukina 6, interleukina 1 și factorul de necroză tisulară) care intervin în răspunsul imun, fiind responsabile de apariția febrei, neutrofiliei, producției de anticorpi și de sinteza hepatică a proteinelor de fază acută.

Rolul sistemului nervos asupra funcțiilor hepatice a fost studiat în cazul ficatului transplantat, care este complet denervat, însă acest fapt pare să nu influențeze semnificativ starea pacientului. Astfel, observațiile asupra subiecților umani transplantați și studiile pe model animal cu denervare hepatică au arătat că homeostazia glucidică este menținută în astfel de cazuri la nivele corespunzătoare în timpul exercițiului fizic. Cu toate acestea, nu poate fi exclus rolul pe care nervii hepatici îl au în producerea de glucoză în timpul exercițiului fizic atunci când principalii factori glucoreglatori sunt perturbați.

Experimentele pe model animal și subiecți umani cu hepatectomie parțială au evidențiat rolul sistemului nervos vegetativ în regenerarea hepatică.

8

Page 9: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

Astfel, fibrele nervoase parasimpatice de la nivel hepatic stimulează regenerarea ficatului după hepatectomie parțială, în timp ce fibrele nervoase simpatice inhibă acest proces. Sistemul nervos central, în special hipotalamusul, poate juca un rol în regenerarea hepatică. Lezarea nucleului ventromedial al hipotalamusului determină creșterea tonusului parasimpatic, având drept consecință regenerarea hepatică după hepatectomie parțială.

Pe lângă efectele fiziologice asupra funcțiilor hepatice, nervii simpatici hepatici pot agrava disfuncțiile hepatice. Prin stimularea fibrelor nervoase simpatice de la nivelul ficatului sunt agravate leziunile hepatice preexistente prin intermediul noradrenalinei, care pare să stimuleze eliberarea endotelinei de către celulele sinusoidale.

În concluzie, inervația vegetativă, simpatică și parasimpatică, a ficatului joacă un rol important în reglarea proceselor metabolice, în reglarea circulației hepatice și în transmiterea semnalelor aferente de la nivel hepatic către creier. De asemenea, nervii hepatici sunt implicați în producerea de citokine și în răspunsul imun, ca răspuns la agresiunea hepatică, precum și în situații particulare, cum se întâlnește în ficatul transplantat.

Lucrarea de față este structurată în trei părți. În prima parte sunt prezentate pe scurt o serie de date anatomice referitoare la inervația ficatului, precum și informații cu privire la funcțiile nervilor hepatici. În partea a doua sunt menționate mecanismele nervoase de control ale funcțiilor hepatice, în ultima parte fiind evidențiate unele aspecte clinice ale interrelației ficat-sistem nervos.

Monografia „Introducere în neurohepatologie” se adresează studenților mediciniști, medicilor rezidenți și medicilor specialiști interniști și gastroenterologi.

Această carte este dedicată memoriei marelui savant român Daniel Danielopolu, eminent medic și cercetător, creator de școală medicală, unul dintre precursorii biociberneticii.

Cristin Constantin Vere

9

Page 10: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

INERVA IA FICATULUI:Țstructură i func ieș ț

10

Page 11: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

11

Page 12: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

Inerva ia ficatuluiț

Costin Teodor Streba, Cristin Constantin Vere

IntroducereFicatul are o inervație vegetativă, simpatică și parasimpatică, realizată

prin intermediul nervilor splahnici și vagi, care conțin atât fibre eferente cât și aferente. [1]

Fibrele nervoase vegetative, care provin din ganglionii toracici inferiori, plexul celiac, nervul vag și din nervul frenic drept, ajung la ficat prin intermediul hilului și formează plexuri nervoase în jurul arterei hepatice, venei porte și canalului biliar. Se descriu un plex anterior, situate în micul epiplon, înaintea venei porte, și un plex posterior, înapoia venei porte. [2, 3]

Din plexurile nervoase pornesc fibre vegetative care se ramifică în interiorul parenchimului hepatic. Ramurile arterei hepatice sunt inervate predominant de fibre simpatice, în timp ce ductele biliare sunt inervate atât de fibre simpatice cât și parasimpatice. [2]

Inervația intrahepatică este asigurată de fibre aminergice, colinergice, peptidergice și nitrergice. [4, 5] La nivelul hepatocitelor ajung fibre amielinice simpatice. [2, 6]

Inervația hepatică are un rol esențial în reglarea proceselor metabolice, a circulației hepatice și în transmiterea semnalelor aferente de la nivel hepatic către creier. [4, 7–9]

De-a lungul timpului s-au realizat numeroase studii de fiziologie și farmacologie în urma cărora s-a stabilit că nervii hepatici îndeplinesc numeroase funcții. Astfel, inervația motorie, eferentă, intervine în controlul metabolismului hidraților de carbon și lipidelor [10–16], în reglarea microcirculației hepatice și a fluxului biliar [10, 11, 17, 18], precum și în regenerarea celulelor parenchimatoase hepatice [19–22], în timp ce inervația senzitivă, aferentă, este implicată în osmorecepție, ionorecepție, barorecepție și în controlul receptorilor metabolici hepatici. [23–33]

Inervația eferentăFibrele nervoase simpatice care realizează inervația hepatică au originea în

coarnele laterale ale măduvei spinării, în regiunea T3-T11. Părăsesc măduva prin rădăcina anterioară a nervilor spinali, trec prin lanțul ganglionar paravertebral și se

12

Page 13: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

grupează în nervii splahnici, care fac sinapsă cu neuronii vegetativi din ganglionul celiac. Fibrele postganglionare formează împreună cu cele parasimpatice plexuri hepatice, din care se desprind fibre vasomotorii ce ajung la nivelul vaselor hepatice care posedă pereți cu musculatură netedă (venule portale intrahepatice și arteriole hepatice), precum și la nivelul hepatocitelor și ductelor biliare. [3, 34]

Fibrele parasimpatice au originea în bulbul rahidian, în nucleul dorsal al vagului. Părăsesc bulbul pe calea nervului vag și ajung la nivelul ficatului, unde fac sinapsă cu neuronii postganglionari, a căror localizare la nivel hepatic nu este bine precizată. [3, 34, 35]

Nervii vegetativi, simpatici și parasimpatici, pătrund în ficat la nivelul hilului, împreună cu vena portă, artera hepatică și canalul coledoc, și formează plexuri nervoase. Se descriu un plex anterior, în jurul arterei hepatice, și altul posterior, localizat în jurul venei porte și căii biliare principale. De asemenea, un număr redus de fibre nervoase pot ajunge la nivelul ficatului pe calea venei hepatice. [4, 36]

Inervația aferentăFicatul comunică cu restul organismului atât pe cale umorală cât și

nervoasă. Creierul este informat cu privire la funcțiile ficatului (metabolică, imună etc), [34, 37–39] pe care le poate modula prin intermediul hormonilor și nervilor. [40, 41] Comunicarea nervoasă a ficatului cu sistemul nervos central este bidirecțională, realizându-se prin intermediul fibrelor nervoase aferente (senzitive) și eferente (motorii) cu origine atât în nervul vag (parasimpatic), cât și în nervii spinali (simpatici). [34]

Au fost identificate două căi nervoase aferente: calea aferentă vagală și nervii aferenți spinali. Fibrele nervoase aferente vagale ajung la nivelul stromei ce înconjoară vasele hepatice și ductele biliare intrahepatice și în porțiunea extrahepatică a venei porte și a căilor biliare. Ele nu pătrund în lobulii hepatici, [4, 42–44] considerându-se că au funcție senzitivă, de transmitere la creier a informațiilor despre citokinele circulante și despre unii metaboliți, cum sunt glucoza, [45] interleukina (IL)-1, [46] aminoacizii [47] și nicotina. [48]

Nervii aferenți spinali par a avea funcție senzitivă, transmițând la creier informații nociceptive prin intermediul ganglionilor rădăcinii dorsale cu origine la nivel toracal inferior (T7 – T12). [42, 43]

Se consideră că nervii aferenți senzitivi reprezintă peste 90% din fibrele nervului vag abdominal și aproximativ 50% din fibrele nervului splahnic. [11, 49]

Distribuția fibrelor nervoase aferente a fost analizată prin utilizarea de metode imunohistochimice de înaltă specificitate. Astfel, calretinina poate fi un marker relativ specific pentru evidențierea inervației aferente vagale din spațiul port, în timp ce peptidul calcitonin gene-related (CGRP) este specific pentru aferențele rădăcinii dorsale. Fibrele nervoase CGRP-imunoreactive sunt prezente mai ales în jurul ramurilor vasculare intrahepatice, dar și la nivelul aferențelor vagale extrahepatice. [34]

13

Page 14: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

Inervația intrinsecă Până în prezent s-au efectuat puține studii cu privire la inervația ficatului

uman. [36] Distribuția fibrelor nervoase este relativ asemănătoare la nivelul tractului

portal la diverse mamifere, însă există o mare diferență în distribuția inervației intralobulare în funcție de specie. Această diversitate a inervației intrahepatice ar putea explica efectele hemodinamice și metabolice diferite, dependente de specie, obținute prin stimularea nervilor hepatici. [34]

Inervația hepatică intrinsecă este incomplet cunoscută, ca și efectele fibrelor nervoase intrahepatice asupra microcirculației hepatice, funcțiilor hepa-tocitelor, activității celulelor Kupffer, contractilității celulelor stelate hepatice (CSH) și permeabilității capilarelor sinusoide. [4, 5]

De la nivelul plexurilor nervoase hepatice pornesc fibre vegetative care se ramifică progresiv până la contactul cu celulele efectoare. Fibrele nervoase sunt identificate în interiorul spațiilor Disse, fiind în strânsă legatură cu celulele perisinusoidale, endoteliale și Kupffer. Fibrele simpatice din cadrul plexurilor nervoase ale ficatului ajung la nivelul vaselor hepatice cu musculatură netedă în perete, la nivelul hepatocitelor și al ductelor biliare, în timp ce fibrele parasimpatice nu inervează direct hepatocitele, ajungând până la nivelul stromei ce înconjoară vasele hepatice și ductele biliare intrahepatice și în porțiunea extrahepatică a venei porte și a ductelor biliare. [8] Studii de microscopie electronică au arătat că inervația intrahepatică este reprezentată de fibre nervoase amielinice înconjurate de citoplasma celulelor Schwan. Majoritatea fibrelor nervoase conțin în porțiunea terminală elemente sinaptice sub forma unor varicozități în care sunt incluse mai multe vezicule mici, câteva vezicule de dimensiuni mari, mici mitocondrii și alte elemente sinaptice. Prin intermediul sinapselor se poate realiza comunicarea nervilor terminali cu celulele efectoare. S-au descris tipuri distincte de sinapse, în funcție de celulele efectoare. Astfel, legătura dintre filetele nervoase și hepatocite sau CSH se realizează prin intermediul sinapselor cu spațiu intersinaptic mic, în timp ce contactul cu elementele vasculare din tecile glissoniene și cu celulele sinusoidale ale canaliculelor biliare se realizează prin sinapse cu spațiu intersinaptic mare. [9]

Influența inervației intrahepatice se poate exercita direct, prin reglarea microcirculației hepatice sau prin stimularea funcțiilor hepatocitelor, și indirect, influențând eliberarea de metaboliți de către hepatocite sau de mediatori de către celulele canaliculelor sinusoidale. [4, 11, 50, 51]

Pentru evidențierea inervației intrahepatice s-au utilizat inițial colorații pe bază de aur, argint și osmiu, [4, 5, 52, 53] însă aceste metode nu permiteau diferențierea dintre nervii aminergici și cei colinergici și nici diferențierea fibrelor nervoase de elementele conjunctive ale ficatului. În prezent se utilizează metode neurohistochimice, de înaltă specificitate și mult mai precise, pentru analiza distribuției intrahepatice a fibrelor nervoase aminergice,

14

Page 15: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

colinergice, peptidergice și nitrergice. [4, 5] Inervația aminergicăMajoritatea nervilor aminergici urmează calea tractului portal, cele mai

multe fibre nervoase fiind asociate cu ramurile arterei hepatice și mai puțin cu ramificațiile venei porte sau cu ductele biliare. [5, 54]

În general, venele hepatice centrale și sublobulare au o inervație săracă, însă în pereții venelor hepatice mari au fost evidențiate fibre nervoase aminergice. [5, 54–58]

Distribuția intralobulară a nervilor aminergici variază în funcție de specie. [5, 54, 56, 58, 59] La majoritatea mamiferelor, inclusiv la om, nervii aminergici urmează traiectul spațiilor porte până la nivelul spațiului Disse, fiind în relație strânsă cu CSH, cu hepatocitele, ca și cu celulele endoteliale sinusoidale și celulele Kupffer. Ulterior, fibrele nervoase aminergice se extind în lobulul hepatic, predominând în regiunea periportală. [5, 60] Nu există o distribuție uniformă a fibrelor aminergice în lobulii hepatici. [5, 57, 61]

Rolul principal al nervilor aminergici intrahepatici pare să fie reglarea tonusului vaselor extrasinusoidale. Se consideră că efectele asupra metabolismului hepatocitelor s-ar datora difuziunii neurotransmițătorilor eliberați la nivelul terminațiilor fibrelor nervoase aminergice sau ar putea fi rezultatul alterării fluxului sanguin și oxigenării tisulare în teritoriul inervat de aceste fibre. [4, 5, 11, 13, 24, 49, 62–65] Influența fibrelor nervoase aminergice se poate propaga la toate hepatocitele din cadrul lobulului hepatic prin intermediul numeroaselor joncțiuni de tip „gap” (JG) dintre hepatocitele învecinate. [5, 66]

Prezența fibrelor aminergice în spațiile perisinusoidale, în imediata apropiere a hepatocitelor și a celulelor sinusoidale, la primate și alte specii, sugerează că nervii aminergici pot influența direct nu numai metabolismul hepatocitelor, ci și tonusul pereților sinusoidali și permeabilitatea acestora prin modificarea diametrelor endoteliului fenestrat al capilarelor sinusoide. [4, 5, 55]

Inervația colinergicăNervii colinergici formează plexuri care însoțesc vasele din spațiile porte.

Fibrele nervoase colinergice sunt complet separate de fibrele aminergice. [4, 67, 68] În timp ce unii autori au sugerat că nervii colinergici pătrund în lobul și inervează hepatocitele [69, 70], mai recent, alți cercetători utilizând tehnici mai performante, [71–73] infirmă acest fapt, arătând că fibrele colinergice nu inervează direct hepatocitele, ajungând până la nivelul stromei ce înconjoară vasele hepatice și ductele biliare intrahepatice și în porțiunea extrahepatică a venei porte și a căilor biliare. Totuși, se pare că unele fibre intră în contact cu hepatocitele care mărginesc tractul portal, terminațiile lor prezentându-se sub forma unor vezicule. Prezența celulelor ganglionare acetilcolinesterazo-pozitive la nivelul tractului portal din apropierea hilului hepatic sugerează că majoritatea nervilor colinergici care asigură inervația ficatului ar fi eferenți, dar există

15

Page 16: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

posibilitatea ca unii dintre aceștia să fie senzitivi. Inervația colinergică, ca și cea aminergică, nu este egal distribuită în interiorul diverșilor lobuli hepatici. [4, 5]

Acetilcolina eliberată de la nivelul terminațiilor fibrelor nervoase colinergice influențează metabolismul hepatocitelor, inclusiv sinteza glucozei, prin intermediul receptorilor muscarinici de tip M3. [74, 75] Receptorii muscarinici de tip M1, M2 și M3 se găsesc la nivelul celulelor epiteliului biliar, venei porte și colangitelor. [76–78] Receptorii muscarinici de tip M3 se evidențiază și în celulele hepatice progenitoare. [79] Prin acțiunea asupra acestor receptori, acetilcolina influențează secreția biliară, fluxul sanguin portal și regenerarea hepatică. [74, 80]

Inervația peptidergicăStudiile imunohistochimice efectuate de diverși cercetători au permis

identificarea la nivelul ficatului a numeroase fibre nervoase, aminergice sau colinergice, care conțin neuropeptide, cum sunt: neuropeptidul Y (NPY), substanța P (SP), peptidul vasoactiv intestinal (VIP), CGRP, peptidul glucagon-like (GLP), somatostatina (SOM), neurotensina (NT), galanina (GAL) și serotonina. [5, 74 81–83] Fibrele nervoase pozitive pentru CGRP, NPY și SP sunt distribuite în zona periportală atât la om, cât și la pisică, câine și porcușorul de guinea. Fibrele nervoase imunoreactive pentru NPY, SOM și SP, dar nu și pentru CGRP și VIP, au fost evidențiate la nivel intralobular. Aceste fibre sunt în strânsă legătură cu celulele sinusoidelor hepatice. [74] NPY a fost identificat în nervii aminergici de la nivelul tuturor segmentelor hepatice ce conțin ramificații ale venei porte, arterei hepatice și sistemului biliar. SP și SOM au o distribuție similară, dar nu este clar dacă sunt asociate fibrelor nervoase aminergice. Distribuția intralobulară a fibrelor nervoase NPY-, SP- și SOM-pozitive variază în funcție de specie. [5, 54, 56, 57, 81–87] Spre deosebire de fibrele nervoase aminergice și colinergice, care au o distribuție neuniformă în ficatul uman, fibrele NPY-pozitive sunt distribuite mult mai uniform. [5, 56] Fibrele SP-pozitive sunt mai puțin numeroase și sunt localizate predominant în regiunea periportală a lobulului hepatic. [5, 82]

CGRP și VIP se găsesc mai ales la nivelul nervilor colinergici și senzitivi decât la nivelul nervilor vegetativi care inervează venele porte, arterele hepatice și ramificațiile lor, dar nu sunt prezenți în alte segmente vasculare sau la nivelul ductelor biliare. [5, 84, 89–93] Încă mai există controverse cu privire la distribuția intralobulară a fibrelor nervoase VIP- și CGRP-pozitive. [5, 81–83, 91]

Prezența nervilor GAL-pozitivi este controversată. Astfel, unii autori raportează prezența GAL la nivelul nervilor aminergici în cazul unor specii cum sunt câinele și omul, [5, 81, 94] însă alți cercetători contestă acest fapt. [4]

Fibrele nervoase care conțin SP sunt distribuite în special în regiunile periportale și intralobulare ale ficatului atât la om, cât și la porcușorul de guinea, câine și pisică, [74, 82, 87] iar terminațiile lor sunt în strânsă legătură cu

16

Page 17: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

celulele stelate hepatice (CSH). [95, 96] SP, neurotransmițător din clasa tahiki-ninelor, se găsește în concentrații mari în stratul superficial al coarnelor posterioare ale măduvei spinării. [97–99] De asemenea, SP a fost evidențiată în fibrele nervoase aferente amielinice care mediază durerea. [100] Barja și Mathison au arătat că nervii derivați din ganglionii dorsali toracici conțin SP. [43] În plus, denervarea sau tratamentul cu capsaicină, care produce degenerarea nervilor senzitivi, determină reducerea numărului terminațiilor nervoase SP-pozitive de la nivel hepatic. [43, 54, 101] Toate aceste studii duc la concluzia că nervii hepatici SP-pozitivi provin din ganglionii rădăcinii nervoase dorsale. [74] Se consideră că SP are rol în transmiterea informației nociceptive, precum și în apariția durerii, inflamației și leziunilor nervoase. [74]

Fibrele nervoase hepatice CGRP-pozitive sunt distribuite în zona periportală, însă la mamifere nu se întâlnesc în interiorul lobulului hepatic. [74, 82–84] Fibrele CGRP-pozitive au fost identificate în special la nivelul ductelor biliare și mai puțin în ramurile arterei hepatice sau venei porte. [82, 83, 102] CGRP are rol de transmitere a informației nociceptive la nivelul nervilor aferenți senzitivi amielinici. [103] Frecvent, nervii aferenți SP-pozitivi conțin și CGRP. [103, 104] Similar SP, CGRP este localizată în neuronii ganglionilor spinali, iar denervarea sau tratamentul cu capsaicină determină scăderea fibrelor nervoase hepatice CGRP-pozitive. [74, 82, 84] Cercetările efectuate au arătat, ca și pentru SP, că nervii hepatici CGRP-pozitivi provin din ganglionii rădăcinii nervoase dorsale. [44, 74] Se consideră că nervii CGRP-pozitivi au rol senzitiv. [74]

Fibrele nervoase NPY-pozitive sunt distribuite predominant în regiunile periportală și intralobulară în ficatul uman, dar și la porcușorul de guinea, câine și pisică. [57, 74, 82, 83] Fibrele nervoase imunoreactive sunt distribuite cu precădere în jurul ramurilor venei porte și arterei hepatice și mai puțin la nivelul ductelor biliare. Se consideră că ficatul reprezintă principala sursă de NPY circulante. [74, 105] Experimentele efectuate au arătat că nervii NPY-pozitivi coincid cu cei care conțin tirozin-hidroxilază. [106] Administrarea sistemică a unei neurotoxine sistemice, 6-hidroxidopamina, duce la dispariția aproape completă a neuronilor imunoreactivi atât pentru NPY cât și pentru tirozin-hidro-xilază. [57] Experimente efectuate pe ficatul canin au evidențiat eliberarea de NPY după stimularea nervilor simpatici. [105] Din datele culese până în prezent se poate concluziona că fibrele nervoase hepatice NPY-pozitive reprezintă o sub-populație de nervi simpatici. [74] Densitatea fibrelor nervoase NPY-pozitive de la nivel hepatic și din jurul arborelui biliar este mai mare decât a fibrelor imunoreactive pentru tirozin-hidroxilază [107] astfel încât este posibil ca unele fibre NPY imunoreactive să nu fie de origine simpatică. [74]

Există puține date cu privire la funcțiile NPY la nivel hepatic. NPY potențează acțiunea vasoconstrictivă a noradrenalinei asupra ramurilor venei porte la șobolan [108, 109] și chiar poate produce singură o vasoconstricție mai puternică decât noradrenalina pe artera hepatică de câine. [110] Cu toate acestea, există o serie de cercetători care nu au confirmat efectul vasoconstrictor

17

Page 18: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

al NPY asupra venei porte. [110, 111] Prin urmare, sunt necesare noi studii pentru a confirma sau infirma acțiunea vasoconstrictoare a NPY la nivelul vaselor hepatice. [74] Recent s-a constatat că NPY inițiază proliferarea CSH, dar mecanismele de acțiune ale NPY nu au fost încă elucidate. [112] Este posibil ca NPY să acționeze direct asupra CSH și să determine fibroză hepatică. [74]

Fibrele nervoase VIP-pozitive sunt localizate în ficatul uman, la pisică și șobolan în jurul ramurilor arterei hepatice și ductelor biliare din regiunea periportală, dar lipsesc în regiunea intralobulară. [74, 81, 82] Numărul fibrelor nervoase VIP-pozitive este mult mai mic comparativ cu cel al fibrelor care conțin SP și NPY. S-a constatat că hepatocitele prezintă receptori pentru SP și NPY, iar VIP au rol de cofactori mitogeni pentru hepatocite. [113] De asemenea, s-a observat că fibrele nervoase VIP-pozitive sunt situate în apropierea ductelor biliare și intervin în reglarea secreției biliare de bicarbonat. [91] Infuzia de VIP crește semnificativ secreția biliară de bicarbonat la om, [114] experimentele pe culturi de colangite demonstrând că VIP stimulează secreția de bicarbonat pe calea AMPc. [115]

Fibrele nervoase SOM-pozitive din ficatul de om și pisică au o densitate crescută în jurul ramurilor venei porte și arterei hepatice din regiunea periportală, ca și în regiunea perisinusoidală. Terminațiile fibrelor nervoase imunoreactive pentru SOM sunt în relație strânsă cu celulele sinusoidale hepatice. [83, 87] Stoyanova și Gulubova au arătat că densitatea fibrelor nervoase SOM-pozitive este scăzută la pacienții cu ciroză hepatică alcoolică. [83] Cercetări efectuate pe ficatul de pisică au arătat că denervarea determină modificări semnificative ale numărului și distribuției fibrelor nervoase SP-pozitive, dar nu și a numărului fibrelor SOM-pozitive. [87] Majoritatea fibrelor nervoase imunoreactive pentru SOM par a avea rol senzitiv. [74]

SOM este un peptid care conține 14 aminoacizi, larg răspândit în organism. Concentrații crescute ale SOM se întâlnesc în intestin, creier și pancreas. SOM îndeplinește numeroase funcții, cum sunt: modularea neurotransmisiei, secreția proteică, contractilitatea fibrelor musculaturii netede, motilitatea intestinală și reglarea funcției celulelor imune. Funcțiile SOM se exercită prin intermediul a cinci tipuri de receptori. Receptorii SOM hepatici sunt localizați în colangite (receptorii 1, 2, 3 și 4) [116–118] și în CSH activate (receptorii 1, 2 și 3). [119] La nivelul colangitelor, SOM inhibă atât exocitoza bazală cât și secretin-indusă, precum și creșterea AMPc. [117] Experimente efectuate in vivo au arătat că SOM inhibă secreția biliară ductală bazală și secretin-indusă, [116–118] precum și proliferarea colangitelor indusă de ligatura ductului biliar. Cercetări efectuate pe șoareci au arătat că receptorul 2 pentru SOM este localizat pe suprafața colangiocitelor are un rol important în secreția biliară. [118] De asemenea, SOM influențează direct microcirculația la nivelul capilarelor sinusoide prin activarea receptorului 1 pentru SOM, determinând inhibiția endotelinei 1 care produce contracția CSH. [119]

18

Page 19: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

Inervația nitrergicăÎn ultimii ani au fost descoperiți, la o serie de mamifere, nervi intrahepatici

care conțin oxid nitric (NO), cu rol de neuroefector. [5, 120–123] Fibrele nervoase imunoreactive pentru sintetaza oxidului nitric (nNOS) formează plexuri dense în jurul ramificațiilor venelor porte, arterelor hepatice și ductelor biliare. Numărul fibrelor nervoase nNOS-pozitive diminuă în porțiunea terminală a structurilor pe care le înconjoară. Asocierea nNOS cu NPY și CGRP la porcușorul de guinea sugerează că aceste fibre au atât funcție aferentă, cât și eferentă. [5, 121–123] Nu au fost identificate fibre nervoase nNOS-pozitive în interiorul lobulilor hepatici. [5]

Studiile efectuate până în prezent sugerează că inervația nitrergică a ficatului intervine în reglarea fluxului sanguin hepatic, a funcțiilor hepatobiliare și a metabolismului hepatocitelor. [123] Astfel, nervii nitrergici contribuie la reglarea tonusului vaselor mici din ficat prin diferite mecanisme, inclusiv prin eliberarea de NO. [124, 125] De asemenea, fibrele nervoase nitrergice par a fi implicate în activitatea contractilă a colecistului [126, 127], precum și în stimularea secreției canaliculelor biliare. [120, 121, 128, ) În plus, McCuskey și colab. au demonstrat implicarea nervilor nitrergici în reglarea metabolismului hepatocitelor. [4]

Distribuția intralobulară a fibrelor nervoase aferente nu este pe deplin elucidată și se pare că diferă în funcție de specie. [4] Astfel, la porcușorul de guinea terminațiile nervilor senzitivi sunt în contact cu hepatocitele și cu CSH, în timp ce la om nu s-au identificat terminații ale nervilor aferenți la acest nivel. [4, 129] În ficatul uman, terminațiile nervilor senzitivi sunt localizate în capsula hepatică, la nivelul venelor centrale și în ductele biliare. [130]

Tsai a descris trei tipuri de posibile terminații nervoase senzitive hepatice la câine și la om. [34, 80 )

Receptori non-metaboliciÎncă din anul 1965 Haberich și colab. au sugerat existența osmoreceptorilor

hepatici, localizați la nivelul venei porte. [131] În urma experimentelor efectuate de Andews și Orbach, care au stimulat nervii hepatici de iepure cu soluții de diverse osmolarități și au înregistrat activitatea nervilor aferenți, s-a observat că activitatea nervoasă diferă în funcție de osmolaritatea soluției utilizate. [131] Niijima a efectuat cercetări pe ficat izolat de porcușor de guinea și a găsit o relație directă între osmolaritatea soluției în care a fost introdus ficatul și activitatea aferențelor vagale, demonstrând, cel puțin parțial, că ramura hepatică a nervului vag transmite la nivel central informații de la receptorii hepatici. [131]

O serie de autori au ridicat problema existenței receptorilor ionici hepatici, diferiți de osmoreceptori. [80] Daly și colab. au arătat că infuzia portală de soluție salină hipertonă determină la câine o excreție crescută de sodiu comparativ cu administrarea soluției saline în circulația generală. [132] Înregistrările electrofiziologice au evidențiat modificări ale activității nervilor

19

Page 20: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

aferenți hepatici stimulați cu soluții saline, nefiind sesizate modificări în cazul soluțiilor normoosmolare de glucoză și manitol. [132] Alți cercetători au raportat creșterea excreției de potasiu după infuzia unei soluții de clorură de potasiu în vena portă, fenomen care este abolit după vagotomie. [132]

Alte experimente au urmărit demonstrarea existenței baroreceptorilor în vena portă și în ficat. [80] Astfel, Ohm și Haberich au raportat modificarea diurezei în funcție de variațiile presiunii portale, fenomen care nu dispare după vagotomie, dar este abolit după blocarea nervilor renali. [130] De asemenea, Lautt a evidențiat influența congestiei hepatice asupra funcției renale manifestată, printre altele, prin reducerea diurezei și a excreției de sodiu. [130]

Receptori metaboliciUnii cercetători au sugerat prezența receptorilor metabolici la nivelul

ficatului. [80] Russek a fost primul care a sugerat rolul receptorilor senzitivi ai ficatului în controlul ingestiei de alimente, precum și acțiunea glucozei de la nivel hepatic de inducere a sațietății. [80] Nu s-a stabilit încă dacă receptorii senzitivi hepatici sunt stimulați numai de glucoză sau și de alți metaboliți. [80]

Studiile electrofiziologice efectuate de Niijima pe ficat izolat de porcușor de Guinea au demonstrat sensibilitatea ficatului la glucoză. Autorul a înregistrat activitatea electrică a ramurii hepatice a nervului vag, observând că infuzia de glucoză reduce activitatea nervoasă, spre deosebire de alte hexoze care nu au nici un efect. [130] Același cercetător a evidențiat creșterea activității fibrelor nervoase aferente hepatice în timpul terapiei cu insulină, în timp ce activitatea nervoasă este deprimată de colecistokinină și glucagon. [130]

Alți autori au arătat că ficatul detectează nu numai modificările metabolismului glucozei, dar și ale altor metaboliți. [80] Astfel, Langhans și colab. au observat că o serie de metaboliți, cum sunt glicerolul, 3-hidroxibutiratul, maleatul, lactatul și piruvatul, determină scăderea apetitului, efect dependent de integritatea ramurii hepatice a nervului vag. [130] Infuzia portală de lizină la pui deprimă apetitul, în timp ce vagotomia locală, hepatică și pancreatică, inhibă acțiunea lizinei. [131]

Studiile histochimice efectuate au indicat că informațiile culese de la nivelul ficatului de către receptorii senzitivi sunt transmise la nivelul sistemului nervos central pe calea aferențelor vagale hepatice ajungând la nucleul tractului solitar. [132]

Alți receptoriFicatul conține și alți receptori, cum sunt cei pentru temperatură și durere.

[80] Sawchencko și Friedman au constatat că o creștere a temperaturii ficatului determină reducerea ingestiei de hrană, efect care se obține și prin secționarea nervilor splahnici. [133] Lewis susține ipoteza existenței algoreceptorilor arătând că durerea resimțită de majoritatea bolnavilor cu hepatopatii, în absența inflamației hepatice, nu se datorează distensiei capsulei hepatice, fiind deci posibilă prezența acestor receptori. [134] În plus, Sawchencko și Friedman au afirmat că vagul și nervii splahnici ar putea fi implicați în transmiterea la nivel

20

Page 21: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

central a senzației de durere. [133]

21

Page 22: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

Bibliografie

1. Ueno T, Biolac-Sage P, Charles Balabaud C, Jean Rosenbaum J. Innervation of the Sinusoidal Wall: Regulation of the Sinusoidal Diameter, The Anatomical Record Part A 2004;280A:868–873.

2. Wanless I.R. Anatomy, histology, embryology, and developmental anomalies of the liver. In Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease Pathophysiology/Diagnosis/Management, 7th Edition, volume II, Ed. Saunders, 1195-1201.

3. Tache S. Inervația ficatului și controlul nervos al funcțiilor hepatice. În Tratat de Hepatologie, sub redacția Mircea Grigorescu, Ed. Medicală Națională, 2004;86-89.

4. McCuskey R.S. Distribution of intrahepatic nerves: an overview. In Liver Innervation and the neural control of hepatic function edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd., 1996;17-22.

5. McCuskey R.S. Anatomy of Efferent Hepatic Nerves, The Anatomical Record Part A 2004;280A:821-826.

6. Biolac-Sage, Lafon M.E, Saric J, Balabaud C. Nerves and perisinusoidal cells in hunan liver. Journal of Hepatology, 1990;10:105-112.

7. Nam S.W, Song H.J, Back S.J, Kim T.H, Cho S.H, Han JY, Yoo K, Lee Y.S, Chung K.W. Decreased hepatic nerve fiber innervation in patients with liver cirrhosis. Gut and Liver, 2007;1[2]:165-170.

8. Shimazu T. Progress and perspective of neuro-hepatology. In Liver innervation and neural control of hepatic function, edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd, 1996;3-13.

9. Shibasaki S, Aoki T, Yoshimi T. Electronmicroscopic studies on the innervation in human liver. In Liver innervation and the neural control of hepatic function edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd., 1996;57-63.

10. UlkenV, Puschel GP, Jungermann K. Increase in glucose and lactate output and perfusion resistance by stimulation of hepatic nerves in isolated perfused rat liver: role of a, a2-, b,-, and b,- receptors. Biol Chem Hoppe-Seyler 1991;372: 401409.

11. Gardemann A, Puschel GP, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and haemodynamics. Eur J Biochem 1992;207:399-411.

12. Hartmann H, Beckh , Jungermann K. Direct control of glycogen metabolism in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur J Biochem 1982;123:521-526.

13. Shimazu T. Reciprocal innervation of the liver: its significance in metabolic control. Adv Metab Disord 1983:10:355-384.

14. Martin DD, Cincotta AH, Meier AH. Hepatic vagotomy abolishes the circadian rythm of lipogenic responsiveness to insulin and reduces fat stores in hamsters. Neuroenaocrino1 1990;52:9-14.

22

Page 23: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

15. Seseke FG , Gardemann A, Jungermann K. Signal propagation via gap junctions, a key-step in the regulation of liver metabolism by the sympathetic hepatic nerves. FEBS Lett 1992;301:265-270.

16. Tordoff MG, Friedmann MI. Altered hepatic metabolic response to carbohydrate loads in rats with hepatic branch vagotorny or cholinergic blockade. J Autonani New Sys1994;47:255-261.

17. McCuskey RS, Reilly FD. Hepatic microvasculature: dynamic structure and its regulation. Sem Liver Dis 1993;13:1-12.

18. Cucchiaro G, Branum GD, Farouk M, et al. The effects of liver denervation on the regulation of hepatic biliary secretion. Transplant 1992;54:129-136.

19. Aschrif S, Gillespie JS, Pollock D. The effects of drugs or denervation on thymidine uptake into rat regenerating liver. Eur J Pharmacol 1974;29: 324-327.

20. Tanaka K, Ohkawa S, Nishino T, Niijima A , Inoue S. Role of the hepatic branch of the vagus nerve in liver regeneration in rats. Am J Physiol 1987;252;G439-G444.

21. Michalopolus GK. Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control. FASEB J 1990;4:176-187.

22. Ohtake M , Sakaguchi T, Yoshida K , Muto T . Hepatic branch vagotomy can suppress liver regeneration in partially hepatectomised rats. HPB Surg 1993;6:277-286.

23. Sawchenko PE, Friedman MI. Sensory functions of the liver - a review. Am J Physiol 1979;236: R5-R20.

24. Lautt WW. Afferent and efferent neural roles in liver function. Prog Neurobiol 1983;21:323-348.

25. Adachi A , Shimizu N, Oomura Y, Kobashi M. Convergence of hepato-portal glucosesensitive afferent signals to glucose-sensitive units within the nucleus of the solitary tract. Neurosci Lett 1984;46:215-218.

26. Tanaka K, Inoue S , Nagase H , Takamura Y, Niijima A. Amino acid sensors sensitive to alanine and leucine exist in the hepato-portal system in the rat. J Autonom Nerv Sys 1990;31:41-46.

27. Morita H, Nishida Y, Hosomi H. Neural control of urinary sodium excretion during hypertonic NaCI load in conscious rabbits: role of renal and hepatic nerves and baroreceptors. JAuton Nerv Sys 1991;34:57-69.

28. Adkins-Marshall B, Pagliassotti MJ, Asher JR, et al. Role of hepatic nerves in response of liver to intraportal glucose delivery in dogs. Am J Physiol 1992;262:E679-E686.

29. Lang F, Tschernko E, Haussinger D. Hepatic regulation of renal function. Exp Physiol 1992;77:663-673.

30. Kostreva DR, Pontus SP . Hepatic vein, hepatic parenchymal and inferior vena caval mechanoreceptors with phrenic afferents. J Physiol 1993;265: G15-G20.

23

Page 24: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

31. Kobashi M, Adachi A. Effect of portal infusion of hypertonic saline on neurons in the dorsal motor nucleus of the vagus in the rat. Brain Res 1993;632:174-179.

32. Lang F, Ottl I , Haussinger D. Influence of hepatic innervation on renal glomerular filtration rate. Pjugers Archiv-Eur J Physiol 1993;425:268-271.

33. Hamilton-Wessler M, Bergmann RN, Halter JB, Watanabe RM, Donovan CM. The role of liver glucosensors in the integrated sympathetic response induced by deep hypoglycaemia in dogs. Diubefes 1994; 43: 1052-1060.

34. Berthoud H.R. Anatomy and Function of Sensory Hepatic Nerves. The Anatomical Record Part A 2004;280A:827–835.

35. Ganong WF. Review of Medical Physiology. California: Lange, Los Altos, 2001.

36. Tiniakos D.G, Lee J.A, Burt A.D. Innervation of the Liver: Morphology and Function. Liver 1996;16:151-160.

37. Langhans W. Role of the liver in the metabolic control of eating: what we know and what we do not know. Neurosci Biobehav Rev 1996;20:145–153.

38. Friedman MI. An energy sensor for control of energy intake. Proc Nutr Soc 1997;56:41–50.

39. Goehler LE, Gaykema RP, Hansen MK, Anderson K, Maier SF, Watkins LR. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton Neurosci 2000;85:49–59.

40. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002;420:853–859. 41. Obici S, Rossetti L. Minireview: nutrient sensing and the regulation of

insulin action and energy balance. Endocrinology 2003;144:5172–5178.42. Magni F, Carobi C. The afferent and preganglionic parasympathetic

innervation of the rat liver, demonstrated by the retrograde transport of horseradish peroxidase. J Auton Nerv Syst 1983;8:237–260.

43. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984;10:117–125.

44. Berthoud HR, Neuhuber WL. An anatomical analysis of vagal and spinal afferent innervation of the rat liver and associated organs. In: Shimazu T, editor. Liver innervation. London: John Libbey. 1996;p 31–42.

45. Sakaguchi T, Iwanaga M. Effects of D-glucose anomers on afferent discharge inthe hepatic vagus nerve. Experientia 1982; 38:475–476.

46. Niijima A. The afferent discharges from sensors for interleukin1 beta in the hepatoportal system in the anesthetized rat. J Auton Nerv Syst 1996;61:287–291.

47. Torii K, Niijima A. Effect of lysine on afferent activity of the hepatic branch of the vagus nerve in normal and L-lysine-deficient rats. Physiol Behav 2001;72:685–690.

48. Niijima A, Miyata G, Sato T, Meguid MM. Hepato-vagal pathway associated with nicotine’s anorectic effect in the rat. Auton Neurosci 2001; 93:48–55.

24

Page 25: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

49. Friedman, MI. Hepatic nervefunction in the liver. Arias, I. M., Jacoby, W. B., Popper, H., Schachter, D. & Shafritz, D. A., eds Raven Press Ltd., New York:949-959.

50. Jungermann K, Stumpel F. Role of hepatic, intrahepatic and hepatorenal nerves in the regulation of carbohydrate metabolism and hemodynamics of the liver and intestine. Hepato-gastroenterology 1999;46:1414–1417.

51. Wheatley AM, Almond NE. Effect of hepatic nerve stimulation and norepinephrine on the laser Doppler flux signals from the surface of the liver. Int J Microcirc 1997; 17:48–54.

52. Macallum AB. The termination of nerves in the liver. Q J Micr Soc 1987; 27:439–460.

53. Russu VIG, Vaida A, Dumitrascu D, Lucaciu O. Beltrage zur Innervation der Leber. Acta Anat 1961; 44:70–79.

54. Burt AD, Tiniakos D, MacSween RNM, Griffiths MR, Wisse E, Polak JM. Localization of adrenergic and neuropeptide tyrosinecontaining nerves in the mammalian liver. Hepatology 1989;9:839–845.

55. Oda M, Azuma T, Watanabe N, Nishizaki Y, Nishida J, Ishii K, Suzki H, Kaneko H, Komatsu H, Tsukada N, Tsuchiya M. Regulatory mechanism of hepatic microcirculation: involvement of contraction and dilatation of sinusoids and sinusoidal endothelial fenestrae. In: Hammersen MK, editor. Progress in applied microcirculation. 1990;103–128.

56. Feher E, Fodor M, Gorcs T, Feher J, Vallent K. Immunohistochemical distribution of neuropeptide Y and catecholamine-synthesizing enzymes in nerve fibers of the human liver. Digestion 1991;50:194–201.

57. Goehler LE, Sternini C. Neuropeptide Y immunoreactivity in the mammalian liver: pattern of innervation and coexistence with tyrosine hydoxylase immunoreactivity. Cell Tissue Res 1991;265:287–295.

58. Lin YS, Nosaka S, Amakata Y, Maeda T. Comparative study of the mammalian liver innervation: an immunohistochemical study of protein gene product 9.5, dopamine beta-hydroxylase and tyrosine hydroxylase. Comp Biochem Physiol Part A Physiol 1995;110:289–298.

59. Bioulac-Sage P, Lafon ME, Saric J, Balabaud C. Nerves and perisinusoidal cells in human liver. J Hepatol 1990;10:105–112.

60. Scoazec J-Y, Racine L, Couvelard A, Moreau A, Flejou J-F, Bernuau D, Feldmann G. Parenchymal innervation of normal and cirrhotic human liver: a light and electron microscope study using monoclonal antibodies against the neural cell-adhesion molecule. J Histochem Cytochem 1993;41:899–908.

61. Nobin A, Baumgarten HG, Falck B, Ingemansson S, Moghimzadeh E, Rosengren E. Organization of the sympathetic innervation in liver tissue from monkey and man. Cell Tissue Res 1978;195:371–380.

62. Shimazu T. Central nervous system regulation of liver and adipose tissue metabolism. Diabetologia 1981;20:343–356.

25

Page 26: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

63. Shimazu T.. Liver innervation and the control of hepatic function. London:John Libbey 1996.

64. Jungermann K. Regulation von Stoffwechsel and Hamodynamik der Leber durch die hepatischen Nerven. Z Gastroenterol 1987;25(Suppl):44–54.

65. Niijima A. Nervous regulation of metabolism. Prog Neurobiol 1989;33:135–147.

66. Gilula NB, Hertzberg EL. Communication and gap junctions. In: Arias I, Popper H, Schachter D, Shafritz DA, editors. The liver: biology and pathobiology. New York: Raven Press 1982;615–623.

67. Metz W, Forssmann WG. Innervation of the liver in guinea pig and rat. Anat Embryol 1980; 160:239–252.

68. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the human liver. Histochem J 1981;13:419–424.

69. Sutherland SD. An evaluation of cholinesterase techniques in the study of the intrinsic innervation of the liver. J Anat 1964; 98:321–328.

70. Skaaring P, Bierring F. On the intrinsic innervation of normal rat liver. Cell Tissue Res 1976;171:141–155.

71. Satler JJ, Predan S, Brzn M. The activity and cytochemical localization of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in the rat liver. Histochemistry 1974; 39:65–70.

72. Reilly FD, McCuskey PA, McCuskey RS.. Intrahepatic distribution of nerves in the rat. Anat Rec 1978;191:55–68.

73. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the human liver. Histochem J 1981; 13:419–424.

74. Uyama N, Geerts A, Reynaert H. Neural Connections Between the Hypothalamus and the Liver, The Anatomical Record Part A 2004; 280A:808–820.

75. Vatamaniuk MZ, Horyn OV, Vatamaniuk OK, Doliba NM. Acetylcholine affects rat liver metabolism via type 3 muscarinic receptors in hepatocytes. Life Sci 2003; 72:1871–1882.

76. Eglen RM, Whiting RL. Heterogeneity of vascular muscarinic receptors. J Auton Pharmacol 1990; 10:233–245.

77. Alvaro D, Alpini G, Jezequel AM, Bassotti C, Francia C, Fraioli F, Romeo R, Marucci L, Le Sage G, Glaser SS, Benedetti A. Role and mechanisms of action of acetylcholine in the regulation of rat cholangiocyte secretory functions. J Clin Invest 1997; 100:1349–1362.

78. Elsing C, Hubner C, Fitscher BA, Kassner A, Stremmel W. Muscarinic acetylcholine receptor stimulation of biliary epithelial cells and its effect on bile secretion in the isolated perfused liver. Hepatology 1997; 25:804–813.

79. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol 2002;161:521–530.

26

Page 27: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

80. Anil MH, Forbes JM. Neural control and neurosensory functions of the liver. Proc Nutr Soc 1987;46:125–133.

81. el-Salhy M, Stenling R, Grimelius L. Peptidergic innervation and endocrine cells in the human liver. Scand J Gastroenterol 1993;28:809–815.

82. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352–359.

83. Stoyanova II, Gulubova MV. Peptidergic nerve fibres in the human liver. Acta Histochem 1998; 100:245–256.

84. Sasaki Y, Kamada T, Hayashi N, et al. Immunohistochemical distribution of glucagon, substance P and vasoactive intestinal polypeptide in hepatic vasculature of the rat. Hepatology 1984; 4:1184–1189.

85. Inoue N, Magari S, Ito Y, Sakanada M. Distribution, possible origins and fine structure of neuropeptide Y-containing nerve fibers in the rat liver. Brain Res 1989; 493:87–96.

86. Ding WG, Fujimura M, Mori A, Tooyama I, Kimura H. Light and electron microscopy of neuropeptide Y-containing nerves in human liver, gallbladder, and pancreas. Gastroenterology 1991;101:1054–1059.

87. Feher E, Fodor M, Feher J. Ultrastructural localization of somatostatin- and substance P-immunoreactive nerve fibers in the feline liver. Gastroenterology 1992; 102:287–294.

88. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984; 10:117–125.

89. Schubert W, Metz J, Forssmann WG. Zur peptidergen Innervation der Leber. Verh Anat Ges 1984; 78:461–462.

90. Carlei F, Lygidakis NJ, Speranza V, et al. Neuroendocrine innervation of the hepatic vessels in the rat and in man. J Surg Res 1988; 45:417–426.

91. Ueno T, Inuzuka S, Torimura T, et al. Distribution of substance P and vasoactive intestinal peptide in the human liver: light and electron immunoperoxidase methods of observation. Am J Gastroenterol 1991; 86:1633–1637.

92. Berthoud HR, Kressel M, Neuhuber WL. An anterograde tracing study of the vagal innervation of rat liver, portal vein and biliary system. Anat Embryol 1992; 186:431–442.

93. Goehler LE, Sternini C. Calcitonin gene-related peptide innervation of the rat hepatobiliary system. Peptides 1996;17:209–217.

94. Mundinger TO, Verchere CB, Baskin DG, Boyle MR, Kowalyk S, Taborsky GJ Jr. Galanin is localized in sympathetic neurons of the dog liver. Am J Physiol 1997; 273:E1194–1202.

95. Tanikawa K. Hepatic sinusoidal cells and sinusoidal circulation. J Gastroenterol Hepatol 1995; 10(Suppl 1):S8–S11.

27

Page 28: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

96. Ueno T, Tanikawa K. Intralobular innervation and lipocyte contractility in the liver. Nutrition 1997; 13:141–148.

97. Takahashi T, Otsuka M. Regional distribution of substance P in the spinal cord and nerve roots of the cat and the effect of dorsal root section. Brain Res 1975; 87:1–11.

98. Hokfelt T, Meyerson B, Nilsson G, Pernow B, Sachs C. Immunohistochemical evidence for substance P-containing nerve endings in the human cortex. Brain Res 1976; 104:181–186.

99. DiFiglia M, Aronin N, Leeman SE. Light microscopic and ultrastructural localization of immunoreactive substance P in the dorsal horn of monkey spinal cord. Neuroscience 1982; 7:1127–1139.

100. Nussbaumer JC, Yanagisawa M, Otsuka M.. Pharmacological properties of a C-fibre response evoked by saphenous nerve stimulation in an isolated spinal cord-nerve preparation of the newborn rat. Br J Pharmacol 1989; 98:373–382.

101. Cai W, Gu J, Huang W, McGregor GP, Ghatei MA, Bloom SR, Polak JM. Peptide immunoreactive nerves and cells of the guinea pig gall bladder and biliary pathways. Gut 1983; 24:1186–1193.

102. Carrier N, Connat JL. Rat common bile duct: structure, pharmacological responsiveness, CGRP innervation, and binding sites. Gen Comp Endocrinol 1995; 100:197–210.

103. Skofitsch G, Jacobowitz DM. Calcitonin gene-related peptide coexists with substance P in capsaicin sensitive neurons and sensory ganglia of the rat. Peptides 1985;6:747–754.

104. Goehler LE, Sternini C, Brecha NC. Calcitonin gene-related peptide immunoreactivity in the biliary pathway and liver of the guinea-pig: distribution and colocalization with substance P. Cell Tissue Res 1988; 253:145–150.

105. Taborsky GJ Jr, Beltramini LM, Brown M, Veith RC, Kowalyk S. Canine liver releases neuropeptide Y during sympathetic nerve stimulation. Am J Physiol 1994; 266:E804–E812.

106. Uddman R, Ekblad E, Edvinsson L, Hakanson R, Sundler F. Neuropeptide Y-like immunoreactivity in perivascular nerve fibres of the guinea-pig. Regul Pept 1985; 10:243–257.

107. Feher E. Peptidergic innervation of the liver. In: Haussinger D, Jungermann K, editors. Liver and nervous system. Lancaster, U.K.: Kluwer Academic Publisher. 1998;39–51.

108. Dahlof C, Dahlof P, Tatemoto K, Lundberg JM. Neuropeptide Y (NPY) reduces field stimulation-evoked release of noradrenaline and enhances force of contraction in the rat portal vein. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1985; 328:327–330.

109. Pernow J, Saria A, Lundberg JM. Mechanisms underlying preand postjunctional effects of neuropeptide Y in sympathetic vascular control. Acta Physiol Scand 1986; 126:239–249.

28

Page 29: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

110. Corder R, Withrington PG. The actions of neuropeptide Y and peptide YY on the hepatic arterial and portal vascular beds of the anaesthetized dog. Br J Pharmacol 1988; 94:1149–1156.

111. Lundberg JM, Hua XY, Franco-Cereceda A.. Effects of neuropeptide Y (NPY) on mechanical activity and neurotransmission in the heart, vas deferens and urinary bladder of the guinea-pig. Acta Physiol Scand 1984; 121:325–332.

112. Oben JA, Yang S, Lin H, Ono M, Diehl AM. Norepinephrine and neuropeptide Y promote proliferation and collagen gene expression of hepatic myofibroblastic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun 2003; 302:685–690.

113. Kar S, Hasegawa K, Carr BI. Comitogenic effects of vasoactive intestinal polypeptide on rat hepatocytes. J Cell Physiol 1996; 168:141–146.

114. Nyberg B, Einarsson K, Sonnenfeld T. Evidence that vasoactive intestinal peptide induces ductular secretion of bile in humans.Gastroenterology 1989; 96:920–924.

115. Cho WK, Boyer JL. Vasoactive intestinal polypeptide is a potent regulator of bile secretion from rat cholangiocytes. Gastroenterology 1999; 117:420–428.

116. Tietz PS, Alpini G, Pham LD, LaRusso NF. Somatostatin inhibits secretin-induced ductal hypercholeresis and exocytosis by cholangiocytes. Am J Physiol 1995; 269:G110–G118.

117. Alpini G, Glaser SS, Ueno Y, Pham L, Podila PV, Caligiuri A, LeSage G, LaRusso NF. Heterogeneity of the proliferative capacity of rat cholangiocytes after bile duct ligation. Am J Physiol 1998; 274:G767–G775.

118. Gong AY, Tietz PS, Muff MA, Splinter PL, Huebert RC, Strowski MZ, Chen XM, LaRusso NF. Somatostatin stimulates ductal bile absorption and inhibits ductal bile secretion in mice via SSTR2 on cholangiocytes. Am J Physiol Cell Physiol 2003; 284:C1205–C1214.

119. Reynaert H, Vaeyens F, Qin H, Hellemans K, Chatterjee N, Winand D, Quartier E, Schuit F, Urbain D, Kumar U, Patel YC, Geerts A. Somatostatin suppresses endothelin-1-induced rat hepatic stellate cell contraction via somatostatin receptor subtype 1. Gastroenterology 2001; 121:915–930.

120. Esteban FJ, Pedrosa JA, Jimenez A, Fernandez AP, Bentura ML, Martinez-Murillo R, Rodrigo J, Peinado MA. Distribution of neuronal nitric oxide synthase in the rat liver. Neurosci Lett 1997; 226:99–102.

121. Esteban FJ, Pedrosa JA, Jimenez A, delMoral ML, Rodrigo J, Peinado MA. Nitrergic innervation of the cat liver. Neoursci Lett 1998; 243:45–48.

122. Esteban FJ, Jimenez A, Fernandez AP, delMoral ML, Sanchez-Lopez AM, Hernandez R, Garrosa M, Pedrosa JA, Rodrigo J, Peinado MA. Neuronal nitric oxide synthase immunoreactivity in the guinea-pig liver: distribution and colocalization with neuropeptide Y and calcitonin gene-related peptide. Liver 2001; 21:374–379.

29

Page 30: Neuro He Pa to Logie

Inervația ficatului

123. Peinado MA, delMoral ML, Jimenez A, Rodrigo J, Esteban FJ. The nitrergic autonomic innervation of the liver. Auton Neurosci 2002; 99:67–69.

124. Rand, MJ. Nitrergic transmission: nitric oxide as a mediator of nonadrenergic, non-cholinergic neuro-effector transmission. Clin. Exp.Pharmacol. Physiol. 1992; 19,147–169.

125. Rand, MJ, Li, CG. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanisms of transmission. Annu. Rev. Physiol. 1995; 57, 659–682.

126. Alcon, S., Camello, P., Salido, G.M., Scarpignato, C., Pozo, M.J. Neurotransmitters involved in the mechanical response of guinea pig gallbladder to electrical field stimulation. Biog. Amines 1997; 13: 305– 318.

127. Talmage, E.K., Mawe, GM. NADPH-diaphorase and VIP are colocalized in neurons of gallbladder ganglia. J. Auton. Nerv. Syst. 1993; 43,83– 89.

128. Trauner, M., Mennone, A., Gigliozzi, A., Fraioli, F., Boyer, JL. Nitric oxide and guanosine 3V,5V-cyclic monophosphate stimulate bile secretion in isolated rat hepatocyte couplets, but not in isolated bile duct units. Hepatology 1998; 28, 1621– 1628.

129. Ohata M. Electron microscope study on the innervation of guinea pig liver-proposal of sensory nerve terminals in the hepatic parenchyma. Arch. Histol. Jpn. 1984; 47, 149-178.

130. Colle I, van Vlierberghe H, Troisi R, de Hemptinne B. Transplanted Liver: Consequences of Denervation for Liver Functions. The Anatomical Record Part A 2004; 280A: 924-931.

131. Rusby, AA. The role of the liver in the control of food intake in the domestic chicken. PhD Thesis, University of Leeds. 1985

132. Norgren R. Afferent interactions of cranial nerves involved in ingestion. J Auton Nerv Syst. 1983;9(1):67-77.

133. Sawchenko PE, Friedman MI. Sensory functions of the liver - a review. Am J Physiol 1979;236: R5-R20.

134. Lewis HP. Pain in acute and chronic diseases of the liver. Ann Intern Med. 1951;35(4):878-88.

30

Page 31: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

Dezvoltarea inerva iei hepaticeț

Alin Gabriel Ionescu, Cristin Constantin Vere

IntroducereStudii de microscopie electronică și imunohistochimice au arătat că

inervația intrinsecă hepatică diferă în funcție de specie: este rară sau absentă la amfibieni și pești, restricționată la nivelul vascularizației porte și adiacentă parenchimului la șobolanul adult și la șoarece, în timp ce la primate nervii penetrează acinul hepatic până în vecinătatea venei centrolobulare. [1–6]

În stadiile precoce ale dezvoltării embrionare, endodermul și mezodermul intestinului cranial al embrionului sunt subdivizate în regiunile anteroposterioare, ca expresie a factorilor de transcripție, fiecare regiune dând naștere unui organ primordial. Dinspre anterior spre posterior, se dezvoltă următoarele organe: tiroida, paratiroidele, timusul, corpul ultimobranhial, sistemul respirator, ficatul, colecistul, pancreasul și cecul. [7] Factorii de transcripție principali care modelează regiunea hepatică aparțin familiei de proteine Foxa. Aceste proteine reglează virtual toate genele specifice hepatice, care la rândul lor modelează organogeneza și creșterea. [8–10]

În timpul diferențierii hepatice, factorii de creștere ai fibroblaștilor (FGFs) secretați de către mezodermul cardiogenic, posibil în corelație cu proteine morfogenetice osoase (BMPs), semnalizează din mezenchimul septului transvers și induc programarea genetică hepatică la nivelul endodermului învecinat. [11] Ca răspuns la aceste semnale inductive, ficatul se dezvoltă inițial ca o îngroșare a epiteliului ventral endodermal al intestinului cranial al embrionului. În cursul ontogenezei, se produce o proliferare extensivă a grupului de celule care alcătuiesc ficatul primitiv, care invadează progresiv mezenchimul înconjurător. [12] Ca urmare, ficatul nou-născutului este colonizat de celule hematopoetice, iar mezenchimul formează sinusoide hepatice în jurul sângelui circulant. [13, 14] În timp ce hematopoeza reprezintă funcția embrionară primară a ficatului, post partum acest rol este preluat de către măduva osoasă, ficatului după naștere îndeplinind numeroase funcții metabolice, cum ar fi controlul nivelului metaboliților și al proteinelor serice în fluxul sangvin, și metabolizarea reziduurilor și a substanțelor toxice. [12]

31

Page 32: Neuro He Pa to Logie

Dezvoltarea inervației hepatice

Dezvoltarea inervației intrinseciDeși ficatul se formează inițial ca o proeminență a intestinului cranial al

embrionului, dezvoltarea inervației sale este diferită față de cea a tractului gastrointestinal, care este constituită din plexuri ganglionare intrinseci situate între straturile musculare ale peretelui intestinal. Inervația intestinului, reprezentată de sistemul nervos enteric, este derivată în întregime din celulele crestei neurale, care își au originea în regiunile romboencefalică (vagală) și sacrală din neuraxis. [15, 16] Precursorii celulelor sistemului nervos enteric neural derivat din creasta neurală sunt supuși unei migrații extensive către și în interiorul intestinului, unde proliferează și se diferențiază pentru a forma plexuri interconectate ce controlează funcțiile intestinale, chiar și în absența stimulării centrale. [17]

Un marker comun folosit în identificarea celulelor crestei neurale este acidul sulfoglucuronic care conține carbohidrat și este recunoscut de anticorpul HNK-1. Acest anticorp a fost utilizat de catre Peinado și colab. pentru a investiga dezvoltarea inervației autonome a tractului digestiv superior și a ficatului la embrionii de șobolani în zilele 12–18. Cu toate că detectarea celulelor crestei neurale folosind HNK-1 a fost evidențiată la nivelul intestinului începând cu E12, nu au fost observate celule sau procese imunopozitive la nivelul ficatului înainte de E18. În acest stadiu al dezvoltării, lobii hepatici au rămas imunonegativi pentru HNK-1 și nu s-au evidențiat structuri neurale pozitive localizate profund în parenchimul hepatic sau la nivelul vaselor intrahepatice. Doar capsula Glisson a fost pozitivă la HNK-1. [18]

Mai multe dovezi pentru lipsa aparentă de neuroni intrinseci hepatici în viața intrauterină se datorează cercetărilor efectuate pe embrioni de pui. [16] De asemenea, s-au realizat o serie de studii pe intestin uman în dezvoltare pentru a evidenția celulele crestei neurale utilizând anticorpi anti-receptor pentru neurotrofina p75NTR. [19, 20] În aceste studii, celule ale crestei neurale marcate p75NTR au fost descoperite colonizând intestinul uman într-un „val” rostrocaudal, atingând „hindgut”-ul terminal în săptămâna a șaptea de dezvoltare. Cu toate acestea, în timpul colonizării timpurii a intestinului, nu s-au descoperit celule marcate p75NTR la nivelul ficatului. Absența celulelor crestei neurale la nivel hepatic la șobolan, pui și om sugerează că acest organ derivat din intestin nu este colonizat de celulele crestei și nu conține ganglioni intrinseci. [18]

Aceste descoperiri sunt în concordanță cu faptul că una dintre principalele molecule semnalizatoare cunoscute ca fiind implicate în dezvoltarea sistemului nervos enteric, factorul neurotrofic derivat din linia celulelor gliale (GDNF), are nivele scazute în ficat [21]. GDNF este exprimat în mezenchimul intestinal și este ligand pentru complexul de semnalizare RET/GFR–1 [22]. Semnalizarea prin căile RET este esențială pentru dezvoltarea sistemului nervos enteric deoarece ciocnirea c-ret (gena ce codează receptorul RET tirozin kinaza), gfr–1 (coreceptorul pentru RET) sau GDNF la șoareci au ca rezultat aganglionoza

32

Page 33: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

caudală a stomacului. [23–26]

S-a demonstrat că GDNF este chemoatractiv pentru precursorii celulelor sistemului nervos enteric și este exprimat în nivele crescute, caudal de celulele crestei neurale migratoare ce colonizează intestinul. [27] Absența virtuală a GDNF în dezvoltarea hepatică poate fi unul din motivele pentru care ficatul nu este colonizat de celule crest. De asemenea, pare să fie o diferență majoră între inervația ficatului, cea a colecistului [28–31] și a pancreasului. [32, 33] Spre deosebire de ficat, aceste organe derivate din intestinul cranial al embrionului posedă un plex intrinsec foarte bine dezvoltat, alcătuit din nervi și ganglioni, iar celulele lor sunt derivate din aceleași origini embrionare ca și neuronii și ganglionii sistemului nervos enteric. În cazul pancreasului, s-a sugerat că un subset de celule ale crestei neurale ce prezintă receptorul netrin, deleted in colorectal carcinoma (DCC), este ghidat spre pancreas printr-un gradient putativ netrin. Într-adevăr, netrin-1 și -3 sunt evidențiate în pancreasul murin, în timp ce netrin-2 este evidențiat în pancreasul de pui. [33] Surprinzător, ganglionii pancreatici sunt absenți la șoarecii transgenici, cărora le lipsește DCC [33]. În contrast cu pancreasul, nu s-a evidențiat netrina și nu s-au detectat celule ale crestei neurale în ficatul embrionar de șoarece. [34]

În ciuda faptului că ficatul nu pare să fie colonizat de precursori ai sistemului nervos enteric, unii autori nu exclud posibilitatea ca neuronii senzitivi localizați la nivelul sistemului nervos enteric să trimită semnale ficatului. Astfel de conexiuni între neuronii localizați în plexul mienteric al antrului gastric, duodenului și pancreasului au fost demonstrați anterior ca urmare a injectărilor pancreatice a markerului retrograd Fluoro-Gold. [32, 33] Cu toate că acest studiu a indicat că există o inervație extensivă enteropancreatică, modificările neuronilor enterici asupra activității ficatului rămân încă să fie cercetate. Până în prezent s-au efectuat puține studii în legătură cu ontogenia inervației hepatice. [18]

Ontogenia inervației intrahepatice umane nu a fost studiată extensiv, iar relația anatomică fibre nervoase-căi biliare, și posibila relație a fibrelor nervoase cu structurile proximale biliare (canaliculele biliare și canalele Hering), nu a fost evidențiată în timpul dezvoltării hepatice. [12]

Studiile efectuate pe animale de laborator au arătat că în timpul vieții intrauterine a șoarecilor și șobolanilor, fibrele nervoase intrahepatice neuropeptid Y (NPY) dependente apar inițial în timpul perioadei fetale târzii, cresc în densitate cu vârsta, și ating nivelele adult la 2 săptămâni postnatal. [35, 36] În ficatul unui porcușor de guinea nou-născut (3 – 7 zile postnatal) distribuția și densitatea fibrelor nervoase NPY-ergice este similară cu cea observată la adult. [35]

Inervația intra-sinusoidală a fost detectată la nivelul ficatului uman numai la naștere. [37]

Pentru înțelegerea ontogeniei inervației hepatice s-au efectuat studii imunohistochimice pe un număr mare de fetuși, în special de prim trimestru,

33

Page 34: Neuro He Pa to Logie

Dezvoltarea inervației hepatice

urmărind distribuția și natura nervilor peptidergici la nivel hepatic fetal, precum și relația fibrelor nervoase intrahepatice cu structurile biliare în timpul dezvoltării intrauterine.

Dezvoltarea inervației în ficatul uman a fost studiată prin metode imunohistochimice ce utilizează markeri pan-neuronali cum ar fi PGP9.5, enolaza neuron-specifică, neurofilamentul, molecule de adeziune celulare neurale (NCAM) și markerul glial proteina S-100. [12]

Dintre markerii pan-neurali, anticorpii anti-genă de producere a proteinei 9.5 (PGP.5] și anti proteinei S-100 au fost cei mai eficienți în identificarea fibrelor nervoase intraacinare.

Distribuția fibrelor nervoase NSE-, neurofilament-, proteină S-100, PGP9.5-, NCAM- și tracturilor nervoase sinapto-fizin pozitive la nivelul tracturilor portale ale ficatului fetal este similară cu cea observată la nivelul ficatului uman adult. [12]

Fibrele nervoase de la nivelul ductelor biliare au fost evidențiate mai frecvent la nivelul ficatului fetal ca în cel al adultului, cel puțin până în a 32-a săptămâna gestațională. Ocazional, fibre PGP9.5-pozitive au fost detectate în apropierea ductelor biliare și la unii fetuși de prim trimestru și început de trimestru doi. De asemenea, au fost identificate celule neurofilamentoase și celule NCAM-pozitive în proximitatea canaliculelor biliare. Rare fibre S-100 și PGP9.5-imunoreactive au fost identificate în pereții venelor mari hepatice, în timpul săptămânilor 29-32, în același timp neobservându-se imunoreactivitate pentru niciun marker de la nivelul peretelui venelor hepatice terminale. [12]

Densitatea tracturilor nervoase portale crește cu vârsta gestațională și atinge nivele adult în săptămânile 32-33 de gestație. Au fost observate puține fibre nervoase neurofilament-pozitive la nivelul tracturilor portale ale ficatului fetal de 8-10 săptămâni, în timp ce toți ceilalți markeri pan-neurali nu au putut fi folosiți în identificarea fibrelor nervoase în acest stadiu. Densitatea fibrelor nervoase la nivelul tracturilor portale a început să crească din săptămâna 12 gestațională și au fost identificate cu toți markerii pan-neurali folosiți. Un număr mare de fibre nervoase au fost detectate folosind PGP9.5, în comparație cu alți markeri. Nu au existat diferențe de intensitate a imunomarcajului acestor markeri, între tracturi portale de mărimi diferite. [12]

Fibrele nervoase intra-acinare au fost pozitive doar pentru proteina S-100 și PGP9.5, apărând prima dată în ficatul uman fetal în săptămâna 40 de gestație, ele fiind restricționate în zone periportale (zona acinară 1]. La nivelul ficatului adult, o inervație densă intra-acinară a fost identificată folosind toți markerii pan-neurali. Majoritatea fibrelor nervoase intra-sinusoidale au fost PGP9.5 pozitive, în timp ce un număr mai mic de fibre au fost detectate folosind ceilalți markeri. NCAM a detectat cel mai mic număr de fibre nervoase intra-acinare. Ocazional, fibre nervoase PGP9.5 pozitive au fost identificate la nivelul pereților venelor hepatice terminale. Nervi peptidergici la nivelul ficatului fetal uman au fost identificați în tracturile portale din săptămâna 22. Fibre nervoase intrasinusoidale peptidergice nu

34

Page 35: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

au fost identificate la nivelul ficatului fetal de-a lungul gestației. [12] Fibrele nervoase intrahepatice galanin-ergice au fost distribuite în

principal în jurul arterelor hepatice în tracturile portale, din a 22-a săptămână gestaționară, fiind prezente până la naștere. Cu toate acestea, ele au fost absente în ficatul adult. Fibrele nervoase galanin-pozitive au fost de asemenea evidențiate în apropierea ramurilor venei porte și, ocazional, la nivelul canaliculelor biliare interlobulare, în contact cu membrana lor bazală. Fibrele nervoase peptid calcitonin gene-related (CGRP) dependente au avut o densitate mai mică, la nivelul tracturilor portale ale ficatului fetal uman, din săptămâna 32 până la naștere. [12]

Nervii somatostatin-ergici au fost detectați în tracturile portale doar între săptămânile 26 și 33, cu o distribuție similară cu aceea a nervilor galanin-ergici. Câteva fibre nervoase somatostatin-ergice au fost identificate în jurul originilor ductelor biliare portale, până în a 29-a săptămână de gestație. Nervii ce conțin NPY nu au fost evidențiați în niciunul din cazurile de ficat fetal examinat. În contrast, la nivelul ficatului adult uman, nervii NPY-ergici au fost singurii nervi peptidergici identificați la nivelul tracturilor portale și acinilor, formând o rețea intrahepatică extensivă.

Ficatul fetal uman este relativ slab inervat în timpul primelor două trimestre de gestație, cu o rețea neurală distribuită în special în tracturile portale. Pe măsură ce se apropie nașterea se realizează o creștere progresivă în densitate a fibrelor nervoase intrahepatice. Ficatul adult uman are o inervație densă portală și intra-acinară, spre deosebire de ficatul fetal, unde inervația intra-acinară apare doar la naștere, sugerând că în timpul dezvoltării, fibrele nervoase intrasinusoidale nu sunt necesare pentru o funcționare normală hepatică. În timpul celui de-al treilea trimestru, se identifică la nivel hepatic o bogată rețea neurală peptidergică în tracturile portale. [12]

Numărul relativ mic al fibrelor nervoase în legătură cu ductele biliare sugerează că este improbabil ca acestea să joace un rol major în remodelarea lor în timpul dezvoltării. Densitatea fibrelor nervoase în tracturile portale atinge nivelele adult între săptămânile de gestație 32 și 33. Fibrele nervoase intra-acinare sunt rare în ficatul uman înainte de naștere, sugerând că în timpul vieții fetale inervația directă a hepatocitelor și inervația intrasinusoidală nu sunt necesare pentru funcționarea hepatică normală in utero. Nervii peptidergici au fost detectați în ficatul fetal uman, cel mai devreme în a 22-a săptămână de gestație, și au fost localizați în tracturi portale, în special în jurul arterelor hepatice, cu o întindere mai mică în jurul ramurilor venei porte, și mai rar în relație cu originile ductelor biliare. Unele neuropeptide, cum ar fi galanina și somatostatina, au fost evidențiate doar tranzitor, în timpul dezvoltării. Aceasta sugerează că nervii peptidergici intrahepatici pot juca un rol important în funcțiile hepatice specifice vieții intrauterine și în legătură cu morfogeneza.

În ficatul uman fetal, se consideră că nervii somatostatinergici și CGRP-ergici reprezintă fibre aferente senzitive. [39] NPY este prezent în nervii

35

Page 36: Neuro He Pa to Logie

Dezvoltarea inervației hepatice

eferenți simpatici ai ficatului adult și poate coopera cu noradrenalina în reglarea fluxului sangvin hepatic. [35, 39] Nu s-au evidențiat fibre nervoase NPY-ergice în ficatul fetal uman. [12]

Ding si colab. [35] au arătat că fibrele NPY-imunoreactive apar în dezvoltarea ficatului de șoarece doar în stadiile tardive de gestație și că sunt prezente în ficatul de porcușor de guinea nou-născut, în ambele cazuri fiind localizate în tracturile portale și intra-acinar. La nivelul ficatului adult uman, nervii NPY-ergici reprezintă cele mai abundente fibre nervoase peptidergice și sunt distribuiți în tracturi portale în legătură cu vasele sangvine și în acini, de-a lungul sinusoidelor. [6, 35, 40–42]

În ficatul uman adult, fibrele nervoase NPY-ergice domină inervația peptidergică atât în tracturile portale, cât și în acini. Diferențele observate în inervația peptidergică între ficatul fetal și cel adult sugerează că rețeaua fetală intrahepatică peptidergică poate, de asemenea, să joace un rol important în morfogeneza hepatică și în funcțiile hepatice specifice vieții intrauterine. [12]

Dezvoltarea inervației extrinseciDezvoltarea inervației hepatice în perioada embrionară a fost puțin studiată.

Un studiu privind ontogenia fibrelor NPY-pozitive la ficatul de șoarece, efectuat de Ding și colab., [43] a demonstrat absența fibrelor nervoase simpatice în cea mai mare parte a dezvoltării embrionare, prezența lor fiind semnalată din săptămâna E19. După naștere, densitatea fibrelor NPY-pozitive crește, atingând nivelul maxim la o săptămână post natal. De notat că nu au fost evidențiați neuroni somatici pentru NPY la nivel hepatic, ceea ce sugerează că acești nervi sunt derivați din surse extrinseci. Aceast fapt este susținut de observația că fibrele NPY-pozitive nu au mai fost detectabile la nivel hepatic la șobolan după simpatectomia abdominală superioară. [43] De asemenea, nu au fost detectate fibre NPY-pozitive după injectarea neurotoxinei simpatice 6-hidroxidopamina [39], ceea ce sugerează că NPY este un marker specific pentru fibrele simpatice în ficatul de șobolan. Mai mult, aceste constatări demonstrează că inervația extrinsecă a ficatului de șobolan se produce foarte târziu în timpul dezvoltării embionare și se maturizează în timpul primelor săptămâni după naștere. [18]

Dezvoltarea inervației în ficatul uman a fost studiată prin metode imuno-histochimice ce utilizează markeri pan-neuronali cum ar fi PGP9.5, enolaza neuron-specifică și neurofilamentul, precum și markerul glial proteina S-100. [37] Primele fibre conținând neurofilament au fost detectate la nivelul hilului hepatic începând din săptămâna 8, dar inervația tractului portal nu a fost observată înainte de săptămâna 12. În aceste stadii de dezvoltare, doar câteva fibre au fost detectate. Densitatea fibrelor nervoase a crescut progresiv până în momentul nașterii, dar fibrele intrasinusoidale au fost evidențiate doar târziu în timpul gestației. [18] Fibrele nervoase au fost observate predominant în tracturile portale, în apropiere de artera hepatică și ramurile venei porte. De remarcat că fibrele galan-ergice și somatostatin-ergice, care au fost observate din săptămâna 22, nu au fost prezente la naștere, fapt ce ar putea duce la concluzia că neuropeptidele pot juca un rol în morfogeneza ficatului, după cum

36

Page 37: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

sugerează Ding și colab. după studii efectuate pe șoareci. [43] Toate aceste descoperiri demonstrează că ficatul fetal uman este relativ slab inervat, cel puțin în timpul primelor două trimestre de dezvoltare intrauterină. [12]

37

Page 38: Neuro He Pa to Logie

Dezvoltarea inervației hepatice

Bibliografie

1. Reilly FD, McCuskey PA, McCuskey RS. Intrahepatic distribution of nerves in the rat. Anat Rec 1978;191:55–67.

2. Metz W, Forssmann WG. Innervation of the liver in guinea pig and rat. Anat Embryol (Berl) 1980; 160:239–252.

3. Tsuneki K, Ichihara K. Electron microscope study of vertebrate liver innervation. Arch Histol Jpn 1981; 44:1–13.

4. Lin YS, Nosaka S, Amakata Y, Maeda T. Comparative study of the mammalian liver innervation: an immunohistochemical study of protein gene product 9.5, dopamine beta-hydroxylase and tyrosine hydroxylase. Comp Biochem Physiol A Physiol 1995;110:289–298.

5. McCuskey RS.. Distribution of intrahepatic nerves: an overview. In: Shimazu T, editor. Liver innervation. London: John Libbey 1996;17–22.

6. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352–359.

7. Grapin-Botton A, Melton DA. Endoderm development: from patterning to organogenesis. Trends Genet 2000;16:124–130.

8. Ang SL, Wierda A, Wong D, Stevens KA, Cascio S, Rossant J, Zaret KS. The formation and maintenance of the definitive endoderm lineage in the mouse: involvement of HNF3/forkhead proteins. Development 1993; 119:1301–1315.

9. Monaghan AP, Kaestner KH, Grau E, Schutz G. Postimplantation expression patterns indicate a role for the mouse forkhead/ HNF-3 alpha, beta and gamma genes in determination of the definitive endoderm, chordamesoderm and neuroectoderm. Development 1993;119:567–578.

10. Ruiz i Altaba A, Prezioso VR, Darnell JE, Jessell TM. Sequential expression of HNF-3 beta and HNF-3 alpha by embryonic organizing centers: the dorsal lip/node, notochord and floor plate. Mech Dev 1993; 44:91–108.

11. Deutsch G, Jung J, Zheng M, Lora J, Zaret KS. A bipotential precursor population for pancreas and liver within the embryonic endoderm. Development 2001;128:871–881.

12. Tiniakos D.G, Mathew J, Kittas C, Alastair D. Burt A.D. Ontogeny of human intrahepatic innervation, Virchows Arch 2008;452:435–442.

13. Zaret KS. Liver specification and early morphogenesis. Mech Dev 2000; 92:83–88.

14. Zaret KS. Regulatory phases of early liver development: paradigms of organogenesis. Nat Rev Genet 2002; 3:499–512.

15. Le Douarin NM, Teillet MA. The migration of neural crest cells to the wall of the digestive tract in avian embryo. J Embryol Exp Morphol 1973; 30:31–48.

38

Page 39: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

16. Le Douarin NM, Kalcheim C. The neural crest. Cambridge: Cambridge University Press, 1999.

17. Gershon MD, Kirchgessner AL, Wade PR. Functional anatomy of the enteric nervous system, 3rd ed. New York: Raven Press, 1994.

18. Delalande J.M, Milla P.J, Burns A.J, Hepatic Nervous System Development, The Anatomical Record Part A 2004; 280A:848–853.

19. Young HM, Ciampoli D, Hsuan J, Canty AJ. Expression of Ret-, p75(NTR)-, Phox2a-, Phox2b-, and tyrosine hydroxylase-immunoreactivity by undifferentiated neural crest-derived cells and different classes of enteric neurons in the embryonic mouse gut. Dev Dyn 1999; 216:137–152.

20. Young HM, Bergner AJ, Muller T. Acquisition of neuronal and glial markers by neural crest-derived cells in the mouse intestine. J Comp Neurol 2003; 456:1–11.

21. Peters RJ, Osinski MA, Hongo JA, Bennett GL, Okragly AJ, Haak-Frendscho M, Epstein ML. GDNF is abundant in the adult rat gut. J Auton Nerv Syst 1998; 70:115–122.

22. Manie S, Santoro M, Fusco A, Billaud M. The RET receptor: function in development and dysfunction in congenital malformation. Trends Genet 2001; 17:580–589.

23. Schuchardt A, D’Agati V, Larsson Blomberg L, Costantini F, Pachnis V. Defects in the kidney and enteric nervous system of mice lacking the tyrosine kinase receptor Ret. Nature 1994; 367:380–383.

24. Moore MW, Klein RD, Farinas I, Sauer H, Armanini M, Phillips H, Reichardt LF, Ryan AM, Carver-Moore K, Rosenthal A. Renal and neuronal abnormalities in mice lacking GDNF. Nature 1996; 382:76–79.

25. Sanchez MP, Silos-Santiago I, Frisen J, He B, Lira SA, Barbacid M. Renal agenesis and the absence of enteric neurons in mice lacking GDNF. Nature 1996; 382:70–73.

26. Cacalano G, Farinas I, Wang LC, Hagler K, Forgie A, Moore M, Armanini M, Phillips H, Ryan AM, Reichardt LF, Hynes M, Davies A, Rosenthal A. GFRalpha1 is an essential receptor component for GDNF in the developing nervous system and kidney. Neuron 1998; 21:53–62.

27. Natarajan D, Marcos-Gutierrez C, Pachnis V, de Graaff E. Requirement of signalling by receptor tyrosine kinase RET for the directed migration of enteric nervous system progenitor cells during mammalian embryogenesis. Development 2002; 129:5151–5160.

28. Mawe GM, Gershon MD. Structure, afferent innervation, and transmitter content of ganglia of the guinea pig gallbladder: relationship to the enteric nervous system. J Comp Neurol 1989; 283:374–390.

29. Padbury RT, Baker RA, Messenger JP, Toouli J, Furness JB. Structure and innervation of the extrahepatic biliary system in the Australian possum, Trichosurus vulpecula. HPB Surg 1993; 7:125–139.

39

Page 40: Neuro He Pa to Logie

Dezvoltarea inervației hepatice

30. Mawe GM, Talmage EK, Cornbrooks EB, Gokin AP, Zhang L, Jennings LJ. Innervation of the gallbladder: structure, neurochemical coding, and physiological properties of guinea pig gallbladder ganglia. Microsc Res Tech 1997; 39:1–13.

31. Meedeniya AC, Schloithe AC, Toouli J, Saccone GT. Characterization of the intrinsic and extrinsic innervation of the gall bladder epithelium in the Australian brush-tailed possum (Trichosurus vulpecula). Neurogastroenterol Motil 2003; 15:383–392.

32. Kirchgessner AL, Gershon MD. Innervation of the pancreas by neurons in the gut. J Neurosci 1990; 10:1626–1642.

33. Jiang Y, Liu MT, Gershon MD. Netrins and DCC in the guidance of migrating neural crest-derived cells in the developing bowel and pancreas. Dev Biol 2003; 258:364–384.

34. Wang H, Copeland NG, Gilbert DJ, Jenkins NA, Tessier-Lavigne M. Netrin-3, a mouse homolog of human NTN2L, is highly expressed in sensory ganglia and shows differential binding to netrin receptors. J Neurosci 1999; 19:4938–4947.

35. Ding WG, Kitasato H, Kimura H. Development of neuropeptide Y innervation in the liver. Microsc Res Tech 1997; 15:365–371.

36. El-Salhy M, Grimelius L, Emson PC, Falkmer S. Polypeptide YY- and neuropeptide Y-immunoreactve cells and nerves in the endocrine and exocrine pancreas of some vertebrates: and onto- and phylogenetic study. Histochem J 1987; 19:111–117.

37. Tiniakos D, Tiniakos G, Burt AD. Peptidergic innervation of human fetal liver (abstract). J Hepatol 1994; 21(suppl 1]:S73.

38. Berthoud HR. Anatomy and function of sensory hepatic nerves. Anat Rec 2004; 280A:827–835.

39. Goehler LE, Sternini C. Neuropeptide Y immunoreactivity in the mammalian liver: pattern of innervation and coexistence with tyrosine hydroxylase immunoreactivity. Cell Tissue Res 1991; 265:287–295.

40. Burt AD, Tiniakos D, MacSween RNM, Griffiths MR, Wisse E, Polak JM. Localization of adrenergic and neuropeptide tyrosine-containing nerves in the mammalian liver. Hepatology 1989; 9:839–845.

41. Feher E, Fodor M, Gorcs T, Feher J, Vallent K. Immunohistochemical distribution of neuropeptide Y and catecholamine synthesizing enzymes in nerve fibers of the human liver. Digestion 1991; 50:194–201.

42. Μiyazawa Y, Fukuda Y, Imoto M, Koyama Y, Nagura H. Immunohisto-chemical studies on the distribution of nerve fibers in chronic liver diseases. Am J Gastroenterol 1988; 83:1108–1114.

43. Ding WG, Tooyama I, Kitasato H, Fujimura M, Kimura H. Phylogenetic and ontogenetic study of neuropeptide Y-containing nerves in the liver. Histochem J 1994; 26:453–459.

40

Page 41: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

Rolul inerva iei hepatice în reglareaț activită ii celulelor ficatuluiț

Cristin Constantin Vere, Alin Gabriel Ionescu

IntroducereInervația ficatului este realizată de nervi aferenți și eferenți, care conțin

fibre simpatice, parasimpatice și peptidergice. Fibrele nervoase simpatice derivă din nervii splahnici, iar cele parasimpatice au origine vagală. Fibrele derivate din nervii splahnici, vagi și, uneori, din nervii frenici pătrund în ficat la nivelul hilului, împreună cu artera hepatică, vena portă și canalul biliar. Unele fibre nervoase nu însoțesc vasele hepatice și intră în ficat pe calea omentului mic sau venei hepatice. Nervii simpatici și parasimpatici formează două plexuri separate, dar care comunică între ele: plexul anterior dispus în jurul arterei hepatice, alcătuit din fibre nervoase cu origine în ganglionul celiac și în nervul vag anterior și plexul posterior situat în jurul venei porte și canalului biliar, format din fibre provenite din ganglionul celiac și vagul drept. [1]

De la nivelul plexurilor nervoase pornesc fibre nervoase care se distribuie în parenchimul hepatic. Distribuția intrahepatică a fibrelor nervoase diferă în funcție de specie. [2]

În ficatul uman, terminațiile nervoase sunt dispuse la nivelul lobulilor hepatici. [3] Lobulul hepatic este format din hepatocite și celule non-parenchi-matoase. Spre deosebire de hepatocite, care ocupă aproape 80% din volumul ficatului și îndeplinesc numeroase funcții, celulele non-parenchimatoase hepatice ocupă numai 6,5% din volumul ficatului deși reprezintă 40% din numărul total al celulelor hepatice. [4] Hepatocitele sunt dispuse sub formă de cordoane celulare cu dispoziție radiară, convergente spre vena centrolobulară și separate între ele de capilarele sinusoide. Între cordoanele celulare hepatocitare și capilarele sinusoide există un spațiu interstițial, perisinusoidal, numit spațiul Disse. Acest spațiu este format dintr-o rețea fină de fibre de reticulină cu rol de suport pentru sinusoide, fibre nervoase amielinice și celule de tip mezenchimal. [5] Celulele nonparenchimatoase sunt localizate în compartimentul sinusoidal al ficatului. Peretele sinusoidelor hepatice este constituit din trei tipuri de celule: celule endoteliale sinusoidale, celule Kupffer și celule stelate hepatice (CSH). [4]

41

Page 42: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea activității celulelor ficatului

Majoritatea terminațiilor nervoase din spațiile intralobulare sunt localizate în spațiile Disse, [3, 6–11] unde realizează contacte strânse cu celulele stelate hepatice, celulele endoteliale sinusoidale și cu hepatocitele. [12–14]

Mecanisme de transmitere a influxului nervos la hepatociteHepatocitele sunt dispuse sub formă de cordoane celulare separate între

ele de capilarele sinusoide. Hepatocitele îndeplinesc numeroase funcții, cum sunt sinteza, stocarea, metabolizarea și transformarea carbohidraților, aminoacizilor, proteinelor, lipidelor și vitaminelor, precum și detoxifierea, conjugarea și excreția substanțelor exo- și endogene. De asemenea, hepatocitele inițiază formarea și secreția bilei. În timpul regenerării hepatice, hepatocitele inițiază proliferarea celulară, mențin funcția metabolică a ficatului, secretă interleukină (IL)-6, proteaze, inhibitori de proteaze și factorul de creștere al hepatocitelor (HGF). [15]

Ficatul primește atât fibre nervoase simpatice cât și parasimpatice, însă inervația hepatocitelor diferă în funcție de specie. Astfel, în ficatul de pisică, iepure, porcușor de guinea, precum și în ficatul primatelor, se pare că terminațiile nervoase sunt conectate cu toate hepatocitele, spre deosebire de șobolani și șoareci, la care numai celulele hepatice din regiunea portală par să fie în contact cu terminațiile nervilor intrahepatici. [16]

Comunicarea fibrelor nervoase cu hepatocitele se poate realiza prin mai multe mecanisme:

Inervație directă a hepatocitelor mediată de:- noradrenalină, acetilcolină;- neuropeptide (neuropeptidul Y (NPY), galanina (GAL),

peptidul vasoactiv intestinal (VIP), peptidul calcitonin gene-related (CGRP) etc);

- purine (ATP, adenozina). Transmitere intercelulară a semnalelor utilizând joncțiunile de tip gap. Inervația celulelor capilarelor sinusoide care interacționează cu

hepatocitele prin intermediul:- eicosanoidelor (prostaglandine (PG), leucotriene);- citokine (factor necrotic, IL-6, IL-1] - alți mediatori chimici (endotelina (ET), oxidul nitric (NO)).

Inervația directă a hepatocitelorTransmiterea influxului nervos către hepatocite se realizează prin

intermediul unor neurotransmițători cum sunt noradrenalina și acetilcolina, a unor neuropeptide de genul NPY, GAL, VIP, CGRP și substanța P (SP) sau prin derivați purinici ca ATP și adenozina.

Ficatul este stimulat de noradrenalina și adrenalina eliberate la nivelul terminațiilor nervoase intrahepatice, dar și provenite, pe cale sanguină, de la glandele suprarenale. Catecolaminele acționează la nivel hepatic asupra

42

Page 43: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

receptorilor α1-, α2- și β2 adrenergici. [17–19] Noradrenalina este eliminată de la nivelul locului de acțiune prin recaptare

de către terminațiile nervoase intrahepatice, degradare de către celulele hepatice și difuziune în patul vascular. [1]

Experimentele efectuate pe ficat de șobolan au arătat că stimularea plexurilor nervoase vegetative din jurul arterei hepatice și venei porte determină creșterea producției de glucoză și de lactat, [18, 19] formarea de urat și alantoină, [20] scăderea cetogenezei, [21] creșterea captării amoniacului și a ureogenezei, [22] precum și creșterea utilizării oxigenului. [20, 21] De asemenea, stimularea nervilor hepatici duce la reducerea [18–21] și redistribuirea fluxului intrahepatic [18], precum și la creșterea concentrației de noradrenalină în vena hepatică. [17–19] Toate aceste efecte ale nervilor hepatici sunt posibile numai în prezența calciului extracelular. [23, 24]

NPY, GAL, SP, CGRP, VIP și derivații purinici (ATP, adenozina) au rol de neurotransmițători atât în fibrele nervoase adrenergice și colinergice, cât și în nervii hepatici aferenți. Acești neurotransmițători sunt eliberați local și intervin în reglarea microcirculației hepatice. NPY și ATP au acțiune vasoconstrictoare, în timp ce VIP, CGRP, SP și adenozina produc vasodilatație. [16]

Unii neurotransmițători au și funcție metabolică. Astfel, stimularea nervilor hepatici simpatici determină eliberarea de noradrenalină dar și de GAL [25], ceea ce sugerează că GAL potențează acțiunea noradrenalinei de stimulare a producției hepatice de glucoză în condiții de stres. [16]

Yamamoto și colab. au evidențiat activitatea metabolică a ATP, care potențează acțiunea nervilor simpatici hepatici de supresie a formării de corpi cetonici la nivelul ficatului, efectul fiind probabil datorat interacțiunii ATP cu noradrenalina. [16, 26]

Transmiterea intercelulară a semnalelor prin intermediul joncțiunilor de tip gap

Inervația intrahepatică diferă în funcție de specie. La unele specii de animale, majoritatea hepatocitelor nu sunt inervate direct, ci există un mecanism indirect de transmitere a influxului nervos. Un astfel de mecanism este reprezentat de comunicarea intercelulară, realizată între hepatocitele adiacente, prin intermediul unor canale specifice denumite joncțiuni de tip gap (JG), care permit pasajul ionilor și moleculelor de mici dimensiuni. [16]

Densitatea JG diferă în funcție de specie. [27] Astfel, JG hepatice sunt mai numeroase la șobolani și șoareci comparativ cu iepurii și porcușorii de guinea. [16]

JG sunt canale membranare care permit comunicarea intercelulară între celule vecine. JG sunt formate din două hemicanale, câte un hemicanal aparținând fiecăreia dintre cele două celule învecinate. Un hemicanal este format din șase subunități sau conexine. Conexina 32 (Cx32] este componenta proteică majoră prezentă la nivelul hepatocitelor murine. Cx32 are un rol

43

Page 44: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea activității celulelor ficatului

esențial în propagarea semnalului indus de noradrenalina eliberată din terminațiile nervoase simpatice la hepatocite. [29]

JG asigură transmiterea informației la celulele vecine, realizând integrarea funcțională a hepatocitelor, care funcționează astfel ca un organ și nu ca o simplă aglomerare de celule. [29]

În transmiterea influxului nervos de la nivelul terminațiilor nervoase simpatice la celulele parenchimatoase și non-parenchimatoase hepatice, la unele specii de mamifere, un rol important îl au JG. Între densitatea fibrelor nervoase simpatice intrahepatice și numărul JG există o relație inversă. [16] Cercetările efectuate pe ficatul de șobolan, care conține numeroase JG [17, 29, 30], au arătat că nervii simpatici inervează numai o parte din celulele parenchimatoase și non-parenchimatoase din zona periportală. [17, 30] Efectele metabolice și hemodinamice ale nervilor simpatici hepatici se realizează prin stimularea receptorilor α1, [17–19] sunt abolite de inhibitorii sintezei prostanoidelor, [31] și sunt mimate de PG, dar nu și de tromboxani. [31] Noradrenalina, ca și prostaglandina F2α , stimulează eliberarea glucozei din hepatocitele izolate, cu creșterea inozitol 1,4,5-trifosfatului și formarea de glicogen. [24]

Transmiterea semnalelor prin intermediul JG este implicată în realizarea efectelor metabolice ale nervilor simpatici. [16] Noradrenalina eliberată de la nivelul terminațiilor nervoase simpatice se leagă de receptorii α1 ai celulelor parenchimatoase și non-parenchimatoase. Eliberarea glucozei din celulele parenchimatoase proximale, din regiunea periportală, sub acțiunea noradrenalinei inițiază un semnal care se propagă prin intermediul JG la celulele parenchimatoase distale, care eliberează, la rândul lor, glucoza. Noradrenalina stimulează contracția celulelor non-parenchimatoase proximale (sfincterelor) reducând fluxul la nivelul capilarelor sinusoide. De asemenea, noradrenalina determină eliberarea PG în spațiul Disse. PG, la rândul lor, se leagă de receptorii prostaglandinici ai celulelor parenchimatoase și non-parenchimatoase. PG eliberate de celulele non-parenchimatoase sunt degradate rapid în ficat, [24] astfel încât nu mai ajung la celulele distale. PG cresc eliberarea glucozei la nivelul celulelor parenchimatoase periportale și, probabil, inițiază un semnal care se propagă la celelalte celule prin intermediul JG. PG stimulează contracția celulelor non-parenchimatoase proximale, reducând astfel fluxul la nivelul capilarelor sinusoide. [17]

Inervația celulelor capilarelor sinusoideCapilarele sinusoide sunt localizate între cordoanele celulare și au

diametrul cuprins între 9 și 12 micrometri. Peretele capilarelor sinusoide este discontinuu, fiind format dintr-o membrană bazală și un endoteliu capilar. Endoteliul sinusoidal este format din celule endoteliale turtite și celule Kupffer, în raport de 5/3. Pe lângă aceste două tipuri principale de celule, la nivelul capilarelor sinusoide mai există celule stelate hepatice (CSH) și limfocite. [5] Pereții capilari au un rol important în reglarea microcirculației la nivelul

44

Page 45: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

sinusoidelor. [13, 32]Celulele endoteliale sunt turtite, au nuclei alungiți, hipercromi și

citoplasmă redusă. Sunt lipsite de complexe joncționale. Între celule există spații foarte fine, de 0,5 micrometri. Membrana apicală a celulelor endoteliale prezintă „fenestre transcitoplasmatice”, care sunt mici perforații, dispuse în cuiburi cu diametrul de 100 nm, având rol în controlul metabolismului colesterolului, lipoproteinelor și vitaminei A. În citoplasma celulelor endoteliale s-a evidențiat un număr redus de organite celulare și vezicule de pinocitoză. Celulele endoteliale produc PG, ET și IL-1, IL-2. [5, 33]

CSH sunt localizate în spațiul Disse în mici nișe, printre hepatocite. Au contacte cu celulele hepatice, iar prin microvilii și procesele citoplasmatice pe care le posedă stabilesc contacte cu microvilii celulelor endoteliale. [5, 34] În citoplasma CSH s-au evidențiat organite bine dezvoltate și picături mici de lipide. CSH depozitează vitamina A, conțin liganzi pentru retinoid și acid retinolic și produc matrixul extracelulară. În condiții normale, CSH au funcție de depozit, iar în condiții patologice se transformă în celule de tip miofibroblastic. [5, 33, 35, 36]

Cercetările efectuate au arătat că distribuția inervației intrahepatice diferă în funcție de specie. [2, 37–42] Porcușorul de guinea, pisica și tupaia au o inervație intralobulară similară cu a omului [2, 39, 43, 44], spre deosebire de șoarece și șobolan, la care inervația intrahepatică diferă de cea umană. [38, 40–42]

În ficatul uman, terminațiile nervoase sunt localizate în spațiul Disse [3, 43, 44], fiind în strânsă legătură cu hepatocitele și cu celulele non-parenchima-toase, în special cu CSH. [3, 6, 7]

Celulele non-parenchimatoase sunt singurele care pot sintetiza eicosanoide (PG, tromboxani și leucotriene) din arahidonat, care este eliberat din fosfolipide sub acțiunea fosfolipazei A2 și convertit în PG și tromboxani pe calea ciclooxi-genazei și în leucotriene pe calea lipooxigenazei. [45] Experimentele efectuate pe ficat perfuzat de șobolan au arătat că sinteza și secreția prostanoidelor la nivelul celulelor non-parenchimatoase hepatice este influențată de o serie de stimuli fiziologici, patologici și chimici. Acești stimuli determină, de asemenea, creșterea eliberării glucozei și lactatului, precum și creșterea rezistenței vasculare la nivel hepatic. [45] Dintre acești stimuli mai importanți sunt: nucleotidele extracelulere [46], nucleozidele [47], zimosanul [48, 49], endotoxinele [50], agregatele de imunoglobuline [51], anafilatoxinele [51, 52], esterii de forbol [46] și ionoforii calcici. [46] Noradrenalina și/sau alți mediatori chimici eliberați din terminațiile nervoase pot stimula formarea prostanoidelor în celulele non-parenchimatoase hepatice. Prostanoidele, la rândul lor, pot modula metabolismul hepatocitelor. [45]

Dintre eicosanoide numai PG, fără tromboxani și leucotriene, joacă un rol în evenimentele declanșate de stimularea nervoasă. [45]

Participarea PG la șirul de evenimente inițiate de stimuli nervoși la nivel hepatic depinde de existența receptorilor hepatocelulari pentru PG. Cercetările efectuate până în prezent confirmă existența acestor receptori. [45]

45

Page 46: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea activității celulelor ficatului

CSH intervin în comunicarea fibrelor nervoase cu hepatocitele, indirect, prin intermediul PG. Noradrenalina poate determina, pe calea receptorilor α1- adrenergici, creșterea sintezei de PG la nivelul CSH, iar PG, la rândul lor, stimulează glicogenoliza la nivelul hepatocitelor. Spre deosebire de celulele Kupffer, care produc predominant PGD2, CSH secretă PGF2α, care se eliberează în cantități crescute comparativ cu PGD2 ca urmare a stimulării simpatice. [52]

Terminațiile fibrelor nervoase intrahepatice, care conțin frecvent vezicule în componența cărora intră neurotransmițători ca SP și VIP, sunt în relație strânsă cu CSH. Se consideră că CSH, care înconjoară celulele endoteliale sinusoidale ce formează pereții capilarelor sinusoide, au rol în contracția și relaxarea pereților sinusoidelor, intervenind astfel în reglarea microcirculației la nivelul sinusoidelor. [3]

Contracția CSH este stimulată de o serie de substanțe ca: ET-1, angioten-sina II, norepinefrina, PG-F2, tromboxanul A2 și trombina. În schimb, substanțe vasoactive cum sunt acetilcolina, VIP, NO, monoxidul de carbon (CO), PG-E2

și adrenomedulina produc relaxarea CSH. [3] ET-1 produce contracția CSH prin stimularea receptorilor ET pe cale

autocrină sau paracrină. Contracția CSH pare a fi legată de creșterea Ca2+

intracelular și a inozitol fosfatului. Pentru rolul CSH de reglare a microcirculației la nivelul sinusoidelor pledează și prezența în citoplasma CSH a actinei fibrei musculare netede α, care este o proteină contractilă, astfel încât contracția CSH poate fi asemănată cu aceea a fibrelor musculare netede din componența pereților vasculari. Pe de altă parte, PG-E2, adrenomedulina și alte substanțe vasoactive determină relaxarea CSH prin creșterea nivelului AMPc intracelular. În plus, CSH produc NO și inhibă contractilitatea prin mechanism autocrin, legat de NO. [53]

Dintre substanțele vasoactive menționate, ET-1 și NO au un rol important în reglarea microcirculației sinusoidale. ET este un peptid compus din 21 de aminoacizi, cu un puternic efect vasoconstrictor pe fibrele musculare netede. Are trei izoforme: ET-1, ET-2 și ET-3. [3, 54]

Au fost identificați doi receptori pentru ET și anume, ETA și ETB , ambii aparținând superfamiliei de receptori cuplați cu proteina G. [55] Receptorul ETA

are o afinitate mai mare pentru ET-1 și ET-2 decât pentru ET-3, în schimb receptorul ETB are o afinitate similară pentru cele trei izoforme ale ET. Stimularea receptorilor ETA determină creșterea nivelului intracelular al AMPc, în timp ce stimularea receptorilor ETB duce la inhibarea sistemului adenilciclazei. [55] De asemenea, stimularea receptorilor ETB activează NOS Ca2+ - dependentă. [56] Douglas și colab. au descris două subtipuri ale receptorul ETB: ETB1 și ETB2. Stimularea receptorilor ETA și ETB1 produce contracția fibrelor musculare netede, în timp ce stimularea receptorului ETB2

determină relaxare prin creșterea sintezei de NO. [57, 58]Receptorii ET-1 din spațiile intralobulare predomină în regiunea juxtapor-

tală. Aproximativ 35% din receptorii ET-1 sunt localizați la nivelul CSH, un

46

Page 47: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

număr mai mic fiind situați la nivelul celulelor endoteliale sinusoidale și celulelor Kupffer. [59] Atât receptorii ETA , cât și ETB se găsesc în ficat. Toate celulele pereților capilarelor sinusoide posedă receptori ETB, dar numai CSH au receptori ETA. Mallat și colab. au identificat 20% receptori ETA și 80% receptori ETB în CSH activate. [60]

NO este sintetizat din L-arginină pe calea NO sintetazei (NOS). Au fost identificate trei izoforme ale NOS: două sunt calciu-dependente, una produsă de neuroni (nNOS sau NOS I) și alta de celulele endoteliului vascular (eNOS sau NOS III) și o izoformă calciu-independentă, indusă de citokine (iNOS sau NOS II). CSH de șobolan se contractă sub acțiunea ET-1 sau SP și se relaxează, determinând vasodilatație, sub acțiunea NO produs de CSH sub influența IL-1. [3, 61]

În ficatul normal, contracția sinusoidelor este inhibată de antagoniștii receptorilor ETA, [62, 63] dar, după unii autori, nu și de antagoniștii receptorilor ETB. [3, 62–64] Alți cercetători consideră, însă, că stimularea receptorilor ETB

duce la constricția capilarelor sinusoide. [65] Este posibil ca această discordanță între rezultatele obținute de diverși autori să se datoreze cuplării receptorilor ETB cu NOS, ceea ce maschează efectul vasoconstrictor. [63, 66]

Diversele subtipuri de ET au efecte diferite asupra microcirculației hepatice. Relația dintre NO și ET este extrem de importantă în controlul tonusului vascular. [63] Liu și colab. au arătat că legarea ET-1 de receptorul ETB

determină activarea eNOS pe calea Akt fosforilării, ducând la reducerea fosforilării eNOS și sintezei NO. Aceiași cercetători au evidențiat rolul crucial jucat de subunitățile βγ ale proteinei G în declanșarea reacțiilor ET/NO. Stimulii care reglează expresia ET și sensibilitatea vasculară la ET, reglează, de asemenea, activitatea NOS și a hem oxigenazei-1. Ambele enzime catalizează producția de substanțe care, prin activarea guanilat ciclazei, produc vasodilatație. [58, 67]

47

Page 48: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea activității celulelor ficatului

Bibliografie

1. Gardemann A, Puschel G.P, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and hemodynamics. Eur. J. Biochem. 1992; 207: 399-411.

2. Forssmann WG, Ito S. Hepatocyte innervation in primates. J Cell Biol 1977;74:299–313.

3. Ueno T, Bioulac-Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Innervation of the Sinusoidal Wall: Regulation of the Sinusoidal Diameter. The Anatomical Record Part A 2004;280A:868–873.

4. Kmieć Z. Cooperation of liver cells in health and disease. Adv Anat Embryol Cell Biol. 2001;161:III-XIII, 1-151.

5. Crișan M, Mureșan V. Anatomia microscopică a ficatului. În Tratat de Hepatologie, sub redacția Mircea Grigorescu, Ed. Medicală Națională, 2004;24-34.

6. Ueno T, Inuzuka S, Torimura T, Gondo K, Abe H, Tsutsumi V, Tanikawa K. Intrinsic innevation of the human liver. J Clin Electron Microsc 1988; 21:481–491.

7. Ueno T, Tanikawa K. Intralobular innervation and lipocyte contractility in the liver. Nutrition 1997; 13:141–148.

8. Ito T, Shibasaki S. Electron microscopic study on the hepatic sinusoidal wall and the fat-storing cells in the normal human liver. Arch Histol Jpn 1968; 29:137–192.

9. Bioulac-Sage P, Lafon ME, Saric J, Balabaud C. Nerves and perisinusoidal cells in human liver. J Hepatol 1990; 10:105–112.

10. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352–359.

11. Peinado MA, del Moral ML, Jimenez A, Rodrigo J, Esteban FJ. The nitrergic autonomic innervation of the liver. Auton Neurosci 2002; 99:67–69.

12. Ueno T, Inuzuka S, Torimura T, Gondo K, Abe H, Tsutsumi V, Tanikawa K. Intrinsic innevation of the human liver. J Clin Electron Microsc 1988; 21:481–491.

13. Ueno T, Sata M, Sakata R, Torimura T, Sakamoto M, Sugawara H, Tanikawa K. Hepatic stellate cells and intralobular innervation in human liver cirrhosis. Hum Pathol 1997; 28:953–959.

14. Bioulac-Sage P, Lafon ME, Saric J, Balabaud C. Nerves and perisinusoidal cells in human liver. J Hepatol 1990; 10:105–112.

15. Zheng ZY, Weng S.Y, Yu Y. Signal molecule-mediated hepatic cell communication during liver regeneration. World J Gastroenterol 2009; 15[46]: 5776-5783.

16. Shimazu T. Progress and perspective of neuro-hepatology. In Liver innervation and neural control of hepatic function, edited by Takashi

48

Page 49: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

Shimazu, John Libbey & Company Ltd, 1996;3-13.17. Seseke FG, Andreas Gardemann, Kurt Jungermann. Signal propagation

via gap junctions, a key step in the regulation of liver metabolism by the sympathetic hepatic nerves. FEBS 1960;301(3): 265-270.

18. Gardemann A, Strulik H, Jungermann, K. Different accessibility from the artery and the portal vein of alpha- and beta-receptors involved in the sympathetic nerve action on glycogenolysis and hemodynamics in perfused rat liver. Biol. Chem. Hoppc-Styler 1989;370: 47-54.

19. Ulken V, Puschel GP, Jungermann K. Increase in glucose and lactate output and perfusion resistance by stimulation of hepatic nerves in isolated perfused rat liver: role of alpha 1-, alpha 2-, beta 1- and beta 2-receptors. Biol. Chem. Hoppe-Seyler 1991;372,40l-409.

20. Puschel GP Nath A, Jungermann K. Increase of urate formation by stimulation of sympathetic hepatic nerves, circulating noradrenaline and glucagon in the perfused rat liver. FEBS Lett. 1987; 219: 145-150.

21. Beuers U, Beckh K, Jungermann K. Control of ketogenesis in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur. J. Biochcm. 1986; 158, 19-24.

22. Balle C, Jungemlann K. Control of urea production, glutamine release and ammonia uptake in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur. 3. Biochem. 1986;158: 13-18.

23. Hartmann, H,, Beckh, K. and Jungermann, K. Direct control of glycogen metabolism in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur. J. Biachem. 1982; 123: 521-526.

24. Athari, A, Jungcrmann, K. Role of extracellular calcium in the metabolic and hemodynamic actions of sympathetic nerve stimulation, noradrenaline and prostaglandin F2 alpha in perfused rat liver. Differential inhibition by nifedipine and verapamil. Biochem, Int. 1990; 20:13-23.

25. Kowalyk,S., Veith,R., Boyle,M.& Taborsky,G.J. Liver releases galanin during sympathetic nerve stimulation. Am.J.Physiol 1992; 262: E671-E678.

26. Yamamoto,T., Iwai, M., Kimura, S.& Shimazu,T. Possible interaction of norarenaline with ATP in the action of hepatic sympathetic nerves on the output of β-hydroxybutyrate from perfuzed rat liver. Abstracts of International Symposium on Liver Innervation (Maatsuyama, Japan), 1995;73.

27. Shimazu,T., Iwai, M. The hypothalamus, sympathetic nerves and regulation of peripheral glucose metabolism. New functional aspects of the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus, H. Nakagawa, Y. Oomura & K. Nagai, 93-103. London: John Libbey.

28. Nelles E, Butzler C, Jung D, Temme A, Gabriel HD, Dahl U, Traub O, et al. Defective propagation of signals generated by sympathetic nerve

49

Page 50: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea activității celulelor ficatului

stimulation in the liver of connexin32-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93: 9565-9570.

50

Page 51: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

29. Forssmann, W.G. and 110, S. J. Hepatocyte innervation in primates. Cel1 Biol. 1977; 74: 299-313.

30. Meu, W. and Forssmann, W.G. Innervation of the liver in guinea pig and rat. Anat. Embryol. 1980; 160: 239-252.

31. Iwai. M. and Jungermann. K. Possible involvement of eicosanoids in the actions of sympathetic hepatic nerves on carbohydrate metabolism and hemodynamics in perfused rat liver. FEBS Lett. 1987; 221: 155-160.

32. Geerts A. History, heterogeneity, developmental biology, and functions of quiescent hepatic stellate cells. Sem Liver Dis 2001; 21:311–335.

33. Zheng Z.Y, Weng S.Y, Yu Y. Signal molecule-mediated hepatic cell communication during liver regeneration. World J Gastroenterol 2009; 15(46):5776-5783.

34. Wilson FJ. Histology. Image review (CD). Stamford: Appleton & Lange 1999.

35. Eng FJ, Friedmann SJ. Fibrogenesis I. New insights into hepatic stellate cell activation: the sample becomes complex. Am J Physiol 2000; 279: G7-G11.

36. MacSween RNM, Scothorne RJ. Developmental anatomy and normal structure. In: MacSween RNM, Burt AD, Portmann BC et al. Pathology of the liver. 4th Ed. London:Churchill Livingston 2001;1-66.

37. Barja F, Mathison R. Adrenergic and peptidergic (substance P and vasoactive intestinal polypeptide) innervation of the rat portal vein. Blood Vessels 1982;19:263–272.

38. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984;10:117–125.

39. Ohata M. Electron microscope study on the innervation of guinea pig liver-proposal of sensory nerve terminals in the hepatic parenchyme. Arch Histol Jpn 1984;47:149–178.

40. Sasaki Y, Kamada T, Hayashi N, Sato N, Kasahara A, Fusamoto H, Shiosaki S, Tohyama M, Shiotani Y. Immunohistochemical distribution of glucagon, substance P, and vasoactive intestinal polypeptide in hepatic vasculature of the rat. Hapatology 1984;6:1184–1189.

41. Ito Y, Magari S, Sakanaka M. Immunoelectron-microscopic localization of peptidergic nerve fibers around lymphatic capillaries in the rat liver. Arch Histol Cytol 1990;53:199–208.

42. Feher E, Fodor M, Feher J. Ultrastructural localization of somatostatin-and substance P-immunoreactive nerve fibers in the feline liver. Gastroenterology 1992;102:287–294.

43. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352–359.

51

Page 52: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea activității celulelor ficatului

44. Peinado MA, del Moral ML, Jimenez A, Rodrigo J, Esteban FJ. The nitrergic autonomic innervation of the liver. Auton Neurosci 2002; 99:67–69.

45. Gardemann A, Puschel G.P, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and hemodynamics. Eur. J. Biochem. 1992; 207: 399-411.

46. Tran Thi, D. A., Haussinger, D., Gyufko, K. & Decker, K. Stimulation of prostaglandin release by Ca2+-mobilizing agents from the perfused rat liver. A comparative study on the action of ATP, UTP, phenylephrine, vasopressin and nerve stimulation. Biol. Chem. Hoppe Seyler 1988; 369: 65 - 68.

47. Vom Dahl, S., Wettstein, M., Gerok, W. & Haussinger, D. Stimulation of release of prostaglandin D2 and thromboxane B2 from perfused rat liver by extracellular adenosine. Biochem. J. 1990; 270: 39-44.

48. Dieter, P., Altin, P. G., Decker, K. & Bygrave, F. L. Possible involvement of eicosanoids in the zymosan and arachidonic-acid-induced oxygen uptake, glycogenolysis and Ca2+ mobilization in the perfused rat liver. Eur.J. Biochem. 1987; 165: 455 - 460.

49. Dieter, P., Altin, J. G. & Bygrave, F. L. Possible involvement of prostaglandins in vasoconstriction induced by zymosan and arachidonic acid in the perfused rat liver. FEBS Lett. 1987;213: 174-178.

50. Casteleijn E, Kuiper J, Van Rooij HC, Kamps JA, Koster JF, Van Berkel TJ. Endotoxin stimulates glycogenolysis in the liver by means of intercellular communication. J Biol Chem. 1988 May 25;263(15):6953-5.

51. Buxton DB, Fisher RA, Briseno DL, Hanahan DJ, Olson MS. Glycogenolytic and haemodynamic responses to heat-aggregated immunoglobulin G and prostaglandin E2 in the perfused rat liver. Biochem J. 1987;15;243(2):493-8.

52. Puschel G.P, Neuschafer-Rube F, de Vries C, Hanecke K, Nolte A, Kirchner C, Schroder A, Schestag F, Athari A, Jungermann K. Characte-rization and molecular cloning of rat hepatocyte prostaglandin receptors possibly involved in the nerve stimulation-dependent increase in hepatic glucose output. Liver Innervation, edited by Takashi Shimazu, 1996;87-94, John Libbey & Company Ltd.

53. Ueno T, Tanikawa K. Intralobular Innervation and Lipocyte Contractility in the Liver. Nutrition, 1997; 13(2):141-148.

54. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, Yazaki Y, Goto K, Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature 1988; 332:411–415.

55. Eguchi S, Hirata Y, Imai T, Marumo F. Endothelin receptor subtypes are coupled to adenylate cyclase via different guanyl nucleotide-binding proteins in vasculature. Endocrinology 1993; 132:524–529.

56. Tsukahara H, Ende H, Magazine HI, Bahou WF, Goligorsky MS. Molecular and functional characterization of the non-isopeptide-selective ETB receptor in endothelial cells: receptor coupling to nitric oxide synthase. J Biol Chem 1994; 269:21778–21785.

52

Page 53: Neuro He Pa to Logie

INERVAȚIA FICATULUI: structură și funcție

57. Douglas SA, Meek TD, Ohlstein EH. Novel receptor antagonists welcome a new era in endothelin biology. Trends Pharmacol Sci 1994; 15:313–316.

58. Liu S, Premont RT, Kontos CD, Huang J, Rockey DC. Endothelin-1 activates endothelial cell nitric-oxide synthase via heterotrimeric G-protein subunit signaling to protein kinase B/Akt. J Biol Chem 2003; 278:49929–49935.

59. Gondo K, Ueno T, Sakamoto M, Sakisaka S, Sata M, Tanikawa K. The endothelin-1 binding site in rat liver tissue: light-and electron-microsco-pic autoradiographic studies. Gastroenterology 1993; 104:1745–1749.

60. Mallat A, Fouassier L, Preaux AM, Mavier P, Lotersztajn S. Antiproliferative effects of ET-1 in human liver Ito cells: an ETB and a cyclic AMP-mediated pathway. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26(Suppl 3):S132–S134.

61. Sakamoto M, Ueno T, Nakamura T, Hashimoto O, Sakata R, Kin M, Ogata R, Kawaguchi T, Torimura T, Sata M. Estrogen upregulates nitric oxide synthase expression in cultured rat hepatic sinusoidal endothelial cells. J Hepatol 2001; 34:858–864.

62. Zhang JX, Bauer M, Clemens MG. Vessel and target cells specific actions of endothelin-1 and endothelin-3 in rat liver. Am J Physiol 1995; 269:G269–G277.

63. Clemens MG, Zhang JX. Regulation of sinusoidal perfusion: in vivo methodology and control by endothelins. Semin Liver Dis 1999;19:383–396.

64. Wang HG, Shibamoto T, Miyahara T. Endothelin-1 selectively contracts portal vein through both ETA and ETB receptors in isolated rabbit liver. Am J Physiol 1997; 273:G1036–G1043.

65. Ito Y, Katori M, Majima M, Kakita A. Constriction of mouse hepatic venules and sinusoids by endothelins through ETB receptor subtype. Int J Microcirc Clin Exp 1996; 16:250–258.

66. Bauer M, Bauer I, Sonin NV, Kresge N, Baveja R, YokoyamaY, Harding D, Zhang JX, Clemens MG. Functional significance of endothelin B receptors in mediating sinusoidal and extrasinusoidal effects of endothelins in the intact rat liver. Hepatology 2000; 31:937–947.

67. Suematsu M, Wakabayashi Y, Ishimura Y. Gaseous monoxides: a new class of microvascular regulator in the liver. Cardiovasc Res 1996; 32:679–686.

53

Page 54: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea activității celulelor ficatului

54

Page 55: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Controlul nervos al func iilor hepaticeț

55

Page 56: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

56

Page 57: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Căile nervoase de reglare a func iilor ficatului: axa creier-ficatț

Letiția Adela Maria Streba, Cristin Constantin Vere

Creierul primește informații referitoare la funcțiile ficatului (metabolică, imună etc.) [1–4] și, la rândul său, reglează aceste funcții pe cale nervoasă și endocrină. [1, 5, 6] Comunicarea nervoasă dintre ficat și sistemul nervos central este bidirecțională și se realizează prin intermediul fibrelor nervoase vegetative, simpatice și parasimpatice, existând o cale aferentă (senzitivă) și una eferentă (motorie). [1]

Calea aferentă Receptorii hepaticiO serie de autori au descris existența la nivelul ficatului a mai multor

tipuri de receptori nervoși: osmoreceptori, ionoreceptori, baroreceptori și receptori metabolici. Există, însă, și studii care nu au evidențiat prezența unora dintre acești receptori. [7]

Osmoreceptorii Existența osmoreceptorilor hepatici a fost demonstrată în special prin

metode electrofiziologice. [8] Majoritatea studiilor au fost efectuate in situ, pe ficat perfuzat, înregistrându-se activitatea nervilor hepatici aferenți după administrarea de soluții hiperosmolare. Cercetările au arătat că intensitatea stimulilor nervoși înregistrați la nivelul fibrelor vagale hepatice este direct proporțională cu osmolaritatea soluției perfuzate. [8–11]

IonoreceptoriiExistența ionoreceptorilor hepatici este controversată. Deși unii autori

neagă prezența acestor receptori la nivelul ficatului, o serie de experimente aduc o serie de argumente în favoarea existenței ionoreceptorilor hepatici. Astfel, Passo și colab. demonstrează existența receptorilor pentru NaCl prin experimente efectuate pe pisici. Ei au observat că efectul natriuretic obținut prin administrarea de soluție salină hipertonă în vena portă este superior celui realizat prin infuzia de sucroză hipertonă în vena femurală, ceea ce ridică

57

Page 58: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

problema existenței ionoreceptorilor hepatici. [12] Andrews și Orbach, prin experimente efectuate pe iepuri, au adus și ei argumente în favoarea existenței receptorilor hepatici pentru NaCl, concluzionând că aceștia sunt diferiți de osmoreceptorii hepatici. [13]

BaroreceptoriiPrimele argumente cu privire la existența baroreceptorilor hepatici au fost

aduse de Andrews și Palmer în urma cercetărilor efectuate pe câini. [14] Niijima a localizat acești baroreceptori la nivelul ramurilor intrahepatice ale venei porte. În plus, el a arătat că o creștere a presiunii în circulația hepatică determină intensificarea impulsurilor nervoase în fibrele aferente hepatice, ceea ce constituie un argument în favoarea existenței baroreceptorilor la nivelul ficatului. [15]

Receptorii metaboliciUnii cercetători au sugerat prezența receptorilor metabolici la nivelul

ficatului. [16] Russek a fost primul care a sugerat rolul receptorilor senzitivi ai ficatului în controlul ingestiei de alimente, precum și acțiunea glucozei de la nivel hepatic de inducere a sațietății. [16] Nu s-a stabilit încă dacă receptorii senzitivi hepatici sunt stimulați numai de glucoză sau și de alți metaboliți. [16]

Studiile electrofiziologice efectuate de Niijima pe ficat izolat de porcușor de guinea au demonstrat sensibilitatea ficatului la glucoză. Autorul a înregistrat activitatea electrică a ramurii hepatice a nervului vag, observând că infuzia de glucoză reduce activitatea nervoasă, spre deosebire de alte hexoze care nu au nici un efect. [15] Același cercetător a evidențiat creșterea activității fibrelor nervoase aferente hepatice în timpul terapiei cu insulină, în timp ce activitatea nervoasă este deprimată de colecistokinină și glucagon. [15]

Alți autori au arătat că ficatul detectează nu numai modificările metabolismului glucozei, dar și ale altor metaboliți. [16] Astfel, Langhans și colab. au observat că o serie de metaboliți, cum sunt glicerolul, 3-hidroxibutiratul, maleatul, lactatul și piruvatul, determină scăderea apetitului, efect dependent de integritatea ramurii hepatice a nervului vag. [2] Infuzia portală de lizină la pui deprimă apetitul, în timp ce vagotomia locală, hepatică și pancreatică, inhibă acțiunea lizinei. [17]

Studiile histochimice efectuate au indicat că informațiile culese de la nivelul ficatului de către receptorii senzitivi sunt transmise la nivelul sistemului nervos central pe calea aferențelor vagale hepatice ajungând la nucleul tractului solitar. [18]

Alți receptoriFicatul conține și alți receptori, cum sunt cei pentru temperatură și durere.

[16] Sawchencko și Friedman au constatat că o creștere a temperaturii ficatului determină reducerea ingestiei de hrană, efect care se obține și prin secționarea

58

Page 59: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

nervilor splahnici. [19] Lewis susține ipoteza existenței algoreceptorilor arătând că durerea resimțită de majoritatea bolnavilor cu hepatopatii, în absența inflamației hepatice, nu se datorează distensiei capsulei hepatice, fiind deci posibilă prezența acestor receptori. În plus, Sawchencko și Friedman au afirmat că vagul și nervii splahnici ar putea fi implicați în transmiterea la nivel central a senzației de durere. [19]

Nervii aferențiÎn componența căii aferente intră două tipuri de fibre nervoase: vagale și

spinale.Fibre nervoase vagale au originea în bulbul rahidian, în nucleul dorsal al

vagului. Ele părăsesc bulbul pe calea nervului vag și ajung la nivelul ficatului, unde fac sinapsă cu neuronii postganglionari, a căror localizare hepatică nu este foarte bine precizată. [20] Terminațiile nervoase vagale nu ajung la nivelul lobulilor hepatici, fiind dispuse în straturile externe ale pereților căilor biliare intra- și extrahepatice de calibru mare și în adventicea venei porte. [21, 22] Prin intermediul acestor fibre nervoase sunt transmise la hipotalamus informații despre concentrația plasmatică a metaboliților, hormonilor și citokinelor. [23–27]

Nervii aferenți spinali au originea în ganglionii de pe traseul rădăcinilor posterioare ale măduvei toracale inferioare (T7–T12). [28, 29] Prin studii imunohistochimice s-a demonstrat că aferențele spinale au distribuție intrahepa-tică similară fibrelor vagale. [21] Se consideră că fibrele nervoase spinale au rolul de a transmite informații nociceptive de la nivel hepatic la creier (ex. inflamații). [22]

Sistemul nervos central Centrii vegetativi

În ordinea apariției lor filogenetice se disting centrii nervoși inferiori în trunchi și măduvă, centrii supraetajați subcorticali în hipotalamus și centrii vegetativi corticali.

- Centrii vegetativi inferiori se numesc și centrii preganglionari. De la ei pleacă spre periferie calea eferentă. Se disting centrii parasimpatici în trunchiul cerebral și în măduva sacrată și centrii simpatici în măduva toracolombară.

- Centrii vegetativi subcorticali sunt situați în hipotalamus, cei parasimpatici la nivelul regiunii lui antero-laterale, iar cei simpatici în partea posterioară. Hipotalamusul este principalul centru subcortical de reglare a activității simpaticului și parasimpaticului. El primește informații de la centrii inferiori prin căi ascendente nespecifice, multineuronale, iar influența lui se exercită prin căile descendente, ca fasciculul dorsal Schütz, și prin substanța reticulată. De la hipotalamus informațiile se proiectează pe scoarța cerebrală direct sau prin intermediul nucleilor rostrali talamici. Hipotalamusul este controlat de cortexul cerebral prin căi descendente corticohipotalamice.

59

Page 60: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

- Centrii vegetativi corticali. În scoarța cerebrală au fost identificați centrii vegetativi în ariile 13, 14, 24, 25, 32, de pe fețele inferioare și interne ale lobilor frontali, precum și în hipocamp. Stimularea electrică a ariilor 24, 25, determină o rărire a frecvenței cardiace, efecte respiratorii, piloerecție, dilatarea pupilei, modificări tensionale. Stimularea ariilor 13, 14 poate opri mișcările respiratorii, modifică tensiunea arterială și motilitatea gastrointestinală.

Nu au fost identificați încă centrii corticali implicați în controlul funcțiilor hepatice. În prezent se consideră că în scoarța cerebrală există centri în raport cu inervația simpatică și parasimpatică. [30]

HipotalamusulDintre centrii vegetativi subcorticali cel mai important este hipotalamusul,

care prezintă legături strânse cu hipocampul prin intermediul talamusului și al trigonului cerebral. De asemenea, hipotalamusul este conectat cu scoarța cerebrală prin intermediul corpilor striați. Activitatea hipotalamusului este controlată de scoarța cerebrală, iar la rândul său, hipotalamusul constituie principalul centru subcortical de reglare a activității simpatice și parasimpatice. [22]

Hipotalamusul poate fi împărțit în trei porțiuni: laterală, medială și periventriculară. [22] Se consideră că aria hipotalamică laterală are rol în reglarea activității parasimpatice, deoarece stimularea acestei arii diminuează apetitul și declanșează o serie de reacții anabolice, cum este creșterea secreției de insulină, care intensifică lipogeneza la nivelul țesutului adipos. [31–33] În reglarea activității simpatice pare a fi implicat nucleul hipotalamic ventromedial, care face parte din aria hipotalamică medială. [33–36] Stimularea acestui nucleu determină creșterea apetitului și activează unele reacții catabolice, cum sunt hiperglicemia, lipoliza la nivelul țesutului adipos și intensificarea secreției de glucagon. Între aria hipotalamică laterală și nucleul hipotalamic ventromedial există influențe funcționale reciproce. [22]

În aria hipotalamică periventriculară au fost evidențiați mai mulți nuclei, cum sunt nucleul hipotalamic periventricular și nucleul suprachiasmatic. Nucleul hipotalamic periventricular reprezintă cea mai importantă componentă a ariei hipotalamice periventriculare, primind majoritatea informațiilor de la alte arii și nuclei ai hipotalamusului. În componența acestui nucleu intră două tipuri de celule. Primul tip de celule controlează activitatea sistemului nervos vegetativ, reglând inervația simpatică și parasimpatică a organelor abdominale (ficat, pancreas și glande corticosuprarenale). [22, 37–39] Al doilea tip de celule este reprezentat de neuronii neurosecretori, care intervin în reglarea activității hipofizei. [40] Unii dintre acești neuroni, care controlează activitatea lobului posterior al hipofizei, sunt celule neurosecretoare magnocelulare. [41] Acești neuroni sunt localizați în nucleul supraoptic din aria hipotalamică laterală. [41] Axonii celulelor neurosecretoare coboară până în lobul posterior al hipofizei și secretă neurohormonii oxitocină și vasopresină. În nucleul

60

Page 61: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

supraoptic există celule neurosecretorii parvocelulare, care controlează activitatea lobului hipofizar anterior. [40] Spre deosebire de celulele neurosecretoare magnocelulare, axonii neuronilor parvocelulari nu ajung până la hipofiză. Ei secretă hormoni hipofiziotropi care ajung prin intermediul tractului hipotalamo-hipofizar în lobul anterior al hipofizei, unde stimulează activitatea celulelor țintă. Acestea secretă șase hormoni: hormonul de creștere sau somatotrop (STH), hormonul adenocorticotrop (ACTH), hormonul tireotrop (TSH), hormonii gonadotropi (FSH și LH) și prolactina. Hormonii hipofizari acționează asupra altor glande endocrine, care, la rândul lor, secretă hormoni ce determină o serie de efecte, cum sunt modificarea volumului și compoziției fluidelor organismului, a greutății corporale, a funcției sexuale și a răspunsului la stres. În plus, nucleul hipotalamic periventricular determină o serie de efecte sistemice prin stimularea sistemului nervos vegetativ și prin stimularea secreției unor hormoni hipofizari. [22]

Nucleul suprachiasmatic este localizat în aria hipotalamică periventricu-lară imediat deasupra chiasmei optice. Are un rol important în reglarea bioritmului organismului. [42–44] Nucleul suprachiasmatic primește influxuri nervoase direct de la retină și realizează conexiuni cu diverse arii hipotalamice, influențând ritmul circadian al secreției hormonale și activitatea sistemului nervos vegetativ. De asemenea, nucleul suprachiasmatic intervine în controlul variațiilor circadiene ale valorilor glicemiei, nivelul maxim înregistrându-se în timpul fazei diurne. [45]

NeuropeptideNeuropeptidele sunt distribuite atât la nivelul sistemului nervos central,

cât și în nervii periferici, având rol de neurotransmițători și neuromodulatori. Experimentele efectuate pe modele animale au demonstrat că o serie de

centri nervoși vegetativi din nevrax pot interveni în controlul activității ficatului, indirect, în cazul stimulării cu unele neuropeptide. Acestea acționează specific asupra centrilor din nevrax și controlează funcțiile gastrointestinale prin intermediul sistemului nervos vegetativ.

Recent s-a demonstrat că între neuropeptidele centrale și funcțiile hepatice există o interrelație. Astfel, tireoliberina (TRH) acționează la nivel bulbar, asupra complexului nuclear vagal dorsal stâng, determinând creșterea fluxului sanguin hepatic, stimularea regenerării hepatice și protejând ficatul, prin mecanism vagal și căi colinergice împotriva leziunilor induse experimental.

Corticotropina injectată intracisternal determină inhibiția fluxului sanguin hepatic și exacerbează leziunile hepatice, prin mecanism simpatic și căi noradrenergice.

Neuropeptidul Y (NPY) acționează la nivelul complexului dorsal vagal stâng, în particular asupra receptorilor Y1, stimulând secreția biliară.

Beta-endorfina și bombesina modulează proliferarea hepatică și secreția

61

Page 62: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

biliară, prin mecanism central. [46, 47]

62

Page 63: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Calea eferentă

Nervii eferențiNervii hepatici simpatici au originea în nucleul ventromedial al

hipotalamusului. Fibrele nervoase au un traiect descendent spre porțiunile ventrolaterală și ventromedială a formațiunii reticulare medulare, de unde ajung la neuronii din coarnele intermediolaterale ale măduvei toracolombare. De la acest nivel, neuronii preganglionari își trimit prelungirile prin rădăcina anterioară a nervilor spinali, trec prin lanțul ganglionar paravertebral și se grupează formând nervii splahnici (marele, mijlociul și micul nerv splahnic), care fac sinapsă cu neuronii din ganglionii vegetativi abdominali (ex. ganglionii celiac și mezenteric superior), unde au originea fibrele nervoase postganglionare. [21, 22, 48, 49] Fibrele nervoase simpatice postganglionare formează împreună cu cele parasimpatice plexurile hepatice anterior și posterior, care însoțesc artera hepatică și vena portă, prin intermediul cărora intră în ficat. Densitatea fibrelor postganglionare este crescută la nivel portal, fiind scăzută de-a lungul sinusoidelor. [21]

Nervii hepatici parasimpatici eferenți au originea în aria hipotalamică laterală. Fac sinapsă la nivelul nucleilor vag și ambiguu și cu celule din apropierea măduvei reticulare. De la nucleii dorsal al vagului și ambiguu pornesc spre ficat fibre nervoase parasimpatice preganglionare eferente, reprezentând ramura hepatică a nervului vag. [22, 50, 51] Fibrele parasimpatice formează un plex, care este separat de cel al fibrelor nervoase catecolaminergice, [48] și intră în ficat la nivelul hilului, împreună cu nervii simpatici. Fibrele parasimpatice fac sinapsă în ganglionii intramurali și au rol în modularea activității simpatice a ganglionului celiac. [1] Terminațiile fibrelor nervoase colinergice sunt localizate în jurul arterei hepatice, venei porte și ramificațiilor de calibru mare ale acesteia, precum și la nivelul căilor biliare de dimensiuni mari. [21, 22]

Inervația intrahepaticăUtilizarea tehnicilor de imunohistochimie a permis evidențierea

distribuției nervilor la nivelul ficatului. Inervația intrahepatică diferă în funcție de specie, omul fiind mamiferul cu cea mai mare densitate de fibre nervoase la nivelul lobulilor hepatici. [22]

Fibrele nervoase intrahepatice conțin neurotransmițători (noradrenalină, acetilcolină) și/sau neuropeptide: substanța P (SP), peptidul calcitonin gene-related (CGRP), NPY, peptidul intestinal vasoactiv (VIP), somatostatină (SOM), glucagon, peptidul glucagon-like (PGL), neurotensină (NT), serotonină și galanină (GAL). Unii nervi adrenergici și colinergici conțin, pe lângă neurotransmițători și neuropeptide. Se pare că acești nervi au funcție senzitivă sau de reglare a funcțiilor hepatice, precum și a microcirculației la nivelul ficatului. [22]

63

Page 64: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

Inervația adrenergică Majoritatea fibrelor nervoase adrenergice au fost identificate în

proximitatea vaselor spațiului port, o parte la nivelul ramurilor arterei hepatice și în număr mai redus la nivelul venelor porte sau a căilor biliare. [52, 53]

Fibrele nervoase aminergice sunt prezente în pereții venelor hepatice, dar nu și la nivelul venelor hepatice centrale sau sublobulare. [54, 55]

Fibrele nervoase intralobulare urmează traiectul spațiilor porte până la nivelul spațiului Disse, fiind conectate cu celulele stelate hepatice (CSH), hepa-tocite, endoteliul sinusoidal și celule Kupffer [56], distribuindu-se neuniform în structura lobulilor hepatici. [52]

Datorită dispunerii fibrelor nervoase aminergice în spațiile perisinusoidale, ele pot influența direct nu numai metabolismul celulelor parenchimatoase hepatice, dar și tonusul peretelui sinusoidal și diametrul endoteliului fenestrat. [57–59]

Inervația colinergică Nervii colinergici realizează un plex nervos, de la nivelul căruia fibrele

nervoase se dispun adiacent sistemului vascular port, cu un traiect separat și diferit de cel al fibrelor nervoase aminergice. [60]

Unele fibre nervoase colinergice au un traiect adiacent celulelor hepatice localizate în spațiul port, o parte din fibre terminându-se la acest nivel, ca și proeminențe Held. Prin evidențierea celulelor ganglionare acetilcolinesterazo-pozitive în spațiul port, în proximitatea hilului, a fost demonstrată natura eferentă a acestor fibre nervoase colinergice, fără a se putea exclude caracterul senzitiv al unora dintre ele. [60, 61]

Inervația colinergică, ca și cea aminergică, nu este egal distribuită în interiorul diverșilor lobuli hepatici. [48, 59, 62]

În ficatul normal, acetilcolina influențează funcțiile metabolice, inclusiv gluconeogeneza, prin intermediul receptorilor muscarinici M3. La nivelul celulelor epiteliului biliar, venei porte și colangiocitelor, au fost identificați receptorii M1, M2 și M3. În celulele hepatice progenitoare, au fost identificați receptorii muscarinici M3. Acetilcolina acționează prin intermediul receptorilor săi pe aceste celule și influențează secreția bilei, fluxul sangvin portal și regenerarea heaptică. [63, 64]

În ficatul cirotic, dispoziția fibrelor nervoase colinergice este diferită. [65, 66]. La nivelul septurilor fibroase sunt prezente numeroase fibre nervoase colinergice ale căror terminații realizează conexiuni cu miofibroblaștii și mastocitele. În nodulii cirotici, terminațiile nervoase realizează conexiuni cu miofibroblaștii la nivelul sinusoidelor periseptale. Acetilcolina stimulează proliferarea CSH și sinteza de colagen, intervenind în apariția fibrozei hepatice. [67]

Inervația peptidergică

64

Page 65: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

În ficat există fibre nervoase ce conțin neurotransmițători de tipul noradrenalinei și acetilcolinei, precum și neuropeptide. În fibrele nervoase aminergice și în cele colinergice, alături de neurotransmițători au fost identificate neuropeptide de tipul: NPY, SP, VIP, CGRP, PGL, SOM, NT, GAL și serotonină.

Fibrele nervoase ce conțin NPY, SP, CGRP și VIP sunt dispuse în special în regiunea periportală, iar cele care posedă NPY, SOM și SP sunt prezente la nivelul ariilor intralobulare, unde realizează conexiuni cu CSH și celulele sinusoidale hepatice. [66, 68–70]

NPY intră în componența fibrelor nervoase aminergice ce inervează sistemul venos port hepatic, artera hepatică, calea biliară și ariile intralobulare, cu preponderență în regiunea periportală. [66, 68, 69]

Fibrele care conțin NPY sunt mai numeroase decât cele aminergice și se distribuie uniform în structura lobului hepatic. [71]

NPY potențează vasoconstricția indusă de noradrenalină la nivelul ramurilor venei porte, putând genera și singur un efect vasoconstrictor mai mare decât cel produs de noradrenalină. [72] NPY stimulează direct proliferarea CSH, urmată de fibroză hepatică. [67]

Fibrele nervoase ce conțin SP sunt dispuse în număr mare în regiunile periportală și intralobulară, terminațiilor lor realizând conexiuni cu CSH. [66, 72–74]

SP face parte din familia tahikinelor și se află preponderent în straturile superficiale ale cordoanelor medulare dorsale și are rolul de a transmite informații nociceptive, contribuind la apariția stărilor dureroase patologice asociate inflamației și lezării nervoase. [75] Fibrele nervoase ce conțin SP de la nivel hepatic reprezintă nervi senzitivi primari cu originea în ganglionul rădăcinii dorsale.

Fibrele nervoase care posedă SOM se distribuie în jurul venei porte și a arterei hepatice în regiunea portală și în regiunea perisinusoidală a ficatului. Terminațiile acestor fibre nervoase realizează conexiuni cu celulele sinusoidale. [69, 76] În cazul pacienților cu ciroză hepatică etanolică, numărul acestor fibre este mai redus. [69]

SOM îndeplinește mai multe roluri fiziologice printre care controlul neurotransmisiei, a secreției de proteine, a contractilității celulelor musculare netede, a motilității intestinale și a funcției celulelor sistemului imun. SOM acționează pe cinci tipuri de receptori. La nivel hepatic, colangiocitele conțin receptorii 1, 2, 3 și 4 pentru somatostatină, iar CSH activate conțin receptorii 1, 2, și 3. [77, 78]

La nivelul colangiocitelor, SOM inhibă atât secreția de bilă, cât și proliferarea acestora. [77]

Prin intermediul receptorului 1 pentru SOM este inhibată contracția CSH activate indusă de ET-1. [78] SOM influențează secreția bilei și intervine direct asupra fluxului sangvin sinusoidal prin controlul microcirculației hepatice.

Fibrele nervoase ce conțin CGRP sunt distribuite în zona periportală, dar

65

Page 66: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

nu și în cea intralobulară, fiind asociate preponderent căilor biliare și mai puțin arterei hepatice și venei porte. [69] Neurotransmițătorul CGRP este eliberat de fibrele nervoase primare aferente nemielinizate, intervenind în nocicepție. [80]

Fibrele nervoase ce conțin VIP sunt dispuse în zona periportală, în jurul venei porte și a arterei hepatice. VIP este prezent în special în jurul căilor biliare, unde intervine în reglarea secreției biliare. [66]

Fibrele nervoase imunoreactive la CGRP și VIP coexistă cu fibrele nervoase colinergice și senzitive. În număr redus, acestea intră în componența nervilor autonomi ce inervează vena portă și artera hepatică cu ramurilor lor, dar nu și alte segmente vasculare sau căile biliare. [80, 81]

Inervația nitrergicăOxidul nitric (NO) este un neuroefector care se formează prin catalizarea

sintetazei neuronale a oxidului nitric (nNOS). Fibrele nervoase intrahepatice imunoreactive la nNOS formează un plex nervos dens în jurul ramurilor mari ale venei porte, a arterelor hepatice și a căilor biliare, reducându-se numeric la nivelul ramurilor distale ale acestor structuri. [82]

66

Page 67: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Bibliografie

1. Berthoud HR. Anatomy and Function of Sensory Hepatic Nerves. The Anatomical Record Part A. 2004; 280A:827–835.

2. Langhans W. Role of the liver in the metabolic control of eating: what we know and what we do not know. Neurosci Biobehav Rev 1996; 20:145–153.

3. Friedman MI. An energy sensor for control of energy intake. Proc Nutr Soc 1997; 56:41–50.

4. Goehler LE, Gaykema RP, Hansen MK, Anderson K, Maier SF, Watkins LR. Vagal immune-to-brain communication: a visceral chemosensory pathway. Auton Neurosci 2000; 85:49–59.

5. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002; 420:853–859. 6. Obici S, Rossetti L. Minireview: nutrient sensing and the regulation of

insulin action and energy balance. Endocrinology 2003; 144:5172–5178.7. Lautt, WW. Canadian Journul of Physiology and Pharmacology 1980; 58,

105-123.8. Morita H, Matsuda T, Tanaka K, Hosomi H. Role of Hepatic Receptors in

Controlling Body Fluid Homeostasis. Japanese Journal of Physiology 1995; 45:355-368.

9. Niijima A. Afferent discharges from osmoreceptors in the liver of the guinea pig. Science 1967; 166:1519-1520.

10. Adachi A, Niijima A, Jacobs HL. An hepatic osmoreceptors mechanism in the rat: Electrophysiological and behavioral studies. Am J Physiol 1976; 231:1043-1049.

11. Andrews WHH, Orbach J: Effect of osmotic pressure on spontaneus afferent discharge in the nerves of the perfused rabitt liver. Pflügers Arch 1975; 361:89-94.

12. Passo SS, Thornborugh JR, Rothballer AB. Hepatic receptors in control of sodium excretion in anesthetized cats. Am J Physiol 1973; 224:373-375.

13. Andrews WHH, Orbach J. Sodium receptors activating some nerves of perfused rabbit livers. Am J Physiol 1974; 227:1273-1275

14. Andrews WHH, Palmer JF. Afferent nervous discharge from canine liver. QJ Exp Physiol 1967; 52:269-276.

15. Niijima A. Afferent disharges from venous pressoreceptors in liver. Am J Physiol 1977; 232: C76-C81.

16. Anil M.H, Forb J.M. Neural control and neurosensory functions of the liver. Proceedings ofthe Nutrition Society 1987; 46: 125-133.

17. Rusby, AA. The role of the liver in the control of food intake in the domestic chicken. PhD Thesis, University of Leeds 1985.

18. Norgren, R. Afferent interactions of cranial nerves involved in ingestion. Journal ofthe Autonomic Nervous System 1983; 9: 67-77.

19. Sawchenko, PE, Friedman, MI. American Journal OfPhysiology 1979; 236, Rg-Rzo.

67

Page 68: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

20. Ganong WF. Review of Medical Physiology. California: Lange, Los Altos, 2001.21. Püschel G.P. Modulation of liver function by hepatic nerves. In Textbook

of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice. Third Edition. Edited by Juan Rodés, Jean-Pierre Benhamou, Andres Blel, Jurg Reichen, Mario Rizzetto. Blackwell Publishing, 2007;114-122.

22. Uyama N, Geerts A, Reynaert H. Neural Connections Between the Hypothalamus and the Liver. The Anatomical Record Part A 2004; 280A:808–820.

23. Sakaguchi T, Iwanaga M. Effects of D-glucose anomers on afferent discharge inthe hepatic vagus nerve. Experientia 1982; 38:475–476.

24. Niijima A. The afferent discharges from sensors for interleukin 1 beta in the hepatoportal system in the anesthetized rat. J Auton Nerv Syst 1996; 61:287–291.

25. Torii K, Niijima A. Effect of lysine on afferent activity of the hepatic branch of the vagus nerve in normal and L-lysine-deficient rats. Physiol Behav 2001; 72:685–690.

26. Randich A, Spraggins DS, Cox JE, Meller ST, Kelm GR. Jejunal or portal vein infusions of lipids increase hepatic vagal afferent activity. Neuroreport 2001; 12:3101–3105.

27. Niijima A, Miyata G, Sato T, Meguid MM. Hepato-vagal pathway associated with nicotine’s anorectic effect in the rat. Auton Neurosci 2001; 93:48–55.

28. Magni F, Carobi C. The afferent and preganglionic parasympathetic innervation of the rat liver, demonstrated by the retrograde transport of horseradish peroxidase. J Auton Nerv Syst 1983; 8:237–260.

29. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984; 10:117–125.

30. Badiu G, Papari A. Controlul nervos al funcțiilor organismului – Neurofiziologie. Editura Fundației „Andrei Șaguna”, Constanța, 1995.

31. de Jong A, Strubbe JH, Steffens AB. Hypothalamic influence on insulin and glucagon release in the rat. Am J Physiol 1977; 233:E380–E388.

32. Gutstein WH, Parl F. Neural factors in experimental degenerative arteriopathy. Lipids 1978;13:380–382.

33. Yoshimatsu H, Niijima A, Oomura Y, Yamabe K, Katafuchi T. Effects of hypothalamic lesion on pancreatic autonomic nerve activity in the rat. Brain Res 1984; 303:147–152.

34. Inoue S, Campfield LA, Bray GA. Comparison of metabolic alterations in hypothalamic and high fat diet-induced obesity. Am J Physiol 1977; 233:R162–R168.

35. Niijima A, Rohner-Jeanrenaud F, Jeanrenaud B. Role of ventromedial hypothalamus on sympathetic efferents of brown adipose tissue. Am J Physiol 1984; 247:R650–R654.

36. Saito M, Minokoshi Y, Shimazu T. Accelerated norepinephrine turnover in peripheral tissues after ventromedial hypothalamic stimulation in rats.

68

Page 69: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Brain Res 1989; 481:298–303.37. Kannan H, Niijima A, Yamashita H. Inhibition of renal sympathetic nerve

activity by electrical stimulation of the hypothalamic paraventricular nucleus in anesthetized rats. J Auton Nerv Syst 1987; 21:83–86.

38. Kannan H, Hayashida Y, Yamashita H. Increase in sympathetic outflow by paraventricular nucleus stimulation in awake rats. Am J Physiol 1989; 256:R1325–R1330.

39. van Dijk G, Bottone AE, Strubbe JH, Steffens AB. Hormonal and metabolic effects of paraventricular hypothalamic administration of neuropeptide Y during rest and feeding. Brain Res 1994; 660:96–103.

40. Freund-Mercier MJ, Stoeckel ME, Moos F, Porte A, Richard P. Ultrastructural study of electrophysiologically identified neurones in the paraventricular nucleus of the rat. Cell Tissue Res 1981; 216:503–512.

41. Sokol HW, Zimmerman EA, Sawyer WH, Robinson AG. The hypothalamic-neurohypophysial system of the rat: localization and quantitation of neurophysin by light microscopic immunocytochemistry in normal rats and in Brattleboro rats deficient in vasopressin and a neurophysin. Endocrinology 1976; 98:1176–1188.

42. Moore RY, Eichler VB. Loss of a circadian adrenal corticosterone rhythm following suprachiasmatic lesions in the rat. Brain Res 1972; 42:201–206.

43. Stephan FK, Zucker I. Circadian rhythms in drinking behavior and locomotor activity of rats are eliminated by hypothalamic lesions. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69:1583–1586.

44. Karatsoreos IN, Yan L, LeSauter J, Silver R. Phenotype matters: identification of light-responsive cells in the mouse suprachiasmatic nucleus. J Neurosci 2004; 24:68–75.

45. La Fleur SE, Kalsbeek A, Wortel J, Buijs RM. A suprachiasmatic nucleus generated rhythm in basal glucose concentrations. J Neuroendocrinol 1999; 11:643–652.

46. Yoneda M, Shimada T, Terano A, Hiraishi H. Regulation of hepatic function by stress-related neuropeptides in the brain. International Congress Series 2006; 1287:355– 360.

47. Yoneda M, Watanobe H, Terano A. Central regulation of hepatic function by neuropeptides. J Gastroenterol 2001; 36: 361-367.

48. McCuskey RS. Anatomy of efferent hepatic nerves. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:821–826.

49. Tache S. Inervația ficatului și controlul nervos al funcțiilor hepatice. În Tratat de Hepatologie, sub redacția Mircea Grigorescu, Editura Medicală Națională, 2004;86-89.

50. Shimazu T. Innervation of the liver and glucoregulation: roles of the hypothalamus and autonomic nerves. Nutrition 1996; 12:65–66.

51. Shimazu T. Neuronal regulation of hepatic glucose metabolism in mammals. Diabetes Metab Rev 1987; 3:185–206.

69

Page 70: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

52. Goehler LE, Sternini C. Neuropeptide Y immunoreactivity in the mammalian liver: pattern of innervation and coexistence with tyrosine hydoxylase immunoreactivity. Cell Tissue Res 1991; 265:287–295.

53. Lin YS, Nosaka S, Amakata Y, Maeda T. Comparative study of the mammalian liver innervation: an immunohistochemical study of protein gene product 9.5, dopamine beta-hydroxylase and tyrosine hydroxylase. Comp Biochem Physiol Part A Physiol 1995; 110:289–298.

54. Fuller RW, Felten SY, Perry KW, Snoddy HD, Felten DL. Sympathetic noradrenergic innervation of guinea-pig liver: histofluorescence and pharmacological studies. J Pharmacol Exp Ther 1981; 218:282–288.

55. Burt AD, Tiniakos D, MacSween RNM, Griffiths MR, Wisse E, Polak JM. Localization of adrenergic and neuropeptide tyrosinecontaining nerves in the mammalian liver. Hepatology 1989; 9:839–845.

56. Scoazec J-Y, Racine L, Couvelard A, Moreau A, Flejou J-F, Bernuau D, Feldmann G. Parenchymal innervation of normal and cirrhotic human liver: a light and electron microscope study using monoclonal antibodies against the neural cell-adhesion molecule. J Histochem Cytochem 1993; 41:899-908.

57. Oda M, Azuma T, Watanabe N, Nishizaki Y, Nishida J, Ishii K, Suzki H, Kaneko H, Komatsu H, Tsukada N, Tsuchiya M. Regulatory mechanism of hepatic microcirculation: involvement of contraction and dilatation of sinusoids and sinusoidal endothelial fenestrae. In: Hammersen MK, editor. Progress in applied microcirculation. 1990; 103–128.

58. Metz W, Forssmann WG. Comparative morphology of liver innervation. In: Popper H, Bianchi L, Gudat F, Reutter W, editors. Communications of liver cells. Basel: MTP Press. 1980;121–127.

59. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the human liver. Histochem J 1981;13:419–424.

60. Xue C, Aspelund G, Sritharan KC, Wang JP, Slezak LA, Andersen DK. Isolated hepatic cholinergic deinnervation impairs glucose and glycogen metabolism. J Surg Res 2000;90:19–25.

61. Schafer MK, Eiden LE, Weihe E. Cholinergic neurons and terminal feilds revealed by immunohistochemistry for the vesicular acetylcholine transporter: II, the peripheral nervous system. Neuroscience 1998; 84:361–376.

62. McCuskey R.S. Distribution of intrahepatic nerves: an overview. In Liver Innervation and the neural control of hepatic function edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd., 1996;17-22.

63. Vatamaniuk MZ, Horyn OV, Vatamaniuk OK, Doliba NM. Acetylcholine affects rat liver metabolism via type 3 muscarinic receptors in hepatocytes. Life Sci 2003; 72:1871–1882.

64. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol 2002; 161:521–530.

70

Page 71: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

65. Akiyoshi H, Terada T. Mast cell, myofibroblast and nerve terminal complexes in carbon tetrachloride-induced cirrhotic rat livers. J Hepatol 1998; 29:112–119.

66. Akiyoshi H, Gonda T, Terada T. A comparative histochemical and immunohistochemical study of aminergic, cholinergic and peptidergic innervation in rat, hamster, guinea pig, dog and human livers. Liver 1998; 18:352–359.

67. Oben JA, Yang S, Lin H, Ono M, Diehl AM. Acetylcholine promotes the proliferation and collagen gene expression of myofibroblastic hepatic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun 2003; 300:172–177.

68. Ding WG, Kitasato H, Kimura H. Development of neuropeptide Y innervation in the liver. Microsc Res Tech 1997; 39:365–371.

69. Stoyanova II, Gulubova MV. Peptidergic nerve fibres in the human liver. Acta Histochem 1998; 100:245–256.

70. Ueno T, Tanikawa K. Intralobular innervation and lipocyte contractility in the liver. Nutrition 1997; 13:141–148.

71. Feher E, Fodor M, Gorcs T, Feher J, Vallent K.. Immunohistochemical distribution of neuropeptide Y and catecholamine-synthesizing enzymes in nerve fibers of the human liver. Digestion 1991; 50:194–201.

72. Pernow J, Saria A, Lundberg JM. Mechanisms underlying preand postjunctional effects of neuropeptide Y in sympathetic vascular control. Acta Physiol Scand 1986; 126:239–249.

73. Tanikawa K. Hepatic sinusoidal cells and sinusoidal circulation. J Gastro-enterol Hepatol 1995;10(Suppl 1):S8–S11.

74. Feher E. Peptidergic innervation of the liver. In: Haussinger D, Jungermann K, editors. Liver and nervous system. Lancaster, U.K.: Kluwer Academic Publisher. 1998;39–51.

75. Hokfelt T, Meyerson B, Nilsson G, Pernow B, Sachs C. Immunohistoche-mical evidence for substance P-containing nerve endings in the human cortex. Brain Res 1976; 104:181–186.

76. Feher E, Fodor M, Feher J. Ultrastructural localization of somatostatin- and substance P-immunoreactive nerve fibers in the feline liver. Gastroenterology 1992; 102:287–294.

77. Gong AY, Tietz PS, Muff MA, Splinter PL, Huebert RC, Strowski MZ, Chen XM, LaRusso NF. Somatostatin stimulates ductal bile absorption and inhibits ductal bile secretion in mice via SSTR2 on cholangiocytes. Am J Physiol Cell Physiol 2003; 284:C1205–C1214.

78. Reynaert H, Vaeyens F, Qin H, Hellemans K, Chatterjee N, Winand D, Quartier E, Schuit F, Urbain D, Kumar U, Patel YC, Geerts A. Somatostatin suppresses endothelin-1-induced rat hepatic stellate cell contraction via somatostatin receptor subtype 1. Gastroenterology 2001; 121:915–930.

71

Page 72: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

79. Goehler LE, Sternini C, Brecha NC. Calcitonin gene-related peptide immunoreactivity in the biliary pathway and liver of the guinea-pig: distribution and colocalization with substance P. Cell Tissue Res 1988; 253:145–150.

80. Berthoud HR, Kressel M, Neuhuber WL. An anterograde tracing study of the vagal innervation of rat liver, portal vein and biliary system. Anat Embryol 1992; 186:431–442.

81. Goehler LE, Sternini C. Calcitonin gene-related peptide innervation of the rat hepatobiliary system. Peptides 1996; 17:209–217.

82. Peinado MA, delMoral ML, Jimenez A, Rodrigo J, Esteban FJ. The nitrergic autonomic innervation of the liver. Auton Neurosci 2002; 99:67–69.

72

Page 73: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Figura 1. Conexiunile nervoase dintre hipotalamus și ficat.NHVM = nucleu hipotalamic ventral medial. AHL = arie hipotalamică laterală.

NHP = nucleu hipotalamic posterior. NSC = nucleu suprachiasmatic. NA = nucleu arcuat. IML = coloană celulară intermediolaterală. GD = ganglion dorsal. VP = venă portă.

AH = arteră hepatică. CBP = cale biliară principală.

73

Page 74: Neuro He Pa to Logie

Căile nervoase de reglare a funcțiilor ficatului: axa creier-ficat

Figura 2. Rolul neuropeptidelor în reglarea funcțiilor ficatului.TRH = hormon eliberator de tireotropină. CRF = factor eliberator de corticotropină.

NPY = neuropeptid Y

74

Page 75: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Rolul inerva iei hepatice în țreglarea func iilor ficatuluiț

Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba

Pentru a stabili efectele nervilor hepatici asupra funcțiilor ficatului s-au realizat numeroase studii electrofiziologice și farmacologice. În urma acestor cercetări s-a stabilit că inervația senzitivă, aferentă, este implicată în osmore-cepție, ionorecepție, barorecepție, în activitatea receptorilor metabolici hepatici și a receptorilor hepatici pentru diverși hormoni gastrointestinali, precum și în reglarea funcției celulelor imune din ficat [1–12], în timp ce inervația eferentă intervine în reglarea funcției metabolice a ficatului [12–19], în reglarea circulației hepatice și a fluxului biliar [12–14, 20, 21], precum și în regenerarea celulelor parenchimatoase hepatice. [12, 22–25]

Efectele nervilor hepatici aferenți

OsmoreceptoriiReglarea osmolarității lichidului extracelular se realizează prin

intermediul unui număr impresionant de osmoreceptori localizați atât la nivelul sistemului nervos central, cât și în periferie, realizând un sistem complex care funcționează pe principiul conexiunii inverse. [1, 12]

Trunchiul cerebral are un rol extrem de important în osmorecepție, conținând neuroni care sunt activați în caz de hiperosmolaritate și inhibați de hipoosmolaritate. [1, 26, 27]

Osmoreceptorii periferici contribuie la realizarea echilibrului dintre aportul și excreția de apă și sare prin semnalele transmise la nivel central. [1, 28] Acești receptori sesizează modificările osmolarității lichidului extracelular, informând pe cale ascendentă centrii nervoși superiori. [1, 29, 30] Transmiterea informațiilor la nivel central se realizează pe cale nervoasă. Prin metode electrofiziologice s-a stabilit că ramura hepatică a nervului vag posedă două tipuri de fibre aferente osmosensibile, una care este activată în caz de hiperosmolaritate, cealaltă fiind sensibilă la hipoosmolaritate. Ambele tipuri de fibre nervoase sunt implicate în eliberarea vasopresinei. [31, 32] Stimulii de la nivelul osmoreceptorilor periferici ajung în hipotalamus, unde activează neuronii din nucleii supraoptic și paraventricular, determinând modificarea secreției de vasopresină. [28]

75

Page 76: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

Ficatul are un rol important în reglarea osmolarității fluidului extracelular. Receptorii hepatici sesizează modificările osmolarității sanguine, informațiile transmise pe cale aferentă la nivelul centrilor nervoși superiori contribuind la controlul apetitului și ingestiei de apă. [2, 28]

Neuronii adiacenți vaselor sanguine intrahepatice sesizează curenții ionici generați de modificările osmolarității sângelui prin intermediul unor receptori specifici, cum este the transient receptor channel protein vanilloid 4 (TRPV4], care a fost identificat recent pe model animal. [33] Modificările sesizate de osmoreceptorii hepatici sunt transmise la creier pe cale nervoasă aferentă, prin fibre cu originea în ganglionii rădăcinii posterioare toracice a măduvei spinării. [12]

Datele clinice confirmă intervenția sistemului nervos hepatic în reglarea osmolarității. Creșterea presiunii sanguine stimulează receptorii hepatici, ceea ce duce la producerea unui reflex presor, care constă în activarea sistemului nervos simpatic ce determină arterioloconstricție. O astfel de situație se poate întâlni, de exemplu, după ingestia de apă. La subiecții cu transplant hepatic s-a constatat prezența unei concentrații sanguine reduse de noradrenalină după ingestia de apă comparativ cu cei netransplantați, ca urmare a secționării fibrelor nervoase hepatice la pacienții transplantați. Pacienții cu transplant hepatic au o osmolaritate sanguină crescută și o reacție simpatică redusă la ingestia de apă. [12, 33]

IonoreceptoriiFicatul conține o serie de receptori care detectează concentrația celor

mai importanți ioni din sângele portal. Informațiile de la nivel hepatic sunt transmise pe cale nervoasă aferentă la nivelul centrilor nervoși superiori și, pe de altă parte, influențează secreția renală de apă și sodiu, contribuind astfel la realizarea homeostaziei lichidelor organismului. [12]

Sistemul nervos hepatic sesizează precoce apariția modificărilor concentrației ionilor în sângele portal înainte ca acestea să se producă și în circulația sistemică, ceea ce se explică prin faptul că substanțele absorbite la nivelul tubului digestiv au o concentrație de 4 - 5 ori mai mare în sângele din vena portă comparativ cu cel din circulația sistemică. Prin urmare, sesizează precoce modificările concentrației ionice sanguine, prevenind instalarea unor dezechilibre la nivel global și contribuind astfel la homeostazia fluidelor organismului. [12]

Existența ionoreceptorilor a fost mult timp controversată, principalele argumente în favoarea prezenței lor fiind aduse de experimentele efectuate pe model animal. [1, 12, 28, 36] Astfel, o serie de studii au arătat că infuzia de apă în vena portă determină o creștere a excreției urinare mai mare decât în cazul în care aceeași cantitate de apă ar fi infuzată în vena cavă. [12, 37–39] Aceste observații au dus la descoperirea reflexului hepatorenal, care constituie un mecanism important de menținere a homeostaziei lichidelor organismului.

76

Page 77: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Reflexul hepatorenal se caracterizeză prin faptul că o creștere a concentrației ionilor de sodiu în sângele portal determină reducerea tonusului simpatic renal și excreția cerscută de sodiu. Pierderea reflexului este parțial responsabilă de creșterea concentrației de sodiu în lichidul extracelular, așa cum se întâmplă la bolnavii cirotici. [12, 38]

Receptorii metabolici hepaticiDupă ce sunt absorbite la nivelul tractului gastrointestinal, principiile

alimentare ajung prin intermediul venei porte la ficat. La nivelul venei porte există senzori care au un rol esențial în osmorecepție, precum și în detecția glucozei și acizilor grași. Informațiile recepționate de chemoreceptorii hepatici sunt transmise ulterior la creier. Experimentele efectuate pe model animal au permis înțelegerea modului în care fibrele nervoase aferente hepatice intervin în reglarea apetitului și a metabolismului, începând cu detecția glucozei, lipidelor și hormonilor gastrointestinali. [1, 12, 38].

Metabolismul glucidicO serie de studii au demonstrat existența senzorilor pentru glucoză în

ficat, însă, până în prezent, nu a fost identificat un receptor specific pentru glucoză la nivel hepatic. [12, 31, 40] Ca urmare a experimentelor efectuate s-a stabilit că senzorii pentru glucoză sunt localizați în pereții venei porte, care are aferențe nervoase atât simpatice cât și parasimpatice. Ambele tipuri de fibre nervoase, simpatice și parasimpatice, de la nivel hepatic sunt implicate în transmiterea infomațiilor spre centrii nervoși superiori. [12, 41, 42]

Senzorii pentru glucoză din vena portă au rol în reglarea comportamentului alimentar. Astfel, reducerea concentrației de glucoză din sângele portal activează fibrele nervoase vagale ascendente stimulând ingestia de hrană. [12, 43] Fibrele nervoase vagale au rol în reglarea hipoglicemiei instalate lent [12, 44], deoarece hipoglicemia instalată rapid este detectată de creier și nu de ficat. [12, 45, 46]

Totodată, senzorii metabolici din vena portă permit diferențierea dintre glucoza exogenă, provenită din intestinul subțire, care ajunge în ficat pe calea venei porte și glucoza endogenă, care intră în circulația hepatică prin intermediul arterei hepatice. Cercetări efectuate pe ficat izolat de șobolan și pe model animal au arătat că administrarea de glucoză exogenă determină creșterea concentrației acesteia la nivel portal cu apariția unui gradient între vena portă și artera hepatică, care stimulează, probabil, neuronii glucozo-senzitivi portali. Semnalul generat la nivelul venei porte duce la creșterea extracției hepatice insulino-dependente a glucozei. [31, 40, 47–50] Creșterea concentrației de glucoză în artera hepatică reduce gradientul porto-arterial, diminuând captarea hepatică a glucozei. [31, 50, 51]

Modalitatea prin care se realizează detecția glucozei la nivelul venei porte nu este cunoscută cu exactitate, însă s-a stabilit că în acest mecanism intervin receptorul peptidului glucagon-like (GLP)-1 și transportorul glucozei

77

Page 78: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

GLUT2. [31] Receptorul GLP-1 pare a fi implicat în generarea semnalului portal transmis aferent pe calea nervului vag, ce apare ca răspuns la gradientul porto-arterial generat de modificarea concentrației de glucoză din sângele portal sau din artera hepatică, așa cum se întâmplă cu ocazia alimentației. [12, 52] Un argument în favoarea intervenției receptorilor GLP-1 în detecția glucozei la nivelul venei porte este reprezentat de faptul că semnalul portal este absent la șoarecii de laborator care nu prezintă acești receptori. [53]

GLUT2 are rol de senzor al glucozei din vena portă, dar și de depistare a hiperglicemiei. Experimentele pe model animal, cu deficit de GLUT2, au evidențiat o scădere a glicemiei după infuzia de glucoză în vena portă. [12, 54]

În afară de GLUT2, care detectează în mod direct creșterea concentrației serice a glucozei, ficatul posedă și alte molecule și peptide care cresc în timpul meselor și pot stimula secreția de insulină prin intermediul fibrelor nervoase aferente, așa cum este GLP-1, care este eliberat în circulația portală ca răspuns la ingestia de hrană și acționează pe calea nervului vag. [12, 55]

Metabolismul lipidicDeși comportamentul alimentar normal nu necesită integritatea

inervației hepatice, ingestia de lipide poate influența apetitul prin intermediul nervilor hepatici. Fibrele nervoase hepatice aferente sunt responsabile pentru realizarea unui circuit de tip feed-back negativ cu rol în reglarea apetitului. [12, 47]

În condiții fiziologice, în ficat ajung pe calea venei porte nu numai lipidele din alimentate, ci și acizii grași rezultați în urma lipolizei de la nivelul țesutului adipos, în special trigliceridele din grăsimea abdominală. [47]

Experimente pe model animal au arătat că fibrele nervoase vagale aferente detectează concentrația acizilor grași liberi din ficat și intervin în reglarea comportamentului alimentar. [12, 56] O dietă bogată în grăsimi reduce apetitul, mecanism care este blocat prin secționarea ramurii hepatice a nervului vag. [12, 57]

Senzorii nervoși vagali de la nivelul venei porte intervin nu numai în reglarea comportamentului alimentar, dar și într-o serie de procese metabolice patologice, cum este insulinorezistența. Concentrația crescută a acizilor grași în sângele portal ar putea determina apariția insulinorezistenței prin reducerea clearance-ului hepatic al insulinei. [47, 58–60] Activitatea senzorilor hepatici pentru lipide este antagonistă față de cea a senzorilor din tractul gastrointestinal și creier, determinând reducerea acțiunii inhibitorii a insulinei asupra gluconeo-genezei și/sau producției hepatice a glucozei. În condiții fiziologice, creșterea lipidelor serice stimulează senzorii cerebrali și gastrointestinali, fiind activat un mecanism circular de reglare a gluconeogenezei ce acționează contrar senzorilor hepatici. În cazul creșterii nivelului sanguin al parametrilor lipidici la un organism sănătos creierul inhibă direct gluconeogeneza, în timp ce la nivel hepatic este favorizată instalarea insulinorezistenței. [12, 61]

78

Page 79: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Până în prezent nu a fost identificat un receptor specific pentru lipide la nivelul ficatului, însă s-a constatat că acestea se cuplează cu receptorii peroxisome-proliferator-activated (PPARs), care sunt implicați și în metabolismul glucozei. [47, 62]

De asemenea, nu se cunoaște exact mecanismul molecular prin care se realizează detecția lipidelor la nivel hepatic. Se consideră că activarea proteinki-nazelor C (PKC) δ, θ, ε ar fi implicată în acest mecanism. [12, 61] Activarea acestor PKC reduce acțiunea inhibitorie a insulinei asupra producției de glucoză în hepatocite. Lipidele produc nu numai activarea PKC hepatice, ci și a PKC δ din celulele duodenale. Activarea PKC hepatice și duodenale reglează producția de glucoză pe calea intestin-creier-ficat. Semnalele aferente de la intestin și ficat intervin în reglarea comportamentului alimentar prin stimularea hipotalamusului în timpul ingestiei de hrană. [12]

Metabolismul protidicDigestia proteinelor determină creșterea concentrației de aminoacizi în

vena portă. De asemenea, s-a stabilit că ingestia unei cantități mari de proteine stimulează secreția de glucagon, independent de nivelul aminoacizilor din circulația sistemică [47, 63], dar, până în momentul de față, nu se cunoaște dacă fenomenul se datorează unui senzor specific pentru aminoacizi localizat la nivelul venei porte. O rație mare de proteine alimentare poate inhiba apetitul [47, 64, 65], dar s-ar putea ca acest efect să nu se producă ca urmare a detectării proteinelor la nivel hepatoportal, ci să fie urmarea stimulării gluconeogenezei intestinale [47, 66–68], care poate fi responsabilă de creșterea concentrației glucozei din vena portă și, implicit, de prezența sa la acest nivel. [47, 69] Concentrația crescută a glucozei în sângele portal ar putea inhiba apetitul. [47]

Receptorii hormonali hepaticiÎn ficat se găsesc receptori pentru diverși hormoni gastrointestinali.

Astfel, neuronii senzitivi aferenți hepatici detectează prezența incretinelor, hormoni cu rol în absorție. GLP-1 este una dintre incretinele majore, secretat atât în creier cât și la nivelul tractului gastrointestinal. [12, 70] GLP-1 este secretat de intestin în timpul absorției nutrienților, stimulând secreția pancreatică de insulină și inhibând-o pe cea de glucagon. [12, 71] Având în vedere concentrația sa serică scăzută postprandial, se consideră că GLP-1 are o acțiune locală, la nivelul tractului gastrointestinal, fiind degradată rapid. [12, 72] În ficat, GLP-1 acționează asupra receptorilor specifici stimulând fibrele nervoase aferente vagale din vecinătatea venei porte. [12, 73] Informațiile de la receptorii GLP-1 hepatici sunt transmise la creier, de unde, prin fibre simpatice eferente este stimulată secreția de insulină de către pancreas. [12, 74]

Fibrele nervoase aferente posedă receptori și pentru alți hormoni gastrointestinali, cum sunt colecistokinina (CCK), somatostatina (SOM) și leptina. [12, 75, 76] CCK este secretată de celulele I duodenale ca răspuns la

79

Page 80: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

ingestia de hrană și stimulează activitatea unor componente ale aparatului digestiv (ex: ficat, căi biliare). [12, 77] Receptorii pentru CCK sunt situați la nivelul venei porte. Informațiile de la acești receptori sunt transmise la nivelul centrilor nervoși superiori prin intermediul fibrelor nervoase aferente. Denervarea nucleului tractului solitar sau a ariei postrema nu afectează sațietatea, sugerând posibilitatea existenței unui reflex vegetativ sau a unei căi alternative între ficat și creier. [78]

Reglarea funcției celulelor imune din ficatÎn ficat se găsesc mai multe tipuri de celule imune. Celulele Kupffer

sunt macrofagele rezidente ale ficatului și reprezintă populația cea mai importantă de celule imune din acest organ. Ele eliberează numeroase citokine care intervin în reacțiile inflamatorii locale sau sistemice. Astfel, celulele Kupffer pot sintetiza și elibera o serie de citokine (interleukina (IL)-1, IL-6 și factorul de necroză tisulară (TNF)) care intervin în răspunsul imun, fiind responsabile de apariția febrei, neutrofiliei, producției de anticorpi și de sinteza hepatică a proteinelor de fază acută. Celule Kupffer sunt în contact strâns cu terminațiile nervoase hepatice. O serie de studii au arătat că stimularea ramurii eferente a vagului reduce răspunsul inflamator sistemic determinat de endotoxine prin reducerea producției de citokine de către celulele nonparenchimatoase ale ficatului, ceea ce previne dezvoltarea șocului endotoxinemic. [31, 79, 80]

Limfocitele T reprezintă, de asemenea, o componentă importantă a compartimentului imun al ficatului. În condiții normale numărul limfocitelor T este redus la nivel hepatic, însă crește semnificativ în timpul reacțiilor inflamatorii prin recrutarea de limfocite T din sânge. Spre deosebire de celulele Kupffer, limfocitele T nu au contact direct cu terminațiile nervoase hepatice, însă funcționarea lor pare să fie modulată de neurotransmițătorii eliberați la nivel tisular. [31, 79]

Funcționarea celulelor imune de la nivelul ficatului este reglată de neurotransmițătorii simpatici și opioizi, care inhibă eliberarea de citokine de către celulele imune hepatice, prevenind astfel activarea lor. [31, 79] Cercetările efectuate in vivo, pe model animal, sau in vitro, pe ficat izolat perfuzat de șobolan, au arătat că nervii hepatici intervin în evoluția leziunilor hepatice mediate imun, putând avea efect protector sau, dimpotrivă, de agravare a alterărilor morfologice induse de agresiunea hepatică. [31] În general, nervii simpatici hepatici conferă protecție față de agresiunea hepatică mediată imun, în timp ce fibrele nervoase peptidergice aferente favorizează dezvoltarea leziunilor hepatice determinate de acțiunea celulelor imune la nivelul ficatului. [31, 79] Acest aspect a fost evidențiat prin experimente care au arătat că distrugerea aferențelor spinale prin administrare de capsaicină la șoarecii nou-născuți duce la abolirea completă a inflamației. Efectele nocive ale aferențelor peptidergice par să fie mediate de neurokinine. [31, 81] Nervii aferenți peptidergici pot

80

Page 81: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

acționa direct asupra hepatocitelor determinând apoptoza acestora. [31] De asemenea, nervii peptidergici par să stimuleze fibrogeneza. [31, 82] Experimentele pe model animal au arătat că apoptoza și fibroza hepatică reprezintă mecanisme prin care nervii hepatici aferenți pot agrava leziunile hepatice. [31]

IL, citokine eliberate de celulele inflamatorii, pot fi detectate de aferențele hepatice. [83] S-a demonstrat că IL-1β stimulează activitatea ramurii hepatice a nervului vag. Mai nou, s-a emis ipoteza că IL-1β ar putea funcționa ca un mesager chimic, transmis de la nivelul celulelor imune din ficat la creier prin intermediul sistemului nervos hepatic. [39] De asemenea, se consideră că fibrele nervoase hepatice aferente ar fi implicate în modificările induse de IL-1α asupra celulelor hepatice, însă sunt necesare cercetări viitoare pentru a stabili modul în care inervația aferentă poate influența nefavorabil evoluția diverselor leziuni hepatice. [12, 84, 85]

Efectele nervilor hepatici eferenți

Reglarea funcției metabolice a ficatuluiProcesele metabolice desfășurate la nivel hepatic sunt reglate de

numeroși factori, cum sunt: concentrația serică a diverșilor metaboliți, nivelul hormonilor circulanți, nervii eferenți hepatici. Acțiunile acestor factori se întrepătrund, astfel încât este dificil de apreciat care este contribuția fiecăruia în reglarea funcțiilor metabolice ale ficatului. Experimentele pe model animal, care au urmărit să îndepărteze ceilalți factori implicați în reglarea proceselor metabolice hepatice (ex. adrenalectomie, pancreatectomie), au evidențiat rolul nervilor eferenți hepatici în controlul funcției metabolice hepatice. [31]

Metabolismul glucidicCercetările efectuate de-a lungul timpului au evidențiat rolul sistemului

nervos central și a sistemului nervos vegetativ în reglarea metabolismului glucidic. Astfel, s-a demonstrat că stimularea anumitor structuri cerebrale produce modificări ale metabolismului glucidic hepatic similare celor produse prin stimularea directă a nervilor simpatici și parasimpatici. [47] Acțiunea acestor regiuni cerebrale asupra metabolismului hepatic al glucozei se exercită prin intermediul nervilor vegetativi. Stimularea electrică a nucleului hipotalamic ventro-medial duce la creșterea activității gluconeogenetice a enzimei fosfoenolpiruvat carboxikinază din ficat și la supresia activității glicolitice a piruvat kinazei hepatice. [47, 86] Efectele stimulării nucleului ventromedial al hipotalamusului nu pot fi abolite prin adrenalectomie. [47, 87] Pe de altă parte, stimularea nucleului hipotalamic lateral reduce activitatea fosfoenolpiruvat carboxikinazei, dar nu influențează activitatea piruvat kinazei. [47, 86] Se pare că în stimularea sintezei hepatice a glicogenului sunt implicați receptorii colinergici din nucleul hipotalamic

81

Page 82: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

lateral. [47, 88] Hipotalamusul mediobazal intervine în reglarea metabolismului hepatic al glucozei. El recepționează semnale determinate de hiperinsulinemie și inhibă gluconeogeneza hepatică, prin intermediul neuronilor săi, care conțin canale de potasiu ATP senzitive. [47, 89] Acest efect poate fi blocat prin secționarea ramurii hepatice a nervului vag. [47, 90], dar și prin intermediul semnalelor transmise de neuropeptidul Y (NPY) la neuronii simpatici preautonomi. [47, 91]

Prin stimularea electrică a nucleului suprachiasmatic se obține hiperglicemie. [47, 92] Blocarea proiecțiilor GABA-ergice de la nucleul suprachiasmatic către nucleul paraventricular produce, de asemenea, hiperglicemie, efect ce poate fi abolit prin secționarea nervilor simpatici hepatici, dar nu și a celor parasimpatici. [47,93]

Sistemul nervos vegetativ este implicat în apariția insulinorezistenței hepatice și în creșterea producției de glucoză la nivel hepatic din tireotoxicoză, efect ce pare a fi mediat de nucleul hipotalamic paraventricular, fiind independent de nivelul hormonilor circulanți, inclusiv cei tiroidieni. [47, 94, 95]

În reglarea gluconeogenezei hepatice intervine și axa creier-intestin subțite-ficat. CCK-8 stimulează receptorii de la nivelul intestinului subțire, de unde, pe cale aferentă impulsurile ajung la nucleul tractului solitar și scad gluconeogeneza hepatică. Efectul este abolit prin secționarea ramurii hepatice a vagului. [12, 96]

Rolul sistemului nervos vegetativ în reglarea metabolismului hepatic al glucozei a fost demonstrat prin studii pe model animal și pe ficat izolat perfuzat. Astfel, experimente pe modele animale la care s-a practicat ablația chirurgicală sau farmacologică a pancreasului endocrin și/sau adrenalectomie au evidențiat că stimularea nervilor splahnici sau hepatici determină creșterea glicemiei sau amplificarea eliberării de glucoză de la nivelul ficatului.

De asemenea, cercetările pe ficat izolat perfuzat au arătat că stimularea nervilor din hilul hepatic duce la eliberarea crescută de glucoză din ficat, independent de alterarea hemodinamicii hepatice. [31, 97] Glicogenoliza reprezintă principala sursă de glucoză eliberată de la nivelul ficatului în urma stimulării nervilor hepatici. [31]

Glucoza este eliberată rapid din ficat în urma stimulării simpatice. [98] Stimularea nervilor simpatici amplifică glicogenoliza prin eliberarea de Ca2+ din mitocondrii, creșterea activității β fosforilazo-kinazei și prin activarea consecutivă a fosforilazo-kinazei. [47, 99–101]

Activitatea nervilor simpatici hepatici este inhibată de valorile crescute ale glicemiei și stimulată de concentrațiile scăzute ale glucozei sanguine. [31]

Stimularea fibrelor nervoase simpatice este mai puțin eficientă în comparație cu glucagonul pentru corectarea hipoglicemiei induse de stres sau de efortul fizic. [31, 97] Datele obținute de la subiecți umani și din cercetări pe model animal au arătat că, în condiții de integritate a glandelor corticosuprarenale și a pancreasului endocrin, nervii simpatici nu sunt absolut necesari pentru contracararea hipoglicemiei induse de stres, acest proces fiind

82

Page 83: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

realizat de hormonii de contrareglare. [31]Nervii parasimpatici stimulează fosfatazo-sintetaza cu producerea

glicogen sintetazei α, ducând la formarea de glicogen și reducerea eliberării de glucoză de la nivel hepatic. Acțiunea nervilor parasimpatici poate fi sinergică cu cea a insulinei și poate fi blocată de catecolamine sau de glucagon. [98] În prezent se consideră că fibrele eferente vagale sunt implicate în reglarea gluconeogenezei [47, 90], modulând semnalizarea IL-6 și STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) hepatice [102] prin intermediul SirT1 (NAD-dependent deacetylase sirtuin-1). [47, 103]

Metabolismul lipidicMetabolismul hepatic al lipidelor include în special sinteza și secreția

lipoproteinelor cu densitate foarte redusă (VLDL), a corpilor cetonici, precum și oxidarea acizilor grași. [47] Aceste procese metabolice pot fi influențate de sistemul nervos hepatic. Metabolismul acizilor grași se desfășoară în mitocondriile hepatocitelor, fiind dependent de carnitin palmitoiltransferaza (CPT) hepatică, care realizează transferul acizilor grași cu lanț lung în mitocondrii. Producția CPT este reglată de unii hormoni, ca insulina, și de sistemul nervos vegetativ. [12, 104] Catecolaminele cresc sinteza genelor CPT la nivelul hepatocitelor [12, 105], iar adrenalina, noradrenalina și dopamina stimulează cetogeneza. [12, 106] Stimularea fibrelor nervoase simpatice din jurul venei porte scade nivelul VLDL și apoproteinei B, componentă majoră a VLDL. [12, 85] Studii pe model animal au arătat că denervarea ficatului determină scăderea CPT hepatice. [31, 47, 107] Rezultatele acestor cercetări reprezintă o dovadă indirectă a faptului că nervii simpatici hepatici pot crește utilizarea acizilor grași la nivelul ficatului. [31, 47] De asemenea, experimente pe ficat perfuzat au indicat că stimularea fibrelor nervoase simpatice hepatice sau infuzia de neurotransmițători simpatici scad formarea de corpi cetonici și secreția de VLDL. [31, 47, 97] Faptul că formarea colesterolului se reduce după secționarea nervilor splahnici demonstrează că tonusul simpatic ridicat poate stimula creșterea sintezei hepatice de colesterol. [31]

Metabolismul glucidic și cel lipidic se întrepătrund, sistemul nervos central având un rol important în reglarea acestora. A fost descris un circuit hipotalamus-creier-ficat care reglează producția de glucoză în ficat, pornind de la semnale periferice determinate de modificarea concentrației acizilor grași. [12] Intervenția creierului în reglarea concentrației acizilor grași se datorează semnalelor pe care acesta le primește din periferie referitoare la nivelele leptinei, insulinei și a acizilor grași înșiși. [12, 91, 108] Aceste molecule activează canalele de potasiu ATP-dependente ale unor neuroni hipotalamici specifici. S-a demonstrat că inhibiția centrală a oxidării acizilor grași prin intermediul inactivării CPT-1 duce la activarea nucleilor hipotalamici specifici și la reducerea eliberării hepatice a glucozei ca urmare a semnalelor transmise la ficat pe calea fibrelor eferente vagale. Eliberarea glucozei de la nivel hepatic

83

Page 84: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

este redusă atât direct, pe cale eferentă vagală, cât și indirect, prin creșterea sensibilității la insulină. [12, 108]

Alte metabolismeExperimente pe ficat perfuzat au arătat că stimularea nervilor simpatici

hepatici crește formarea de urați, reduce sinteza acizilor biliari și scade colereza, reducând totodată și extracția xenobioticelor. Aceste modificări sunt independente de alterarea microcirculației hepatice. [31, 97] De asemenea, stimularea fibrelor nervoase simpatice din ficat determină redistribuirea electroliților la nivel hepatic, cu balonizarea hepatocitelor și a celulelor stelate hepatice (CSH) și eliberarea compensatorie a taurinei și mioinozitolului din aceste celule. [31,109] Și metabolismul aminoacizilor și al amoniacului este afectat prin stimularea nervilor simpatici, însă, în acest caz, efectele depind în mare măsură de alterarea microcirculației hepatice. Prin stimularea fibrelor nervoase simpatice de la nivel hepatic crește eliberarea de uree și glutamină din ficat și scade captarea amoniacului, în timp ce eliberarea de glutamat și glutation este crescută. [31, 97]

Reglarea circulației hepatice Ficatul are atât vascularizație nutritivă, asigurată de artera hepatică, cât și funcțională, realizată prin intermediul venei porte. Vasele intrahepatice care provin din ramificarea arterei hepatice și venei porte converg în sinusoidele hepatice, care se deschid în venele centrolobulare. Artera hepatică are un rol important în oxigenarea ficatului, asigurând aproximativ 50% din cantitatea de oxigen consumată de acest organ. Vena portă transportă la ficat principiile alimentare absorbite la nivel intestinal, dar și medicamente, produși toxici și hormoni gastrointestinali. [110]

Anterior și posterior de capilarele sinusoide se găsesc sfinctere pre- și postcapilare care realizează un sistem de reglare a fluxului sanguin hepatic. Totodată, aceste sfinctere au rolul de a egaliza presiunea dintre sângele provenit din ramurile arterei hepatice și cel portal, condiție necesară amestecului sângelui arterial cu cel venos. [110]

Reglarea circulației hepatice se poate realiza prin mecanisme de control nervos direct, prin fibre noradrenergice, și indirect, prin fibre nervoase simpatice și parasimpatice de la nivelul centrilor din nevrax. [110]

Centrii nervoși superiori intervin în reglarea circulației la nivelul ficatului. Astfel, experimentele pe model animal au arătat că hipotalamusul și bulbul rahidian joacă un rol important în reglarea circulației hepatice. Stimularea hipotalamusului anterior la câinii anesteziați modifică tensiunea arterială, urmată de modificarea pasivă a fluxului arterial hepatic, în timp ce influența asupra presiunii în artera hepatică este mai puțin evidentă. Stimularea hipotalamusului medial și posterior determină creșterea presiunii în artera hepatică, iar stimularea majorității regiunilor hipotalamusului reduce fluxul sanguin portal și crește rezistența în vena portă. Stimularea ariei simpato-inhibitorii hipotalamice, a

84

Page 85: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

nucleilor hipotalamici paraventricular și lateral produce dilatație hepatică portală și în teritoriul splahnic, determinând astfel creșterea fluxului sanguin portal. [111]

Prin stimularea structurilor medulare se obțin modificări ale circulației hepatice, însă mult mai reduse decât în cazul stimulării hipotalamusului. [111]

Impulsurile de la nivelul centrilor nervoși superiori sunt transmise prin fibre nervoase simpatice la vasele sanguine hepatice, asupra cărora acționează prin intermediul receptorilor adrenergici. [111]

Reglarea nervoasă a calibrului ramurilor arterei hepatice se realizează prin intermediul fibrelor nervoase simpatice, provenite din plexul simpatic hepatic, care au efect vasoconstrictor. [110, 112] Stimularea nervilor splahnici simpatici produce la câini și pisici reducerea fluxului sanguin hepatic și a volumului de sânge din ficat. [31, 113] Unele cercetări au arătat că stimularea electrică a nervilor hepatici determină reducerea fluxului sanguin în artera hepatică. [2, 12]

Controlul nervos al fluxului sanguin portal se realizează prin fibre simpatice noradrenergice, provenite din rădăcinile anterioare ale nervilor toracici T3 – T11 și din nervii splahnici. Stimularea acestor nervi determină vasoconstricția sfincterelor portale. [110, 112]

Studiile efectuate pe ficat izolat perfuzat cu presiune constantă au evidențiat că stimularea nervilor simpatici hepatici reduce fluxul sanguin în artera hepatică și vena portă, în timp ce, pe ficat izolat perfuzat cu flux constant, stimularea fibrelor simpatice produce creșterea presiunii de perfuzie. [37]

Prin stimularea nervilor simpatici se realizează vasoconstricție arteriolară, cu reducerea consecutivă a fluxului sanguin splahnic. Efectul stimulării simpatice determină vasoconstricție pentru o perioadă scurtă de timp, cu revenirea la normal a fluxului sanguin după câteva minute, printr-un mecanism de „evadare autoreglatorie”. [110]

Efectele vasculare produse de stimularea simpatică se produc datorită acțiunii noradrenalinei asupra receptorilor adrenergici din musculatura netedă a vaselor: β2, cu creșterea AMPc și vasodilatație, și α1, cu creșterea inozitoltrifos-fatului și diacilglicerolului și vasoconstricție. [112]

Sinusoidele hepatice sunt structuri asemănătoare capilarelor, fiind alcătuite din celule epiteliale sinusoidale, înconjurate de CSH, care produc contracția și relaxarea pereților sinusoidali. [12] La om, terminațiile fibrelor nervoase eferente intrahepatice sunt situate în spațiul Disse, fiind în legătură strânsă cu CSH, celulele sinusoidale hepatice și hepatocitele. [12] Aceste terminații nervoase sunt de tip aminergic, peptidergic și colinergic, iar prin contactul lor intim cu CSH au rol în reglarea contractilității sinusoidelor. [12, 114] Fibrele nervoase simpatice eliberează adrenalină și substanța P (SP), determinând contracția capilarelor sinusoide, în timp ce fibrele parasimpatice eliberează acetilcolină și peptidul vasointestinal activ (VIP), producând relaxare. [12]

Reglarea fluxului sanguin în capilarele sinusoide se realizează la nivelul sfincterelor presinusoidale [115], sau de-a lungul sinusoidelor, prin intermediul

85

Page 86: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

celulelor contractile, cel mai probabil al CSH. [114] Stimularea fibrelor nervoase simpatice produce contracția sfincterelor arteriolare precapilare și reducerea aportului de sânge în sinusoide. Catecolaminele eliberate din terminațiile nervoase simpatice au efecte similare stimulării fibrelor simpatice. [112]

Controlul nervos indirect asupra depozitelor de sânge ale ficatului se realizează prin reflexe vasomotorii presoare, care reduc volumul și greutatea ficatului, și al reflexelor depresoare, care cresc volumul și greutatea ficatului. Aceste reflexe sunt inițiate la nivelul baroreceptorilor din sinusul carotidian și crosa aortică și al baroreceptorilor din arterele mezenterice și venele abdominale, care răspund la variațiile de presiune sanguină, dar pot fi declanșate și la nivelul unor algoreceptori. [112]

Alterarea inervației intrahepatice explică unele modificări ale microcir-culației hepatice apărute în condiții patologice. Astfel, modificările induse la nivelul terminațiilor fibrelor nervoase intrahepatice sunt implicate în dereglarea controlului fluxului sanguin sinusoidal din bolile hepatice cronice, în special în fibroza și ciroza hepatică. [12, 114] În ficatul cirotic s-a evidențiat creșterea moleculelor de endotelină (ET) vasoactivă, a oxidului nitric (NO), precum și reducerea densității fibrelor nervoase de la nivelul sinusoidelor hepatice. [116]

Reglarea fluxului biliarColangiocitele sunt celule epiteliale care tapetează pereții ductelor

biliare. Ele secretă sau absorb sărurile biliare și bicarbonații, modificând compoziția bilei care trece prin canaliculele biliare. [12] Epiteliul biliar este foarte bine inervat, iar funcționarea sa este reglată de o serie de neuropeptide și neurotransmițători. [12]

Inervația căilor biliare este asigurată de sistemul nervos vegetativ prin fibre provenite din plexul hepatic. Plexul hepatic se divide în plexul hepatic anterior, care însoțește artera hepatică, și plexul hepatic posterior, ce urmează traiectul venei porte. În plexul hepatic anterior predomină fibre nervoase din ganglionul celiac stâng, la care se adaugă fibre din nervul vag drept. Din acest plex se desprind filete nervoase pentru canalul cistic și vezicula biliară. Plexul hepatic posterior este constituit din fibre nervoase cu originea în ganglionul drept și nervul vag stâng. De la acest plex pornesc ramuri nervoase la ductul hepatic comun și coledoc. Între cele două plexuri se stabilesc legături la nivelul confluentei biliare inferioare. Fibrele postganglionare ale ganglionului semilunar asigură inervația simpatică. [117]

O serie de studii au permis identificarea efectelor fibrelor nervoase eferente, simpatice și parasimpatice, care inervează epiteliul căilor biliare. [12, 118, 119]

Sistemul nervos parasimpatic modulează activitatea aparatului digestiv prin intermediul a cinci tipuri de receptori muscarinici specifici (M1-M5). [120] Colangiocitele exprimă receptori de tip M3, dar nu și de tip M1 pentru acetilcolină.

86

Page 87: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

[12] Experimentele efectuate in vitro și in vivo au evidențiat rolul fibrelor nervoase colinergice în stimularea secreției și proliferării colangiocitelor. [12] Fluxul biliar stimulat de secretină crește sub acțiunea acetilcolinei și este inhibat în urma vagotomiei. [119] Efectele nervilor colinergici asupra funcției colan-giocitelor au fost studiate pe model animal. Astfel, ligaturarea ductului biliar la șobolani determină proliferarea colangiocitelor. Efectuarea vagotomiei la aceste modele animale duce la reducerea proliferării și la stimularea apoptozei colan-giocitelor. [12, 119]

Sistemul nervos simpatic intervine, de asemenea, în activitatea secretorie a colangiocitelor. [12, 120] Acestea prezintă pe membrana celulară α și β receptori adrenergici. [12, 121] Rolul fibrelor nervoase adrenergice în reglarea funcționării colangiocitelor a fost relevat printr-o serie de experimente. Un studiu pe ficat izolat perfuzat de șobolan a arătat că stimularea receptorilor α1-adrenergici reduce secreția ductelor biliare. [122] Un alt experiment a relevat că fenilefrina stimulează secreția ductelor biliare indusă de secretină și proliferarea colangiocitelor dependentă de Ca2+ și AMPc, în schimb nu afectează secreția bazală. [121] Este posibil ca activarea receptorilor α1-adrenergici, în asociere cu stimularea indusă de secretină, să inducă creșterea maximală a secreției de bicarbonat la nivelul canaliculelor biliare. [121] Și receptorii α2-adrenergici joacă un rol în reglarea activității colangiocitelor. Stimularea acestor receptori determină reducerea secreției biliare indusă de secretină prin diminuarea activării AMPc la șobolanii cu colestază indusă experimental. [123] Rolul protector al receptorilor α1 și α2 adrenergici pentru epiteliul biliar este evidențiat în afecțiunile biliare, în care administrarea agoniștilor acestor receptori previne instalarea leziunilor biliare prin creșterea nivelului AMPc și activarea PKB. [124]

În controlul activității colangiocitelor este implicat și sistemul nervos dopaminergic, care intervine în reglarea secreției biliare stimulată de secretină din colestaza experimentală și din bolile hepatice cronice. [12, 120]

Nervii vegetativi, simpatici și parasimpatici, intervin și în reglarea tonusului și motilității colecistului și căilor biliare. Stimularea vagală determină contracția colecistului și creșterea presiunii intraveziculare. Inervația parasimpatică pare a fi implicată în menținerea tonusului veziculei biliare, dar nu este esențială pentru funcționarea colecistului. Tonusul veziculei biliare scade ca urmare a stimulării simpatice, iar sfincterul dintre colecist și cistic se contractă atât în urma stimulării simpatice cât și parasimpatice. Astfel, stimularea nervului vag și a nervilor splahnici determină contracția sfincterului, în timp ce vagotomia și stimularea receptorilor β – adrenergici produc relaxarea acestuia. [2] Fibrele nervoase vagale determină relaxarea sfincterului Oddi, spre deosebire de fibrele simpatice care au acțiune inversă. Contracția veziculei biliare se însoțește de relaxarea sfincterului Oddi, procesul fiind sincronizat printr-un mecanism neurogen, asigurat de plexurile intrinseci și de inervația extrinsecă, sau un

87

Page 88: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

mecanism miogen, colecistul și sfincterul Oddi reprezentând o unitate funcțională. [83]

Reglarea regenerării celulelor parenchimatoase hepaticeFicatul reacționează la pierderea unei porțiuni din parenchimul hepatic în

două moduri: prin proliferarea hepatocitelor sau prin formarea de cicatrici. [31]Cercetările efectuate de-a lungul timpului au evidențiat rolul sistemului

nervos vegetativ în regenerarea hepatică. Experimentele pe model animal și subiecți umani cu hepatectomie parțială au evidențiat rolul nervilor vegetativi în regenerarea parenchimului hepatic. Astfel, fibrele nervoase parasimpatice de la nivel hepatic stimulează regenerarea ficatului după hepatectomie parțială, în timp ce fibrele nervoase simpatice inhibă acest proces. [31] Vagotomia subdia-fragmatică la șobolani alterează grav regenerarea ficatului după hepatectomie parțială. Pe lângă efectele fiziologice asupra funcțiilor hepatice, nervii simpatici hepatici pot agrava disfuncțiile hepatice. Prin stimularea fibrelor nervoase simpatice de la nivelul ficatului sunt agravate leziunile hepatice preexistente prin intermediul noradrenalinei, care pare să stimuleze eliberarea ET de către celulele sinusoidale. [31, 125]

Totodată, s-a constatat că și sistemul nervos central intervine în regenerarea ficatului, acțiunea acestuia exercitându-se prin intermediul sistemului nervos vegetativ. În hipotalamusul lateral se găsesc centri nervoși parasimpatici, iar în nucleul hipotalamic ventromedial sunt centri simpatici. Lezarea hipotalamusului lateral induce creșterea activității simpatice, în timp ce prin afectarea nucleului hipotalamic ventromedial este facilitată activitatea nervoasă vagală. Lezarea experimentală a oricăreia dintre cele două porțiuni ale hipotalamusului stimulează regenerarea ficatului după hepatectomie parțială. [125]

Un rol deosebit în regenerarea hepatică este îndeplinit de CSH și de celulele ovale hepatice. Terminațiile fibrelor nervoase simpatice intrahepatice sunt în contact strâns cu ambele tipuri de celule. În ficatul normal, atât CSH cât și cele ovale hepatice sunt inactive. Ele devin active numai dacă se produc leziuni hepatice. Atunci când numărul de hepatocite devine atât de mic încât sunt incapabile să-și mai îndeplinească funcțiile, celulele ovale hepatice activate formează noi hepatocite. [12] Proliferarea celulelor ovale hepatice este stimulată de fibrele nervoase parasimpatice. [31]

Principalele furnizoare ale materialului fibros necesar formării cicatricilor sunt CSH. Acestea sunt celulele fibrogenetice ale ficatului, care în cursul proceselor reparatorii hepatice dobândesc un fenotip miofibroblastic, caracterizat prin capacitate de proliferare, sinteză de proteine ale matrixului intercelular și prin exprimarea α–actinei. CSH intervin în unele afecțiuni hepatice, cum se întâmplă în ciroza hepatică, și pot interfera cu creșterea celulelor ovale hepatice în cursul proceselor reparatorii din ficat. CSH prezintă adrenoreceptori α și β. Stimularea acestor receptori facilitează creșterea

88

Page 89: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

celulelor stelate în culturi celulare și reglează activitatea transforming growth factor beta 1 (TGF-β1] și colagenului. [12]

Sistemul nervos simpatic inhibă proliferarea celulelor ovale hepatice și activează CSH, stimulând, totodată și formarea de colagen. [12, 31, 126] Activitatea sistemului nervos vegetativ este alterată în bolile hepatice avansate. Pacienții cu ciroză hepatică au un deficit al activității parasimpatice prezentând, în schimb, hiperactivitate simpatică. [127, 128]

89

Page 90: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

Bibliografie

1. Sawchenko PE, Friedman MI. Sensory functions of the liver - a review. Am J Physiol 1979; 236: R5-R20.

2. Lautt WW. Afferent and efferent neural roles in liver function. Prog Neurobiol 1983; 21: 323-348.

3. Adachi A , Shimizu N, Oomura Y, Kobashi M. Convergence of hepato-portal glucosesensitive afferent signals to glucose-sensitive units within the nucleus of the solitary tract. Neurosci Lett 1984; 46: 215-218.

4. Tanaka K, Inoue S, Nagase H, Takamura Y, Niijima A. Amino acid sensors sensitive to alanine and leucine exist in the hepato-portal system in the rat. J Autonom Nerv Sys 1990; 31: 41-46.

5. Morita H, Nishida Y, Hosomi H. Neural control of urinary sodium excretion during hypertonic NaCI load in conscious rabbits: role of renal and hepatic nerves and baroreceptors. JAuton Nerv Sys 1991; 34: 57-69.

6. Adkins-Marshall B, Pagliassotti MJ, Asher JR, et al. Role of hepatic nerves in response of liver to intraportal glucose delivery in dogs. Am J Physiol 1992; 262: E679-E686.

7. Lang F, Tschernko E, Haussinger D. Hepatic regulation of renal function. Exp Physiol 1992; 77: 663-673.

8. Kostreva DR, Pontus SP . Hepatic vein, hepatic parenchymal and inferior vena caval mechanoreceptors with phrenic afferents. J Physiol 1993; 265: G15-G20.

9. Kobashi M, Adachi A. Effect of portal infusion of hypertonic saline on neurons in the dorsal motor nucleus of the vagus in the rat. Brain Res 1993; 632: 174-179.

10. Lang F, Ottl I, Haussinger D. Influence of hepatic innervation on renal glomerular filtration rate. Pjugers Archiv-Eur J Physioll 1993; 425: 268-271.

11. Hamilton-Wessler M, Bergmann RN, Halter JB, Watanabe RM, Donovan CM. The role of liver glucosensors in the integrated sympathetic response induced by deep hypoglycaemia in dogs. Diubefes 1994; 43: 1052-1060.

12. Jensen K.J, Alpini G, Glaser S. Hepatic Nervous System and Neurobiology of the Liver. American Physiological Society. Compr Physiol 2013; 3:655-665.

13. UlkenV, Puschel GP , Jungermann K. Increase in glucose and lactate output and perfusion resistance by stimulation of hepatic nerves in isolated perfused rat liver: role of a, a2-, b,-, and b,- receptors. Biol Chem Hoppe-Seyler 1991;372: 401409.

14. Gardemann A, Puschel GP, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and haemodynamics. Eur J Biochem 1992; 207: 399-411.

15. Hartmann H, Beckh K , Jungermann K. Direct control of glycogen metabolism in the perfused rat liver by the sympathetic innervation. Eur J Biochem 1982; 123: 521-526.

90

Page 91: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

16. Shimazu T. Reciprocal innervation of the liver: its significance in metabolic control. Adv Metab Disord 1983; 10: 355-384.

17. Martin DD, Cincotta AH, Meier AH. Hepatic vagotomy abolishes the circadian rythm of lipogenic responsiveness to insulin and reduces fat stores in hamsters. Neuroenaocrino1 1990; 52: 9-14.

18. Seseke FG, Gardemann A, Jungermann K. Signal propagation via gap junctions, a key-step in the regulation of liver metabolism by the sympathetic hepatic nerves. FEBS Lett 1992; 301: 265-270.

19. Tordoff MG, Friedmann MI. Altered hepatic metabolic response to carbohydrate loads in rats with hepatic branch vagotorny or cholinergic blockade. J Autonani New Sys1994; 47: 255-261.

20. McCuskey RS, Reilly FD. Hepatic microvasculature: dynamic structure and its regulation. Sem Liver Dis 1993; 13:1-12.

21. Cucchiaro G, Branum GD, Farouk M, et al. The effects of liver denervation on the regulation of hepatic biliary secretion. Transplant 1992; 54: 129-136.

22. Aschrif S, Gillespie JS, Pollock D. The effects of drugs or denervation on thymidine uptake into rat regenerating liver. Eur J Pharmacol 1974; 29: 324-327.

23. Tanaka K, Ohkawa S, Nishino T, Niijima A , Inoue S. Role of the hepatic branch of the vagus nerve in liver regeneration in rats. Am J Physiol 1987; 252: G439-G444.

24. Michalopolus GK. Liver regeneration: molecular mechanisms of growth control. FASEB J 1990; 4: 176-187.

25. Ohtake M, Sakaguchi T, Yoshida K, Muto T. Hepatic branch vagotomy can suppress liver regeneration in partially hepatectomised rats. HPB Surg 1993; 6: 277-286.

26. Bourque CW. Central mechanisms of osmosensation and systemic osmoregulation. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 519-531.

27. Oliet SH, Bourque CW. Steady-state osmotic modulation of cationic conductance in neurons of rat supraoptic nucleus. Am J Physiol 1993; 265:R1475-1479.

28. Aizman R.I, Velikanova L.K, Finkinshtein YA.D. The role of the liver in the regulation of water-electrolyte metabolism. Nefrologia, 1984; 1[1]: 9-11.

29. Adachi A. Thermosensitive and osmoreceptive afferent fibers in the hepatic branch of the vagus nerve. J Auton Nerv Syst 1984; 10: 269-273.

30. Choi-Kwon S, Baertschi AJ. Splanchnic osmosensation and vasopressin: mechanisms and neural pathways. Am J Physiol 1991; 261: E18-25.

31. Püschel G.P. Modulation of liver function by hepatic nerves. In Textbook of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice. Third Edition. Edited by Juan Rodés, Jean-Pierre Benhamou, Andres Blel, Jurg Reichen, Mario Rizzetto. Blackwell Publishing, 2007; 114-122.

91

Page 92: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

32. Adachi A, Kobashi M Role of hepatic afferent nerves in the controle of saline and water intake. Häussinger D, Jungermann K, Liver and the Nervous System. Norwell, MA: Kluwer Academic Publisher. 1998.

33. Lechner SG, Markworth S, Poole K, Smith ES, Lapatsina L, Frahm S,May M, Pischke S, Suzuki M, Ibanez-Tallon I, Luft FC, Jordan J, Lewin GR. The molecular and cellular identity of peripheral osmoreceptors. Neuron 2011; 69: 332-344.

34. May M, Gueler F, Barg-Hock H, Heiringhoff KH, Engeli S, Heusser K, Diedrich A, Brandt A, Strassburg CP, Tank J, Sweep FC, Jordan J. Liver afferents contribute to water drinking-induced sympathetic activation in human subjects: a clinical trial. PLoS One 2011; 6: e25898.

35. Anil M.H, Forbes J.M. Neural control and neurosensory functions of the liver. Proceedings of the Nutrition Society 1987; 46,125-133.

36. Morita H, Matsuda T, Tanaka K, Hosomi H. Role of Hepatic Receptors in Controlling Body Fluid Homeostasis. Japanese Journal of Physiology 1995; 45,355-368.

37. Adachi A, Niijima A, Jacobs HL. An hepatic osmoreceptor mechanism in the rat: electrophysiological and behavioral studies. Am J Physiol 1976; 231: 1043-1049.

38. Morita H, Abe C. Negative feedforward control of body fluid homeostasis by hepatorenal reflex. Hypertens Res 2011; 34: 895-905.

39. Niijima A. Afferent discharges from osmoreceptors in the liver of the guinea pig. Science 1969; 166: 1519-1520.

40. Yi C.X, la Fleur S.E, Fliers E, Kalsbeek A. The role of the autonomic nervous liver innervation in the control of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta 2010; 1802: 416–431.

41. Barja F, Mathison R. Sensory innervation of the rat portal vein and the hepatic artery. J Auton Nerv Syst 1984; 10: 117-125.

42. Ody M, Thievent A, Millet M, Connat JL. Postnatal development of the rat portal vein: correlation with occurrence of peptidergic innervation. Cell Tissue Res 1993; 272: 303-314.

43. Niijima A. The effect of D-glucose on the firing rate of glucose-sensitive vagal afferents in the liver in comparison with the effect of 2-deoxy-Dglucose. J Auton Nerv Syst 1984; 10: 255-260.

44. Matveyenko AV, Bohland M, Saberi M, Donovan CM. Portal vein hypoglycemia is essential for full induction of hypoglycemia-associated autonomic failure with slow-onset hypoglycemia. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 293:E857-864.

45. Cherrington AD. Central versus peripheral glucose sensing and the response to hypoglycemia. Diabetes 2008; 57:1158-1159.

46. Saberi M, Bohland M, Donovan CM. The locus for hypoglycemic detection shifts with the rate of fall in glycemia: the role of portalsuperior mesenteric vein glucose sensing. Diabetes 2008; 57:1380-1386.

92

Page 93: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

47. Yi C.X, la Fleur S.E, Fliers E, Kalsbeek A. The role of the autonomic nervous liver innervation in the control of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta 2010; 1802:416–431.

48. Adkins BA, Myers SR, Hendrick GK et al. Importance of the route of intravenous glucose delivery to hepatic glucose balance in the conscious dog. J Clin Invest 1987; 79:557–565.

49. Gardemann A, Strulik H, Jungermann K. A portal-arterial glucose concentration gradient as a signal for an insulin-dependent net glucose uptake in perfused rat liver. FEBS Lett 1986; 202:255–259.

50. Cardin S, Emshwiller M, Jackson PA et al. Portal glucose infusion increases hepatic glycogen deposition in conscious unrestrained rats. J Appl Physiol 1999; 87:1470–1475.

51. Hsieh PS, Moore MC, Neal DW et al. Importance of the hepatic arterial glucose level in generation of the portal signal in conscious dogs. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000; 279:E284–292.

52. Nishizawa M, Moore MC, Shiota M et al. Effect of intraportal glucagon-like peptide-1 on glucose metabolism in conscious dogs. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284:E1027–1036.

53. Burcelin R, Da Costa A, Drucker D et al. Glucose competence of the hepatoportal vein sensor requires the presence of an activated glucagon-like peptide-1 receptor. Diabetes 2001; 50:1720–1728.

54. Burcelin R, Dolci W, Thorens B. Glucose sensing by the hepatoportal sensor is GLUT2-dependent: in vivo analysis in GLUT2-null mi ce. Diabetes 2000; 49:1643-1648.

55. Nishizawa M, Nakabayashi H, Kawai K, Ito T, Kawakami S, Nakagawa A, Niijima A, Uchida K. The hepatic vagal reception of intraportal GLP-1 is via receptor different from the pancreatic GLP-1 receptor. J Auton Nerv Syst 2000; 80: 14-21.

56. Cox JE, Kelm GR, Meller ST, Spraggins DS, Randich A. Truncal and hepatic vagotomy reduce suppression of feeding by jejunal lipid infusions. Physiol Behav 2004; 81:29-36.

57. Warne JP, Foster MT, Horneman HF, Pecoraro NC, Ginsberg AB, Akana SF, Dallman MF. Afferent signalling through the common hepatic branch of the vagus inhibits voluntary lard intake and modifies plasma metabolite levels in rats. J Physiol 2007; 583:455-467.

58. M. Kabir, K.J. Catalano, S. Ananthnarayan, S.P. Kim, G.W. Van Citters, M.K. Dea, R.N. Bergman, Molecular evidence supporting the portal theory: a causative link between visceral adiposity and hepatic insulin resistance, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005; 288: E454–E461.

59. R.N. Bergman, G.W. Van Citters, S.D. Mittelman, M.K. Dea, M. Hamilton-Wessler, S.P. Kim, M. Ellmerer, Central role of the adipocyte in the metabolic syndrome, J. Investig. Med. 2001; 49:119–126.

93

Page 94: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

60. R.N. Bergman, Non-esterified fatty acids and the liver: why is insulin secreted into the portal vein? Diabetologia 2000; 43:946–952.

61. Caspi L, Wang PY, Lam TK. A balance of lipid-sensing mechanisms in the brain and liver. Cell Metab 2007; 6:99-104.

62. J. Fu, S. Gaetani, F. Oveisi, V.J. Lo, A. Serrano, F.F. Rodriguez De, A. Rosengarth, H. Luecke, G.B. Di, G. Tarzia, D. Piomelli, Oleylethanola-mide regulates feeding and body weight through activation of the nuclear receptor PPAR-alpha, Nature 2003; 425:90–93.

63. A.B. Eisenstein, I. Strack, H. Gallo-Torres, A. Georgiadis, O.N. Miller, Increased glucagon secretion in protein-fed rats: lack of relationship to plasma amino acids, Am. J. Physiol. 1979; 236:E20–E27.

64. C. Jean, S. Rome, V. Mathe, J.F. Huneau, N. Aattouri, G. Fromentin, C.L. Achagiotis, D. Tome, Metabolic evidence for adaptation to a high protein diet in rats, J. Nutr. 2001; 131:91–98.

65. D.A. Booth, A. Chase, A.T. Campbell, Relative effectiveness of protein in the late stages of appetite suppression in man, Physiol. Behav. 1970; 5:1299–1302.

66. F. Rajas, N. Bruni, S. Montano, C. Zitoun, G. Mithieux, The glucose-6 phosphatase gene is expressed in human and rat small intestine: regulation of expression in fasted and diabetic rats, Gastroenterology 1999; 117:132–139.

67. F. Rajas, M. Croset, C. Zitoun, S. Montano, G. Mithieux, Induction of PEPCK gene expression in insulinopenia in rat small intestine, Diabetes 2000; 49: 1165–1168.

68. M. Croset, F. Rajas, C. Zitoun, J.M. Hurot, S.Montano, G.Mithieux, Rat small intestine is an insulin-sensitive gluconeogenic organ, Diabetes 2001; 50:740–746.

69. G. Mithieux, P. Misery, C. Magnan, B. Pillot, A. Gautier-Stein, C. Bernard, F. Rajas, C. Zitoun, Portal sensing of intestinal gluconeogenesis is a mechanistic link in the diminution of food intake induced by diet protein, Cell Metab. 2005; 2:321–329.

70. Orskov C, Bersani M, Johnsen AH, Hojrup P, Holst JJ. Complete sequences of glucagon-like peptide-1 from human and pig small intestine. J Biol Chem 1989; 264:12826-12829.

71. Orskov C, Jeppesen J, Madsbad S, Holst JJ. Proglucagon products in plasma of noninsulin-dependent diabetics and nondiabetic controls in the fasting state and after oral glucose and intravenous arginine. J Clin Invest 1991; 87:415-423.

72. Ahren B. Sensory nerves contribute to insulin secretion by glucagonlike peptide-1 in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 286: R269-272.

73. Vahl TP, Tauchi M, Durler TS, Elfers EE, Fernandes TM, Bitner RD, Ellis KS,Woods SC, Seeley RJ, Herman JP, D’Alessio DA. Glucagonlike

94

Page 95: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

peptide-1 (GLP-1) receptors expressed on nerve terminals in the portal vein mediate the effects of endogenous GLP-1 on glucose tolerance in rats. Endocrinology 2007; 148:4965-4973.

74. Balkan B, Li X. Portal GLP-1 administration in rats augments the insulin response to glucose via neuronal mechanisms. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2000; 279:R1449-1454.

75. Nakabayashi H. Neural monitoring system for circulating somatostatin in the hepatoportal area. Nutrition 1997; 13:225-229.

76. Shiraishi T, Sasaki K, Niijima A, Oomura Y. Leptin effects on feedingrelated hypothalamic and peripheral neuronal activities in normal and obese rats. Nutrition 1999; 15:576-579.

77. Smith GP, Jerome C, Cushin BJ, Eterno R, Simansky KJ. Abdominal vagotomy blocks the satiety effect of cholecystokinin in the rat. Science 1981; 213:1036-1037.

78. Horn CC, Friedman MI. Separation of hepatic and gastrointestinal signals from the common „hepatic” branch of the vagus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 287: R120-126.

79. Neuhuber WL, Tiegs G. Innervation of immune cells: evidence for neuroimmunomodulation in the liver. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:884–892.

80. Borovikova LV, Ivanova S, Zhang M et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature 2000; 405:458–462.

81. Bang R, Biburger M, Neuhuber WL et al. Neurokinin-1 receptor antagonists protect mice from CD95- and tumor necrosis factor-alpha-mediated apoptotic liver damage. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 1174–1180.

82. Casini A, Lippe IT, Evangelista S et al. Sensory denervation with capsaicin reduces the liver collagen deposition induced by common bile duct obstruction in rats. Adv Exp Med Biol 1991; 298:285–293.

83. Hăulică I, Neamțu C. Fiziologia aparatului digestiv. În: Fiziologie umană, ediția a II-a, I. Hăulică, Editura Medicală București, 1999; 501-615.

84. Moldawer LL, Andersson C, Gelin J, Lundholm KG. Regulation of food intake and hepatic protein synthesis by recombinant-derived cytokines. Am J Physiol 1988; 254:G450-456.

85. Yamauchi T, Iwai M, Kobayashi N, Shimazu T. Noradrenaline and ATP decrease the secretion of triglyceride and apoprotein B from perfused rat liver. Pflugers Arch 1998; 435:368-374.

86. T. Shimazu, S. Ogasawara, Effects of hypothalamic stimulation on glu-coneogenesis and glycolysis in rat liver, Am. J. Physiol. 1975; 228: 1787–1793.

87. A. Takahashi, H. Ishimaru, Y. Ikarashi, E. Kishi, Y. Maruyama, Effects of ventromedial hypothalamus stimulation on glycogenolysis in rat liver using in vivo microdialysis, Metabolism 1997; 46: 897–901.

95

Page 96: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

88. T. Shimazu, H. Matsushita, K. Ishikawa, Cholinergic stimulation of the rat hypothalamus: effects of liver glycogen synthesis, Science 1976; 194: 535–536.

89. S. Obici, B.B. Zhang, G. Karkanias, L. Rossetti, Hypothalamic insulin signaling is required for inhibition of glucose production, Nat. Med. 2002; 8: 1376–1382.

90. A. Pocai, T.K. Lam, R. Gutierrez-Juarez, S. Obici, G.J. Schwartz, J. Bryan, L. Aguilar-Bryan, L. Rossetti, Hypothalamic K(ATP) channels control hepatic glucose production, Nature 2005; 434: 1026–1031.

91. A.M. van den Hoek, C. Van Heijningen, J.P. Schro-van der Elst, D.M. Ouwens, L.M. Havekes, J.A. Romijn, A. Kalsbeek, H. Pijl, Intracerebro-ventricular administration of neuropeptide Y induces hepatic insulin resistance via sympathetic innervation, Diabetes 2008; 57: 2304–2310.

92. T. Fujii, S. Inoue, K. Nagai, H. Nakagawa, Involvement of adrenergic mechanism in hyperglycemia due to SCN stimulation, Horm. Metab. Res. 1989; 21: 643–645.

93. A. Kalsbeek, S. La Fleur, C. Van Heijningen, R.M. Buijs, Suprachias-matic GABAergic inputs to the paraventricular nucleus control plasma glucose concentrations in the rat via sympathetic innervation of the liver, J. Neurosci. 2004; 24: 7604–7613.

94. L.P. Klieverik, H.P. Sauerwein, M.T. Ackermans, A. Boelen, A. Kalsbeek, E. Fliers, Effects of thyrotoxicosis and selective hepatic autonomic denervation on hepatic glucose metabolism in rats, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2008; 294: E513–E520.

95. L.P. Klieverik, S.F. Janssen, R.A. van, E. Foppen, P.H. Bisschop, M.J. Serlie, A. Boelen, M.T. Ackermans, H.P. Sauerwein, E. Fliers, A. Kalsbeek, Thyroid hormone modulates glucose production via a sympathetic pathway from the hypothalamic paraventricular nucleus to the liver, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009; 106:5966–5971.

96. Cheung GW, Kokorovic A, Lam CK, Chari M, Lam TK. Intestinal cholecystokinin controls glucose production through a neuronal network. Cell Metab 2009; 10:99-109.

97. Püschel GP. Control of hepatocyte metabolism by sympathetic and parasympathetic hepatic nerves. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:854–867.

98. Lautt W.W. Hepatic nerves: a review of their functions and effects. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology 1980; 58[2]: 105-123.

99. F.D. Assimacopoulos-Jeannet, P.F. Blackmore, J.H. Exton, Studies on alphaadrenergic activation of hepatic glucose output. Studies on role of calcium in alpha-adrenergic activation of phosphorylase, J. Biol. Chem. 1977; 252:2662–2669.

100. P.F. Blackmore, J.P. Dehaye, J.H. Exton, Studies on alpha-adrenergic

96

Page 97: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

activation of hepatic glucose output. The role of mitochondrial calcium release in alphaadrenergic activation of phosphorylase in perfused rat liver, J. Biol. Chem. 1979; 254:6945–6950.

101. W.M. Taylor, V. Prpic, J.H. Exton, F.L. Bygrave, Stable changes to calcium fluxes in mitochondria isolated from rat livers perfused with alpha-adrenergic agonists and with glucagon, Biochem. J. 1980; 188: 443–450.

102. H. Inoue, W. Ogawa, A. Asakawa, Y. Okamoto, A. Nishizawa, M. Matsumoto, K. Teshigawara, Y. Matsuki, E. Watanabe, R. Hiramatsu, K. Notohara, K. Katayose, H. Okamura, C.R. Kahn, T. Noda, K. Takeda, S. Akira, A. Inui, M. Kasuga, Role of hepatic STAT3 in brain-insulin action on hepatic glucose production, Cell Metab. 2006; 3: 267–275.

103. Y. Nie, D.M. Erion, Z. Yuan, M. Dietrich, G.I. Shulman, T.L. Horvath, Q. Gao, STAT3 inhibition of gluconeogenesis is downregulated by SirT1, Nat. Cell Biol. 2009; 11:492–500.

104. Bjornsson OG, Duerden JM, Bartlett SM, Sparks JD, Sparks CE, Gibbons GF. The role of pancreatic hormones in the regulation of lipid storage, oxidation and secretion in primary cultures of rat hepatocytes. Short- and long-term effects. Biochem J 1992; 281:381-386.

105. Barke RA, Brady PS, Brady LJ. The regulation of mitochondrial fatty acid oxidation and hepatic gene expression by catecholamine. J Surg Res 1993; 54:95-101.

106. Krentz AJ, Freedman D, Greene R, McKinley M, Boyle PJ, Schade DS. Differential effects of physiological versus pathophysiological plasma concentrations of epinephrine and norepinephrine on ketone body metabolism and hepatic portal blood flow in man. Metabolism 1996; 45:1214-1220.

107. F.R. Carreno, M.C. Seelaender, Liver denervation affects hepatocyte mitochondrial fatty acid transport capacity, Cell Biochem. Funct. 2004; 22:9–17.

108. Pocai A, Obici S, Schwartz GJ, Rossetti L.Abrain-liver circuit regulates glucose homeostasis. Cell Metab 2005; 1:53-61.

109. Häussinger D. Neural control of hepatic osmolytes and parenchymal cell hydration. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:893–900.

110. Tache S. Debitul sanguin hepatic. În: Tratat de Hepatologie, sub redacția Mircea Grigorescu, Editura Medicală Națională, 2004; 84-86.

111. Tsybenko V.A, Yanchuk P.I. Central nervous control of hepatic circulation. J Auton Nerv Syst, 1991; 33(3): 255-266.

112. Tache S. Inervația ficatului și controlul nervos al funcțiilor hepatice. În: Tratat de Hepatologie, sub redacția Mircea Grigorescu, Editura Medicală Națională, 2004; 86-89.

113. Gardemann A, Püschel GP, Jungermann K. Nervous control of liver metabolism and hemodynamics. Eur J Biochem 1992; 207:399–411.

97

Page 98: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

114. Ueno T, Bioulac-Sage P, Balabaud C, Rosenbaum J. Innervation of the sinusoidal wall: regulation of the sinusoidal diameter. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:868-873.

115. Oda M, Yokomori H, Han JY. Regulatory mechanisms of hepatic microcirculation. Clin Hemorheol Microcirc 2003; 29:167–182.

116. Tank J, Schroeder C, Stoffels M, Diedrich A, Sharma AM, Luft FC, Jordan J. Pressor effect of water drinking in tetraplegic patients may be a spinal reflex. Hypertension 2003; 41:1234-1239.

117. Vlad L. Căile biliare. Ontogeneză și anatomie. În: Tratat de Hepatologie, sub redacția Mircea Grigoreascu. Editura Medicală Națională, 2004; 829-832.

118. Alvaro D, Alpini G, Jezequel AM, Bassotti C, Francia C, Fraioli F, Romeo R, Marucci L, Le Sage G, Glaser S, Benedetti A. Role and mechanisms of action of acetylcholine in the regulation of rat cholangiocyte secretory functions. J Clin Invest 1997; 100:1349-1362.

119. LeSage G, Alvaro D, Benedetti A, Glaser S, Marucci L, Baiocchi L, Eisel W, Caligiuri A, Phinizy JL, Rodgers R, Francis H, Alpini G. Cholinergic system modulates growth, apoptosis, and secretion of cholangiocytes from bile duct-ligated rats. Gastroenterology 1999;117: 191-199.

120. Barbaro B, Glaser S, Francis H, Taffetani S, Marzioni M, LeSage G, Alpini G. Nerve Regulation of Cholangiocyte Functions. Edited by Georgetown, Tex, Landes Bioscience, 2004; 199-209.

121. LeSage G, Alvaro D, Glaser S, Francis H, Marucci L, Roskams T, Phinizy JL, Marzioni M, Benedetti A, Taffetani S, Barbaro B, Fava G, Ueno Y, Alpini G. Alpha-1 adrenergic receptor agonists modulate ductal secretion of BDL rats via Ca(2+)- and PKC-dependent stimulation of cAMP. Hepatology 2004; 40:1116-1127.

122. Beckh K, Arnold R. Regulation of bile secretion by sympathetic nerves in perfused rat liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 1991; 261: G775-780.

123. Francis H, LeSage G, DeMorrow S, Alvaro D, Ueno Y, Venter J, Glaser S, Mancino MG, Marucci L, Benedetti A, Alpini G. The 2-adrenergic receptor agonistUK14,304 inhibits secretin-stimulated ductal secretion by downregulation of the cAMP system in bile duct-ligated rats. Am J Physiol Cell Physiol 2007; 293:C1252-1262.

124. Glaser S, Alvaro D, Francis H, Ueno Y, Marucci L, Benedetti A, De MorrowS, Marzioni M, Mancino MG, Phinizy JL, Reichenbach R, Fava G, Summers R,Venter J, Alpini G. Adrenergic receptor agonists prevent bile duct injury induced by adrenergic denervation by increased cAMP levels and activation of Akt. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: G813-826.

98

Page 99: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

125. Kato H, Shimazu T. Effect of autonomic denervation on DNA synthesis during liver regeneration after partial hepatectomy. Eur J Biochem 1983; 134: 473-478.

126. Oben JA, Diehl AM. Sympathetic nervous system regulation of liver repair. Anat Rec A Discov Mol Cell Evol Biol 2004; 280:874–883.

127. Miyajima H, Nomura N, Muguruma N, Okahisa T, Shibata H, Okamura S, Honda H, Shimizu I, Harada M, Saito K, Nakaya Y, Ito S. Relationship among gastric motility, autonomic activity, and portal hemodynamics in patients with liver cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16:647-659.

128. Pozzi M, Radaelli E, Dell’oro R, Ratti L, Radaelli A, Foglia G, Di Lelio A, Mancia G: Patterns of regional sympathetic nerve traffic in preascitic and ascitic cirrhosis. Hepatology 2001; 34:1113-1118.

99

Page 100: Neuro He Pa to Logie

Rolul inervației hepatice în reglarea funcțiilor ficatului

Figura 3. Rolul sistemului nervos vegetativ în reglarea metabolismului hepatic al glucozei

100

Page 101: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Reglarea nervoasă a ritmului circadian hepatic

Cristin Constantin Vere, Cătălin Mircea Forțofoiu

HomeostaziaOrganismele vii sunt sisteme deschise, aflate în continuă remaniere și

interacțiune cu mediul înconjurător. Ele nu se supun niciodată pasiv la acțiunea factorilor de mediu, ci și-au creat o serie de structuri și funcții care să le permită să supraviețuiască în orice împrejurare, să se adapteze și să se autoconserve.

Menținerea stării de echilibru a mediului intern reprezintă condiția esențială a existenței, adaptării și evoluției organismelor vii. În urma acțiunii factorilor de mediu asupra organismului intră în funcțiune o serie de sisteme de reglare ce-i permit acestuia să reacționeze la stimulii furnizați de mediu și să se adapteze la condițiile impuse de acesta. Aceste reacții biologice determină o modificare temporară a echilibrului mediului intern, perturbând „homeostazia”.

Homeostazia definește capacitatea organismului de a-și asigura constantele și funcțiile normale prin reacții neuro-endocrino-metabolice de autoreglare și control. Homeostazia conferă o stabilitate relativă structurilor și funcțiilor vitale, asigurând menținerea unei stări de echilibru, în condițiile unor variații mari ale factorilor de mediu.

Pentru realizarea homeostaziei este necesar ca organismul să funcționeze normal, operând rapid adaptările necesare astfel încât compoziția mediului intern să rămână în limite fiziologice, iar reacțiile la variațiile mediului să permită desfășurarea normală a proceselor biologice în noile condiții de viață rezultate în urma adaptării la acțiunea factorilor de mediu. [1]

BioritmicitateaCronobiologia este o ramură a științei care studiază fenomenele

biologice raportate la timp, adică bioritmurile. [2]Variațiile factorilor de mediu care acționează asupra organismului pot fi

aperiodice (ex: fluctuațiile temperaturii, intensității luminii, umidității, curenților de aer, presiunii atmosferice etc) sau periodice (ex: ziua solară, siderală, lunară, anul solar etc) .

101

Page 102: Neuro He Pa to Logie

Reglarea nervoasă a ritmului circadian hepatic

Evoluția organismelor vii s-a desfășurat sub influența unor factori periodici, care nu s-au modificat pe parcursul unor perioade lungi de timp. Repetarea sistematică timp îndelungat a oscilațiilor factorilor de mediu periodici a indus la nivelul organismelor apariția unei periodicități a numeroase procese fiziologice. Deoarece variațiile periodice ale factorilor de mediu sunt ritmice ele devin predictibile, ceea ce a permis apariția bioritmurilor, mecanisme complexe de adaptare. [1]

Bioritmurile sau ritmurile biologice sunt considerate mecanisme prin care organismele pot măsura timpul și spațiul sau adevărate ceasuri biologice pluridimensionale, bazate pe reluarea unor fenomene vitale la intervale egale de timp. [3]

Elementele constitutive ale ritmurilor biologice sunt: perioada – constituie caracteristica fundamentală a ritmurilor și

reprezintă intervalul de timp după care se repetă un fenomen sau proces, adică intervalul de timp dintre două faze identice;

amplitudinea sau intensitatea - caracterizează mărimea punctelor interne (maxime sau minime) ale oscilațiilor în raport cu axa care trece prin punctul de origine;

frecvența – este o mărime care arată de cîte ori se produce un fenomen (proces) periodic în unitatea de timp;

faza – se referă la poziția oscilațiilor în raport cu punctul de origine. [3]Clasificarea bioritmurilor realizată de Halberg și Reinberg este valabilă

și în momentul de față. Conform acesteia, bioritmurile se clasifică în:- bioritmuri cu frecvență înaltă: cu durată de cel mult 30 de minute

(ex. ritmul cardiac);- bioritmuri cu frecvență medie: ultradiene (între 30 de minute și 20 de

ore), circadiene [20-28 de ore) și infradiene (între 28 de ore și 2 zile și jumătate);- bioritmuri cu frecvență joasă (ex. ritmurile sezoniere);- bioritmuri multianuale: cu perioade de aproximativ 11 ani (ex. ciclul

solar). [4]Bioritmurile sunt fixate în genomul celular, având un determinism

genetic și un grad de independență ridicat, limitat în cazul acțiunii factorilor din mediul înconjurător. [1] S-au descis o serie de gene ceas răspunzătoare de sintezele proteice, ale căror cicluri îmbracă diverse aspecte temporo-spațiale. Genele ceas codifică sinteza unor proteine structurale, enzime, secreții de neuro-transmițători, hormoni polipeptidici, o parte dintre acestea îndeplinind roluri importante în coordonarea sincronizării endogene. [3]

Un organism se naște cu o anumită structură temporală. Manifestarea unui proces biologic ritmic depinde atât de patrimoniul genetic, cât și de influențele mediului în care trăiește organismul. Orice factor al ambianței care prezintă variații ciclice capabile să modifice parametri caracteristici unui bioritm este denumit sincronizator. Sincronizatorii ambianței nu induc noi bioritmuri, dar modifică în proporții variabile parametrii caracteristici ai

102

Page 103: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

acestora. [1]La același organism pot coexista independent mai multe mecanisme

circadiene. În anumite condiții, oscilațiile circadiene sunt alterate în oscilații tranzitorii. Pluralitatea bioritmurilor circadiene a condus la descrierea unei structuri temporale circadiene, care la organismele superioare este integrată și coordonată, în special prin intervenția hormonilor și a sistemului nervos. În momentul de față se consideră că bioritmurile circadiene sunt rezultatul unor oscilații moleculare cuplate. Se consideră că moleculele oscilante din care rezultă ritmurile circadiene au fost păstrate în procesul evoluției datorită avantajelor selective pe care le oferă organismelor. [1]

Reglarea bioritmurilorToate organismele posedă un ceas biologic intern, care

coordonează procesele biochimice, fiziologice sau comportamentale pe parcursul unui interval de timp bine stabilit (ex. ritmul circadian).

Organismele multicelulare prezintă o organizare ierarhică a structurilor implicate în funcționarea bioritmurilor circadiene, cu un ceas central în nucleul suprachiasmatic (NSC) din hipotalamusul anterior, care controlează activitatea ceasurilor periferice localizate în diverse organe. [5] NSC prezintă o periodicitate intrinsecă care este corelată cu ritmul nictemeral de 24 de ore prin intermediul unor stimuli de mediu denumiți „zeitgebers”, dintre care cel mai important este lumina. [6]

NSC transmite informații referitoare la activitatea circadiană altor regiuni corticale atât direct, prin conexiuni nervoase, cât și indirect, prin intermediul mediatorilor chimici. [5, 7–10] Periodicitatea ritmurilor endogene generate de NSC diferă ușor de ciclul de 24 de ore, iar ritmul generat de ceasul biologic intern este sincronizat permanent prin intermediul semnalelor de mediu, principalul stimul fiind lumina. Fotosemnalele sunt transmise prin intermediul a două căi: una directă, reprezentată de tractul retinohipotalamic care leagă celulele ganglionare retiniene de NSC, neurotransmițătorii acestei căi fiind glutamatul și polipeptidul pituitar activator al adenilatciclazei și cealaltă indirectă, reprezentată de ramura intergeniculată a complexului geniculat lateral, care primește informații de la retină prin tractul optic și trimite un influx către NSC prin tractul geniculohipotalamic, având ca neurotransmițători acidul gama aminobutiric și neuropeptidul Y (NPY). [11]

Alte căi majore cu efect de modulare a NSC dar care nu implică lumina au originea în rafeul median din mezencefal, care conține neuroni serotoninergi-ci, și la care ajung două căi, una care se proiectează direct la nivelul NSC și alta cu proiecție pe ramura intergeniculată. Ambele căi au ca principal neurotransmiță-tor serotonina. [11]

NSC are conexiuni și cu glanda pineală prin intermediul nucleului para-ventricular și a ganglionului cervical superior, reglând astfel sinteza melatoninei,

103

Page 104: Neuro He Pa to Logie

Reglarea nervoasă a ritmului circadian hepatic

hormon epifizar. La rândul său, glanda pineală realizează o legătură de tip feed-back cu NSC prin secreția și eliberarea de melatonină. Melatonina exercită efecte complexe asupra NSC, considerându-se că principala funcție a hormonului epifizar este aceea de codare a debutului și duratei perioadei de întuneric prin inducerea modificărilor de fază ale semnalelor NSC și setarea ceasului biologic intern la lumină. [11, 12]

Studiile efectuate au permis identificarea la nivelul NSC atât a receptorilor melatonergici, cât și a celor serotoninergici. Acești receptori mediază acțiunea melatoninei, respectiv a serotoninei. Cercetările pe model animal au dus la identificarea a doi receptori distincți din punct de vedere molecular la mamifere, cuplați cu proteina G (MT1 și MT2). Receptorul MT1

este cuplat cu diferite proteine G, una dintre acestea mediind inhibiția adenilciclazei, iar alta având rol în activarea fosfolipazei Cβ. Receptorul MT2

este implicat în producerea de fosfoinositid inhibând calea adenilciclazei și a guanililciclazei solubile. Aceste date sugerează că în activitatea receptorilor melatonergici sunt recrutate moduri diferite de semnalizare. [11, 13] De asemenea, s-a demonstrat că receptorii MT1 mediază inhibiția acută a activării neuronilor NSC, în timp ce receptorii MT2 intervin în schimbarea de fază a ritmurilor circadiene. [11, 14]

Pe lângă ceasul central, localizat în NSC, există o serie de ceasuri periferice situate în majoritatea organelor, cum sunt ficatul, inima, plămânii și rinichii. Ceasul central exercită un efect dominant asupra activității ceasurilor periferice, influențând totodată o serie de procese fiziologice, cum sunt temperatura corporală, tensiunea arterială și funcțiile metabolice. [5, 15]

Oscilatorii periferici pot răspunde și la alți zeitgebers decât lumina. Astfel, exprimarea circadiană a genelor la nivelul ficatului și al pancreasului este afectată de aportul de hrană care are un efect minim asupra NSC. [6, 16]

Componenta moleculară a ritmului circadianSe pare că fiecare specie animală are un ritm genetic propriu, bine adaptat

la mediul în care trăiește și la modul de viață. Cercetările efectuate pe modele animale au permis identificarea unor gene-coduri pentru ritmul de veghe/somn sau cel de activitate/odihnă. Prin acțiunea asupra acestor coduri se produc mutații care au drept consecință schimbarea ritmului de viață al descendenților. Prin urmare, există un ghid genetic al ritmurilor, transmisibil urmașilor. [17]

La om studiile sunt complexe, fiind mult mai puțin avansate decât în cazul animalelelor. Prin urmare, principalele rezultate au fost obținute prin cercetări pe model animal. Astfel, la mamifere, principalele familii de gene care codează proteine implicate în reglarea ritmului circadian sunt CLOCK, BMAL, PER și CRY. Genele ceas prezintă oscilații intrinseci, principiul de funcționare al genelor ceas fiind similar la nivel molecular atât central, în nucleii supra-chiasmatici, cât și în cazul oscilatorilor periferici, și constă dintr-o rețea de bucle de feedback transcripție-translație, care conduce modele de exprimare ale

104

Page 105: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

componentelor de bază ritmic, în 24 de ore. În principiu, moleculele de acid ribonucleic (ARN) sunt supuse procesării post-transcripție în nucleu. ARN-ul mesager (ARNm) este exportat în citoplasmă unde translația ribozomală formează proteine. Stabilitatea lor este afectată de fosforilarea proteinelor mediată de kinaze, proces care are loc în citoplasmă. După un timp, în citoplasmă se acumulează suficiente molecule proteice și se formează heterodimeri, care sunt importați în nucleu, unde reglează expresia genelor prin închiderea buclelor de feedback pozitive și negative. Componenta pozitivă a ciclului constă din două grupuri de factori de transcriere: BMAL13 (cunoscut de asemenea sub denumirea de ARNTL sau MOP3) sau BMAL2 (ARNTL2 sau MOP9) și CLOCK sau NPAS2, un paralog asemănător al CLOCK4. [18–20] Un dimer al trans-factorului de activare constând dintr-un membru din fiecare dintre aceste două grupuri (de exemplu, heterodimeri BMAL1-CLOCK sau BMAL1-NPAS2), activează membri ai brațului negativ, cum ar fi Cryptocromul (Cry) și genele periodice (Per) prin legarea de succesiunea CACGTG a nucleotidelor (denumită caseta E). Ca o consecință, CRY și PER, se acumulează treptat în citoplasmă. La mamifere există trei omologi Per (Per 1, 2 și 3] și doi Cry (Cry 1 și 2). Fosforilarea citoplasmatică a PER de către mai multe izoforme de cazein-kinază 1 (CK1), incluzând CK1 delta și epsilon, și, eventual, alte kinaze, reglementează stabilitatea acesteia. În cele din urmă, PER atinge un nivel critic, care permite dimerizarea cu CRY si translocarea nucleară. La nivel nuclear, CRY suprimă transcrierea indusă de BMALCLOCK / NPAS2 a Per, Cry și a receptorilor nucleari Ror și Rev-Erb, ceea ce duce la o scădere a nivelurilor CRY și PER sub concentrația necesară pentru autorepresie, și un nou ciclu de transcriere Cry și Per poate apărea, completând astfel o buclă de feedback negativ [15, 18, 21–27]

O altă buclă reglatoare este indusă de heterodimerii CLOCK-BMAL1, care activează transcrierea receptorilor nucleari orfani legați de acidul retinoic, Rev-Erba și Rora. ROR și REV-ERB sunt translocați independent la nucleu unde concurează pentru legarea la secvența receptorului nuclear orfan țintă, numit secvența RORE (AAAGTAGGTCA), în promotorul Bmal1. Membrii ROR (α, β și γ) și REV-ERB (α și β), sunt capabili de a reglementa Bmal1 prin RORE. Efectele lor antagoniste (ROR activează transcrierea Bmal1, REV-erb-l o inhibă) generează un nivel ritmic de Bmal1 și, astfel, CLOCK-Bmal1. În plus, PER2 activează transcrierea Bmal1 într-o bucla de feedback pozitiv, printr-un mecanism necunoscut. Deși această buclă secundară nu este esențială pentru generarea de ritm, ea contribuie la robustețea și proprietățile de fază de schimbare a ceasului molecular. [18, 26]

Buclele de feedback autoreglator descrise finalizează un ciclu în 24 de ore și constituie un ceas circadian molecular. Cele mai multe componente ale ARN-ului mesager cât și proteinele ceasului molecular oscilează cu o τ de 24 de ore, cu excepția CLOCK, CK1δ și CK1ε. CK1ε și CK1δ sunt factori critici care reglementează turnover-ul proteinelor circadiene de bază la mamifere. Există

105

Page 106: Neuro He Pa to Logie

Reglarea nervoasă a ritmului circadian hepatic

componente suplimentare necesare pentru funcționarea corespunzătoare a ceasului (cum ar fi proteinele WDR5, proteina legată de ARN și ADN – NONO). Au fost propuse o serie de alte componente de ceas candidate (cum ar fi Timeless, Dec1, Dec2, DBP și E4bp4), dar rolul lor nu au fost încă clar definit. [15, 18, 26]

Reglarea ritmului circadian hepaticDatorită multiplelor și importantelor sale funcții fiziologice și în special

metabolice, ficatul trebuie să se adapteze rapid la modificările impuse de mediul de viață. Oscilatorii periferici hepatici primesc impulsuri de la nivelul organismului, cele mai multe fiind sub controlul NSC, dar există și informații recepționate de ficat pe căi diferite de cele controlate de NSC, cum este, de exemplu, comportamentul alimentar. Lumina, cel mai puternic stimul pentru NSC, influențează direct ceasul biologic central și, prin intermediul acestuia, determină indirect, pe căi cu originea în NSC, modificări ale activității oscilatorilor periferici, care sunt defazate comparativ cu răspunsul la lumină al NSC. [28, 29] Studiile efectuate pe șoareci transgenici, cărora li s-a inserat o genă ce codifică sinteza luciferazei (enzimă responsabilă de emisia luminoasă nocturnă a licuricilor) și care au fost sacrificați în patru momente diferite ale zilei au arătat că luminiscența a fost mai mare în timpul nopții comparativ cu ziua, sugerând o activitate crescută a genei mPer1 hepatice. [30]

Coordonarea ceasului biologic hepatic de către NSC se realizează prin intermediul unor căi care pot funcționa în paralel. Legătura directă dintre NSC și oscilatorii periferici hepatice se poate realiza prin semnale nervoase și umorale. [28]

Pe cale experimentală s-a demonstrat că lumina influențează expresia genelor ceas hepatice pe calea sistemului nervos vegetativ. [28, 31]

Hormonii glucocorticoizi au un rol important în reglarea activității oscilatorilor hepatici de către NSC. Concentrația plasmatică a glucocorticoizilor este reglată în mod ritmic de axa hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenală sub influența NSC. [32] Dexametazona, un analog al hormonilor glucocorticoizi, sincronizează activitatea genelor ceas în culturi celulare. [33] În plus, unele experimente au arătat că injectarea de dexametazonă alterează expresia genelor ceas din ficat și alte țesuturi periferice, dar nu influențează NSC. [28] Glucocorticoizii pot influeța în mare măsură ritmul transcripției genice la nivel hepatic, considerându-se că ar putea influența expresia genelor hepatice în funcție de starea de nutriție. [34] Prin intermediul receptorilor celulari, glucocorticoizii pot acționa direct asupra oscilatorilor hepatici, fiind demonstrată influența acestora asupra genei ceas Per2. [35]

O altă cale directă prin care NSC intervine în reglarea ritmului biologic hepatic se realizează prin intermediul ciclului veghe/somn, NSC influențând pe această cale temperatura corporală. Reglarea temperaturii corporale poate fi transmisă ceasurilor periferice prin intermediul căii de răspuns la șocul termic. Pe această cale este influențată activitatea genelor responsabile de transcripția

106

Page 107: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

proteinelor de șoc termic, o mare parte dintre acestea fiind localizate în ficat. [28, 36]

Ablația NSC nu abolește ritmul circadian hepatic, deoarece ficatul are propriul său ritm biologic. În mod normal, ritmul biologic hepatic interacționează cu ritmul NSC, influențând astfel procesele metabolice. Ritmul circadian hepatic este condiționat de aportul de hrană, restricția alimentară determinând reducerea activității genei Per1. Experimentele pe model animal au demonstrat că distrucția NSC duce la pierderea comportamentului alimentar la șobolani. [37] S-a demonstrat însă că la șobolanii și șoarecii cu leziuni ale NSC cărora li s-a impus un comportament alimentar restrictiv se dezvoltă un așa-numit ritm de activitate anticipatorie, care constă într-o dezvoltare a activității locomotorii doar înainte de perioada de hrănire și care este independent de NSC. [30, 38] În plus, restricția alimentară determină resetarea ceasului biologic în țesuturile periferice, inclusiv în ficat, atât la animalele de laborator sănătoase, cât și la cele cu leziuni ale NSC. [30, 39–41]

Rolul sistemului nervos în reglarea ritmului circadian hepaticFicatul este inervat de fibre nervoase cu origine la nivelul ceasului

central, dar prezintă propriul său ritm circadian exprimat de genele ceas localizate în ficat. [42–44] Comunicarea dintre NSC și țesuturile periferice se realizează prin intermediul neuronilor simpatici și parasimpatici ai sistemului nervos vegetativ. [30] Neuronii simpatici și parasimpatici ai NSC stabilesc separat legături cu neuronii preautonomi ai nucleului paraventricular (NPV). Acești neuroni preautonomi ai NPV fac sinapsă cu neuronii simpatici preganglionari din coarnele intermediolaterale ale măduvei spinării sau cu neuronii preganglionari din nucleul dorsal al vagului. Colateralele axonilor neuronilor presimpatici ai NPV stabilesc legături cu neuronii preparasimpatici, fie la nivelul NPV, fie în nucleul tractului solitar. În acest fel, NSC trimite alternativ impulsuri de natură simpatică sau parasimpatică la ficat prin intermediul neuronilor preautonomi. [30, 32]

O serie de experimente efectuate pe model animal și in vitro, pe fragmente de țesut hepatic, au demonstrat influența sistemului nervos vegetativ și al unor neurotransmițători simpatici asupra ritmului circadian hepatic. [30]

Efectul adrenalinei asupra expresiei genelor ceas hepaticeAdministrarea intraperitoneală de adrenalină la șoareci determină

creșterea expresiei genelor mPer1, efectul fiind dependent de doză. [30]In vitro, utilizând fragmente de țesut hepatic, stimularea directă a

hepatocitelor cu adrenalină a dus la amplificarea expresiei genelor mPer1, efectul fiind, de asemenea, dependent de doză. [30]

Studiile efectuate pe celule de șoarece au evidențiat creșterea expresiei genelor ceas sub acțiunea drogurilor adrenergice, care acționează asupra receptorilor celulari α1A. [30, 43–47]

Efectul sistemului nervos simpatic asupra expresiei genelor ceas hepatice

107

Page 108: Neuro He Pa to Logie

Reglarea nervoasă a ritmului circadian hepatic

Experimente pe model animal căruia i s-a administrat luciferină, care a fost detectată ulterior cu ajutorul unui luminometru, au evidențiat creșterea expresiei genei mPer1 din ficat după stimularea electrică a nervilor simpatici hepatici. În plus, luminiscența a fost mai mare în regiunea hepatică inervată predominant de fibrele nervoase simpatice. [30]

Efectul stimulilor luminoși asupra activității nervilor vegetativiDiverși autori au demonstrat pe baza studiilor efectuate pe model animal

că lumina poate influența ritmul circadian hepatic prin intermediul NSC, a cărui comunicare cu țesuturile periferice se realizează prin intermediul sistemului nervos vegetativ. [48–50] Stimulii luminoși pot intensifica la șobolani activitatea nervilor simpatici eferenți care inervează ficatul, dar și alte organe periferice, cum sunt glandele suprarenale și pancreasul. [48]

Pentru elucidarea deplină a rolului sistemului nervos în reglarea ritmului circadian hepatic sunt necesare studii viitoare.

108

Page 109: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

Bibliografie

1. Hăulică I. Fiziologie umană, ediția a II-a, Editura Medicală București, 1999.

2. Șteflea D. Cronobiologie și medicină, Ed. Medicală București, 1986.3. Băran D. Dimensiunea biologică în medicină. Editura Apollonia Iași,

1998.4. Halberg F, Reinberg A. Circadian rhythm and low frequency rhythms in

human physiology. J Physiol (Paris). 1967;59(1 Suppl):117-200.5. Bozek K, Relogio A, Kielbasa SM, Heine M, Dame C, et al. Regulation

of Clock Controlled Genes in Mammals. PLoS ONE 2009; 4(3): e4882.6. Lader M. Limitări ale tratamentelor medicamentoase actuale în depresie:

tulburările ritmului circadian, o posibilă țintă. Revista Română de Psihiatrie, 2008; seria a III-a, vol. X, nr. 3-4,.

7. Mendez-Ferrer S, Lucas D, Battista M, Frenette PS. Haematopoietic stem cell release is regulated by circadian oscillations. Nature 2008; 452:442–447.

8. Grundschober C, Delaunay F, Pu¨hlhofer A, Triqueneaux G, Laudet V, et al. Circadian Regulation of Diverse Gene Products Revealed by mRNA Expression Profiling of Synchronized Fibroblasts. J Biol Chem 2001; 276:46751–46758.

9. Miller BH, McDearmon EL, Panda S, Hayes KR, Zhang J, et al. Circadian and CLOCK-controlled regulation of the mouse transcriptome and cell proliferation. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104:3342–3347.

10. Ueda HR, Chen W, Adachi A, Wakamatsu H, Hayashi S, et al. A transcription factor response element for gene expression during circadian night. Nature 2002; 418:534–539.

11. Racagni G, Riva M.A, Popoli M. Interacțiunea dintre „ceasul” intern și eficacitatea antidepresivă. Revista Română de Psihiatrie, 2008; seria a III-a, vol. X, nr. 3-4,.

12. Wirz-Justice A. Biological rhythms disturbances in mood disorders. Int Clin Psychopharmacol 2006; 21 (Suppl 1) S11-S15.

13. Boulin JA, Audinot V, Ferry G, Delagrange P. Molecular tools to study melatonin pathways and actions. Trends Pharmacol Sci 2005; 26:412-419.

14. Liu C, Weaver DR, Jin X, Shearman LP, Pieschl RL, Gribkoff VK, et al. Molecular dissection of two distinct actions of metatonin on the suprachiasmatic circadian clock. Neuron 1997; 19:91-102.

15. Lin J.D, Liu C, Li S. Integration of energy metabolism and the mammalian clock. Cell Cycle 7:4, 453-457; 15 February 2008; 453-457.

16. Schibler, U., Ripperger, J., Brown, SA. Peripheral circadian oscillators in mammals: time and food. J. Biol. Rhythms 2003; 18:250-260.

17. Marsaudon E. Ritmurile corpului. Pro Editura. București, 2007.18. Voinescu BI. Clock genes, chronotypes and diseases. HVM Bioflux 2009;

1(1):19-35.

109

Page 110: Neuro He Pa to Logie

Reglarea nervoasă a ritmului circadian hepatic

19. DeBruyne J. P., Weaver D. R., Reppert SM. CLOCK and NPAS2 have overlapping roles in the suprachiasmatic circadian clock. Nat Neurosci 2007; 10:543-5.

20. von Schantz M. Phenotypic effects of genetic variability in human clock genes on circadian and sleep parameters. J Genet 2008; 87:513-9.

21. Dardente H., Cermakian N. Molecular circadian rhythms in central and peripheral clocks in mammals. Chronobiol Int 2007; 24:195-213.

22. Duez H., Staels B. The nuclear receptors Rev-erbs and RORs integrate circadian rhythms and metabolism. Diab Vasc Dis Res 2008; 5:82-8.

23. Hastings M. H., Herzog E. D. Clock genes, oscillators, and cellular networks in the suprachiasmatic nuclei. J Biol Rhythms 2004; 19:400-13.

24. Hirayama J., Sassone-Corsi P. Structural and functional features of transcription factors controlling the circadian clock. Current Opinion in Genetics & Development 2005; 15:548-556.

25. Ko C. H., Takahashi JS. Molecular components of the mammalian circadian clock. Hum Mol Genet 15 Spec 2006; No 2:R271-7.

26. Takahashi J. S., Hong H. K., Ko C. H., McDearmon EL. The genetics of mammalian circadian order and disorder: implications for physiology and disease. Nat Rev Genet 2008; 9:764-775.

27. Toh K. L. Basic science review on circadian rhythm biology and circadian sleep disorders. Ann Acad Med Singapore 2008; 37:662-8.

28. Schumtz I, Albrecht U, Ripperger J.A. the role of clock genes and rhythmicity in the liver. Molecular and Cellular Endocrinology 2012; 349: 38-44.

29. Yamazaki, S., Numano, R., Abe, M., Hida, A., Takahashi, R., Ueda, M., Block, G.D.,Sakaki, Y., Menaker, M, Tei, H. Resetting central and peripheral circadian oscillators in transgenic rats. Science 2000; 288:682–685.

30. Shibata S. Neural Regulation of the Hepatic Circadian Rhythm. The Anatomical Record Part A 2004; 280A:901–909.

31. Cailotto, C., Lei, J., van der Vliet, J., van Heijningen, C., van Eden, C.G., Kalsbeek, A.,Pevet, P., Buijs, RM. Effects of nocturnal light on (clock) gene expression in peripheral organs: a role for the autonomic innervation of the liver. PLoS One 2009; 4:e5650.

32. Buijs, R.M., van Eden, C.G., Goncharuk, V.D., Kalsbeek, A. The biological clock tunes the organs of the body: timing by hormones and the autonomic nervous system. J. Endocrinol. 2003; 177:17–26.

33. Balsalobre, A., Brown, S.A., Marcacci, L., Tronche, F., Kellendonk, C., Reichardt, H.M.,Schutz, G., Schibler, U. Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 2000; 289:2344–2347.

34. Reddy, A.B., Maywood, E.S., Karp, N.A., King, V.M., Inoue, Y., Gonzalez, F.J., Lilley, K.S.,Kyriacou, C.P., Hastings, MH. Glucocorticoid signaling synchronizes the liver circadian transcriptome. Hepatology 2007; 45:

110

Page 111: Neuro He Pa to Logie

CONTROLUL NERVOS AL FUNCȚIILOR HEPATICE

1478–1488.35. So, A.Y., Bernal, T.U., Pillsbury, M.L., Yamamoto, K.R., Feldman, BJ.

Glucocorticoid regulation of the circadian clock modulates glucose homeostasis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009; 106:17582–17587.

36. Kornmann, B., Schaad, O., Bujard, H., Takahashi, J.S., Schibler, U. Systemdriven and oscillator-dependent circadian transcription in mice with a conditionally active liver clock. PLoS Biol. 2007; 5:e34.

37. Jensen K.J, Alpini G, Glaser S. Hepatic Nervous System and Neurobiology of the Liver. Compr Physiol 2013; 3:655-665.

38. Mistlberger RE. Circadian food-anticipatory activity: formal models and physiological mechanisms. Neurosci Biobehav Rev 1994; 18:171–195.

39. Damiola F, Le Minh N, Preitner N, Kornmann B, Fleury-Olela F,Schibler U. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev 2000; 14:2950–2961.

40. Stokkan KA, Yamazaki S, Tei H, Sakaki Y, Menaker M. Entrainment of the circadian clock in the liver by feeding. Science 2001; 291:490–493.

41. Hara R, Wan K, Wakamatsu H, Aida R, Moriya T, Akiyama M, Shibata S. Restricted feeding entrains liver clock without participation of the suprachiasmatic nucleus. Genes Cells 2001; 6:269–278.

42. Vollmers C, Gill S, DiTacchio L, Pulivarthy SR, Le HD, Panda S. Time of feeding and the intrinsic circadian clock drive rhythms in hepatic gene expression. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009; 106(50):21453–2145.

43. Akiyama M, Minami Y, Nakajima T, Moriya T, Shibata S.Calcium and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide induced expression of circadian clock gene mPer1 in the mouse cerebellar granule cell culture. J Neurochem 2001; 78:499–508.

44. Oh-hashi K, Naruse Y, Tanaka M. Intracellular calcium mobilization induces period genes via MAP kinase pathways in NIH3T3 cells. FEBS Lett 2002; 516:101–105.

45. Yamazaki T, Komuro I, Zou Y, Kudoh S, Shiojima I, Hiroi Y, Mizuno T, Aikawa R, Takano H, Yazaki Y. Norepinephrine induces the raf-1 kinase/mitogen-activated protein kinase cascade through both alpha 1- and beta-adrenoceptors. Circulation 1997; 95:1260–1268.

46. Chen J, Lin R, Hu ZW, Hoffman BB. Alpha1-adrenergic receptor activation of c-fos expression in transfected rat-1 fibroblasts: role of Ca2. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289:1376–1384.

47. Hawes BE, van Biesen T, Koch WJ, Luttrell LM, Lefkowitz RJ.Distinct pathways of Gi- and Gq-mediated mitogen-activated protein kinase activation. J Biol Chem 1995; 270:17148–17153.

48. Niijima A, Nagai K, Nagai N, Akagawa H. Effects of light stimulation on the activity of the autonomic nerves in anesthetized rats. Physiol Behav

111

Page 112: Neuro He Pa to Logie

Reglarea nervoasă a ritmului circadian hepatic

1993; 54:555–561. 49. Buijs RM, Wortel J, Van Heerikhuize JJ, Feenstra MG, Ter Horst GJ,

Romijn HJ, Kalsbeek A. Anatomical and functional demonstration of a multisynaptic suprachiasmatic nucleus adrenal (cortex) pathway. Eur J Neurosci 1999; 11:1535–1544.

50. Mutoh T, Shibata S, Korf HW, Okamura H. Melatonin modulates the light-induced sympathoexcitation and vagal suppression with participation of the SCN in mice. J Physiol 2003; 547:317–332.

112

Page 113: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELA IEI ȚFICAT–SISTEM NERVOS

113

Page 114: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

114

Page 115: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

Alterarea morfo-func ională a ținerva iei hepatice în patologia țficatului i în transplantul hepaticș

Marius Eugen Ciurea, Cristin Constantin Vere

IntroducereInervația ficatului îndeplinește funcții importante metabolice, motorii și

senzitive. Astfel, nervii hepatici influențează procesele metabolice hepatice, intervenind în metabolismul hidraților de carbon și lipidelor. De asemenea, au rol în reglarea microcirculației la nivelul ficatului, în timp ce funcțiile senzitive ale fibrelor nervoase hepatice includ osmorecepția, barorecepția și, posibil, controlul receptorilor metabolici hepatici care sesizează variațiile concentrațiilor diverșilor metaboliți din sângele portal. [1–3]

În bolile hepatice cronice se constată o reducere a densității fibrelor nervoase intrahepatice determinată de fibroza progresivă, care produce și alterarea funcțiilor metabolice și hemodinamice ale nervilor hepatici. Pe de altă parte, distrucția fibrelor nervoase hepatice și alterarea funcțiilor acestora determină agravarea bolii hepatice. [2]

În cazul transplantului hepatic se produce o denervare completă. Transplantul hepatic nu determină la om alterări importante ale metabolismului hepatic sau ale producției de bilă, în schimb produce o serie de efecte adverse, cum sunt: dereglarea microcirculației hepatice, creșterea presiunii arteriale sistemice, tulburarea reglării glicemiei, a stimulării colangiocitelor și celulelor progenitoare. [4]

Alterarea inervației intrinseci în bolile ficatuluiO serie de autori au evidențiat alterarea inervației intrahepatice în urma

experimentelor efectuate pe animale de laborator. Astfel, Ungvary și Donath au raportat alterarea distribuției nervilor intrahepatici la șobolani după necroza hepatică acută indusă de tetraclorura de carbon, precum și după hepatectomie parțială. [5, 6]

Ungvary & Donath [7] și Akiyoshi [8] au observat alterarea inervației intrahepatice la porcușorii de guinea după ligaturarea canalului coledoc.

115

Page 116: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

Ungvary & Donath au evidențiat creșterea densității, atât a fibrelor adrenergice cât și colinergice la nivelul tracturilor portale și a septurilor fibroase, în timp ce Akiyoshi a observat proliferarea predominantă a nervilor colinergici. [8] Astfel, după șase săptămâni de la ligaturarea coledocului s-a observat o abundență de fibre nervoase acetilcolinesterazo-pozitive în septurile fibroase, fără modificarea aspectului inervației din nodulii parenchimatoși. [3]

În paralel cu studiile efectuate pe animale de laborator s-au efectuat și observații asupra subiecților umani. Distribuția inervației intrahepatice diferă în funcție de specie. Prin urmare, experimentele efectuate pe animale de laborator au o importanță limitată în ceea ce privește înțelegerea modificărilor inervației intrahepatice, care apar în bolile ficatului la om. [3]

Creșterea aparentă a densității fibrelor nervoase intrahepatice observată în hepatita acută virală se datorează colapsului parenchimului hepatic cauzat de necroza „în punți”, și nu proliferării nervoase. [3]

Honjo & Hasebe [9] au sesizat creșterea numărului de fibre nervoase mielinizate în ariile de fibroză ale ficatului cirotic.

Utilizând tehnici imunohistochimice, Miyazawa și colab. [10] au arătat că în hepatita cronică activă apare o aparentă proliferare a fibrelor nervoase S-100 și enolazo neuron-specifice (NSE)-pozitive odată cu dezvoltarea septurilor fibroase. În contrast cu studiile pe modele animale, s-a constatat o reducere a densității fibrelor nervoase pe măsura dezvoltării nodulilor de regenerare, caracteristici cirozei hepatice.

Lee și colab. au demonstrat că în stadii mai avansate, de ciroză hepatică, se constată absența cvasicompletă a fibrelor nervoase intrasinusoidale, indiferent de etiologia bolii hepatice. [1]

Aceleași aspecte ale alterării distribuției fibrelor nervoase în bolile hepatice au fost evidențiate de Scoazec și colab. [11], care au utilizat tehnici de imunelectromicroscopie și anticorpi anti-molecule de adeziune neurală (NCAM) și de Kanda și colab., care au folosit anticorpi anti-sinaptofizină. [12] Scoazec și colab. au arătat că în țesutul fibrotic perinodular din ciroza hepatică există rare fibre nervoase izolate, care nu formează plexuri în jurul vaselor sau a ductelor biliare de neoformație, și care pătrund foarte rar în nodulii de regenerare. [11]

Jaskiewicz și colab. au sesizat absența fibrelor nervoase în nodulii de regenerare ai ficatului cirotic. [13]

Observațiile efectuate de-a lungul timpului sugerează că în bolile hepatice cronice în stadiu precirotic densitatea fibrelor nervoase intrasinusoidale se reduce anterior dezvoltării cirozei. [14]

Mecanismul responsabil pentru reducerea fibrelor nervoase intrasinusoi-dale din ciroză nu este elucidat. [3] Miyazawa și colab. consideră că fibrele nervoase pot degenera în ciroză ca urmare a agresiunii hepatice primare, care a determinat evoluția spre ciroză hepatică [10], însă se consideră că pot interveni și alte mecanisme. Astfel, în bolile cronice hepatice fibrele nervoase pot fi distruse ca urmare a fibrozei progresive care se dezvoltă în spațiile Disse. De

116

Page 117: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

asemenea, nodulii de regenerare din ciroza hepatică pot contribui la alterarea fibrelor nervoase intrasinusoidale. Se consideră că, deși în ciroza hepatică se produce o eliberare continuă a factorilor care stimulează dezvoltarea celulelor parenchimatoase și sinusoidale, există o concentrație scăzută a factorului de creștere nervoasă care stimulează dezvoltarea celulelor Schwann și a neuronilor de la nivelul nodulilor de regenerare. [3]

Consecințele alterării inervației intrinseci în bolile hepatice croniceActivitatea metabolică și circulația la nivelul ficatului sunt afectate în

ciroza hepatică. [11] Totuși, alterări severe ale metabolismului hepatic, cum este de exemplu afectarea metabolismului hidraților de carbon, se observă numai în formele avansate de boală [1, 11], fiind posibil ca unele deficiențe ale funcției hepatice să fie compensate de alte organe. [1]

Patul vascular portal se caracterizează prin faptul că dispune de un grad ridicat de distensibilitate, astfel încât, chiar în condițiile unor fluctuații mari ale fluxului sanguin provenit din vasele splahnice prehepatice, apar numai modificări minime ale presiunii portale. În ficatul normal, stimularea simpatică determină numai o creștere mică a rezistenței vasculare portale și, implicit, a presiunii portale. [15, 16]

În ciroza hepatică avansată s-au evidențiat modificări circulatorii importante care constau în: creșterea debitului cardiac, reducerea rezistenței vasculare periferice și a tensiunii arteriale sistemice, circulație splahnică hiperdinamică și care contribuie la hipertensiunea portală, datorată creșterii rezistenței la fluxul portal. Fluxul sanguin portal este redus, asociindu-se dezvoltarea circulației venoase splahnice colaterale extrahepatice. Se produce o vasodilatație periferică importantă, în special a patului vascular splahnic, care se datorează unor agenți vasodilatatori ca glucagonul, prostaciclina, adenozina și factorul natriuretic atrial. Rezistența vasculară periferică scăzută se menține în pofida creșterii activității nervoase simpatice și a nivelului sanguin foarte ridicat al noradrenalinei. [15–21]

O serie de cercetători au evidențiat creșterea reactivității patului vascular portal la acțiunea noradrenalinei în ciroza hepatică. [15, 22–25] Acest fenomen se datorează și creșterii musculaturii netede intramurale și contractilitații acesteia ca urmare a creșterii presiunii intraluminale în cadrul cirozei hepatice și prezenței miofibroblaștilor în jurul venulelor și sinusoidelor din ficatul cirotic. [23]

Spre deosebire de reactivitatea crescută a patului vascular portal din ciroza hepatică la acțiunea noradrenalinei, experimentele efectuate pe modele animale nu au evidențiat modificări semnificative ale răspunsului vascularizației portale la stimularea nervoasă simpatică. [25] Prin urmare, creșterea rezistenței în teritoriul port din ciroza hepatică poate fi atribuită nivelului sanguin crescut al noradrenalinei datorată hiperreactivității simpatico periferice și nu creșterii activității nervoase simpatice la nivel hepatic. [15]

117

Page 118: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

Alterarea inervației în ciroza hepatică are repercursiuni și asupra funcției senzitive a ficatului. Afectarea barorecepției, osmorecepției și receptorilor metabolici poate determina tulburări circulatorii la nivelul ficatului, dar poate influența și organismul în ansamblu, ducând la alterarea metabolismului hidroelectrolitic. [1]

Absența inervației ductelor biliare de neoformație ar putea altera formarea și secreția biliară, care pot fi prezente în ciroza hepatică. [11, 26, 27]

Modificările morfo-patologice care apar în bolile hepatice cronice determină distrucția inervației intrahepatice și dereglarea activității metabolice a ficatului, care, la rândul lor, contribuie la agravarea afecțiunilor hepatice, creându-se astfel un cerc vicios. [2]

Transplantul hepatic și inervația hepatică intrinsecăTransplantul hepatic reprezintă opțiunea terapeutică pentru bolnavii cu

insuficiență hepatică acută fulminantă și pentru cei cu boli hepatice cronice în stadii avansate, cu insuficiență hepatică severă. Rezultatele posttransplant sunt bune, supraviețuirea la 1 an fiind de 90-95%, iar la 10 ani de 50-60%. [4]

În momentul efectuării transplantului de ficat toți nervii hepatici sunt secționați, astfel încât ficatul transplantat se află complet în afara controlului nervos al gazdei. [4]

Fibrele nervoase de la nivelul parenchimului hepatic dispar la scurt timp după transplant, în timp ce degenerescența fibrelor din jurul tracturilor portale se face mai lent, fiind necesare șase săptămâni pentru dispariția lor completă. [15]

Cercetările efectuate pe modele animale au arătat că regenerarea axonală și reinervația hepatică extrinsecă apar într-un interval de timp cuprins între 3 zile și 3-4 luni după denervare la șobolan [28–31], în timp ce la câine regenerarea este completă după 3 luni de la denervarea hepatică. [32]

La om, concentrațiile intrahepatice ale norepinefrinei și epinefrinei sunt mult scăzute la cei cu ficat transplantat comparativ cu cei netransplantați la un an post-transplant, ceea ce sugerează că nu s-a produs o regenerare a inervației simpatice la nivelul ficatului transplantat. [33]

Observațiile efectuate pe subiecți umani cu transplant hepatic au arătat că, în unele cazuri, reinervația unor spații porte se poate produce cel mai devreme după 32 de săptămâni de la transplant [34], însă la majoritatea pacienților transplantați ficatul pare să rămână denervat. [33, 35]

După transplant nu se produce reinervația parenchimului hepatic, deși la nivelul septurilor fibroase și a tracturilor portale mari pot fi evidențiate unele fibre nervoase de calibru crescut. [3]

Originea fibrelor nervoase care inervează ficatul transplantat nu este încă elucidată. Se consideră că aceste fibre ar reprezenta prelungiri ale nervilor extrinseci sau că ar proveni din ganglionii intrahepatici de la nivelul hilului. [3]

Influența terapiei imunosupresoare asupra reinervației

118

Page 119: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

După efectuarea unui transplant de organ, nu neapărat ficatul, este necesară administrarea medicației imunosupresoare pentru a împiedica rejetul grefei. În studiile efectuate pe modele animale asupra regenerării nervoase după denervare în condițiile utilizării terapiei imunosupresoare s-au utilizat trei droguri: ciclosporina A, tacrolimus și corticosteroizii. [4]

Regenerarea nervului solar, după secționarea acestuia, la șobolani tratați cu doze mari de corticoizi s-a realizat într-un interval de două săptămâni, cu o bună funcționare a mușchilor afectați. [36]

Utilizarea ciclosporinei A a permis regenerarea nervilor transplantați la nivelul diverselor țesuturi sau a nervilor periferici la șobolani și primate, fără nicio diferență comparativ cu placebo. [37, 38] Secționarea nervului sciatic la șobolan, urmată de administrarea ciclosporinei A, a dus la întârzierea reinervației. [39]

Tacrolimus pare să stimuleze regenerarea nervoasă la șoareci și șobolani, cu apariția mai multor fibre mielinizate. [40, 41] Efectul favorabil al tacrolimu-sului asupra regenerării nervoase este influențat de calcineurină. [40]

Consecințele denervării asupra funcțiilor ficatului în transplantul hepaticEfectuarea studiilor pe modele animale permite în mare măsură

înțelegerea implicațiilor denervării și transplantului hepatic la om.

Efectele denervării hepatice pe modele animale experimentalePentru studierea efectelor denervării ficatului in vivo s-au utilizat diverse

modele animale. În cadrul experimentelor s-a realizat denervarea completă a ficatului, care a fost păstrat la nivelul organismului gazdă. Cele mai utilizate animale de laborator au fost șobolanii, câinii și porcii.

S-au evidențiat următoarele efecte: Reducerea concentrației de norepinefrină din ficat

- Secționarea fibrelor nervoase la nivelul hilului hepatic determină scăderea cu 90% a concentrației de norepinefrină din ficat, cauzând totodată și abolirea reflexelor simpatice și vagale la acest nivel. [42–44]

- Vagotomia izolată nu influențează concentrația hepatică de nuroripi-nefrină. [42]

Efectul asupra microcirculației hepatice- Rezultatele denervării asupra micro- și macrocirculației hepatice sunt

contradictorii. - Pedrossa și colab. [45], în cadrul experimentelor efectuate pe

șobolani, au evidențiat o reducere a microcirculației hepatice după 20 de minute de la denervare, care se recuperează complet ulterior.

- Alți autori au constatat o creștere a fluxului arterial hepatic [46, 47], cu păstrarea fluxului venos la nivelul ficatului [47], sau o tendință de creștere a fluxului sanguin total hepatic. [48]

- Kurosawa și colab. au arătat că nici simpatectomia selectivă hepatică și nici denervarea fibrelor nervoase hepatice cu origine vagală nu influențează

119

Page 120: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

semnificativ fluxul sanguin hepatic la șobolani. [49]

120

Page 121: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

- Akiyama și colab. au descoperit că denervarea hepatică la câine, urmată de administrarea intravenoasă de terbutalină, care este un β2 agonist, duce la o creștere semnificativă a fluxului sanguin hepatic arterial și venos, la o valoare superioară celei măsurate la șobolanii cu inervație hepatică normală. [50] Acest fapt sugerează că ficatul denervat este foarte sensibil la acțiunea agoniștilor receptorilor β2, sugerând că terbutalina ar putea fi utilizată pentru a crește fluxul sanguin hepatic sau pentru a reduce ischemia după transplantul de ficat. [4]

- Denervarea hepatică duce la o creștere a susceptibilității animalelor de laborator de a dezvolta șoc hipovolemic, de exemplu după o hemoragie. Aceasta se datorează reducerii capacității de menținere a fluxului venos portal, care este scăzut cu 58% la porcii denervați cu hemoragie comparativ cu o reducere de 30% a fluxului portal la porcii cu ficat normal care prezintă hemoragie. Alterarea capacității de menținere a fluxului portal se caracterizează prin reducerea posibilității de a efectua vasoconstricție în teritoriul portal și este determinată de scăderea influenței nervoase asupra tonusului vascular hepatic. [51, 52] Prin urmare, inervația hepatică contribuie la menținerea statusului hemodinamic al organismului, în special în condiții de hipovolemie. [4]

- În cazul unui organism cu ficat normal ocluzia venei porte duce la o creștere a fluxului arterial hepatic și la o reducere a fluxului sanguin hepatic total. [53, 54] Denervarea hepatică la câinii cu stenoză de venă portă nu determină modificări ale fluxului arterial [53], însă produce o reducere a fluxului arterial hepatic la porcii cu stenoză portală. [54] Nu s-a stabilit încă dacă interacțiunea reciprocă arterio-venoasă se pierde după denervare. [4]

- În condiții normale, hipoxemia sau hipercapnia pot determina creșterea fluxului plasmatic portal și scăderea fluxului hepatic arterial cu creșterea rezistenței arteriale hepatice la câine. [53] După denervare, hipoxemia și hipercapnia nu mai produc vasoconstricție în teritoriul arterial hepatic ca urmare a eliminării acțiunii sistemului nervos simpatic la nivel hepatic. [53]

Efectul asupra colangiocitelor și bilei- Denervarea hepatică nu influențează ritmul circadian și cantitatea de

acizi biliari sintetizată la șobolani și câini [55, 56], dar determină o reducere a concentrației colesterolului și fosfolipidelor din bilă. [56]

- La șobolanii cu coledoc ligaturat, vagotomia determină reducerea numărului de receptori muscarinici de tip M3 și scăderea concentrației intracelulare de AMPc la nivelul colangiolitelor. [57] Aceste modificări inhibă proliferarea colangiolitelor și activează apoptoza, ducând la ductopenie. [57] Acizii biliari, ca taurocolatul, pot preveni apoptoza colangiolitelor la aceste animale de laborator și favorizează proliferarea colangiolitelor prin menținerea în limite corespunzătoare a nivelului AMPc intracelular. [58]

Efectul asupra celulelor progenitoare hepatice- Celulele progenitoare hepatice, denumite și celule ovale, sunt

localizate în canalele Hering, care reprezintă cele mai mici ramificații ale arborelui biliar. [59] Celulele ovale se pot diferenția pe linie biliară sau

121

Page 122: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

hepatocitară. [4] - Vagotomia hepatică selectivă în asociere cu hepatita indusă de

galactozamină determină o reducere semnificativă a celulelor progenitoare hepatice și a celulelor reactive ductulare comparativ cu șobolanii cărora li s-a administrat numai galactozamină. [60] Aceste date sugerează că într-o boală hepatică, nervii hepatici cu origine vagală stimulează celulele progenitoare hepatice, cel mai probabil prin legarea acetilcolinei de receptorii muscarinici de tip M3 prezenți la nivelul acestor celule. [60]

Efectul asupra regenerării hepatice- Nervul vag intervine în regenerarea hepatică la șobolanii cu

hepatectomie parțială. Secționarea ramurii hepatice a vagului determină la nivelul ficatului scăderea indicelui mitotic, a ADN-ului hepatic și a cantității de proteine și poate întârzia sinteza ADN și proliferarea celulelor hepatice. [61–63]

Efectul asupra metabolizării și biotransformării diverselor substanțe la nivel hepatic

- În urma experimentelor efectuate pe șobolani, Aksenova a rapotat că sistemul nervos participă la menținerea nivelului normal al poli- și mononucleotidelor specifice ale ficatului. [64]

- Denervarea hepatică modifică activitatea monooxigenazei [65] și reduce activitatea citocromilor, amidopirin-N-demetilazei, anilin-hidroxilazei și reductazei. [66] Ca urmare a acestor modificări crește perioada de înjumătățire a medicamentelor și scade clearance-ul hepatic al acetora. [66] Alți autori consideră, însă, că denervarea hepatică are o influență redusă sau chiar neglijabilă asupra metabolizării la nivel hepatic a diverselor substanțe comparative cu șobolanii cu ficat normal. [67]

Efectul asupra presiunii sanguine și homeostaziei hidrosaline- În condiții normale, osmoreceptorii hepatici detectează

conținutul ridicat de sodiu din alimentație și, prin osmoreflexul hepatorenal, determină scăderea activității sistemului nervos simpatic la nivel renal ceea ce duce la creșterea diurezei și a excreției urinare de sodiu. [44]

- Reducerea activității simpatice renale după o dietă hipersodată este abolită după denervarea hepatică, ceea ce duce la retenție hidrosalină și la creșterea tensiunii arteriale. [44, 68–70] Carlson și Wyss au constatat că șobolanii cu denervare hepatică au o valoare medie a tensiunii arteriale cu 12 mmHg mai mare comparativ cu șobolanii cu ficat normal. [44]

- Scăderea fluxului sanguin portal intrahepatic, cum se întâmplă în ciroză, declanșează un reflex hepatorenal, cu acumularea de adenozină și activarea receptorilor hepatici pentru adenozină, determinând inhibiția excreției renale de sodiu și apă. [71, 72]

- Experimentele efectuate pe câini și șobolani au arătat că o creștere a presiunii intrahepatice, prezentă de asemenea în ciroză, este sesizată de baroreceptorii intrahepatici, care stimulează activitatea renală simpatică ducând la retenție hidrosalină. [73–77] Creșterea presiunii intrahepatice la

122

Page 123: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

modelele animale cu denervare hepatică sau renală este urmată de reducerea activității nervoase simpatice la nivel renal, ceea ce duce la creșterea natriurezei, diurezei și clearance-ului creatininei endogene. [73–77]

- Din datele acumulate rezultă că reflexul hepatorenal, inițiat de osmo- și baroreceptorii hepatici, are un rol important în homeostazia fluidelor extracelulare. [4]

Efectul asupra glicemiei- Secționarea plexului hepatic anterior duce la abolirea

inervației parasimpatice cu dereglarea sensibilității la insulină, ceea ce determină insulinorezistență. [78, 79] Insulinorezistența se datorează reducerii concentrației acetilcolinei intrahepatice apărută după denervarea vagală. [80, 81] Nervii vagali hepatici intervin în răspunsul glucidic normal la acțiunea insulinei [82], producția hepatică de glucoză în perioada postabsortivă și în absorția glucozei hepatice în perioada postprandială. [83]

- Moore și colab. nu au observat nicio diferență între valoarea glicemiei postprandiale și rezistența la insulină la câinii cu denervare hepatică tratați cu ciclosporină și prednisolon și cei cu ficat normal. [84]

- Numeroase studii par să demonstreze că reacția de contrareglare la hipoglicemie, fie insulin-indusă, fie indusă de exerciții fizice (înot, alergare), sau de privarea de hrană, este normală la animalele de laborator cu denervare hepatică. [85–90] Prin urmare, semnalul aferent de la ficat nu este necesar pentru răspunsul normal de contrareglare la hipoglicemie. [4]

Efectul asupra comportamentului alimentar- Vagotomia hepatică pare să nu influențeze ingestia de hrană sau

compoziția organismului. [94–94] Totuși, în condiții normale se pare că ficatul are un rol în reglarea aportului alimentar prin inhibarea eliberării de dopamină de la nivelul hipotalamusului lateral. [95]

- Șobolanii cu denervare hepatică tratați cu somatotropină, hormon care stimulează creșterea necesarului proteic, sunt incapabili să aleagă între dietele bogate și cele sărace în proteine, ceea ce sugerează că ramura hepatică a nervului vag intervine, cel puțin parțial, în capacitatea de alegere a dietei. [96]

Efectele transplantului hepatic asupra modelelor animale experimentale Efectul asupra catecolaminelor

- Transplantul ortotopic de ficat la șobolani este asociat cu simpatectomia hepatică completă, ceea ce determină reducerea concentrației norepinefrinei hepatice cu 99%, fără a afecta metabolizarea periferică și concentrația catecolaminelor circulante și nici concentrațiile norepinefrinei din inimă și rinichi. [97, 98]

Efectul asupra fluxului sanguin hepatic- Nu s-au constatat diferențe între fluxul sanguin hepatic total și

metabolizarea aminopirinei la șobolanii cu transplant hepatic ortotopic, cei cu ficat normal și cei la care denervarea s-a realizat prin mijloace chimice. [99]

123

Page 124: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

Efectul asupra formării bilei- Chan și colab. au arătat că fluxul biliar, secreția de săruri biliare și

concentrația acizilor biliari din bilă sunt asemănătoare la șobolanii cu denervare hepatică comparativ cu cei sănătoși. [100]

- Secreția biliară de colesterol scade cu 50% după transplantul hepatic și cu 31% după denervarea hepatică, cu îmbunătățirea indicelului de saturare cu colesterol a bilei. [100]

- Transplantul hepatic ortotopic nu modifică secreția biliară și chiar îmbunătățește compoziția lipidică a bilei. [100]

Efectul asupra agresiunii hepatocitare- Realizarea denervării hepatice, microchirurgicală sau cu

hexametonium, un agent blocant ganglionar, înainte de prelevarea ficatului determină reducerea hipoxiei, a necrozei hepatocitare și diminuarea creșterii nivelului aminotransferazelor și a bilirubinei după efectuarea transplantului hepatic. [101, 102]

- Datele acumulate sugerează că prelevarea ficatului produce prin mecanisme dependente de inervația hepatică perturbarea microcirculației hepatice și hipoxie, fenomene care pot fi prevenite prin efectuarea denervării hepatice anterior prelevării. [101, 102]

Efectul asupra masei osoase- Transplantul hepatic la șobolanii manipulați genetic, la care

imunosupresia nu este necesară, se asociază cu reducerea masei osoase spongioase, cu subțierea consecutivă a trabeculelor osoase, ca urmare a alterării activității osteoblastelor. [103]

Efectele transplantului hepatic la om- Evaluarea efectelor transplantului hepatic asupra metabolismului și

altor funcții hepatice la om trebuie să țină cont de faptul că ficatul transplantat are cel puțin două caracteristici: este denervat și supus tratamentului imunosu-presor cronic.

Tabel I. Efectele transplantului hepatic la om (după Colle și colab., 2004]o Reducerea concentrației norepinefrinei hepaticeo Efecte asupra microcirculației

- Creșterea fluxului sanguin hepatic total- Abolirea creșterii postprandiale a fluxului sanguin portal

o Efecte incerte asupra secreției biliare după transplanto Reducerea celulelor progenitoare hepatice și a celulelor reactive

ductulare în transplantul hepatic asociat cu hepatităo Efecte asupra regenerării hepatice

- Nu există diferențe sau o creștere a ratei de regenerare hepatică la recipienți comparativ cu donatorii în viață

124

Page 125: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

- Hepatosteatoza > 30% influențează regenerarea hepatică la recipienții care au transplantat lobulul drept hepatic

o Efecte asupra glicemiei- Insulinorezistență- Păstrarea reacției normale de contrareglare la

hipoglicemie sau stress- Nivel crescut al hiperglicemiei postprandiale

o Efecte asupra comportamentului alimentar- Ingestie crescută de grăsimi și redusă de hidrați de carbon- Hiperfagie- Alterarea termogenezei

o Absența durerii după biopsia hepatică

Efectul asupra catecolaminelor hepatice- La un an după efectuarea transplantului concentrațiile nuroripinefri-

nei și epinefrinei hepatice sunt semnificativ scăzute comparativ cu subiecții netransplantați, ceea ce demonstrează absența regenerării inervației simpatice la nivel hepatic. [33]

Efectul asupra fluxului sanguin hepatic- Fluxul sanguin hepatic total este redus după transplantul hepatic,

probabil datorită pierderii tonusului vasomotor și, mai ales, datorită persistenței hemodinamicii splahnice anormale, care era prezentă dinaintea efectuării transplantului, fiind determinată de ciroza hepatică. [104] Hiperdinamica circulatorie poate persista cel puțin 1 an după efectuarea transplantului hepatic. [105]

- În cazul transplantului hepatic la om, clamparea venei porte determină o creștere importantă a fluxului sanguin în artera hepatică [106], însă obstrucția arterei hepatice nu modifică semnificativ fluxul sanguin în vena portă. [106]

- Capacitatea de creștere a fluxului sangvin portal în timpul ingestiei alimentare și în perioada postprandială, observată în special în cazul meselor bogate în carbohidrați, se pierde după efectuarea transplantului hepatic. [4, 106]

Efectul asupra secreției biliare- Nu s-au evidențiat modificări ale efectul insulinei și glucagonului

asupra secreției biliare la pacienții cu transplant hepatic comparativ cu cei netransplantați. [107]

- Volumul colecistului în perioadele interprandiale, contractilitatea postprandială a veziculei biliare, evacuarea gastrică și eliberarea de colecistokinină se mențin în limite normale după transplantul hepatic. [108]

- Realizarea anastomozei arteriale proximale în cazul transplantului hepatic lezează de cele mai multe ori plexul nervos din jurul arterei gastroduodenale, care inervează arborele biliar și sfincterul Oddi ale recipientului, însă nu s-a observat apariția de complicații biliare sau disfuncții oddiene între

125

Page 126: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

pacienții transplantați cu anastomoză arterială anterioară și cei cu anastomoză posterioară. [109]

Efectul asupra celulelor progenitoare- Numărul celulelor ovale (progenitoare) din canalele Hering și al

celulelor ductulare reactive atipice este semnificativ scăzut la pacienții cu transplant hepatic și hepatită comparativ cu subiecții netransplantați cu hepatită virală. [60] Acest fapt se datorează secționării ramurii hepatice a nervului vag, care în condiții normale acționează prin intermediul acetilcolinei asupra receptorilor muscarinici de tip M3, care stimulează diferențierea celulelor hepatice progenitoare în hepatocite și/sau în celule ductulare atipice. [110, 111]

Efectul asupra regenerării hepatice- Efectul denervării asupra regenerării hepatice a fost studiat prin

compararea regenerării ficatului remanent al donatorului, care își păstrează inervația, cu a recipientului, care a primit grefa hepatică respectivă. [4]

- Regenerarea cea mai importantă se realizează în prima săptămână după rezecție, în cazul donatorului, sau după transplant, în cazul recipientului, ajungând la aproximativ 83% din volumul total al ficatului după 1 an de la intervenția chirurgicală. [112] După 1 an de la rezecție, regenerarea hepatică este mai importantă la donatorii de sex masculin comparativ cu sexul feminin. [112]

- Marcos și colab. nu au remarcat nicio diferență semnificativă între regenerarea hepatică la donatori și recipienți [113], în timp ce Kawasaki și colab. au constatat că regenerarea este mai rapidă și mai importantă la recipienți față de donatori după rezecția, respectiv transplantul lobului drept hepatic. [114]

- Factorii care influențează regenerarea hepatică sunt: raportul dintre masa grefei și greutatea corporală a recipientului, fluxul sanguin hepatic și prezența steatozei hepatice. [113, 115, 116] O valoare a steatozei mai mică de 30% pare să nu influențeze regenerarea hepatică. [113]

Efectul asupra glicemiei- Sinteza de glicogen și producția de glucoză sunt normale în timpul

exercițiilor fizice la pacienții cu transplant hepatic. [117, 118]- Testul de toleranță orală la glucoză indică prezența hiperglicemiei

postprandiale la 2 până la 6 săptămâni posttransplant hepatic. [118, 119]- În prima lună după transplantul hepatic se evidențiază insulinorezis-

tență indusă de corticosteroizi. [120]- Luzi și colab. au identificat dereglări ale metabolismului glucozei,

acizilor grași liberi și proteinelor la 5 luni de la transplantul hepatic. După 26 de luni autorii au constatat normalizarea metabolismului glucidic insulino-dependent, cel mai probabil prin reducerea dozei de corticosteroizi, însă persistau unele perturbări ale metabolismului acizilor grași liberi și al leucinei. [121]

Efectul asupra comportamentului alimentar- Pacienții cu transplant hepatic ingeră o cantitate crescută de grăsimi

126

Page 127: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

și redusă de carbohidrați, prezintă hiperfagie, alterarea termogenezei, reducerea consumului de energie, ceea ce duce la creșterea semnificativă în greutate a acestor subiecți. După Richardson și colab. creșterea masei corporale nu poate fi atribuită medicației administrate, ci se datorează modificărilor metabolice apărute posttransplant hepatic. [4,122]

Efectul asupra senzației de durere- Terminațiile nervoase senzitive sunt localizate în capsula hepatică,

venele centrale și în ductele biliare. Informațiile de la nivel hepatic sunt transmise ascendent pe calea nervilor vagi, splahnici și a frenicului drept. [123]

- Spre deosebire de subiecții netransplantați, care resimt durere în caz de efectuare a biopsiei hepatice, pacienții cu transplant hepatic nu resimt durerea din cauza secționării nervilor senzitivi. [4]

127

Page 128: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

Bibliografie

1. Lee JA, Ahmed Q, Hines JE, Burt AD. Disappearance of hepatic parenchymal nerves in human liver cirrhosis. Gut, 1992; 33, 87-91.

2. Nam SW, Song HJ, Back SJ, Kim TH, Cho SH, Han JY, Kwon Yoo K, Lee YS, Chung KW. Decreased Hepatic Nerve Fiber Innervation in Patients with Liver Cirrhosis. Gut and Liver, 1(2): 165-170.

3. Tiniakos DG, Lee JA, Burt AD. Innervation of the liver: morphology and function. Liver 1996; 16: 151-160.

4. Colle I, van Vlierberghe H, Roberto Troisi R, de Hemptinne B. Transplanted Liver: Consequences of Denervation for Liver Functions. The Anatomical Record Part A 2004; 280A:924–931

5. Ungvary G, Donath T . Changes of the peripheral autonomic nervous system in altered internal environment. Zeit Mikroskopisch-Anatomische Forschung 1980; 94: 985-998.

6. Pietroletri R, Chamuleau Rafm, Speranza V, Lygidakis NJ. Immunocyto-chemical study of the hepatic innervation in the rat after partial hepatecto-my. Histochem J 1987; 19:327-332.

7. Ungvary g , Donath T . Neurohistochemical changes in the liver of guinea pigs following ligation of the common bile duct. Exp Mol Path 1975; 22: 29-34

8. Akiyoshi H. Ultrastructure of cholinergic innervation in the cirrhotic liver in guinea pigs. Newohistochemical and ultrastructural study. Virchows Arch 1989; B57:81-90.

9. Honjo I, Hasebe S. Studies on the nerves in cirrhotic liver. Rev Intl Hepatologie 1965; 15:595-604.

10. Miyazawa Y, Fukuda Y, Imoto M, Koyoma Y, Nagura H. Immunohisto-chemical studies on the distribution of nerve fibers in chronic liver diseases. Am J Gastroenterol 1988; 83:1108-1114.

11. Scoazec JY , Racine L, Coulevard A, et al. Parenchymal innervation of normal and cirrhotic human liver; a light and electron microscopic study using monoclonal antibodies against the neural cell adhesion molecule. J Histochem Cytochem 1993; 41: 899-908.

12. Kanda N, Fukuda Y, Imoto M , Kozama Y, Nakano I, Urano F. Localisation of synaptophysin immunoreactivity in the human liver. Scand J Gastroenterol 1994; 29:275-279.

13. Jaskiewicz K, Voight MD, Robson S. Distribution of hepatic nerve fibres in liver diseases. Digestion 1994; 55: 247-252.

14. Burt AD, Ahmed Q, Hines JE, Lee JA. Innervation of human hepatic sinusoids: alterations in liver disease. Wisse E, Knook DL, McCuskey RS. Cells ofthe hepatic sinusoid, 3rd edn. Rijswijk, The Netherlands: Kupffer Cell Foundation, 1991; 92-97.

128

Page 129: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

15. Mathie R.T. Portal vascular responsiveness to sympathetic stimulation in cirrhosis. In Liver Innervation and the neural control of hepatic function, edited by Takashi Shimazu, John Libbey & Company Ltd. 1996; 299-303.

16. Bosch J, Pizcueta P, Feu F, Fernandez M. & Garcia-Pagan J.C. Pathophy-siology of portal hypertension. Gastroenterol. Clin. North Am. 1992; 21: 1-14.

17. Bichet D.G, van Putten V.J. & Schrier R.W. Potential role of increased sympathetic activity in impaired sodium and water excretion in cirrhosis. N. Engl. J. Med. 1982; 307:1552-1557.

18. Esler M, Dudley F, Jennings G, Debinski H, Lambert G, Jones P et al. Increased sympathetic nervous activity and the effects of its inhibition with clonidine in alcoholic cirrhosis. Ann. Intern. Med. 1992; 116: 446-455.

19. Floras J.S, Legault L, Morali G.A, Hara K. & Blendis L.M. Increased sympathetic outflow in cirrhosis and ascites: direct evidence from intraneural recordings. Ann. Intern. Med. 1991; 114:373-380.

20. Gaudin C, Braillon A, Poo J.L, Moreau R, Hadengue A. & Lebrec D. Regional sympathetic activity, severity of liver disease and hemodynamics in patients with cirrhosis. J.Hepatol. 1991; 13: 161-168.

21. Ring-Larsen H, Hesse B, Henriksen J.H. & Christensen H.J. Sympathetic nervous activity and renal and systemic hemodynamics in cirrhosis: plasma norepinephrine concentration, hepatic extraction, and renal release. Hepatology 1982; 2:304-310.

22. Ballet F, Chretien Y, Rey C. & Poupon R. Differential response of normal and cirrhotic liver to vasoactive agents. A study in the isolated perfused rat liver. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1988; 244: 283-289.

23. Grossman H.J, Grossman V.L. & Bhathal P.S. Enhanced vasoconstrictor response of the isolated perfused cirrhotic rat liver to humoral vasoconstrictor substances found in portal venous blood. J. Gastroenterol. Hepatol. 1992; 7:283-287.

24. Mittal MK, Lee FY, Groszmann RJ. Role of nitric oxide in the intrahepa-tic circulation of cirrhotic rats. Gastroenterology. 1993; 104:A956.

25. Zimmermann T, Gardemann A, Machnik G, Dargel R, Jungermann K. Metabolic and hemodynamic responses of bivascularly perfused rat liver to nerve stimulation, noradrenaline, acetylcholine and glucagons in thioacetamide-induced micronodular cirrhosis. Hepatology. 1992; 15: 464-470.

26. von Bergman K, Mok HYI. Hardison WGM, Grundy SM. Cholesterol and bile acid metabolism in moderately advanced stable cirrhosis of the liver. Gastroenterology 1979;77:1183.

27. Angelin B, Einarsson K, Ewerth S, Leijd B. Biliary lipid composition in patients with portal cirrhosis of the liver. Scand J Gastroenterol 1980;15: 849.

129

Page 130: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

28. Sakamoto I, Takahashi T, Tadokoro F, Takahashi Y, Hayashi K, Ito Y, Iino Z, Kakita A. Immunohistochemical study of the regeneration process of extrinsic hepatic nerves following liver transplantation in rats. Transplant Proc. 2000; 32:2352–2354.

29. Sakamoto I, Takahashi T, Kakita A, Hayashi I, Majima M, Yamashina S. Experimental study on hepatic reinnervation after orthotopic liver transplantation in rats. J Hepatol. 2002; 37:814–823.

30. Sakamoto I, Takahashi T, Ueno T, Kakita A, Hayashi I, Yamashina S. Regeneration of Schwann cells during extrinsic hepatic reinnervation following liver transplantation in rats. Transplant Proc. 2003; 35:573–574.

31. Takahashi T, Kakita A, Sakamoto I, Takahashi Y, Hayashi K, Tadokoro F, Yamashina S. Immunohistochemical and electron microscopic study of extrinsic hepatic reinnervation following orthotopic liver transplantation in rats. Liver. 2001; 21:300–308.

32. Ito Y, Takahashi T, Tadokoro F, Hayashi K, Iino Z, Sato K, Akira K. Regeneration of the hepatic nerves following surgical denervation of the liver in dogs. Liver. 1998; 18:20–26.

33. Kjaer M, Jurlander J, Keiding S, Galbo H, Kirkegaard P, Hage E. No reinnervation of hepatic sympathetic nerves after liver transplantation in human subjects. J Hepatol. 1994; 20:97–100.

34. Dhillon AP, Sankey EA, Wang JH, et al. Immunohistochemical studies on the reinnervation of the transplanted liver. JPathol 1992; 167: 211-216.

35. Boon A, Hubscher SG, Lee JA, Hines JE, Burt AD. Hepatic reinnervation following liver transplantation in man. J Pathol 1992; 167: 217-222.

36. Massa R, Carpenter S, Holland P, Karpati G.. Loss and renewal of thick myofilaments in glucocorticoid-treated rat soleus after denervation and reinnervation. Muscle Nerve 1992;15:1290–1298.

37. Maeda N, Ishiguro N, Inoue G, Miura T, Sugimura K. Nerve regeneration in rat composite-tissue allografts. J Reconstr Microsurg 1991; 7:297–301.

38. Fish JS, Bain JR, McKee N, Mackinnon SE. The peripheral nerve allograft in the primate immunosuppressed with cyclosporin A: II, functional evaluation of reinnervated muscle. Plast Reconstr Surg 1992; 90:1047–1052.

39. Taskinen HS, Roytta M.. Cyclosporin A affects axons and macrophages during Wallerian degeneration. J Neurotrauma 2000; 17:431–440.

40. Gold BG.. FK506 and the role of immunophilins in nerve regeneration. Mol Neurobiol. 1997; 15:285–306.

41. Navarro X, Udina E, Ceballos D, Gold BG. Effects of FK506 on nerve regeneration and reinnervation after graft or tube repair of long nerve gaps. Muscle Nerve 2001; 24:905–915.

42. Berg AL, Hammarstrom LE, Hansson P, Holmin T, Nilsson-Ehle P. Hepatic lipase activity after liver denervation in hypothyroid rats. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 123:90–94.

130

Page 131: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

43. Kato M, Nimura Y, Miyachi M, Kitagawa Y, Watanabe T, Kawabata Y, Akiyama H. Intravenous catecholamines alter hepatic blood flow in conscious dogs with experimental hepatic denervation. J Surg Res 1996; 66:179–184.

44. Carlson SH, Osborn JW, Wyss JM. Hepatic denervation chronically elevates arterial pressure in Wistar-Kyoto rats. Hypertension 1998; 32:46–51.

45. Pedrosa ME, Montero EF, Nigro AJ. Liver microcirculation after selective denervation. Microsurgery 2001; 21:163–165.

46. Atta HM, Mackay GJ, Yokley CA, Lumsden AB, Henderson JM. Increased hepatic artery flow following liver denervation. Curr Surg 1990; 47:447–449.

47. Ito Y, Takahashi T, Kakita A, Iino Z, Sato K. Immediate effects of hepatic denervation on hepatic hemodynamics in dogs. Int Surg; 1998; 83:48–52.

48. Wise PE, Wiley DH, Drougas JG, Marsh J, Feurer ID, Chapman WC, Blair KT, Wright JK, Eddy VA, Pinson CW. Effect of dopamine infusion on hemodynamics after hepatic denervation. J Surg Res 2001; 96:23–29.

49. Kurosawa M, Unno T, Aikawa Y, Yoneda M.. Neural regulation of hepatic blood flow in rats: an in vivo study. Neurosci Lett 2002; 321:145–148.

50. Akiyama H, Nimura Y, Miyachi M, Kawabata Y, Kato M, Hamaguchi K. Hepatic denervation induces supersensitivity to terbutaline of the hepatic arterial system in conscious dogs. J Surg Res 1997; 68:67–72.

51. Ozier Y, Braillon A, Gaudin C, Roulot D, Hadengue A, Lebrec D. Hepatic denervation alters hemodynamic response to hemorrhage in conscious rats. Hepatology 1989; 10:473–476.

52. Henderson JM, Mackay GJ, Lumsden AB, Atta HM, Brouillard R, Kutner MH. The effect of liver denervation on hepatic hemodynamics during hypovolemic shock in swine. Hepatology 1992; 15:130–133.

53. Mathie RT, Lam PH, Harper AM, Blumgart LH. The hepatic arterial blood flow response to portal vein occlusion in the dog: the effect of hepatic denervation. Pflugers Arch 1980; 386:77–83.

54. Ishikawa M, Yamataka A, Kawamoto S, Balderson GA, Lynch SV. Hemodynamic changes in blood flow through the denervated liver in pigs. J Invest Surg 1995; 8:95–100.

55. Gilberstadt ML, Bellinger LL, Lindblad S, Duane WC. Liver denervation does not alter the circadian rhythm of bile acid synthesis in rats. Am J Physiol 1991; 261:G799–G802.

56. Cucchiaro G, Branum GD, Farouk M, Mansour G, Kuhn CM, Anthony DC, Meyers WC. The effects of liver denervation on the regulation of hepatic biliary secretion. Transplantation 1992; 54:129–136.

57. LeSage G, Alvaro D, Benedetti A, Glaser S, Marucci L, Baiocchi L, Eisel W, Caligiuri A, Phinizy JL, Rodgers R, Francis H, Alpini G.. Cholinergic system modulates growth, apoptosis, and secretion of cholangiocytes

131

Page 132: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

from bile duct-ligated rats. Gastroenterology 1999; 117:191–199.58. Marzioni M, LeSage GD, Glaser S, Patel T, Marienfeld C, Ueno Y,

Francis H, Alvaro D, Tadlock L, Benedetti A, Marucci L, Baiocchi L, Phinizy JL, Alpini G. Taurocholate prevents the loss of intrahepatic bile ducts due to vagotomy in bile duct-ligated rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003; 284:G837–G852.

59. Theise ND, Saxena R, Portmann BC, Thung SN, Yee H, Chiriboga L, Kumar A, Crawford JM. The canals of Hering and hepatic stem cells in humans. Hepatology 1999; 30:1425–1433.

60. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol 2002; 161:521–530.

61. Kato H, Shimazu T. Effect of autonomic denervation on DNA synthesis during liver regeneration after partial hepatectomy. Eur J Biochem 1983; 134:473–478.

62. Tanaka K, Ohkawa S, Nishino T, Niijima A, Inoue S. Role of the hepatic branch of the vagus nerve in liver regeneration in rats. Am J Physiol 1987; 253:G439–G444.

63. Sakaguchi T, Liu L. Hepatic branch vagotomy can block liver regenera-tion enhanced by ursodesoxycholic acid in 66% hepatectomized rats. Auton Neurosci 2002; 99:54–57.

64. Aksenova VM. Influence of denervation of the liver on its level of nucleic acids and free adenine nucleotides. Ukr Biokhim Zh 1975; 47:12–14.

65. Paramonova GI. Effect of denervation of the liver on the system of microsomal oxidation in adult and old rats. Fiziol Zh 1990; 36:84–89.

66. Ashirmetov AK, Krakovskii ME. The role of the parasympathetic nervous system in the regulation of microsomal monooxygenase activity in the liver of rats. Fiziol Zh 1990; 36:43–46.

67. Klinger W, Karge E, Danz M, Krug M. Nerval influences on liver cytochrome P450. Exp Toxicol Pathol 1995; 47:299–304.

68. Ishiki K, Morita H, Hosomi H.. Reflex control of renal nerve activity originating from the osmoreceptors in the hepato-portal region. J Auton Nerv Syst 1991; 36:139–148.

69. Morita H, Matsuda T, Furuya F, Khanchowdhury MR, Hosomi H. Hepatorenal reflex plays an important role in natriuresis after high-NaCl food intake in conscious dogs. Circ Res. 1993; 72:552–559.

70. Meredith TA, Brand PH, Metting PJ, Britton SL. Hepatorenal reflex in the rat. Can J Physiol Pharmacol. 1997; 75:1322–1327.

71. Ming Z, Smyth DD, Lautt WW. Intrahepatic adenosine triggers a hepatorenal reflex to regulate renal sodium and water excretion. Auton Neurosci 2001; 93:1–7.

72. Ming Z, Smyth DD, Lautt WW. Decreases in portal flow trigger a hepatorenal reflex to inhibit renal sodium and water excretion in rats: role

132

Page 133: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

of adenosine. Hepatology. 2002; 35:167–175.73. Levy M, Wexler MJ. Hepatic denervation alters first-phase urinary

sodium excretion in dogs with cirrhosis. Am J Physiol. 1987; 253:F664–F671.

74. Levy M, Wexler MJ. Sodium excretion in dogs with low-grade caval constriction: role of hepatic nerves. Am J Physiol. 1987; 253:F672–F678.

75. Lang F, Tschernko E, Schulze E, Ottl I, Ritter M, Volkl H, Hallbrucker C, Haussinger D.. Hepatorenal reflex regulating kidney function. Hepatology 1991; 14:590–594.

76. Murakami S, Ohnishi A, Matsuo A, Kawai B, Tada T, Kunihiro N, Chau T, Nagayama K, Tanaka T. Hepatic denervation ameliorates sodium and water retention in experimental cirrhosis in rats. Dig Dis Sci. 1997; 42:2292–2298.

77. Jonassen TE, Brond L, Torp M, Graebe M, Nielsen S, Skott O, Marcussen N, Christensen S. Effects of renal denervation on tubular sodium handling in rats with CBL-induced liver cirrhosis. Am J Physiol Renal Physiol. 2003; 284:F555–F563.

78. Xie H, Tsybenko VA, Johnson MV, Lautt WW. Insulin resistance of glucose response produced by hepatic denervations. Can J Physiol Pharmacol. 1993; 71:175–178.

79. Latour MG, Lautt WW. The hepatic vagus nerve in the control of insulin sensitivity in the rat. Auton Neurosci. 2002; 95:125–130.

80. Xie H, Lautt WW. Insulin resistance caused by hepatic cholinergic interruption and reversed by acetylcholine administration. Am J Physiol. 1996; 271:E587–E592.

81. Moore MC, Satake S, Baranowski B, Hsieh PS, Neal DW, Cherrington AD. Effect of hepatic denervation on peripheral insulin sensitivity in conscious dogs. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002; 282: E286–E296.

82. Xue C, Aspelund G, Sritharan KC, Wang JP, Slezak LA, Andersen DK. Isolated hepatic cholinergic denervation impairs glucose and glycogen metabolism. J Surg Res. 2000; 90:19–25.

83. Matsuhisa M, Yamasaki Y, Shiba Y, Nakahara I, Kuroda A, Tomita T, Iida M, Ikeda M, Kajimoto Y, Kubota M, Hori M. Important role of the hepatic vagus nerve in glucose uptake and production by the liver. Metabolism. 2000; 49:11–16.

84. Moore MC, Cherrington AD, Palmer B, Lacy DB, Goldstein RE. Effects of cyclosporine A and prednisone treatment on mixed meal disposition in dogs with hepatic denervation. J Parenter Enteral Nutr. 2002; 26:42–50.

85. Lindfeldt J, Balkan B, van Dijk G, Scheurink A, Ahren B, Steffens AB. Influence of peri-arterial hepatic denervation on the glycemic response to exercise in rats. J Auton Nerv Syst. 1993; 44:45–52.

86. Moore MC, Pagliassotti MJ, Wasserman DH, Goldstein R, Asher J, Neal DW, Cherrington AD. Hepatic denervation alters the transition from the fed

133

Page 134: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

to the food-deprived state in conscious dogs. J Nutr. 1993; 123:1739–1746. 87. Latour MG, Cardin S, Helie R, Yamaguchi N, Lavoie JM. Effect of hepatic

vagotomy on plasma catecholamines during exerciseinduced hypoglycemia. J Appl Physiol 1995; 78:1629–1634.

88. Trabelsi F, Helie R, Lavoie JM.. Effect of hepatic vagotomy on plasma insulin levels during fasting in rats. Physiol Behav. 1995; 58:1111–1115.

89. Wiersma MM, Vissing J, Mikines KJ, Steffens AB, Galbo H. Effect of liver denervation on glucose production during running in guinea pigs. Am J Physiol. 1995; 268:R72–R77.

90. Jackson PA, Cardin S, Coffey CS, Neal DW, Allen EJ, Penaloza AR, Snead WL, Cherrington AD. Effect of hepatic denervation on the counter regulatory response to insulin-induced hypoglycemia in the dog. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000; 279:E1249–E1257.

91. Bellinger LL, Mendel VE, Williams FE, Castonguay TW. The effect of liver denervation on meal patterns, body weight and body composition of rats. Physiol Behav. 1984; 33:661–667.

92. Bellinger LL, Williams FE. Glucagon and epinephrine suppression of food intake in liver-denervated rats. Am J Physiol. 1986; 251:R349–R358.

93. Bellinger LL, Williams FE. Meal patterns and plasma liver enzymes and metabolites after total liver denervations. Physiol Behav. 1995; 58:625–628.

94. Martin RJ, Beverly JL, Hausman DB, Bellinger LL. Effect of liver denervation on compensatory changes in food intake, body composition and hepatic enzyme induction after food restriction in rats. J Nutr. 1990; 120:893–899.

95. Meguid MM, Yang ZJ, Bellinger LL, Gleason JR, Koseki M, Laviano A, Oler A. Innervated liver plays an inhibitory role in regulation of food intake. Surgery. 1996; 119:202–207.

96. Phositlimpagul A, Edwards GL, Azain MJ.. Hepatic vagotomy disrupts somatotropin-induced protein selection. Physiol Behav 2002; 75:193–200.

97. Wheatley AM, McCrodden JM, Stuart ET, Zhao D, Shaw SG, Tipton KF, Blumgart LH. Effect of orthotopic liver transplantation and chemical denervation of the liver on the activities of hepatic monoamine oxidase and catechol-O-methyltransferase. Transplantation. 1993; 56:202–207.

98. Wheatley AM, Shaw SG, Stuart ET, Zhao D, Gassel HJ, Blumgart LH. Selective sympathectomy of the liver: a comparison of orthotopic liver transplantation and intraportal 6-hydroxydopamine injection. J Auton Pharmacol. 1993; 13:15–22.

99. Wheatley AM, Stuart ET, Zhao D, Zimmermann A, Gassel HJ, Blumgart LH. Effect of orthotopic transplantation and chemical denervation of the liver on hepatic hemodynamics in the rat. J Hepatol. 1993; 19:442–450.

100. Chan FK, Zhang Y, Sutherland FR, Shaffer EA. Effects of liver transplantation on bile formation and biliary lipid secretion in the

134

Page 135: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

Sprague-Dawley rat. Hepatology. 1995; 22:1254–1258.101. Schemmer P, Bunzendahl H, Lemasters JJ, Thurman RG. Selective

hepatic denervation prior to organ harvest improves survival after liver transplantation. Transplant Proc. 1999; 31:537.

102. Schemmer P, Bunzendahl H, Raleigh JA, Thurman RG. Graft survival is improved by hepatic denervation before organ harvesting. Transplantation. 1999; 67:1301–1307.

103. Kissler HJ, Erben RG, Hennig R, Gepp H, Stahr K, Hohenberger W, Schwille PO. Regional bone loss after orthotopic liver transplantation in inbred rats: the role of hepatic denervation. Calcif Tissue Int. 2002; 71:193–202.

104. Henderson JM, Millikan WJ, Hooks M, Noe B, Kutner MH, Warren WD. Increased galactose clearance after liver transplantation: a measure of increased blood flow through the denervated liver? Hepatology. 1989; 10:288–291.

105. Hadengue A, Lebrec D, Moreau R, Sogni P, Durand F, Gaudin C, Bernuau J, Belghiti J, Gayet B, Erlinger S. Persistence of systemic and splanchnic hyperkinetic circulation in liver transplant patients. Hepatology. 1993; 17:175–178.

106. Payen DM, Fratacci MD, Dupuy P, Gatecel C, Vigouroux C, Ozier Y, Houssin D, Chapuis Y. Portal and hepatic arterial blood flow measure-ments of human transplanted liver by implanted Doppler probes: interest for early complications and nutrition. Surgery. 1990; 107:417–427.

107. Branum GD, Bowers BA, Watters CR, Cucchiaro G, Meyers WC. Biliary response to glucagon and insulin following hepatic transplantation in humans. J Surg Res. 1990; 49:121–125.

108. Vezina WC, McAlister VC, Wall WJ, Engel CJ, Grant DR, Ghent CN, Hutton LC, King ME, Chey WY. Normal fasting volume and postprandial emptying of the denervated donor gallbladder in liver transplant recipients. Gastroenterology. 1994; 107:847–853.

109. Anand AC, Neuberger JM, Buckels JA. Impact of the site of arterial anastomosis on the risk of biliary complications after liver transplantation. Trop Gastroenterol. 1996; 17:185–186.

110. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compart-ment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol. 2002; 161:521–530.

111. Libbrecht L, Roskams T. Hepatic progenitor cells in human liver diseases. Semin Cell Dev Biol. 2002; 13:389–396.

112. Pomfret EA, Pomposelli JJ, Gordon FD, Erbay N, Lyn PL, Lewis WD, Jenkins RL. Liver regeneration and surgical outcome in donors of right-lobe liver grafts. Transplantation. 2003; 76:5–10.

113. Marcos A, Fisher RA, Ham JM, Shiffman ML, Sanyal AJ, Luketic VA,

135

Page 136: Neuro He Pa to Logie

Alterarea morfo-funcținală a inervației hepatice în patologia ficatului și în transplantul hepatic

Sterling RK, Fulcher AS, Posner MP. Liver regeneration and function in donor and recipient after right lobe adult to adult living donor liver transplantation. Transplantation. 2000; 69:1375–1379.

114. Kawasaki S, Makuuchi M, Ishizone S, Matsunami H, Terada M, Kawarazaki H. Liver regeneration in recipients and donors after transplantation. Lancet. 1992; 339:580–581.

115. Maetani Y, Itoh K, Egawa H, Shibata T, Ametani F, Kubo T, Kiuchi T, Tanaka K, Konishi J. Factors influencing liver regeneration following living-donor liver transplantation of the right hepatic lobe. Transplantation. 2003; 75:97–102.

116. Troisi R, Ricciardi S, Smeets P, Petrovic M, Van Vlierberghe H, Colle I, Voet D, Herregodts N, Militerno G, Bigliari-Foroutan M, Hesse U, Donckier V, de Hemptinne B. Adult living donor liver transplantation in UNOS 2A and 2B patients with small-for-size grafts and graft inflow modulation using a permanent hemiportocaval shunt. Am J Transpl. 2003; 3(Suppl 5):200.

117. Kjaer M, Beyer N, Secher NH. Exercise and organ transplantation. Scand J Med Sci Sports 9:1–14.

118. Schneiter P, Gillet M, Chiolero R, Wauters JP, Berger M, Tappy L. Postprandial hepatic glycogen synthesis in liver transplant recipients. Transplantation. 1999; 69:978–981.

119. Tappy L, Schneiter P, Chiolero R, Bettschart V, Gillet M. Effects of a glucose meal on energy metabolism in patients with cirrhosis before and after liver transplantation. Arch Surg 2001; 136:80–84.

120. Perseghin G, Regalia E, Battezzati A, Vergani S, Pulvirenti A, Terruzzi I, Baratti D, Bozzetti F, Mazzaferro V, Luzi L. Regulation of glucose homeostasis in humans with denervated livers. J Clin Invest. 1997; 100:931–941.

121. Luzi L, Perseghin G, Regalia E, Sereni LP, Battezzati A, Baratti D, Bianchi E, Terruzzi I, Hilden H, Groop LC, Pulvirenti A, Taskinen MR, Gennari L, Mazzaferro V. Metabolic effects of liver transplantation in cirrhotic patients. J Clin Invest. 1997; 99:692–700.

122. Richardson RA, Garden OJ, Davidson HI. Reduction in energy expenditure after liver transplantation. Nutrition. 2001; 17:585–589.

123. Bathal P, Grossman H. Nerve supply and nervous control of liver function. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizetto M, Rode´s J, editors. Oxford textbook of clinical hepatology. Oxford:Oxford University Press: 1999; 165–167.

136

Page 137: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

Afectarea sistemului nervos în bolile hepatice

Afectarea sistemului nervos central în bolile hepatice

Tudorel Ciurea, Cristin Constantin Vere

Encefalopatia hepaticăEncefalopatia hepatică (EH) este o suferință metabolică acută sau

cronică a sistemului nervos central, potențial reversibilă și repetitivă, cu patogeneză multifactorială, care se dezvoltă secundar șuntului porto-sistemic, disfuncției hepatocelulare sau ambelor.

EtiopatogenezăDeși tabloul clinic al EH se poate dezvolta aparent primitiv, în cele mai

multe cazuri instalarea sa este facilitată de acțiunea unor factori precipitanți. Mecanismul de acțiune al acestor factori este reprezentat de deprimarea funcției hepatice sau cerebrale, creșterea fluxului prin anastomozele porto-sistemice sau aport crescut în intestin. [1, 2] Identificarea acestor factori este importantă pentru tratamentul EH. Factorii precipizanți ai EH pot determina:

Amoniogeneză crescută prin: creșterea substratului proteic pentru amoniogeneză, dieta hiperproteică; hemoragii digestive, constipație, deshidratare, insuficiența renală și creșterea catabolismului proteic, infecțiile, hipokaliemia, sepsisul. [3]

Alterarea funcției hepatice: deshidratare, hipotensiune, sepsis, hipoxie, anemie, carcinom hepatocelular, agravarea bolilor hepatice, toxicitate medicamentoasă, hepatite virale fulminante. [4]

Creșterea șuntării porto-cave: tromboza de venă portă, șuntul portosistemic hepatic transjugular (TIPS), șunturile portosistemice chirurgicale, formare de șunturi portosistemice spontane. [3

Utilizarea de droguri psihoactive: benzodiazepine, alcool, antiemetice, antihistaminice. [3]

137

Page 138: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos central în bolile hepatice

Alte mecanisme: difuziunea crescută a amoniacului prin bariera hemato-encefalică, alcaloza (facilitează conversia amoniacului în amoniu, care este mai puțin polar și cu difuzibilitate crescută), transfuziile de sânge. [1, 3]

Datorită șunturilor porto-sistemice produșii toxici ai metabolismului nu mai sunt trimiși prin circulația portală la ficat pentru a fi detoxifiați, ci ajung prin circulația sistemică la creier, unde se produce o perturbare complexă a metabolismului cerebral și a neurotransmisiei. Anomaliile metabolice determină modificări ale conștienței cu instalarea encefalopatiei care are origine multifactorială. Trebuie făcută o distincție între agenții patogenici primari periferici care se acumulează în sânge și alterările neurochimice induse în creier (metabolic sau/și structural), ce reprezintă evenimente secundare. [5–8]

Neurotoxinele implicate în etiopatogenia encefalopatiei hepaticeAmoniaculEste cea mai cunoscută neurotoxină care precipită EH. Tractul

gastrointestinal este sursa primară a amoniacului, care pătrunde în circulație prin intermediul venei porte. Este produs de enterocite din glutamină și de către catabolismul surselor nitrogenice (ingestia de proteine) de către bacteriile colonice. O altă sursă a amoniacului poate fi reprezentată de ureea digerată de Helicobacter pylori în stomac, cu toate că rolul Helicobacter pylori este incert. [9] Creșterea nivelurilor de amoniac în boala hepatică avansată este o consecință a disfuncției hepatocitare și a prezenței șunturilor portosistemice. [10–12]

Scăderea masei musculare are de asemenea un rol important, deoarece în mod normal, musculatura scheletică ajută la metabolismul amoniacului prin conversia glutamatului la glutamină. Concentrația sistemică de amoniac este crescută la aproximativ 90% din pacienții cu encefalopatie hepatică. Amoniacul interferă cu activitatea cerebrală la mai multe niveluri fiecare dintre ele contribuind la dezvoltarea encefalopatiei. În plus, alte toxine cum ar fi mercaptanii sau acizii grași cu lanț scurt, pot potența toxicitatea amoniacului. Cu toate acestea, studii care au utilizat tomografia computerizată cu emisie de pozitroni, au arătat că amoniacul cerebral nu este singurul factor cauzal al encefalopatiei hepatice. [12, 13]

Alterarea transportului cerebral al aminoacizilorHiperamoniemia poate crește preluarea cerebrală a aminoacizilor neutri

prin creșterea activității transportorului aminoacizilor la nivelul barierei hematoencefalice. Acest efect poate fi consecința trecerii glutaminei în circulația cerebrală, care se formează în exces pentru a îndepărta amoniacul. [14] Creșterea concentrației cerebrale de aminoacizi neutri cum ar fi tirozina, fenilalanina și triptofanul, poate afecta sinteza unor neurotransmițători cum sunt dopamina, norepinefrina și serotonina. [15]

Creșterea osmolarității intracelulare a astrocitelorEdemul cerebral a fost observat la pacienții cu ciroză hepatică și EH

138

Page 139: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

[16]. O posibilă explicație poate fi creșterea osmolaritații intracelulare datorită metabolizării amoniacului în astrocite pentru a forma glutamina. Câteva studii au relevat implicarea stresului oxidativ datorat hiperamoniemiei și schimbările în permeabilitatea mitocondrială care duc la tumefierea celulei. [5, 8] În plus, vasodilatația poate contribui la creșterea presiunii intracraniene în insuficiența hepatică acută. Alterarea astrocitelor poate fi un eveniment cheie în dezvoltarea EH. [17] Unul din evenimentele patogenice majore pentru dezvoltarea EH la pacienții cu boală hepatică cronică este creșterea hidratării astrocitelor, fără semne clinice de creștere a presiunii intracraniene, dar suficientă pentru a produce modificări în funcția astrocitelor. [11, 12]

GlutaminaO mare parte din glutamina sintetizată în astrocite este transportată din

citoplasmă în mitocondrie și metabolizată la glutamat și amoniac. Generarea amoniacului în mitocondrie poate duce la modificarea permeabilității mitocondriale și la producerea de radicali liberi.

Stresul oxidativ: are un rol major în toxicitatea cerebrală a amoniacului și patogeneza EH. [5]

Alterarea neurotransmisieiEH se caracterizată prin modificări ale funcției membranare neuronale,

cum sunt alterarea captării neurotransmițătorilor, anomalii ale activității enzimatice și în expresia receptorilor neurotransmițătorilor. Aceste modificări s-ar putea datora alterării proprietăților membranare ale neuronilor. [5, 12]

Sistemul neurotransmițător GABA-benzodiazepineGABA (acidul gamma amino-butiric) este o substanță neuroinhibitorie

produsă în tractul gastrointestinal. Creșterea sistemului GABA-ergic este observată la pacienții cu ciroză, probabil datorită scăderii metabolizării sale hepatice. Creșterea GABA în sânge se datorează prezenței în ser a altor aminoacizi capabili să extragă GABA din situsurile de legătură. Benzodiazepinele endogene implicate în activarea neurotransmisei GABAergice au fost identificate și izolate în lichidul cefalorahidian și sânge. [12, 18, 19]

Manifestări cliniceEncefalopatia hepatică cuprinde un spectru de manifestări neuropsihice

potențial reversibile apărute în evoluția unor boli hepatice acute sau cronice ce au ca substrat perturbarea difuză a metabolismului cerebral ca urmare a metabolizării insuficiente sau ocolirii ficatului de către produșii toxici azotați de origine intestinală. [1, 12, 20]Tabloul clinic este nespecific, fiind reprezentat de o serie de manifestări neuropsihice care variază de la tulburări ușoare ale memoriei și funcțiilor cognitive, în stadiile incipiente, până la comă profundă, în stadiile tardive. [8] Simptomele și semnele clinice reflectă alterarea statusului mental și perturbările

139

Page 140: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos central în bolile hepatice

neurologice. Manifestările sunt variabile de la un bolnav la altul și depind de forma acută sau cronică a bolii hepatice, de rezervele funcționale și factorii precipitanți. [2]Simptomele și semnele clinice de EH pot fi grupate în mai multe categorii: alterările conștienței; modificări ale personalității; tulburări intelectuale; tulburări senzitive, motorii și reflexe; perturbări vegetative. [2]

Alterările conștienței se pot instala rapid, acompaniate uneori de delirium tremens, sau progresiv. În fazele incipiente pacienții prezintă apatie cu reducerea mișcărilor spontane sau confuzie. Stupoarea apare în faze mai avansate și poate progresa până la comă superficială sau profundă. [2]

Modificările de personalitate constau în iritabilitate, comportament juvenil sau dezinhibat, euforie, pierderea interesului pentru familie. Poate fi prezent reflexul de grasping, caracteristic sindromului de lob frontal. [2]

Tulburările intelectuale sunt variabile, de la modificări minime până la alterări grave. Deteriorarea intelectuală cu scăderea funcțiilor mentale se exprimă prin greșeli gramaticale și ortografice, grafică dezordonată și inegală. Se instalează progresiv starea confuzională cu tulburări în percepția vizuală și aprecierea obiectelor. Vorbirea este monotonă, cu propoziții scurte și simple, voce stinsă, ușor răgușită, cu greșeli de pronunție. Flapping tremorul (asterixis) este întâlnit frecvent, bolnavii prezintând mișcări bruște, involuntare, la orice segment al corpului care dispar la intrarea în comă. [1]

Tulburările senzitivo-motorii și de reflectivitate sunt frecvente în EH. Flapping tremorul (asterixis) reprezintă un semn destul de caracteristic pentru EH. Constă în mișcări bruște, sacadate, de flexie-extensie în articulațiile metacarpofalangiene, cu apariție la câteva secunde. Mișcările de flexie se pot asocia cu cele de lateralitate ale degetelor, fiind bilaterale și asimetrice, adesea asincrone.

Modificările tonusului muscular depind de stadiul EH. Hipertonia de tip extrapiramidal poate fi prezentă inițial, pentru ca în comă să fie înlocuită cu hipotonie musculară.

Hiperreflectivitatea osteotendinoasă apare inițial în stadiile incipiente iar în comă reflexele diminuă sau chiar dispar, odată cu instalarea hipotoniei musculare. Clonusul poate fi prezent. Reflexul cutanat plantar este prezent inițial în flexie, iar în caz de stupor sau comă apare extensia plantară (semnul Babinski). [2]

Tulburările de somn pot apare din stadiile precoce. Inițial se constată hipersomnie, urmată de inversarea ritmului nictemeral. [2]

Foetorul hepatic apare frecvent și este sugestiv pentru existența unei boli hepatice severe, corelându-se cu gradul EH. Este produs de metaboliții rezultați din acțiunea florei bacteriene asupra metioninei. [1]

Examenul obiectiv evidențiază semnele bolii hepatice cronice și hipertensiunii porto-sistemice. Pacienții pot prezenta:

- icter sclerotegumentar;

140

Page 141: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

- eritem palmar, circulație colaterală „în cap de meduză”, steluțe vasculare;

- epistaxis, gingivoragii, peteșii, melenă;- splenomegalie, ascită, edeme periferice;- ginecomastie, atrofie testiculară, modificarea distribuției pilozității

corporale de orientare feminină.De asemenea, în unele cazuri pot fi decelate semne specifice ale bolii de

bază:- inelul Kayser-Fleischer în boala Wilson;- tegumente bronzate în hemocromatoză;- xantelasme în colestază;- malnutriție, contractură Dupuytren la alcoolici. [1]Clinic, encefalopatia poate fi stadializată în:• Gradul 0: status mental clinic normal, dar cu minime perturbări ale

memoriei, scăderea concentrării și perturbarea funcției intelectuale și a coordonării.• Gradul I: confuzie medie, alterarea comportamentului, defecte

psihometrice, euforie sau depresie, scăderea atenției, inversarea ritmului somn-veghe, scăderea performanțelor mentale, iritabilitate.

• Gradul II: somnolență, comportament inadecvat, scăderea abilității și performanței mentale, modificări de personalitate, dezorientare intermitentă.

• Gradul III: somnolent dar poate fi trezit, stupoare cu răspuns la ordine sau comenzi simple, vorbire greoaie, nearticulată, fără performanțe mentale, amnezie, confuzie marcată.

• Gradul IV: comă cu sau fără răspuns la stimuli. [1]Explorarea paraclinicăAnalize de laborator- aminotransferazele sunt crescute ca urmare a necrozei hepatocitare;- bilirubina serică este crescută;- amoniacul seric arterial are valori crescute;- calcemia, glicemia și albuminemia pot fi scăzute;- indicele de protrombină este scăzut;- ionograma poate indica hiponatremie în supradozajul de diuretice,

insuficiență renală, intoxicație cu apă sau secreție inadecvată de ADH;- teste sangvine și urinare pentru droguri, medicamente hepatotoxice

(acetaminofen), alcool.- LCR are un aspect clar cu o citologie normală și ocazional se observă

creșteri ale proteinorahiei și concentrațiilor de glutamină sau acid glutamic. [1]

Explorări imagistice Electroencefalograma – indică un ritm delta, format din unde lente,

izolate sau în salve. [2] Ecografia abdominală – evidențiază hipertensiunea portală la

pacienții cu ciroză hepatică. [2]

141

Page 142: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos central în bolile hepatice

Tomografia computerizată - decelează atrofia cerebrală, mai frecventă în formele cronice de encefalopatie hepatică, de obicei de cauză alcoolică. [2]

Tomografia cu emisie de pozitroni - se efectuează în scop de cercetare pentru a urmări metabolizarea glucozei, amoniacului sau a fluxului sanguin cerebral. [5]

Rezonanța magnetică - evidențiază la nivelul nucleilor bazali un aspect hiperdens concomitent cu depunerile de mangan la acest nivel. [5, 10]

Pentru aprecierea statusului mental se efectuează teste psihometrice ce pot arăta gradele de comă și teste de memorie, concentrare sau de atenție. [1]

Examenul histopatologic evidențiază astrocitoză de tip Alzheimer II. Astrocitele anormale sunt grupate de obicei în perechi de două sau trei, prezentând nuclei mari, strălucitori, cu aspect de sticlă. Aceast aspect se datorează faptului că ADN-ul nu este dispus uniform în nucleu, ci este concentrat la periferie. Nucleii astrocitari conțin și molecule de glicogen, care reprezintă o formă de depozit a glucozei în exces.

Diagnosticul diferențial se face cu:- alte encefalopatii porto-sistemice: insuficiența hepatică fulminantă,

sindromul Reye;- encefalopatii metabolice: hiper- și hipoglicemice, uremică,

diselectrolitică, acido-bazică;- leziuni intracraniene: traumatisme, accidente vasculare, tumori,

abcese cerebrale;- infecții: meningoencefalite;- encefalopatii toxice: alcoolică, sindromul Wernicke, sindromul

Korsakoff;- encefalopatii medicamentoase: sedative, hipnotice, analgezice;- boli neuropsihice: boala Wilson, tulburări psihiatrice;- comițialitate. [2]Tratamentul encefalopatiei hepaticePrima măsură de tratament este indentificarea și corectarea tuturor

factorilor de risc. [2] Măsurile generale de susținerePacienții comatoși sunt supravegheați în secțiile de terapie intensivă.

Evaluarea completă clinică și paraclinică pentru diagnosticarea altor stări patologice este absolut necesară. Se va evalua cu atenție funcția renală, tulburările hidroelectrolitice, tulburările acido-bazice. [21]

Metode destinate reducerii amoniacului sanguin:- Regimul dietetic cu restricție proteică: în cursul episoadelor acute se

interzice aportul alimentar de proteine, pentru a stopa producerea de amoniac, asigurându-se un aport caloric de 2000 calorii/zi. Alimentația proteică se introduce progresiv, începând cu 20 grame/zi și crește cu 10 g/zi la 3-5 zile, până se stabilește toleranța pacientului. Se preferă proteinele vegetale, care sunt mai bine tolerate decât cele animale. [8] Malnutriția protein-calorică (MPC)

142

Page 143: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

apare la 20-60% dintre pacienții cu ciroză hepatică și se asociază cu apariția complicațiilor cu risc vital. Restricția proteică nu este necesară pentru îmbunătățirea stadiului encefalopatiei hepatice. Un procent mai mare al îmbunătățirii a fost observat la pacienții cu afectare severă a statusului mental legată de factori precipitanți și la pacienții cu funcție hepatică păstrată. Modelul de hrănire constând din 4 gustări în timpul zilei și una seara târziu poate ameliora encefalopatia hepatică datorită distribuției egale a proteinelor în timpul zilei. [22]

- Evacuarea conținutului intestinal: clismele și administrarea de purgative constituie măsuri rapide de îndepărtare a florei aminogene. [1, 12]

- Administrarea de antibiotice: Agenții antimicrobieni reduc amoniemia prin supresia bacteriilor intestinale implicate în producția de amoniac. [1, 12]

Neomicina, pe cale orală, fracționat, 0,5-1 g la 6-12 ore, timp de 5-7 zile. [23]

Rifaximina se administrează oral, în doză de 1200 mg pe zi timp îndelungat. [23, 24]

Ca medicație alternativă se pot utiliza Vancomicina, 1 g de două ori pe zi, oral și Metronidazolul în doze de 200mg de 4 ori/zi, oral, timp de o săptămână.

Ampicilina, pe cale orală sau parenterală, se poate folosi pentru tratamentul encefalopatiei la pacienții cu insuficiența renală, datorită lipsei efectelor adverse. [21]

- Dizaharidele neabsorbabileLactuloza: golește conținutul colonic de flora bacteriană și produce

diaree osmotică, scade pH-ul intestinal cu inhibarea florei aminogene și împiedicarea transformării NH4 nonabsorbabil în NH3 ușor absorbabil și difuzabil. În EH acută, doza inițială de lactuloză este de 30 ml de trei sau patru ori pe zi, per os, ulterior doza fiind ajustată astfel încât să se obțină două sau trei scaune moi pe zi. Dacă bolnavul prezintă intoleranță la medicația orală, lactuloza se administrează intrarectal, sub formă de clismă, cu retenție timp de 30-60 minute, doza fiind de 300 ml lactuloză în 700 ml soluție salină sau sorbitol. [1, 12]

Lactiolul : este eficient în doze mai reduse (0,5 grame/kgcorp/zi) comparativ cu lactuloza și are acțiune mai rapidă. [1, 12]

- Repopularea intestinală cu bacterii producătoare de ureeLactobacilus acidophilus : asocierea sa cu terapia antibiotică poate fi

utilă în terapia encefalopatiei hepatice secundară cirozei hepatice.Enterococcus faecium : reduce nivelul amoniemiei. Se administrează pe

o durată de 3 luni cu pauze de 2 săptămâni între administrările lunare.Fixatorii de amoniac : benzoatul de sodiu, 10 g zilnic și aspartatul de

ornitină, 9 g de trei ori pe zi, reduc amoniemia și au eficacitate similară lactulozei. [12, 23]

Suplimentarea dietei cu zinc (Zn) – favorizează conversia amoniacului

143

Page 144: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos central în bolile hepatice

la uree, enzimele necesare reacției utilizând Zn drept catalizator. [23]Aminoacizii ramificați folosirea perfuziilor de soluții concentrate de

aminoacizi ramificați a fost folosită în terapia encefalopatiei hepatice acute și cronice. [21]

- Ameliorarea efectelor neurologice:Levo-DOPA și Bromocriptina: îmbunătățesc transmiterea noradrenergică.

[12]Antagoniștii receptorilor benzodiazepinici: Flumazemilul este un

antagonist al receptorilor benzodiazepinici cu efecte doar pe perioada administrării; după terminarea tratamentului fenomenele neuropsihice reapar. [8, 21]

- Dispozitive de asistență hepatică: reprezintă un ficat artificial, alcătuit din tuburi cu albumină, hepatocite și cărbune; plasma pacienților este circulată prin acest dispozitiv pentru a elimina toxinele, procedura fiind asemănătoare dializei. [1]

- Transplantul hepatic este rezervat cazurilor aflate în stadiul final al insuficienței hepatice. În general, după transplant se observă reducerea concentrației amoniemiei și ameliorarea funcțiilor cognitive. [10]

PrognosticÎn afecțiunile hepatice cronice, corectarea factorilor precipitanți duce în

majoritatea cazurilor la remisiunea encefalopatiei, fără sechele neurologice permanente. O atenție deosebită trebuie acordată pacienților cu șunturi porto-sistemice și TIPS, care prezintă episoade recurente de encefalopatie. Coma asociată cu hepatita fulminantă este fatală în 80% din cazuri. [2]

Degenerescența hepatocerebrală dobândităEste o afecțiune rară care se întâlnește în disfuncția hepatică. Manifestările tipice ale bolii sunt reprezentate de demența ireversibilă, dizartrie, ataxie, tremor intențional și coreoatetoză. Fenomenele nervoase cele mai frecvente sunt necroza corticală parcelară difuză, proliferarea difuză a celulelor gliale Alzheimer de tip 2 și piederile neuronale neregulate de la nivelul cerebelului, cortexului cerebral și ganglionilor bazali. [25, 26]

Mielopatia hepatică Se caracterizează prin prezența unei parapareze spastice cu afectare

senzitivă minimă. Se datorează demielinizării simetrice, care interesează predominant tracturile piramidale laterale, asociată uneori cu distrucții axonale, ce nu se extind de obicei mai sus de coloana cervicală. [27]

Tratamentul degenerescenței hepatocelulare dobândite și mielopatiei hepatice este dificil. După transplant hepatic se observă în unele cazuri grade variabile de rezoluție a simptomatologiei neurologice. [28–30]

144

Page 145: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

145

Page 146: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos central în bolile hepatice

Bibliografie

1. Blei A.T, Cordoba J, and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Hepatic Encephalopathy. Practice guidelines. The American Journal of Gastroenterology. Vol. 96, No. 7, 2001; 1968-1976.

2. Ciurea P, Cazacu S. Encefalopatia hepatică. În Hepatologie clinică, sub redacția Paulina Ciurea, Tudorel Ciurea, Editura Medicală Universitară Craiova, 2000; 109-127.

3. Zakaria M, M-U-R.A Butt, Hussain S.R, Rana G.F. Hepatic encephalopathy; precipitating factors in patients with cirrhosis. Professional Med J Sep 2008; 15(3): 375-379.

4. Saija, A, Princi, P, Lanza, M, et al. Systemic cytokine administration can affect blood-brain permeability in the rat. Life Sci 1995; 56:775.

5. Butterworth R.F. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: new insights from neuroimaging and molecular studies. Journal of Hepatology. 2003; 39: 278–285.

6. Lewis M, Howdle P.D. The neurology of liver failure.Q J Med 2003; 96:623–633.

7. Del Piccolo F, Sacerdoti D, Amodio P, Bombonato G, Bolognesi M, Daniela Mapelli D, Gatta A. Central Nervous System Alterations in Liver Cirrhosis: The Role of Portal-Systemic Shunt and Portal Hypoperfusion. Metabolic Brain Disease, 2002; 17, (4):347-358.

8. vom Dahl S, Kircheis G, Haussinger D. Hepatic encephalopathy as a complication of liver disease. World J Gastroentero, 2001; 7(2):152 – 156.

9. Suto, H, Azuma, T, Ito, S, et al. Helicobacter pylori infection induces hyperammonaemia in Mongolian gerbils with liver cirrhosis. Gut 2001; 48:605.

10. Córdoba J, Mínguez B. Hepatic Encephalopathy Semin Liver Dis. 2008; 28(1):70-80.

11. Lewis M, Howdle P.D. The neurology of liver failure. QJ Med 2003; 96: 623–633.

12. Lizardi-Cervera J, Almeda P, Guevara L, Uribe M. Hepatic encephalopathy: A review. Annals of Hepatology 2003; 2(3):122-130.

13. Weissenborn, K, Ahl, B, Fischer-Wasels, D, et al. Correlations between magnetic resonance spectroscopy alterations and cerebral ammonia and glucose metabolism in cirrhotic patients with and without hepatic encephalopathy. Gut 2007; 56:1736.

14. Cangiano, C, Cardelli-Cangiano, P, James, JH, et al. Brain microvessels take up large neutral amino acids in exchange for glutamine. Cooperative role of Na+-dependent and Na+-independent systems. J Biol Chem 1983; 258:8949.

146

Page 147: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

15. James, JH, Zipparo, V, Jeppson, B, et al. Hyperammonemia, plasma amino acid imbalance and bloodbrain amino acid transport: A unified theory of portal-systemic encephalopathy. Lancet 1979; 2:772.

16. Donovan, JP, Schafer, DF, Shaw, BW, Sorrell, MF. Cerebral oedema and increased intracranial pressure in chronic liver disease. Lancet 1998; 351:719

17. Haussinger, D, Kircheis, G, Fischer, R, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: A clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema?. J Hepatol 2000; 32:1035.

18. Basile, AS, Hughes, RD, Harrison, IM, et al. Elevated brain concentrations of 1,4-benzodiazepines in fulminant hepatic failure. N Engl J Med 1991; 325:475.

19. Yurdaydin, C, Gu, ZQ, Nowak, G, et al. Benzodiazepine receptor ligands are elevated in an animal model of hepatic encephalopathy: Relationship between brain concentration and severity of encephalopathy. J Pharmacol Exp Ther 1993; 265:565.

20. Ortiz M, Jacas C, Cordoba J. Minimal hepatic encephalopathy: diagnosis, clinical significance and recommendations. Journal of Hepatology 2005; 42: S45–S53.

21. Riordan S.M, Williams R.Treatment of Hepatic Encephalopathy.The New England Journal of Medicine,Volume 337, Number 7, 2010, 473-479.

22. Liana Gheorghe, Răzvan Iacob, Roxana Vădan, Speranța Iacob, Cristian Gheorghe. Improvement of Hepatic Encephalopathy Using a Modified High-Calorie High-Protein Diet. Romanian Journal of Gastroenterology 2005; 14(3): 231-238.

23. Schiano T.D. Treatment Options for Hepatic Encephalopathy. Pharmaco-therapy. 2010;30(5):16S-21S.

24. Bass N.M, M.B, Mullen K.D, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy C.B, Sigal S, Sheikh M.Y, Kimberly Beavers K.B, Frederick T, Teperman L, Hillebrand D, Huang S, Merchant K, Shaw A, Bortey E, Forbes W.P. Rifaximin Treatment in Hepatic EncephalopathyN Engl J Med 2010; 362:1071-81.

25. Victor MD, Adams RD, Cole M. The acquired (Non-Wilsonian) type of chronic hepatocerebral degeneration. Medicine (Baltimore). 1965;44:345-396.

26. Lee J, Lacomis D, Comu S, Jacobsohn J, Kanal E. Acquired hepatocerebral degeneration: MR and pathologic findings. Am J Neuroradiol. 1998; 19:485-487.

27. Lewis MB, MacQuillan G, Bamford JM, Howdle PD. Delayed myelopathic presentation of the acquired hepatocerebral degeneration syndrome. Neurology. 2000; 54:1011.

28. Counsell C, Warlow C. Failure of presumed hepatic myelopathy to improve after liver transplantation [letter]. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1996; 60:590.

147

Page 148: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos central în bolile hepatice

29. Stracciari A, Guarino M, Pazzaglia P, Marchesini G, Pisi P. Acquired hepatocerebral degeneration: full recovery after liver transplantation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2001;70:136-137.

30. Troisi R, Debruyne J, de Hemptinne B. Improvement of hepatic myelopathy after liver transplantation [letter]. N Engl J Med. 1999;340:151.

148

Page 149: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

Afectarea sistemului nervos periferic în bolile hepatice

Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba

Neuropatia periferică din bolile hepatice

GeneralitățiNeuropatia periferică reprezintă afectarea sistemului nervos periferic,

care conectează creierul și măduva spinării cu alte structuri ale organismului (membre, viscere), putând fi determinată de o afecțiune locală, dar care poate să apară și ca o manifestare secundară unei patologii sistemice.

Boala se caracterizează prin apariția a trei tipuri de tulburări: motorii, senzitive și vegetative.

Neuropatiile periferice se clasifică pe baza mai multor criterii: localizarea nervilor afectați, evoluție, structurile afectate primar, etiologie.

- În funcție de localizarea nervilor afectați: distale/proximale; simetrice/asimetrice.

- După evoluție: acute; cronice.- În raport cu structura neuronală afectată: degenerescență axonală

(neuropatia axonală sau neuronală); demielinizarea segmentară.- Pe baza etiologiei:

Cauzele neuropatiei acute: infecții cu bacterii producătoare de exotoxine (ex. difteria); autoimune (sindromul Guillain-Barre); substanțe toxice, inclusiv metalele grele (ex. plumbul, mercurul); medicamente: antiepileptice (fenitoina), antibiotice (cloramfenicol, nitrofurantoin și sulfonamide), preparate chimioterapice (vinblastina și vincristina), unele sedative (barbital, hexobarbital); cancer (mielomul multiplu).

Cauzele neuropatiei cronice: diabet zaharat; abuz de alcool; deficiențe nutriționale (deficitul de tiamină); anemie megaloblastică prin deficit de vitamina B12 (anemia pernicioasă); hipotiroidism; insuficiență hepatică; insuficiență renală; unele tumori (ex. cancer pulmonar); ingestie excesivă de vitamină B6 (piridoxină).

Neuropatia periferică asociată bolilor hepatice croniceDeși asocierea dintre neuropatia periferică și boala cronică hepatică a

fost demonstrată, nu există date suficiente referitoare la incidența și caracteristicile neuropatiei și la legătura dintre afectarea nervoasă și diversele cauze ale bolii hepatice. [1] Unii autori recunosc existența „neuropatiei hepatice”, afecțiune determinată de tulburările metabolice induse de disfuncția

149

Page 150: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos periferic în bolile hepatice

hepatică, independent de etiologia bolii hepatice, însă alții o contestă. [2] Există studii care au evidențiat frecvența crescută a neuropatiei senzitivo-motorii și a celei autonome în stadiile terminale ale bolilor hepatice. Severitatea neuropatiei se corelează cu gradul afectării hepatice, ceea ce sugerează că neuropatia este produsă de disfuncția hepatică mai degrabă decât de agenții etiologici ai bolii hepatice. [1] În ciroza biliară primitivă poate fi întâlnită o neuropatie senzitivă cu dureri moderate, determinată uneori de depuneri xantomatoase în trunchiurile nervoase cutanate. [2]

EpidemiologieNeuropatia periferică a fost evidențiată la un procent variabil de pacienți

cu boală cronică hepatică, cuprins între 9 și 90%. Se consideră că apare în 16% din cazurile cu hepatită și în 60-70% din cele cu ciroză hepatică, independent de existența componentei etilice. [3–7] Această discrepanță cu privire la incidența neuropatiei periferice asociate bolii hepatice cronice se datorează pe de o parte metodelor diferite utilizate pentru evidențierea și cuantificarea severității neuropatiei și pe de altă parte criteriilor variate de definire a neuropatiei. [8–12]

PatogenezăPatogeneza neuropatiei periferice este incomplet elucidată, în

producerea sa fiind implicate mecanisme multiple. Se consideră că neuropatia periferică din bolile cronice hepatice s-ar datora degenerării axonale primare cu probabilă demielinizare secundară. [1]

Predomină neuropatia autonomă care se caracterizează prin reducerea activității parasimpatice și creșterea activității simpatice. În disfuncția autonomă din boala cronică hepatică se constată o reducere a răspunsului la acțiunea agenților vasoconstrictori, care pare a fi determinată de creșterea concentrației substanțelor vasodilatatoare, cum este de exemplu oxidul nitric. O creștere ușoară a presiunii portale poate duce la activarea sintetazei oxidului nitric. [13] Insuficiența hepatică și șuntul portosistemic din ciroza hepatică contribuie la creșterea nivelului seric al agenților vasodilatatori, care activează sistemul renină-angiotensină-aldosteron, ducând la creșterea concentrației plasmatice a angiotensinei II, agent vasoconstrictor. Nivelul seric al angiotensinei II este crescut la pacienții cu boală cronică hepatică și se corelează cu severitatea bolii. [14] Creșterea concentrației serice a angiotensinei II alterează reglarea activității cardiace prin afectarea controlului exercitat de sistemul nervos parasimpatic, prin intermediul nervului vag asupra inimii. Administrarea de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei ameliorează reglarea activității cardiace, ceea ce demonstrează intervenția angiotensinei II în apariția neuropatiei autonome din boala cronică hepatică. [15] De asemenea, administrarea de antioxidanți pare să influențeze favorabil reactivitatea vasculară la acțiunea agenților vasoconstrictori în cazul subiecților cu boală cronică hepatică, sugerând că stresul oxidativ intervine în producerea neuropatiei autonome la acești pacienți. [16]

Neuropatia autonomă din stadiile avansate ale bolii cronice hepatice este asociată cu reducerea sensibilității baroreceptorilor la hipotensiune, ducând la

150

Page 151: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

scăderea tensiunii arteriale și a ritmului cardiac. [17] În patogeneza disfuncției autonome asociate patologiei hepatice, un rol

important par să joace și anomaliile imunologice și metabolice existente la acești bolnavi. [18]

Tablou clinicNeuropatia asociată afectării hepatice este de obicei subclinică sau

ușoară. Boala se manifestă prin apariția a trei tipuri de tulburări: motorii, senzitive și vegetative. Adesea tulburările sunt mixte. Nervii cu traiecte lungi sunt mai afectați comparativ cu cei cu traiecte scurte, astfel încât simptomatologia este în general mai intensă la nivelul segmentelor distale (tălpi, palme) comparativ cu cele proximale (coapse, brațe).

Neuropatia senzitivă se caracterizează prin modificarea percepției dureroase, tactile și termice, cu apariția paresteziilor, anesteziei, incapacității de discriminare între stimulii tactili și de a determina poziția articulațiilor în spațiu, sau prin prezența hiperesteziei, în special la membrele inferioare. Simptomatologia debutează la nivelul tălpilor și evoluează ascendent cu interesarea progresivă a diverselor segmente ale organismului.

Neuropatia motorie se manifestă prin slăbiciune și hipotrofie musculară și prin pierderea dexterității. Apare ca urmare a afectării funcționale și, eventual, structurale a fibrelor nervoase motorii. Pacienții pot prezenta disfagie, paralizii, căderi repetate datorate hipotrofiei musculaturii membrelor inferioare, incapacitate de a realiza mișcări fine, pierderea controlului muscular, crampe musculare, fasciculații, astenie musculară, mers ebrios, mialgii, tremor.

La bolnavii cu neuropatie asociată bolii hepatice cronice predomină neuropatia autonomă, descrisă în peste 67% din cazuri, cu participarea nervului vag. [19–24] Prezența neuropatiei autonome în bolile hepatice cronice se asociază cu creșterea mortalității. [18, 25]

Bolnavii pot prezenta meteorism abdominal, tulburări ale tranzitului intestinal (diaree/constipație), sațietate precoce, grețuri și/sau vărsături postprandial precoce, scădere ponderală (peste 5% din greutatea corporală), reducerea acuității vizuale, hipotensiune ortostatică cu amețeli sau lipotimii, transpirații reduse cantitativ, tulburări micționale, incontinență urinară, impotență sexuală, intoleranță la căldură, astenie fizică. [48, 56]

Examenul fizic permite aprecierea gradului afectării neurologice prin efectuarea unor teste, cum sunt verificarea reflexelor, a forței și tonusului muscular, a coordonării motorii și posturii și a capacității de a discrimina senzațiile tactile. [56]

O metodă simplă de apreciere a disfuncției autonome în boala cronică hepatică o constituie testul hipotensiunii ortostatice. Inițial, se determină valoarea tensiunii arteriale după o perioadă de repaus în clinostatism, ulterior fiind măsurată tensiunea arterială imediat după trecerea în ortostatism, determinarea repetându-se după 3 minute de menținere a poziției ortostatice. Se consideră că pacientul prezintă hipotensiune ortostatică dacă valoarea tensiunii

151

Page 152: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos periferic în bolile hepatice

arteriale sistolice scade cu cel puțin 20 mmHg sau tensiunea diastolică se reduce cu mai mult de 10 mmHg în intervalul de timp de 3 minute în care se efectuează testul. Diagnosticul de disfuncție autonomă asociată bolii cronice hepatice se stabilește după eliminarea altor cauze care pot determina reducerea valorilor tensionale, cum sunt hipovolemia (unde există o scădere izolată a tensiunii arteriale sistolice) și administrarea de medicamente hipotensoare. [18, 27]

Explorări paraclinice Explorări hematologice – testele de primă intenție în explorarea

polineuropatiilor sunt: hemograma, VSH, glicemia, explorarea funcției hepatice și renale, concentrația serică a vitaminei B12, prezența paraproteinelor, teste tiroidiene, profilul vasculitic. [18, 26]

Electrocardiograma – creșterea alurii ventriculare peste valoarea normală, de 60-80 bătăi/minut, poate indica o disfuncție parasimpatică. Pentru a stabili diagnosticul de neuropatie autonomă trebuie excluși alți factori care produc tahicardie (anemia, hipertiroidismul, sepsisul, hipovolemia, aritmia, feocromocitomul), precum și medicamentele antiaritmice, care pot masca disfuncția parasimpatică. [18]

Teste electrodiagnostice - sunt utile pentru localizarea disfuncției sistemului nervos periferic, însă nu oferă informații cu privire la cauza neuropatiei.

- Testele de conducere a impulsului nervos înregistrează viteza de propagare a stimulului nervos de-a lungul unui nerv motor sau senzitiv. Se montează pe suprafața tegumentului electrozi capabili să inducă un impuls electric ce stimulează nervul. Activitatea electrică este înregistrată de un alt electrod, plasat la o anumită distanță. Viteza de transmitere a impulsului nervos este interpretată prin analiza distanței și timpului necesar ca stimulul să ajungă de la un electrod la altul. [26]

- Electromiografia investighează activitatea electrică a mușchiului. Se realizează prin plasarea unui electrod foarte fin în mușchi, care înregistrează activitatea motorie și transmite informația către un oscilometru care cuantifică stimulii. Pacientul contractă mușchiul în care este plasat electrodul, iar în urma contracției se determină răspunsul muscular și se apreciază activitatea nervului corespunzător. [26]

Examenul lichidului cefalorahidian (LCR) nu are valoare deosebită în explorarea neuropatiilor periferice, deși o valoare crescută a proteinorahiei poate fi utilă în diagnosticul sindromului Guillain-Barré, precum și în unele neuropatii inflamatorii. [27]

Testarea genetică este utilizată pentru diagnosticul unor neuropatii ereditare (ex. maladia Charcot-Marie-Tooth I). [18]

Biopsia nervoasă nu este decât rar necesară în diagnosticul neuropatiilor periferice, dar poate avea valoare în stabilirea etiologiei neuropatiilor, în special în cazul afectării vasa nervorum, țesutului conjunctiv

152

Page 153: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

nervos sau în tulburări de stocare. [28]TratamentInclude tratamentul medicamentos, recuperarea funcțiilor motorii ale

pacientului și transplantul hepatic. Terapia medicamentoasă este indicată în tratamentul durerii neuro-

patice cronice și constă în administrarea unor medicamente cu acțiune pe sistemul nervos central, de tipul antidepresivelor și antiepilepticelor. Cel mai frecvent se utilizează antidepresive triciclice, mai ales amitriptilina, sau antiepi-leptice de tipul gabapentinei. Medicația antidepresivă sau antiepileptică se administrează în doze reduse pentru a evita instalarea dependenței la terapia instituită.

Dacă durerea este moderată se pot administra antialgice obișnuite, de tipul ibuprofenului sau acetaminofenului.

Tratamentul medicamentos se adresează și complicațiilor induse de neuropatia autonomă. [18] Pe lângă terapia medicamentoasă, pacienții cu neuropatie autonomă beneficiază și de o serie de măsuri conservative.

Astfel, bolnavii cu disfuncție autonomă și hipotensiune ortostatică sunt sfătuiți să consume cel puțin 2-2,5 litri de lichide pe zi pentru menținerea volemiei, însă aportul lichidian crescut poate agrava afecțiunea hepatică. Se pot utiliza ciorapi elastici care contribuie la redistribuirea lichidului extravascular și previn instalarea edemelor venoase periferice. De asemenea, sunt contraindicate mesele copioase pentru a reduce hipotensiunea postprandială, iar trecerea în ortostatism se face lent. Nu există un tratament specific pentru pacienții cu boală cronică hepatică și hipotensiune ortostatică. Tratamentul medicamentos este rezervat cazurilor care nu răspund la măsurile conservative. Fludrocortizonul poate ameliora hipotensiunea ortostatică, realizând retenție hidrosalină, însă este contraindicat sau administrat cu mare prudență în boala cronică hepatică, deoarece acești pacienți au hiperaldosteronism secundar. Midodrinul este un agonist al receptorilor α1-adrenergici care are efect favorabil asupra hipotensiunii ortostatice, dar care trebuie utilizat cu mare prudență în boala cronică hepatică deoarece agravează funcția hepatică. Pentru combaterea hipotensiunii ortostatice se mai pot administra β-blocanți, clonidină, piridostigmină, eritropoietină, inhibitori selectivi ai captării serotoninei. [18]

Pacienții cu boală cronică hepatică care prezintă astenie fizică sunt sfătuiți să evite eforturile fizice intense. În cazurile cu ciroză biliară primitivă, la care astenia este asociată cu somnolență diurnă, modafinilul are efecte favorabile. Nu este recomandat la pacienții hipertensivi. Doza inițială este de 50-100 mg, fiind ajustată în funcție de răspunsul terapeutic. Principalele reacții adverse sunt cefaleea, tulburările de somn și creșterea valorilor tensionale. [59] Se recomandă monitorizarea atentă a bolnavilor care beneficiază de terapia cu β-blocanți, deoarece acești agenți terapeutici pot determina astenie intensă. [30]

Rezultatele terapiei medicamentoase pentru stimularea motilității gastrice sunt dezamăgitoare. Se utilizează eritromicină, care accelerează evacuarea gastrică dar nu ameliorează simptomatologia și domperidonul, care

153

Page 154: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos periferic în bolile hepatice

pare să aibă efect favorabil la pacienții diabetici cu gastropareză. [31] Opțiunile chirurgicale sunt limitate în momentul de față. O serie de studii au arătat că efectuarea de gastrostomii, administrarea de neurotoxină botulinică și implantarea de electrozi pentru stimularea motilității gastrice par să ofere rezultate promițătoare pentru tratarea tulburărilor de motilitate gastrică asociate bolii cronice hepatice. [31–33]

Pentru combaterea tulburărilor motilității intestinale se instituie inițial măsuri igieno-dietetice. Dacă nu se obțin rezultate se administrează laxative sau antidiareice, în funcție de simptomatologie. În cazurile rezistente la terapia medicamentoasă se poate recurge la intervenție chirurgicală. Se efectuează colectomie, care poate ameliora tabloul clinic. [34]

Pentru ameliorarea disfuncției neurogene a vezicii urinare se pot administra cu precauție agenți antimuscarinici, deoarece pot agrava neuropatia autonomă, sau α-blocanți, care pot produce hipotensiune ortostatică severă. [35] În formele cu hipotonie severă a vezicii urinare se poate efectua cateterizare intermitentă, care poate reduce riscul apariției incontineței urinare, infecțiilor și insuficienței renale. [36]

Disfuncția sexuală datorată neuropatiei autonome din boala cronică hepatică se ameliorează la pacienții care renunță la consumul de alcool [37], însă nu se observă nicio ameliorare la bolnavii cărora li se administrează testosteron, deși la acești pacienți nivelul testosteronului este redus, iar estrogenii sunt crescuți. [38] Incidența disfuncției erectile este crescută la bărbații cirotici cu șunt porto-sistemic transjugular intrahepatic. [39]

Pentru prevenirea colapsului circulator la ciroticii cărora li se efectuază paracenteză evacuatorie [40], care este urmată de vasodilatație splahnică importantă, se administrează albumină umană în perfuzie intravenoasă, care are rolul de a menține volumul plasmatic în limite normale. [41]

O serie de medicamente, cum sunt diureticele, β-blocantele, antidepresivele și sedativele, pot influența nefavorabil tratamentul disfuncției autonome din boala cronică hepatică, astfel încât administrarea lor trebuie efectuată cu prudență. [18]

Pentru recuperarea funcțiilor motorii ale pacienților cu polineuropatie periferică se utilizează fiziokinetoterapia, terapia ocupațională și intervențiile ortopedice. Se pune accent pe exercițiile care stimulează funcția și ameliorează tonusul muscular al segmentelor afectate. [18]

Transplantul hepatic Aproximativ 87% din pacienții cu ciroză hepatică care urmează să

beneficieze de transplant hepatic prezintă neuropatie autonomă. Transplantul hepatic ameliorează disfuncția autonomă la 63% dintre acești bolnavi într-un interval de timp cuprins întra 6 și 7 luni de la efectuarea procedurii. [42]

PrognosticPrezența neuropatiei autonome agravează prognosticul pacienților cu

boală cronică hepatică. Neuropatia autonomă crește riscul mortalității atât la pacienții cu ciroză hepatică compensată, cât și la cei cu ciroză decompensată.

154

Page 155: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

[35] În formele cu interesarea nervului vag mortalitatea este de 30% într-un interval de 4 ani, în timp ce la cazurile fără afectare parasimpatică mortalitatea este de numai 6% în același interval de timp. [33]

Bibliografie

1. Chaudhry V, Corse A.M, O’Brian R, Cornblath D.R, Klein A.S, Thuluvath P.J. Autonomic and Peripheral (Sensorimotor) Neuropathy in Chronic Liver Disease: A Clinical and Electrophysiologic Study. Hepatology. 1999; 29(6):1698-1703.

2. Thomas PK. Metabolic neuropathies. In: Aguayo AJ, Karpati G, eds. Current Topics in Nerve and Muscle Research. Amsterdam: Excerpta Medica, 1979; 255.

3. Dayan AD, Williams R. Demyelinating peripheral neuropathy and liver disease. Lancet 1967;2:133-134.

4. Chari VR, Katiyar BC, Rastogi BL, Bhattacharya SK. Neuropathy in hepatic disorders. A clinical, electrophysiological and histopathological appraisal. J Neurol Sci 1977;31:93-111.

5. Knill-Jones RP, Goodwill CJ, Dayan AD, Williams R. Peripheral neuropathy in chronic liver disease: clinical, electrodiagnostic, and nerve biopsy findings. J Neurol Neurosurg Psych 1972;35:22-30.

6. Kardel T, Nielsen VK. Hepatic neuropathy. A clinical and electrophysiolo-gical study. Acta Neurol Scand 1974;50:513-526.

7. Seneviratne KN, Peiris OA. Peripheral nerve function in chronic liver disease. J Neurol Neurosurg Psych 1970;33:609-614.

8. Chaudhry V, Eisenberger MA, Sinibaldi VJ, Sheikh K, Griffin JW, Cornblath DR. A prospective study of suramin-induced peripheral neuropathy. Brain 1996;119:2039-2052.

9. Dyck PJ, Karnes JL, O’Brien PC, Litchy WJ, Low PA, Melton LJ. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: reassessment of tests and criteria for diagnosis and staged severity. Neurology 1992;42:1164-1170.

10. Dyck PJ. Detection, characterization, and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve 1988;11:21-32.

11. Dyck PJ, Kratz KM, Lehman KA, Karnes JL, Melton LJ, O’Brien PC, Litchy WJ, et al. The Rochester Diabetic Neuropathy Study: design, criteria for types of neuropathy, selection bias, and reproducibility of neuropathic tests. Neurology 1991;41:799-807.

12. Feldman EL, Brown MB, Stevens MJ, Canal N, Thomas PK, Greene DA. A practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care 1994;17:1281-1289.

13. Abraldes JG, Iwakiri Y, Loureiro-Silva M, et al. Mild increases in portal pressure upregulate vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in the intestinal microcirculatory bed, leading to a

155

Page 156: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos periferic în bolile hepatice

hyperdynamic state. Am J Physiol - Gastrointest Liver Physiol 2006; 290: G980-7.

14. Arroyo V, Planas R, Gaya J, et al. Sympathetic nervous activity, renin-angiotensin system and renal excretion of prostaglandin E2 in cirrhosis. Relationship to functional renal failure and sodium and water excretion. Eur J Clin Invest 1983; 13:271-8.

15. Dillon JF, Nolan J, Thomas H, et al. The correction of autonomic dysfunction in cirrhosis by captopril. J Hepatol 1997; 26:331-5.

16. Ferlitsch A, Pleiner J, Mittermayer F, et al. Vasoconstrictor hyporeactivity can be reversed by antioxidants in patients with advanced alcoholic cirrhosis of the liver and ascites. Crit Care Med 2005; 33:2028-33.

17. Lhuillier F, Dalmas ED, Gratadour PM, et al. Spontaneous baroreflex cardiac sensitivity in end-stage liver disease: effect of liver transplantation. Eur J Anaesthesiol 2006; 23:426-32.

18. Frith J, Newton J.L. Autonomic Dysfunction in Chronic Liver Disease. Liver International. 2009;29(4):483-489.

19. Thuluvath PJ, Triger DR. Autonomic neuropathy and chronic liver disease. Q J Med 1989;72:737-747.

20. Oliver MI, Miralles R, Rubies-Prat J, Navarro X, Espadaler JM, Sola R, Andreu M. Autonomic dysfunction in patients with nonalcoholic chronic liver disease. J Hepatol 1997;26:1242-1248.

21. Kempler P, Varadi A, Szalay F. Autonomic neuropathy in liver disease. Lancet 1989;2:1332.

22. Johnson RH, Robinson BJ. Mortality in alcoholics with autonomic neuropathy. J Neurol Neurosurg Psych 1988;51:476-480.

23. Hendrickse MT, Thuluvath PJ, Triger DR. Natural history of autonomic neuropathy in chronic liver disease. Lancet 1992;339:1462-1464.

24. Hendrickse MT, Triger DR. Peripheral and cardiovascular autonomic impairment in chronic liver disease: prevalence and relation to hepatic function. J Hepatol 1992;16:177-183.

25. Fleckenstein J.F, Frank S, Thuluvath P.J. et al. Presence of autonomic neuropathy is a poor prognostic indicator in patients with advanced liver disease. Hepatology 1996; 23: 471-475.

26. Popa C. Bolile sistemului nervos periferic. În Neurologie. Editura Național, 1997, 737-770.

27. Anonymous. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology. Neurology 1996; 46:1470.

28. Weatherall D.J, Ledingham J.G.G, Warrell D.A. Neuropatia periferică. În Tratat de Medicină. Neurologie. Editura Tehnică, București, 2000; 331-349.

29. Jones DE, Newton JL, Jones DEJ, et al. An open study of modafinil for the

156

Page 157: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

treatment of daytime somnolence and fatigue in primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 471-6.

157

Page 158: Neuro He Pa to Logie

Afectarea sistemului nervos periferic în bolile hepatice

30. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, et al. Beta-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002; 288: 351-7.

31. Bloomgarden ZT. Diabetic neuropathy. Diabetes Care 2008; 31: 616-21.32. Lacy BE, Crowell MD, Schettler-Duncan A, et al. The treatment of diabetic

gastroparesis with botulinum toxin injection of the pylorus. Diabetes Care 2004; 27: 2341-7.

33. Abell T, McCallum R, Hocking M, et al. Gastric electrical stimulation for medically refractory gastroparesis. Gastroenterology 2003; 125: 421-8.

34. Kamm MA, Hawley PR, Lennard-Jones JE, et al. Outcome of colectomy for severe idiopathic constipation. Gut 1988; 29: 969-73.

35. Chew ML, Mulsant BH, Pollock BG, et al. Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults. J Am Geriatr Soc 2008; 56: 1333-41.

36. Shamliyan TA, Kane RL, Wyman J, et al. Systematic review: randomized, controlled trials of nonsurgical treatments for urinary incontinence in women. Ann Intern Med 2008; 148: 459-73.

37. Van Thiel DH, Gavaler JS, Sanghvi A, et al. Recovery of sexual function in abstinent alcoholic men. Gastroenterology 1983; 84: 677-82.

38. Gluud C, Wantzin P, Eriksen J, et al. No effect of oral testosterone treatment on sexual dysfunction in alcoholic cirrhotic men. Gastroenterology 1988; 95: 1582-7.

39. Nolte W, Schindler CG, Figulla HR, et al. Increase of serum estradiol in cirrhotic men treated by transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt. J Hepatol 2001; 34: 818-24.

40. Sola-Vera J, Minana J, Ricart E, et al. Randomized trial comparing albumin and saline in the prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction in cirrhotic patients with ascites. Hepatology 2003; 37: 1147-53.

41. Gines P, Guevara M, De Las Heras D, et al. Review article: albumin for circulatory support in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (Suppl. 5): 24-31.

42. Carey E.J, Gautam M, Ingall T, Douglas D.D. The Effect of Liver Transplantation on Autonomic Dysfunction in Patients with End-Stage Liver Disease. Liver Transplantation, 2008; 14: 235-239.

158

Page 159: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

Boli hepatice de origine genetică cu afectare nervoasă

Ion Rogoveanu, Cristin Constantin Vere

Boala Wilson

DefinițieBoala Wilson (degenerescența hepato-lenticulară) este o afecțiune cu

transmitere autozomal recesivă caracterizată prin acumularea cuprului în organism cu apariția cirozei hepatice, manifestărilor neurologice (degenerare bilaterală a nucleilor bazali) și inelului pigmentar maroniu-verzui la periferia corneei (inel Kayser- Fleisher). [1]

EpidemiologiePrevalența bolii este de 1/30 000 de locuitori, iar frecvența stării hetero-

zigote (purtător) este 5%. Se întâlnește în toate zonele geografice indiferent de originea etnică.

Are incidență maximă între prima și a treia decadă de viață, afectând mai ales tinerii cu vârsta între 8 și 20 de ani. [1]

Insuficiența hepatică fulminantă este mai frecventă la femei comparativ cu bărbații [4/1]. [2]

EtiopatogenezăBoala Wilson este determinată de acumularea patologică a cuprului în

organism. Datorită unui defect enzimatic genetic (gena responsabilă, ATP7B, este situată pe brațul lung al cromozomului 13] rezultă scăderea importantă a ATP-azei transportatoare de cupru și astfel apar tulburări în excreția biliară a cuprului sau în transferul cuprului la ceruloplasmină. Gena ATP7B codifică sinteza unei proteine cu aceeași denumire care favorizează transportul cuprului la ficat unde va fi încorporat în ceruloplasmină. Aproximativ 95% din cuprul seric este legat de ceruloplasmină. Nivelul de ceruloplasmină serică în boala Wilson este scăzut, nu prin afectarea sintezei apoceruloplasminei de către cupru, ci prin faptul că durata de viață a apoceruloplasminei scade de la 4-5 zile la 4-5 ore în absența cuprului. [3, 4]În mod normal cuprul din dietă ajunge în ficat prin vena portă, se combină cu cuproproteine și apoi este eliminat pe trei căi: o cantitate mică este introdusă în molecula de ceruloplasmină și de aici trece în plasmă; o parte penetrează în țesuturi și este excretat prin urină; cea mai mare cantitate de cupru hepatic (aproximativ 2 mg, este excretat prin bilă). În boala Wilson, tulburarea fiziopatologică majoră este reprezentată de absorția excesivă a cuprului din

159

Page 160: Neuro He Pa to Logie

Boli hepatice de origine genetică cu afectare nervoasă

intestinul subțire și scăderea excreției acestuia de către ficat, ceea ce va determina depunerea excesivă de cupru, în special în ficat, creier, cornee și rinichi. [5, 6]

MorfopatologieAcumularea de cupru începe de la naștere și evoluează în patru faze:- prima fază se desfășoară în primii 10-20 de ani. Cuprul se

acumulează progresiv în hepatocite fără a determina leziuni importante.- a doua fază constă în redistribuirea cuprului din citoplasma

hepatocitară în lipozomi. Histologic apar modificări de hepatită cronică activă severă cu hepatocitoliză, steatoză și corpi Mallory. Colorațiile specifice (rhoda-mină) permit vizualizarea depozitelor de cupru intralizozomale la microscopia electronică.

- în faza a treia leziunile hepatice progresează dar cuprul se depune extrahepatic în cornee, sistemul nervos central și în rinichi.

- ultima fază este cea de ciroză constituită cu fibroză dar fără reacție inflamatorie. Apar leziuni neurologice (la nivelul nucleilor lenticulari) cu necroze neuronale și atrofie a nucleilor bazali. Depunerea cuprului în membrana Descemet determină apariția inelului Kayser-Fleischer (pe fața posterioară a corneei).

În rinichi cuprul se depune în tubii contorți proximali cu apariția acidozei tubulare care favorizează formarea calculilor. [1]

Tablou clinicBoala Wilson debutează cu afectare hepatică la adolescenți și ca boală

psihică la adulții tineri, dar prezintă o mare variabilitate de forme. Manifestările hepatice sunt primele care apar în evoluția bolii și constau

în hepatită acută, hepatită fulminantă, hepatită cronică activă sau ciroză hepatică.

- Hepatita acută se exprimă clinic prin astenie fizică, fatigabilitate, subicter sau icter scleral și creșteri semnificative ale transaminazelor. În majoritatea cazurilor episodul de debut se vindecă și doar rareori este urmat de o perioadă asimptomatică după care apar manifestările neurologice. Eliberarea cuprului în plasmă după necroza hepatocitară determină hemoliză intra-vasculară care se asociază deseori tabloului de hepatită acută. Ceruloplasmina plasmatică este în general scăzută, dar poate fi și normală deoarece este o proteină de fază acută care crește în necroza hepatocitară.

- Hepatita fulminantă se caracterizează prin icter rapid progresiv, apariția ascitei, insuficienței hepatorenale și tulburărilor de coagulare. Evoluția este de cele mai multe ori fatală. [7–11]

- Hepatita cronică activă are tabloul cunoscut cu icter, hipergamaglo-bulinemie și creșterea transaminazelor. [8, 12]

160

Page 161: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

- Leziunile de ciroză hepatică se asociază de regulă celor de hepatită cronică activă și se pot însoți de decompensare portală semnificativă.

- Carcinomul hepatocelular este foarte rar la pacienții cu boală Wilson (se discută rolul posibil protector al cuprului). [1]

Manifestările neurologice apar de obicei după vârsta de 20 de ani și se pot instala acut sau lent, insidios. [13]

Pacienții prezintă tulburări de tonus muscular datorită leziunilor extrapiraidale. Sunt afectați mușchii feței și ai centurilor cu tremor, dificultăți la scris, coree, lentoare în mișcări și vorbit, mers instabil, tulburări ale mimiii, disartrie. Tulburările senzitive sunt absente. [14]

În formele acute, tremurăturile se manifestă ca mișcări de flexie-extensie în articulațiile radiocarpiene, grimase sau tremurături intenționale și de repaus. Apar modificări ale personalității și tulburări intelectuale. [13, 15]

Tulburările psihiatrice sunt consecința efectului toxic al cuprului și însoțesc manifestările neurologice. Tabloul clinic este similar celui din schizofrenie, nevroze sau psihozele maniaco- depresive. [1]

Manifestările oculare constau în apariția inelului pericornean de culoare maroniu-verzui (Kayser- Fleischer). Are o grosime de aproximativ 1 mm, este dispus la polul superior al corneei și se vizualizaeză prin examinare la lampa cu fantă. Se asociază cu manifestările neurologice și este determinat de depozitele de cupru la nivel cornean. [16] Nu este patognomonic bolii Wilson, deoarece aspecte asemănătoare pot apare și în colestazele prelungite sau în ciroza criptogenetică.

Rareori, în stratul posterior al capsulei cristalinului apar depozite „maroniu-verzui” cu aspect de floarea soarelui, similare celor produse de corpii străini care conțin cupru. [17]

Manifestările renale sunt determinate de depunerile de cupru în tubii contorți proximali și constau în aminoacidurie, glicozurie, fosfaturie, hipercalcemie, mai rar proteinurie. [1]

Alte manifestări secundare depuneri de cupru în boala Wilson pot fi:- lunula unghială de culoare albastră- modificări ale scheletului (demineralizare, chisturi subcondrale)- litiaza biliară (secundară hemolizei)- hipoparatiroidism. [1]

Explorări paraclinice

Examene de laborator- Dozarea ceruloplasminei evidențiază valori scăzute sub 0,20 g/l

(N=0,20 - 0,35g/l). În insuficiențele hepatice severe, în sindromul nefrotic și gastroenteropatiile exudative ceruloplasmina poate scade sub 0.10 g/l (prin pierderi sau deficit de sinteză). De asemenea, ceruloplasmina poate fi scăzută în aceruloplasmie, scleroza multiplă, boala Huntington . Nivelul ceruloplasminei

161

Page 162: Neuro He Pa to Logie

Boli hepatice de origine genetică cu afectare nervoasă

poate fi normal la femeile care iau contraceptive orale și în timpul sarcinii. [2, 18, 19]

- Determinarea cuprului seric se realizează simultan cu determinarea cuprului ceruloplasminei și cuprului ionic (1 g de ceruloplasmină conține aproximativ 50 moli de cupru). În mod normal cupru seric este 15-20 moli/l , iar cel ionic sub 2 moli/l. La pacienții cu boală Wilson, cuprul ceruloplasmic este scăzut și cel ionic este crescut peste 2 moli/l. [2, 18, 20]

- Dozarea cuprului hepatic pe fragmentele obținute prin biopsie hepatică evidențiază valori de 15- moli/g țesut uscat (normal 0.2-1 moli/g de țesut uscat). Când biopsia hepatică este contraindicată și pacienții au nivelul ceruloplasminei serice normal, studiul încorporării cuprului marcat radioactiv administrat oral în ceruloplasmină permite diagnosticul. [2, 6, 19]

- Determinarea excreției urinare a cuprului ionic evidențiază valori de peste 2 moli/24 ore la pacienții cu boală Wilson și anemie hemolitică (N=0,3-0,8 mol/24 ore). [2]

- Hipercalciurie și sindrom Fanconi secundar cu acidoză tubulară și/sau aminoacidurie în afectarea renală.

- Hipoparatiroidism.- Anemie hemolitică cu test Coombs negativ.- Aminotransferaze crescute. [2, 22]

Explorările imagistice - Absorțiometria (DEXA) indică osteoporaza.- Tomografia computerizată (CT) craniană arată atrofie cerebrală și hi-

poatenuarea putamenului. [2]- Rezonanța magnetică (RM) evidențiază acumularea cuprului în

nucleii bazali, talamus, nucleii dințați și materia cerebeloasă albă, atrofie corticală și dilatația ventriculilor cerebrali. [2, 23, 24]

- Ecografia transcraniană indică hiperecogenitatea nucleilor lenticulari la pacienții asimptomatici și este mai sensibilă decât RM.

- Alte proceduri sunt scanarea cu tehnețiu 99 și spectroscopia RM. [1] Examinarea oftalmologică la lampa cu fantă evidențiază cataracta „în

floare de soare” și inelul Kayser-Fleisher. [1] Biopsia hepatică asociată cu măsurarea spectroscopică și/sau marcarea

histochimică cu rhodanină arată creșterea concentrației de cupru la nivelul ficatului. [2, 25, 26]

Examenul histopatologic al țesutului cerebral evidențiază leziunile neurologice determinate de depunerea cuprului la nivelul creierului. [1]

Analize genetice de identificare a genei ATP7B. [27–29]

EvoluțieÎn absența tratamentului specific boala evoluează spre ciroză hepatică.

Este posibilă apariția hepatitei acute fulminante, asociată cu anemie hemolitică. De asemenea, bolnavii prezintă afectare neurologică și psihică, cu deteriorare

162

Page 163: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

progresivă. [1]ComplicațiiComplicațiile bolii Wilson apar în contextul afectării hepatice, fiind de

fapt complicațiile cirozei: hemoragia digestivă superioară, ascita și coma hepatică. Carcinomul hepatocelular apare foarte rar. [1]

Diagnostic pozitivSe bazează pe tabloul clinic (manifestările hepatice și neurologice

asociate cu prezența inelului Kayser- Fleischer) corelat cu aspectul histologic al biopsiei hepatice, nivelul scăzut al ceruloplasminei serice (sub 20 mg/100 ml), creșterea cupremiei și excreției urinare de cupru (peste 100 g/24 ore).

Asocierea unei boli hepatice cu o anemie hemolitică acută la un copil sau tânăr evocă diagnosticul de boală Wilson.

Ancheta epidemiologică este necesară pentru depistarea subiecților cu risc (rudele de gradul I ale pacientului), deoarece tratamentul preventiv permite evitarea leziunilor hepatice și neurologice ale bolii, iar tipajul genetic evidențiază prezența sau absența genei bolii înaintea oricărui semn clinic. [1]

Diagnostic diferențialPentru afectarea hepatică din boala Wilson se face diagnosticul

diferențial cu hepatopatii de alte etiologii: hepatită virală (acută sau cronică), medicamentoasă, autoimună, cu ciroza hepatică de diverse etiologii, în special cu ciroza biliară primitivă și ciroza idiopatică a copiilor din India.Suferința neurologică trebuie diferențiată de alte boli neurologice care evoluează cu tablou clinic de tip parkinsonian, iar afectarea psihică impune diagnostic diferențial cu o serie de psihoze, în special schizofrenia. [1]

Tratament Are ca scop eliminarea depozitelor de cupru. Tratamentul specific al

bolnavilor cu boală Wilson constă în administrarea chelatorilor de cupru. [1] D-penicilamina leagă cuprul și formează complexe solubile care se

excretă prin urină. [30] Poate determina remisiunea semnelor neurologice, a inelului Keyser-Fleischer și a cataractei, precum și ameliorarea manifestărilor psihice, a aminoaciduriei, peptiduriei și a bolii hepatice. [31–33]

Doza uzuală este de 1000 mg/zi, administrată în patru prize, cu 30 de minute înainte de mese și la culcare. Pentru prevenirea efectelor adverse, se administrează inițial 250 mg/zi, crescând doza cu 250 mg/săptămână, până la doza terapeutică. [22]

Eficiența terapiei se monitorizează prin măsurarea cupruriei, care trebuie să fie la inițierea terapiei de 2000 μg/zi, ulterior reducânduse până la 500 μg/zi, după 4-6 luni de tratament. Din acest moment, doza de D-penicilamină se reduce treptat, în paralel cu monitorizarea cupruriei, până la doza de întreținere, care se menține pe toată durata vieții și care reprezintă aproximativ jumătate din

163

Page 164: Neuro He Pa to Logie

Boli hepatice de origine genetică cu afectare nervoasă

doza inițială. [22]Principalele reacții adverse sunt febra, exantemul, cefaleea, greața,

vărsăturile și anorexia. Mai pot apare anemia aplastică, sindromul nefrotic și glomerulonefrita cu semilune. [34] Administrarea D-penicilaminei este contraindicată la femeile gravide datorită efectelor teratogene. [35]

Pentru prevenirea deficitului de piridoxină, un alt efect advers al D-penicilaminei, se administrează vitamina B6, în doză de 250 mg/zi. [1]

Diclorura de trietine este un chelator de cupru care este indicat în cazul intoleranței la D-penicilamină. Are eficiență mai redusă comparativ cu penicilamina, însă are și efecte adverse mai puține (gastrită, anemie feriprivă). Doza uzuală este de 750-2000 mg/zi, per os, în 3 prize. [36–39]

Acetatul de zinc induce sinteza metalothioninei în celulele intestinale, substanță care are o afinitate crescută pentru cupru și previne absorbția acestuia. Cuprul este excretat în scaun împreună cu celulele intestinale degenerate. [40]Este indicat la pacienții care au răspuns la D-penicilamină, pe care o înlocuiește în tratamentul de întreținere, precum și la cei cu răspuns insuficient, mai ales dacă prezintă manifestări neuropsihice. [41–43] Tratamentul cu zinc poate fi administrat gravidelor. [44, 45]

Se administreză sub formă de acetat, de 3 ori pe zi între mese. Zincul se poate administra și sub formă de sulfat, însă acesta produce frecvent gastrită. [46]

Dieta recomandată exclude alimentele bogate în cupru: scoici, ficat, rinichi, ciuperci, brocoli, ciocolată, nuci, pâine integrală. Cantitatea de cupru provenită din alimentație nu trebuie să depășească 1 mg/zi. [47, 48]

Terapia chirurgicală presupune transplantul hepatic ortotopic și este indicat la pacienții cu insuficiență hepatică acută, la cei cu ciroză cu insuficiență hepatică severă și în cazurile care nu răspund la tratamentul medicamentos. [49–52]

Prognostic Este rezervat, manifestările neurologice și semnele de insuficiență

hepatică severă fiind indicatori de gravitate. Ameliorarea apare la 5-6 luni de la inițierea terapiei cu chelatori de cupru și se menține 24 de luni. Deficitele care persistă după acest interval de timp vor fi permanente. Manifestările psihiatrice se pot remite sub terapie specifică, ca și multe dintre semnele neurologice.

Bolnavii care prezintă insuficiență hepatică fulminantă au o rată a mortalității de 70%. Pacienții netratați au evoluție progresivă spre deces. [1]

164

Page 165: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

Bibliografie

1. Rogoveanu I,Cazacu S.Boli hepatice de origine genetică. În Hepatologie clinică, sub redacția Paulina Ciurea,Tudorel Ciurea,Editura Medicală Universitară Craiova, 2000; 355-368.

2. Roberts E.A, Michael L. Schilsky M.L. A Practice Guideline on Wilson Disease. Hepatology. 2003; 37(6):1475-1492.

3. Pfeiffer R.F. Wilson’s Disease. Semin Neurol. 2007;27(2):123-132. Schilsky M.l. Wilson disease: new insights into pathogenesis, diagnosis, and future therapy.Curr Gastroenterol Rep. 2005;7(1): 26-31.

4. Walshe J.M. Copper ; its role in the pathogenesis of liver disease. Semin Liver Dis. 1984; 252-263.

5. El-Youssef M. Wilson Disease. Mayo Clin Proc. 2003;78:1126-1136. Loudianos G, Gitlin JD. Wilson’s disease. Semin Liver Dis. 2000;20:353-364.

6. Gitlin N. Wilson’s disease: the scourge of copper. J Hepatol.1998; 28:734-739.

7. Walshe JM. Diagnosis and treatment of presymptomatic Wilson’s disease. Lancet. 1988;2:435-437.

8. Wilson DC, Phillips MJ, Cox DW, Roberts EA. Severe hepatic Wilson’s disease in preschool-aged children. J Pediatr. 2000;137:719-722.

9. Sokol RJ, Francis PD, Gold SH, Ford DM, Lum GM, Ambruso DR.Orthotopic liver transplantation for acute fulminant Wilson disease. J Pediatr 1985;107:549-552.

10. Kiss JE, Berman D, Van Thiel D. Effective removal of copper by plasma exchange in fulminant Wilson’s disease. Transfusion 1998;38:327-331.

11. Rakela J, Kurtz SB, McCarthy JT, Krom RA, Baldus WP, McGill DB, et al. Postdilution hemofiltration in the management of acute hepatic failure: a pilot study. Mayo Clin Proc 1988;63:113-118.

12. Schilsky ML, Scheinberg IH, Sternlieb I. Prognosis of Wilsonian chronic active hepatitis. Gastroenterology. 1991;100:762-767.

13. Willeit J, Kiechl SG. Wilson’s disease with neurological impairment but no Kayser-Fleischer rings [letter]. Lancet. 1991;337:1426.

14. Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, Smith AL, Wall AJ, Sewell RB. Diagnosis of Wilson’s disease: an experience over three decades.Gut. 2000;46:415-419.

15. Topaloglu H, Gucuyener K, Orkun C, Renda Y. Tremor of tongue and dysarthria as the sole manifestation of Wilson’s disease. Clin Neurol Neurosurg. 1990;92:295-296.

16. Fleischer B. Ueber einer der „Pseudosclerose” nahestehende bisher unbekannte Krankheit (gekennzeichnet durch Tremor, psychische Stoerungen,braeunlicke Pigmentierung bestimmter Gewebe, insbesondere Such der Hornhauptperipherie, Lebercirrhose). Deutsch Z Nerven Heilk 1912;44:179-201.

165

Page 166: Neuro He Pa to Logie

Boli hepatice de origine genetică cu afectare nervoasă

17. Loudianos G, Gitlin JD. Wilson’s disease. Semin Liver Dis. 2000;20:353-364.

18. Sallie R, Katsiyiannakis L, Baldwin D, et al. Failure of simple biochemical indexes to reliably differentiate fulminant Wilson’s disease from other causes of fulminant liver failure. Hepatology.1992;16:1206-1211.

19. Pfeil SA, Lynn DJ. Wilson’s disease: copper unfettered. J Clin Gastroenterol. 1999;29:22-31.

20. Martins da Costa C, Baldwin D, Portmann B, Lolin Y, Mowat AP,Mieli-Vergani G. Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilson’s disease. Hepatology.1992;15:609-615.

21. Sallie R, Katsiyiannakis L, Baldwin D, et al. Failure of simple biochemical indexes to reliably differentiate fulminant Wilson’s disease from other causes of fulminant liver failure. Hepatology.1992;16:1206-1211.

22. Grigorescu-Sido P.Boli hepatice și metabolice. Boala Wilson. În Tratat de Hepatologie, sub redacția Mircea Grigorescu, Editura Medicală Națională, 2004; 672-678.

23. van Wassenaer-van Hall HN, van den Heuvel AG, Algra A, Hoogenraad TU, Mali WP. Wilson disease: findings at MR imaging and CT of the brain with clinical correlation. Radiology 1996;198:531-536.

24. Aisen AM, Martel W, Gabrielsen TO, Glazer GM, Brewer G, Young AB, et al. Wilson disease of the brain: MR imaging. Radiology 1985;157:137-141.

25. Alt ER, Sternlieb I, Goldfischer S. The cytopathology of metal overload.Int Rev Exp Pathol 1990;31:165-188.

26. Ludwig J, Moyer TP, Rakela J. The liver biopsy diagnosis of Wilson’s disease. Methods in pathology. Am J Clin Pathol 1994;102:443-446.

27. Gaffney D, Walker JL, O’Donnell JG, et al. DNA-based presymptomatic diagnosis of Wilson disease. J Inherit Metab Dis.1992;15:161-170. Chowrimootoo GF, Andoh J, Seymour CA. Western blot analysis in patients with hypocaeruloplasminaemia. QJM. 1997;90:197-202.

28. Petrukhin K, Fischer SG, Pirastu M, et al. Mapping, cloning and genetic characterization of the region containing the Wilson disease gene. Nat Genet. 1993;5:338-343.

29. Houwen RH, Juyn J, Hoogenraad TU, Ploos van Amstel JK, Berger R. H714Q mutation in Wilson disease is associated with late, neurological presentation. J Med Genet. 1995;32:480-482.

30. Scheinberg IH, Sternlieb I, Schilsky M, Stockert RJ. Penicillamine may detoxify copper in Wilson’s disease. Lancet 1987;II:95.

31. Walshe JM, Dixon AK. Dangers of non-compliance in Wilson’s disease. Lancet. 1986;1:845-847.

32. Van Caillie-Bertrand M, Degenhart HJ, Luijendijk I, Bouquet J, Sinaasappel M. Wilson’s disease: assessment of D-penicillamine treatment. Arch Dis Child. 1985;60:652-655.

166

Page 167: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

33. Santos Silva EE, Sarles J, Buts JP, Sokal EM. Successful medical treatment of severely decompensated Wilson disease. J Pediatr. 1996; 128:285-287.

34. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson disease. Medicine (Baltimore). 1992;71:139-164.

35. Shimono N, Ishibashi H, Ikematsu H, Kudo J, Shirahama M, Inaba S, et al. Fulminant hepatic failure during perinatal period in a pregnant woman with Wilson’s disease. Gastroenterol Jpn 1991;26:69-73.

36. Dubois RS, Rodgerson DO, Hambidge KM. Treatment of Wilson’s disease with triethylene tetramine hydrochloride (Trientine). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1990;10:77-81.

37. Dahlman T, Hartvig P, Lofholm M, Nordlinder H, Loof L,Westermark K. Long-term treatment of Wilson’s disease with triethylene tetramine dihydrochloride (trientine). QJM. 1995;88:609-616.

38. Sarkar B, Sass-Kortsak A, Clarke R, Laurie SH, Wei P. A comparative study of in vitro and in vivo interaction of D-penicillamine and triethylene-tetramine with copper. Proc R Soc Med 1977;70(Suppl 3):13-18.

39. Borthwick TR, Benson GD, Schugar HJ. Copper chelating agents. A comparison of cupruretic responses to various tetramines and D-penicillamine.J Lab Clin Med 1980;95:575-580.

40. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Young AB. Treatment of Wilson’s disease. Semin Neurol 1987;7:209-220.

41. Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, Cossack ZT, Rabbani P. Oral zinc therapy for Wilson’s disease. Ann Intern Med. 1983;99:314-319.

42. Brewer GJ. Treatment of Wilson’s disease with zinc [letter]. J Lab Clin Med. 1999;134:322-324.

43. Hoogenraad TU. Zinc treatment of Wilson’s disease [editorial]. J Lab Clin Med. 1998;132:240-241.

44. Lao TT, Chin RK, Cockram CS, Leung NW. Pregnancy in a woman with Wilson’s disease treated with zinc. Asia Oceania J Obstet Gynaecol 1988;14:167-169.

45. Brewer GJ, Johnson VD, Dick RD, Hedera P, Fink JK, Kluin KJ. Treatment of Wilson’s disease with zinc. XVII: treatment during pregnancy. Hepatology 2000;31:364-370.

46. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Johnson V, Dick RD, Wang Y.Treatment of Wilson’s disease with zinc XII: dose regimen requirements.Am J Med Sci. 1993;305:199-202.

47. Gollan JL, Gollan TJ. Wilson disease in 1998: genetic, diagnostic and therapeutic aspects. J Hepatol. 1998;28(Suppl 1):28-36.

48. Brewer GJ, Yuzbasiyan-Gurkan V, Dick R, Wang Y, Johnson V. Does a vegetarian diet control Wilson’s disease? J Am Coll Nutr 1993;12:527-530.

49. Sternlieb I. Wilson’s disease: indications for liver transplants.Hepatology. 1984;4(Suppl 1):15S-17S.

167

Page 168: Neuro He Pa to Logie

Boli hepatice de origine genetică cu afectare nervoasă

50. Zitelli BJ, Malatack JJ, Gartner JC, et al. Orthotopic liver-transplantation in children with hepatic-based metabolic disease. Trans Proc. 1983; 15:1284-1287.

51. Bellary S, Hassanein T, Van Thiel DH. Liver transplantation for Wilson’s disease. J Hepatol. 1995; 23:373-381.

52. Irani AN, Malhi H, Slehria S, et al. Correction of liver disease following transplantation of normal rat hepatocytes into Long-Evans Cinnamon rats modeling Wilson’s disease. Mol Ther. 2001; 3:302-309.

168

Page 169: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

Stresul psihic i patologia hepaticăș

Cristin Constantin Vere, Costin Teodor Streba

Noțiuni generaleToate organismele vii sunt supuse permanent acțiunii factorilor externi

și interni, care tind să le modifice echilibrul dinamic sau homeostazia. Organismele nu se supun niciodată pasiv acțiunii acestor factori, reacționând la aceste forțe prin diferite modalități de adaptare. Starea de echilibru a mediului intern constituie condiția de bază a existenței, adaptării și evoluției organismelor vii. [1]

Homeostazia reprezintă capacitatea organismului de a-și asigura constantele și funcțiile normale prin reacții neuro-endocrino-metabolice de autoreglare și control. [1]

Stresul este definit ca o reacție generală nespecifică a organismului generată de agenți stresori ce acționează pe calea organelor de simț asupra creierului, care declanșează, ca urmare a legăturilor cortico-limbice cu hipotalamusul, o serie de mecanisme adaptative neuro-vegetative și endocrine, cu răsunet asupra întregului organism. [1–4]

Stresul psihic reprezintă un răspuns adaptativ nespecific, de natură complexă (nervos, endocrin și comportamental) la acțiunea unui agent, denumit „stresor”, care, prin semnificația sa nocivă, bruschețea și intensitatea lui crescută sau durata de acțiune prelungită conferă calitatea de stres reacțiilor organismului în aceste circumstanțe. [5]

O serie de studii clinice efectuate pe subiecți umani, cât și experimente realizate pe modele animale au arătat că stresul psihic poate influența evoluția bolilor hepatice. [6–9]

Sistemul de stresStresul psihic realizează o suprasolicitare a întregului organism, chiar dacă

agresiunea agentului stresor se exercită inițial asupra psihicului, deoarece acesta influențează activitatea tuturor aparatelor și sistemelor organismului uman. [5]

Răspunsul la stres este mediat de către sistemul de stres, localizat atât la nivelul sistemului nervos central, cât și în organele periferice. [1, 10]

Mecanismele de activare cortico-subcorticale sunt ierarhizate pe două

169

Page 170: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

nivele, cel al scoarței cerebrale și cel al structurilor subcorticale. [5]Nivelul corticalÎn stresul psihic este implicat sistemul nervos central în totalitate, însă

sunt interesate în mod deosebit anumite regiuni corticale. [5] Lobii frontali sunt implicați în manifestările emoționale ca urmare a

conexiunilor pe care le realizează cu porțiuni ale paleocortexului (bulb olfactiv, hipocamp, lob piriform) și cu unele structuri subcorticale (complexul amigdalian, hipotalamusul). Datorită conexiunilor cu regiunile subcorticale impactul emoțiilor asupra lobilor frontali determină reacții vegetative de tip simpaticoton. Leziunile de la nivelul regiunii frontale reduc anxietatea, ceea ce demonstrează intervenția lobilor frontali în modularea stresului psihic. [5]

Regiunile subcorticaleDintre regiunile subcorticale implicate în reacția de stres, hipotalamusul

ocupă un rol esențial. Hipotalamusul este un veritabil „creier endocrin”, fiind responsabil de secreția unor hormoni care intervin în stres, cum sunt arginine vasopressin (AVP), corticotropin-releasing hormone (CRH) și pro-opiomelano-cortin-derived peptides. [1, 5, 10]

De asemenea, în structura hipotalamusului intră importanți centri neuro-vegetativi cu rol de reglare a funcțiilor vegetative ca, locus coeruleus și centrii vegetativi simpatici din trunchiul cerebral. [1, 5, 10]

Lobii frontali reprezintă regiunile scoarței corticale care intervin în mod special în manifestările emoționale datorită conexiunilor pe cale le au cu anumite componente ale paleocortexului și cu unele structuri subcorticale.

La nivelul sistemului limbic, aflat sub controlul lobilor frontali, emoțiile sunt convertite în reacții vegetative.

Hipotalamusul este o structură subcorticală extrem de importantă în reglarea activității vegetative și implicit în reacția la stres. Prezintă legături strânse cu hipocampul prin intermediul talamusului și al trigonului cerebral. De asemenea, hipotalamusul este conectat cu scoarța cerebrală prin intermediul corpilor striați. Activitatea hipotalamusului este controlată de scoarța cerebrală, iar la rândul său, hipotalamusul constituie principalul centru subcortical de reglare a activității simpatice și parasimpatice.

Datorită conexiunilor cu regiunile subcorticale impactul emoțiilor asupra lobilor frontali determină reacții vegetative de tip simpatic. [5]

Alte structuri nervoase centrale implicate în stresul psihicSistemul limbic reprezintă o altă componentă a sistemului nervos central

care intervine în stresul psihic. Sistemul limbic grupează o serie de formațiuni nervoase corticale și subcorticale senzoriale asociative, emoționale, acționând atât pe cale aferentă cât și eferentă, calea eferentă exercitând un rol important la nivelul activității viscerale.

170

Page 171: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

Se consideră că în componența sistemului limbic intră: bulbul olfactiv cu conexiunile sale, cortexul prepiriform și nucleul corticomedial al amigdalei, cortexul fronto-temporal și subcalos, regiunea septală și nucleul bazo-lateral al amigdalei, cortexul enthorinal, girusul cingulat și retrospinal, hipocampul. [5]

Sistemul limbic are un rol integrativ între psihic și structurile somatice, la nivelul său stările emoționale fiind convertite în reacții vegetative.

Activitatea sistemului limbic este controlată de lobii frontali, iar conexiunile cortico-limbice cu hipotalamusul constituie baza biologică a influenței exercitate de agenții stresori psihici. [5]

Sistemul activator ascendent al formației reticulate a trunchiului cerebralFormațiunea reticulată este constituită dintr-o serie de nuclei situați la

diferite nivele ale nevraxului, de-a lungul măduvei spinării, trunchiului cerebral, până la formațiunile diencefalice. La nivel encefalic, formațiunea reticulată este formată dintr-un lanț de nuclei și terminații neuronale dendritice și axonale dispuse neorganizat, multidirecțional, difuz, „în rețea”. Datorită structurii sale polisinaptice, formațiunea reticulată a trunchiului cerebral este polivalentă sub raport informațional, aferențele senzoriale, viscerale, somatomotorii fiind direcționate centripet la nivelul formațiunii reticulate înainte de a fi proiectate în talamus și de aici la nivel cortical, hipotalamic sau cerebelos. [5]

Formațiunea reticulată a trunchiului cerebral intervine în apariția stresului psihic prin proiecția corticală a unor informații redundante, care sunt utile într-o primă fază, determinând o recepție crescută a mesajelor aferente la nivelul scoarței corticale și favorizând astfel activitatea integrativă a cortexului în momente de suprasolicitate, însă ulterior duc la apariția oboselii. [5]

Componenta periferică a sistemului de stresRăspunsul sistemului nervos central la acțiunea agenților stresori psihici

se exercită prin intermediul axei hipotalamo-hipofizo-adrenosuprarenală (HPA) și a sistemului simpato-adrenergic. Efectorii periferici ai sistemului de stres sunt reprezentați de glucocorticoizi, norepinefrină și epinefrină. [1, 10]

Axa hipotalamo-hipofizo-adrenosuprarenală este o componentă importantă a sistemului de stres. Este responsabilă de eliberarea CRH, care reprezintă principalul reglator al secreției de hormon adrenocorticotrop (ACTH) la nivelul hipofizei anterioare. [11]

În mod normal, secreția CRH se efectuează pulsatil, respectând un ritm circadian [12, 13], existând însă și o secreție ultradiană cu eliberare pulsatilă discretă a glucocorticoizilor la interval de 1-2 ore. [14]

În cursul stresului acut se amplifică eliberarea pulsatilă a CRH, în paralel cu creșterea secreției de angiotensină II, precum și a diverselor citokine și mediatori lipidici ai inflamației care acționează asupra componentelor hipotalamice, hipofizare și/sau suprarenale ale axei HPA potențându-le activitatea.

171

Page 172: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

[15] Glandele suprarenale reprezintă principala țintă pentru ACTH circulant,

care are un rol cheie în reglarea secreției de glucocorticoizi și hormoni androgeni de la nivelul zonelor fasciculată și, respectiv, reticulară, intervenind, de asemenea, în controlul secreției de aldosteron din zona glomerulară. [16]

Glucocorticoizii reprezintă efectorii finali ai axei HPA. Efectele acestor hormoni se exercită prin intermediul receptorilor intracelulari GR α și GR β, distribuiți ubiquitar în organism. [17] Prin acțiunea asupra centrilor reglatori extrahipotalamici și de la nivel hipofizar, glucocorticoizii au un rol important în controlul activității axei HPA și în reglarea răspunsului la stres, [18] secreția pulsatilă a glucocorticoizilor numărându-se printre cei mai importanți factori care determină răspunsul la stres al axei HPA. [19]

Glucocorticoizii inhibă prin mecanism feedback secreția de ACTH, limitând astfel durata expunerii tisulare la acțiunea corticoizilor, ceea ce duce la limitarea efectelor catabolice, lipogenice, antireproductive și imunosupresoare ale acestor hormoni.

La nivelul sistemului nervos central există un sistem receptor dual pentru glucocorticoizi, care include receptori glucocorticoizi de tip I sau receptori mineralocorticoizi, care răspund la concentrații mici de glucocorticoizi și care se activează inițial și receptori glucocorticoizi clasici, de tip II, care răspund la nivele crescute de glucocorticoizi, inclusiv în situații stresante. Controlul de tip feedback negativ al secreției de CRH și ACTH se exercită prin intermediul receptorilor glucocorticoizi de tip II. [18]

Sistemul simpato-adrenergic îndeplinește un rol important în organism, asigurând controlul rapid al activității diverselor aparate și sisteme (cardiovascular, respirator, gastrointestinal, renal, endocrin etc). [20] Între cele două componente ale sistemului nervos vegetativ, simpatic și parasimpatic, există, după cum a arătat D. Danielopolu, o relație de „antagonism interstimulant”, stimularea uneia dintre componente determinând intensificarea activității celeilalte. [21]

Inervația simpatică a organelor periferice provine din fibrele eferente preganglionare ale căror neuroni sunt localizați în cordoanele intermediolaterale ale măduvei spinării. Aceste fibre realizează sinapse în lanțurile ganglionare simpatice cu neuronii simpatici postganglionari, care inervează musculatura netedă a vaselor, mușchii scheletici, cordul, rinichii, intestinul, țesutul adipos și numeroase alte organe. [16] Neuronii preganglionari sunt predominant colinergici, în timp ce neuronii postganglionari eliberează în special noradrenalină. Mediatorii sistemului nervos simpatic sunt adrenalina și noradrenalina, ultima fiind secretată de medulosuprarenală, care este considerată un ganglion simpatic modificat.

Activitatea reglatorie a sistemului nervos vegetativ implică, pe lângă acetilcolină și noradrenalină, o mare varietate de neurotransmițători. Atât

172

Page 173: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

sistemul nervos simpatic cât și cel parasimpatic conțin numeroase subpopulații de neuroni care secretă un spectru larg de neuropeptide și, în unele cazuri, adenozin trifosfat (ATP), oxid nitric sau mediatori lipidici ai inflamației. [22] Hormonul eliberator de corticotropină (CRH), neuropeptidul Y (NPY), somatostatina și galanina se evidențiază în neuronii noradrenergici vasoconstrictori, în timp ce peptidul intestinal vasoactiv (VIP) și peptidul calcitonin gene-related (CGRP) se găsesc în neuronii colinergici. Acești neuro-transmițători pot exercita acțiuni complementare la nivelul sistemului nervos vegetativ. Astfel, transmiterea semnalului în ganglionii simpatici este modulată de neuropeptide eliberate de fibrele preganglionare și de interneuroni scurți (encefalină, neurotensină), precum și de aferențe primare (substanța P (SP), VIP) ale nervilor colaterali. [23] Combinația particulară a diverșilor neurotransmițători în neuronii simpatici este puternic influențată de factori centrali și locali, care pot activa sau supresa gene specifice. [24]

Principalele mecanisme neuro-endocrine responsabile de reacțiile psihofiziologice din cursul stresului psihic

În prezent, se consideră că există un mecanism central al stresului, la realizarea căruia contribuie diverse structuri cerebrale, cum sunt cortexul lateral prefrontal și structurile mediale prefrontale, care au conexiuni nervoase cu corpus amigdaloideum și nucleul paraventricular (NPV) al hipotalamusului. [25] Impulsurile nervoase aferente provenite de la acești centri sunt proiectate la nivelul nucleilor pontomedulari și hipofizei. Aceste semnale generate la nivelul sistemului central sunt transmise componentelor sistemului nervos simpatic (SNS), prin intermediul neuromediatorilor vegetativi, cum sunt noradrenalina și adrenalina. [25]

Componenta neuroendocrină a sistemului de stres este reprezentată de axa HPA, al cărei control este realizat de către hormonii glucocorticoizi plasmatici [1, 26]. Hormonii hipofizari (prolactina și hormonul de creștere), împreună cu NPY, ACTH și opioizii sunt eliberați în mod activ în timpul perioadelor de stres. Aceștia intervin direct în răspunsul imun mediat celular și prin anticorpi. [27, 28] Axa HPA reprezintă sistemul anatomic și funcțional care controlează eliberarea glucocorticoizilor (GC), având un rol major în răspunsul adaptativ la stres.

Axa HPA se află sub control nervos direct, primind impulsuri nervoase simpatice prin circuite feedback scurte sau lungi atât de la hipotalamus cât și de la alte structuri centrale. Astfel axa HPA este strâns interconectată cu SNS. Aceste două sisteme sunt componente importante în controlul stresului, fiind totodată principalii reglatori ai homeostaziei bazale. CRH și neuronii noradrenergici ai sistemului central al stresului sunt în strânsă legătură prin intermediul unui mecanism de dublu feedback ce asigură niveluri inter-reglate ale sintezei de noradrenalină și CRH. [29, 30]

CRH hipotalamic central are rol atât în reglarea cât și în activarea axei

173

Page 174: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

HPA. De asemenea, CRH este sintetizat în periferie, în zonele inflamatorii (CRH periferic sau imun), unde intervine direct asupra sistemului imun prin acțiuni locale de reglare. Axa HPA stimulează secreția de GC de către adrenocorticosuprarenală, exercitând în special efecte antiinflamatorii, antagonice efectelor proinflamatorii generate de CRH periferic/local. Sinteza CRH este crescută în zonele inflamate, în timp ce concentrațiile plasmatice ale acestuia se mențin la un nivel scăzut, ceea ce demonstrează efectul său local în procesul inflamator. [31]

Sistemele serotoninergic și colinergic stimulează activitatea componentelor hipotalamice ale stresului, în timp ce sistemele opioid-peptid și acid-benzodiazepin gamma-aminobutiric au un efect inhibitor asupra acesteia. Substanța P stimulează sistemul central noradrenergic, inhibând totodată neuronii ce secretă CRH hipotalamic. [32–34] De asemenea, citokinele au un rol important în interacțiunile sistemului neuroendocrin-imun. Interleukina (IL)-1, interleukina (IL)-6 și factorul de necroză tumorală (TNF)- sunt eliberați în timpul răspunsului inflamator sau mediat imun, activând componentele centrale ale circuitului stresului. [35–37] În stimularea axei HPA, IL-1 are un rol principal, în timp ce IL-6 și TNF- dețin un rol secundar. [38, 39]

Pe lânga axa HPA și sistemul nervos central simpatic intervine în mod direct în modularea răspunsului la stres. Stimularea sistemului locus coerulus-norepinefrină activează căile nervoase centrale, influențând astfel activitatea simpatică în periferie [40, 41], ceea ce declanșează eliberarea catecolaminelor din terminațiile nervoase vegetative și din medulosuprarenală. [41] Catecolami-nele pot influența răspunsul inflamator hepatic prin alterarea hemodinamicii la nivelul ficatului. [40] Recent au fost descoperiți receptori catecolaminici în celulele imunocompetente, sugerând că răspunsul imun poate fi influențat direct de catecolamine. [7]

Principalele mecanisme implicate în alterarea funcțiilor ficatului în cursul stresului psihic

NeuropeptideNeuropeptidele sunt distribuite atât la nivelul sistemului nervos central,

cât și în nervii periferici, având rol de neurotransmițători și neuromodulatori. Experimentele efectuate pe modele animale au demonstrat că, în condiții

normale dar și în situații stresante, o serie de centri nervoși vegetativi din nevrax pot interveni în controlul activității ficatului, indirect, în cazul stimulării cu unele neuropeptide. Acestea acționează specific asupra centrilor din nevrax și controlează funcțiile gastrointestinale prin intermediul sistemului nervos vegetativ.

Recent s-a demonstrat că între neuropeptidele centrale și funcțiile hepatice există o interrelație. Astfel, tireoliberina (TRH) acționează la nivel bulbar, asupra complexului nuclear vagal dorsal stâng, determinând creșterea fluxului sanguin hepatic, stimularea regenerării hepatice și protejând ficatul,

174

Page 175: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

prin mecanism vagal și căi colinergice împotriva leziunilor induse experimental.

Corticotropina injectată intracistenal determină inhibiția fluxului sanguin hepatic și exacerbează leziunile hepatice, prin mecanism simpatic și căi noradrenergice.

NPY acționează la nivelul complexului dorsal vagal stâng, în particular asupra receptorilor Y1, stimulând secreția biliară.

Beta-endorfina și bombesina modulează proliferarea hepatică și secreția biliară, prin mecanism central. [42, 43]

Axa HPA și patologia hepatică

Rolul axei HPA în inflamația hepatică acută și cronicăAxa HPA reprezintă un element cheie al răspunsului normal la factorii

de stres. Rezultatul acestei stimulări este creșterea sintezei de GC din adrenocorticosuprarenală, ceea ce reprezintă un proces natural menit să îmbunătățească șansele de supraviețuire în cazul unui „stres extern”. Acest proces este implicat în controlul răspunsului inflamator care, la rândul său, poate interveni prin stimularea aferențelor vagale și implicit prin activarea axei HPA.

Pacienții cu afecțiuni hepatice cronice, precum hepatita cronică virală, prezintă o întârziere a clearance-ului cortizolului și o alterare în legarea acestuia la nivel plasmatic. În afecțiunile inflamatorii cronice se întâlnesc adesea niveluri ridicate de citokine plasmatice circulante care, în timp, duc la dereglarea sau disfuncția axei HPA. [44] Datele obținute în cadrul studiilor experimentale sugerează faptul că leziunea hepatică cronică determină creșterea nivelurilor de TNF- și IL-6. Acest fenomen cuprinde și o serie de modificări specifice în celulele hipotalamusului, precum depleția ARNm și sinteza deficitară a proteinelor, ducând la o scădere a secreției de CRH care, la rândul ei, împiedică activarea mecanismelor axei HPA. [45] Astfel, nivelurile scăzute de GC circulatorii, ca urmare a acțiunii independente a unui factor de stres extern, pot iniția inflamația hepatică, concomitent cu determinarea efectelor virale deja cunoscute.

În cadrul unui studiu efectuat pe model animal, s-a observat că la nivel hepatic leziunea inflamatorie acută determină activarea rapidă a axei HPA, urmată de creșterea nivelurilor de GC circulatorii. Atunci când efectele fiziologice ale GC sunt inhibate, răspunsul inflamator este amplificat, ducând la o rată crescută a mortalității. [46] Acest lucru poate fi prevenit prin administrarea de GC exogeni. [47] Efectul protector generat de GC poate fi parțial atribuit faptului că aceștia stimulează eliberarea de IL-10 la nivel hepatic de către celulele Kupffer – macrofage specifice ficatului. Aceste celule sintetizează o serie de mediatori ai inflamației precum IL-1, IL-6, TNF- și oxidul nitric, a căror eliberare este stimulată de către inflamația hepatică.

175

Page 176: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

Aceste efecte sunt atribuite pe de o parte unor mecanisme indirecte, datorită interacțiunii lor în sinteza factorilor de transcripție proinflamatori de tipul (NF)-kB și a proteinei activatoare AP-1, dar și unor mecanisme directe care intervin în stabilizarea ARNm și în transcripția genică. Liao și colab. au studiat efectul cortizolului asupra ficatului unui șobolan perfuzat, atât în condiții normale cât și de stres. [48] Autorii studiului au observat că GC au dus la amplificarea sintezei de TNF- și IL-6. Studii ulterioare au evidențiat același efect generat de stresul psihologic, posibil prin aceleași căi. [49] Nivelurile hepatice ale citokinelor inflamatorii și ale compușilor lor sunt influențate în mod diferit de GC, datorită alterării (degradării) lor diferite, inițial TNF-, urmat de IL-1 și IL-6.

Virusul hepatitic C (VHC) a fost legat în mod direct de recrutarea efectorilor celulari implicați în inflamația hepatică. Consecutiv infecției cu VHC, are loc o creștere a sintezei de chemokine – mediatori importanți ai inflamației hepatice. Dexametazona, o formă sintetică de GC, este frecvent utilizată în etapele de pretratament. O serie de studii au demonstrat rolul ei în inflamația hepatică, prin diminuarea sintezei de endotoxine și a eliberării de citokine de către celulele sistemului imun. În concluzie, se poate sugera o legătură teoretică între nivelurile de GC endogeni și chemokine în hepatita cronică virală, precum și în echilibrul lor în condiții de stres cronic.

Limfocitele T reprezintă o componentă majoră a sistemului imun. La nivel hepatic, acestea intervin în inițierea, progresia și controlul afecțiunii inflamatorii. Au fost observate interacțiuni specifice între GC și proliferarea celulelor T, steroizii adrenali îndeplinind un rol reglator în secreția de citokine de către limfocitele T helper (Th). Iwakabe și colab. într-un studiu pe model animal, au demonstrat că activarea axei HPA în condiții de stres, afectează sinteza citokinelor de către limfocitele Th1, devenind astfel predominante cele produse de către limfocitele Th2. [50]

GC circulatorii declanșează apoptoza limfocitelor T. În hepatita virală, la nivelul ficatului, concentrațiile crescute de GC rezultate ca urmare a activării axei HPA, se corelează cu nivelurile scăzute de limfocite T activate. Tamada și colab. au demonstrat că administrarea de dexametazonă determină creșterea sintezei de IL-4 de către limfocitele hepatice T 1.11-pozitiv natural killer (NK), arătând astfel că această linie celulară este rezistentă la apoptoza indusă de GC. Acest studiu susține ipoteza că HPA poate controla în mod activ echilibrul dintre Th1/Th2 în timpul expunerii acute sau cronice la factori de stres. [51] Proliferarea limfocitelor hepatice NKT și stimularea la nivelul hepatocitelor a antigenului Fas sunt secundare creșterii nivelului de GC endogeni, după cum a fost demonstrat experimental de către Chida și colab. într-un studiu pe model animal. [52]

Prin utilizarea unul model standardizat de stres folosit în studiile pe model animal – stresul controlat – s-a evidențiat o creștere a numărului de celule NK la nivel hepatic, pe de o parte prin creșterea activității axei HPA, iar pe de altă parte prin concentrații crescute față de limitele normale de GC. [53] Cercetări recente indică faptul că proteina chemoatractantă monocitară (MCP-

176

Page 177: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

1) și proteina inflamatorie macrofagă (MIP-2), împreună cu alte chemokine, direcționează celulele NK spre zonele de inflamație, sugerând că GC pot influența această subpopulație prin inhibarea mediatorilor menționați anterior. [54]

177

Page 178: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

Sistemul simpato-adrenergic și patologia hepatică

Intervenția sistemului simpato-adrenergic în perturbarea circulației hepatice în cursul stresului psihic

Sistemul nervos vegetativ asigură conexiunea dintre creier și ficat prin intermediul fibrelor nervoase eferente ale sistemului simpato-adrenergic și a fibrelor nervoase eferente parasimpatice. Sistemul simpato-adrenergic eferent realizează atât o conexiune neurală directă, prin intermediul axei hipotalamus-nervi simpatici hepatici-noradrenalină, cât și o conexiune umorală indirectă prin intervenția catecolaminelor, cu ajutorul axei hipotalamus-medulosuprarenală-adrenalină. [7, 55] Ambele axe sunt activate rapid în condiții de stres, determinând alterarea circulației hepatice, ceea ce contribuie la agravarea patologiei hepatice preexistente. Activarea sistemului simpato-adrenergic produce vasospasm și hipoxie centrolobulară, agravând leziunile hepatice. [7]

Efectul catecolaminelor asupra răspunsului inflamator/imunUn alt mecanism prin care sistemul simpato-adrenergic ar putea fi

implicat în agravarea patologiei hepatice ar fi reprezentat de creșterea efectelor catecolaminelor eliberate de la nivelul terminațiilor nervoase în cadrul răspunsului inflamator/imun. [7]

Datele furnizate de o serie de studii efectuate pe model animal arată că sistemul simpato-adrenergic poate exercita un efect dual, de amplificare sau reducere, asupra procesului inflamator, posibil, în funcție de durata și intensitatea agentului stresor și de terenul pe care acționează. [7]

Sistemul nervos parasimpatic și inflamația hepaticăComponenta principală a mecanismului de feedback parasimpatic care

controlează inflamația hepatică a fost recent identificată ca fiind „calea colinergică antiinflamatorie”. Conform acestei teorii, în componența căilor aferente ce aduc informații la nivelul sistemului nervos central de la nivel hepatic intră și fibre nervoase vagale eferente. În culturi de macrofage umane stimulate prin lipopolizaharide, s-a demonstrat că acetilcolina, principalul neurotransmițător vagal, inhibă, prin intermediul receptorului nicotinic acetilcolinic alfa subunitatea 7, eliberarea de TNF-, IL-1, IL-8 și IL-18. [7, 56–58]

O serie de studii efectuate pe ficat transplantat și denervat, au evidențiat o afectare severă a componentelor inflamatorii și imune, ca urmare a lipsei inervațiilor simpatice și parasimpatice. [58, 59] Nervii colinergici sunt organizați în tracturi în vecinătatea vaselor portale. [60] O parte din aceste fibre sunt adiacente celulelor hepatice de la nivelul spațiilor porte, terminându-se sub formă de proeminențe Held. Mai mulți cercetători au demonstrat existența celulelor ganglionare acetilcolineresterază-pozitive la nivelul spațiile porte, situate în vecinătatea hilului hepatic, arătând că acestea aparțin inervației

178

Page 179: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

eferente a ficatului, fără a putea fi exclusă o componentă senzitivă în anumite cazuri. [61, 62]

În ficatul normal, acetilcolina influențează funcțiile metabolice, inclusiv gluconeogeneza, prin intermediul receptorilor M3 muscarinici, în timp ce în ficatul cirotic, s-au identificat numeroase fibre nervoase acetilcolinergice, care realizează conexiuni cu miofibroblaști și mastocite. Fibrele nervoase terminale din nodulii cirotici și aceste conexiuni cu fibroblaștii pot fi localizate în vecinătatea sinusoidelor periseptale. [61–63]

Influența stresului psihic asupra evoluției bolilor hepatice

Stresul psihic și evoluția hepatitelor cronice viraleÎn ultimii ani, o serie de studii au demonstrat existența unei conexiuni

între stresul psihosocial și cel psihofizic, tipul personalității și evoluția hepatitelor virale. Atât studiile clinice efectuate pe subiecți umani [64–69], cât și experimentele pe model animal [52, 70–74] au fost utilizate pentru a demonstra interacțiunea dintre factorul somatic și psihic.

Un studiu clinic realizat de Nagano și colab. indică o corelație pozitivă între stresul psihosocial și severitatea hepatitei cronice virale C. Subiecții cu tipul I de personalitate (simț de control scăzut, dependența de nevoia neîmplinită de acceptare si altruism) par să fie afectați mai frecvent de stresul psihosocial cronic. Tipul I de personalitate și stresul psihosocial se asociază cu o evoluție mai severă a hepatitei cronice virale C. Nivelul de stres a fost cuantificat utilizând un chestionar de analiză a stresului, iar evaluarea personalității a fost efectuată pe baza teoriei Grossarth-Maticek. Pacienții au fost împărțiți în trei grupe, în funcție de severitatea hepatitei cronice virale C, apreciată pe baza parametrilor ce evaluează funcția ficatului (valorile aminotransferazelor, numărul de trombocite, nivelurile albuminei și bilirubinei totale). La final, au rezultat două grupe distincte, prin unificarea grupurilor inițiale 2 și 3. Numărul trombocitelor și nivelul albuminei serice s-au corelat pozitiv cu severitatea hepatitei C, fiind de asemenea asociate cu scoruri ridicate ale nivelului de stres. În plus, s-a constatat o corelație puternică a valorilor aspartataminotransferazelor serice atât cu nivelul de stres cât și cu tipul I de personalitate. [64]

Kunkel și colab. au investigat legătura dintre gradul depresiei, factorii de stres psihosociali, suportul social și markerii biologici ai disfuncției hepatice la un grup de 50 de imigranți coreeni cu hepatită cronică virală B. Unii indicatori ai funcției ficatului, cum sunt aminotransferazele hepatice, nivelul albuminei, timpul de protrombina (TP), au fost determinați cu ocazia monitorizării pacienților și au fost corelați cu scorul obținut pe baza Inventarierii Depresiei Beck (BDI-sf). S-a observat că evoluția hepatitei cronice virale B este mai severă la subiecții depresivi. Astfel, valorile mai mari BDI-sf au fost în mod cert asociate cu un nivelul crescut al aminotransferazelor

179

Page 180: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

(P<0.001). [66]În niciunul dintre cele două studii nu au fost incluși pacienți cu ciroză

hepatică decompensată, afecțiuni maligne, boli coronariene, tratamente cu interferon sau co-infecții. [64, 66]

Impactul psihologic asupra subiecților diagnosticați cu hepatită cronică virală C a fost evaluat de numeroși cercetători. Muzaffar și colab. au arătat, într-un studiu efectuat pe 98 de bolnavi infectați cu virusul hepatitic C și cărora li s-a determinat nivelul stresului, că aflarea diagnosticului este mai stresantă pentru pacienți decât evenimente ca divorțul, pierderi materiale importante sau schimbarea domiciliului. [75] Într-un alt studiu, Castera și colab. au arătat că impactul asupra stării psihice a pacienților diagnosticați cu hepatită cronică virală C este crescut chiar în condițiile unei afectări hepatice minore. [76]

Există autori care au arătat că stresul psihic poate interveni în evoluția hepatitelor prin influența exercitată asupra proceseleor de inflamație și fibroză hepatică. Astfel, Kaji și colab. au evidențiat creșterea nivelului seric al aminotransferazelor ca urmare a stresului indus șobolanilor al căror ficat a fost expus acțiunii galactozaminei. De asemenea, mai multe cercetări efectuate pe model animal au sugerat că activarea axei HPA în condiții de inflamație este influențată de stres. [69, 70]

Șocurile electrice aplicate șobolanilor la nivelul picioarelor exacerbează leziunile hepatice induse acestora de tetraclorura de carbon [71] Stresul fizico-psihic generat de șocurile electrice repetate a dus la creșterea nivelului GC, exacerbând totodată apoptoza indusă de α-galactozilceramidă, prin proliferarea celulelor NKT hepatice și prin favorizarea exprimării antigenului Fas la nivelul hepatocitelor. GC cresc direct expresia antigenului Fas, probabil prin semnale intracelulare în cascadă. Mai multe studii au indicat că există o legătură între activitatea sistemului nervos simpatic și afectarea hepatică indusă medicamentos. [52] Unii cercetători au arătat că administrarea de dexametazonă in vivo determină creșterea numărului de celule NKT Vα14 activate la șoarecii cărora li s-a administrat α-galactozilceramidă. [72, 73] În timp ce celulele NKT joacă un rol imunologic important în homeostazia hepatică, [74, 76] ca și în apoptoza hepatocitelor Fas-pozitive [78–80] este clar că nivelurile crescute ale GC din timpul stresului agravează disfuncția hepatică. [8]

Tramada și colab. [57] au evidențiat creșterea producției de celule IL-4 NK1.11 T hepatice la șoareci după administrarea de dexametazonă exogenă, demonstrând că aceste celule sunt rezistente la apoptoza indusă de GC. Studiul a sugerat că acest fenomen poate interveni în realizarea unui echilibru între Th1 și Th2 în timpul stresului și/sau în cursul terapiei cu GC. [51]

GC scad expresia adeziunii moleculare la nivelul endoteliului celular, având efecte inhibitorii asupra recrutării neutrofilelor la nivel hepatic. [40, 49] Nivelurile crescute de glucocorticoizi endogeni circulanți scad atât chemotaxia neutrofilelor în ficat, cât și recrutarea de limfocite. [49]

GC inhibă IL-6, TNF-α la nivele transcripționale și de translație. [48,

180

Page 181: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

81] În ficatul perfuzat, corticosteronul endogen, la nivel normal sau la valorile din condiții de stres, induce creșterea in situ a IL-6 și TNF α. ceea ce duce la concluzia că GC nu au efecte supresoare. [81]

181

Page 182: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

Stresul psihic și vaccinarea împotriva hepatitei BHepatita cronică virală B reprezintă o problemă majoră de sănătate în multe

zone ale lumii, astfel încât vaccinarea grupurilor populaționale cu risc crescut este extrem de importantă pentru evitarea efectelor infecției cu virus hepatitic B. Se consideră că aproximativ 90% dintre subiecții sănătoși au un răspuns favorabil la vaccinarea antivirală, însă restul de 10% nu dezvoltă un titru de anticorpi care să le confere protecție la sfârșitul perioadei de vaccinare. [82]

O serie de studii clinice au arătat că stresul psihic cronic are un impact negativ asupra răspunsului imun, influențând nefavorabil răspunsul la vaccinarea împotriva hepatitei B. Astfel, Burns și colaboratorii au efectuat o cercetare pe un număr de 265 de subiecți cărora li s-a determinat nivelul de stres pe baza unui chestionar de analiză a stresului și au fost vaccinați împotriva hepatitei B. Concluzia studiului a fost că există o corelație inversă între scorul obținut prin completarea chestionarului care evalua nivelul stresului și titrul anticorpilor protectivi anti-virus hepatitic B. Postvaccinal, s-a constatat o valoare crescută a anticorpilor anti-hepatită B la subiecții care aveau un somn corespunzător și practicau în mod regulat exerciții fizice. [68] Un alt studiu, în care au fost incluși 84 de studenți vaccinați împotriva hepatitei B și care au fost chestionați pe baza unei baterii de teste cu privire la nivelul stresului, a relevat faptul că subiecții cu un status psihic bun dezvoltă postvaccinal un titru crescut de anticorpi protectivi. [69]

Spre deosebire de stresul cronic, stresul acut poate influența favorabil răspunsul la vaccinarea împotriva hepatitei B. Titrul crescut al anticorpilor postvaccinali se datorează faptului că stresul acut stimulează răspunsul imun, însă acest aspect a fost mai puțin studiat decât expunerea cronică la stres. [83]

Stresul psihic și evoluția cirozei hepatice

Unii cercetători au demonstrat că stresul psihosocial per se poate exacerba procesele de inflamație și fibroză din ficatul cirotic. [5, 40, 69]

Nagano și colab. au inclus în studiul lor clinic un sublot de pacienți cu ciroză. Ei au evidențiat existența unei corelații pozitive între stresul psihologic și gradul afectării hepatice, pentru sublotul cu ciroză hepatică observându-se o corelație puternică între valorile alaninaminotransferazei și scorurile ridicate de stres. [64]

Tanaka si colab. [63] au realizat un studiu prin care au monitorizat pe termen lung factorii de risc ai malignizării la pacienții cirotici japonezi. Studiul a relevat posibila legătură dintre stres și prezența unor indicatori pentru evoluția nefavorabilă a cirozei hepatice. [46]

Studiile efectuate pe model animal au arătat existența unor mecanisme celulare importante implicate în răspunsul la stres al sistemului nervos simpatic, precum și în alterarea răspunsului axei HPA ca urmare a procesul inflamator

182

Page 183: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

din ciroza hepatică. [8]Activitatea celulelor NKT se corelează cu severitatea inflamației și

fibrozei din ciroza hepatică. [84] Epinefrina (E) și norepinefrina (NE), prin intermediul mai multor tipuri de adrenoreceptori (AdR), determină expansiunea celulelor NKT hepatice [52, 74, 85], producția IL-6 de către hepatocite și a TNF-α [7, 40, 52] de celulele Kupffer, cât și reducerea fluxului sanguin hepatic. GC inhibă producția de IL-10, IL-6, TNF-α, PGE2, leucotrine și oxid nitric [7, 40 85, 86] din celulele Kupffer. În realizarea acestor fenomene sunt implicate două mecanisme, unul direct (afectând stabilitatea ARNm și transcripția genică) și unul indirect prin inhibarea producției factorului nuclear (NF)-kB și activatorului proteinei (AP)-1. [8]

Tjandra și colab. au sugerat că însuși stresul psihosocial poate influența evoluția inflamației hepatice, prin alterarea directă a producției de IL-6 și TNF-α. [49]

De asemenea, Kitamura și colab. au demonstrat că stresul de imobilizare poate să inducă expresia crescută a ARNm-ului IL-6 în ficat, ca și creșterea nivelului plasmatic de IL-6. Prin utilizarea de tehnici imunohistochimice, autorii au realizat o distincție clară între IL-6 produsă în hepatocite și cea produsă de celule nonparenchimatoase [87], aspect confirmat ulterior printr-un experiment in vitro pe culturi de hepatocite de șobolani. Acest experiment a investigat, de asemenea, efectul mediatorilor sistemului nervos simpatic, epinefrina și norepinefrina, asupra TNF-α și IL-6 produse de către celulele Kupffer hepatice și hepatocite. Creștere nivelului norepinefrinei e mediată de receptorii adrenergici 1, 2, și 1, ducând la o producție crescută de citokine inflamatorii. [87–91]

Nakajima și colab. [73] au observat că pacienții cu ciroză hepatică și niveluri scăzute ale activitații celulelor NKT au un risc mai mare de a dezvolta carcinom hepatocelular decât cei cu activitate normală a celulelor natural killer. [92]

Influența stresului asupra prognosticului carcinomul hepatocelular (CHC) Rolul stresului psihosocial în realizarea supresiei imune întâlnite la

pacienții cu metaplazie malignă este bine stabilit, [93] însă influența stresului psihic asupra prognosticului carcinomului hepatocelular nu a fost încă demonstrată. Au fost emise ipoteze ce stipulează că o serie de factori psihosociali, inclusiv stresul, ar potența dezvoltarea mai rapidă a hepatocarcinomului, [93, 94] așa cum se observă în cazul tumorilor cu o puternică componentă imunomediată, cum este carcinomul hepatocelular apărut pe fondul infecției cu virus hepatitic B. [94]

De-a lungul timpului s-au realizat o serie de studii care au evaluat corelația dintre stres și progresia diverselor forme de cancer la oameni. [94–97] Aceste cercetări au arătat existența unor corelații pozitive între stres și gradul

183

Page 184: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

displaziei [95], durata de supraviețuire [96, 98] și recurența cancerelor. [97] În urma acestor studii a reieșit necesitatea efectuării consultului psihologic cu scopul de a îmbunătăți reactivitatea imună și de a reduce progresia tumorilor maligne. [99–101]

Studii similare au fost efectuate de Spiegel și colab. care au observat prelungirea supraviețuirii la pacienții cu cancer după terapii de grup și alte tehnici de înlăturare a stresului. [102]

Carcinomul hepatocelular este asociat cu concentrații crescute de TNF-α, iar stresul, după cum au evidențiat mai multe studii, influențează direct expresia TNF- α, IL-1 și IL-6, [48, 85–87] care, la rândul lor influențează activitatea celulelor NKT. [71–73] Prin urmare, stresul și depresia pot influența progresia tumorală acționând la nivel celular. [8]

O serie de studii pe model animal au demonstrat relația dintre stres, reactivitatea imună și creșterea tumorală, stresul influențând sinteza IL-2, antigenului plasmatic L3T4 și stimulând creșterea producției de GC. [93, 64].

Liu și colab. au demonstrat că durata de supraviețuire a cobailor cu carcinom hepatocelular este redusă semnificativ atunci când sunt supuși stresului datorat izolării sociale. Autorii au comparat titrul anticorpilor anti-SRBC (Sheep Red Blood Cells - hematii de oaie), precum și nivelurile IL-2 și durata de supraviețuire între un lot de șoareci cu hepatocarcinom supuși stresului izolării și un alt lot de șoareci cu hepatocarcinom dar care nu au fost stresați. Subiecții supuși stresului izolării au avut o durată de supraviețuire mai scăzută, precum și valori serice alterate ale SRBC și IL-2 comparativ cu șoarecii nestresați. [102]

O serie de studii, efectuate pe subiecți umani și pe model animal, au arătat că stresul psihosocial se asociază frecvent cu alterări ale ADN-ului celular, cu erori în repararea ADN-ului și cu inhibarea apoptozei. [103–107] Astfel, Sivonova și colab. au arătat că stresul academic, din perioada de examene a studenților, determină alterarea oxidativă a ADN-ului și creșterea sensibilității la oxidarea lipidelor. [103] Gaser și colab. au efectuat un studiu pe șobolani cărora li s-a administrat o substanță carcinogenă și au fost supuși stresului rotațional, constatând că stresul influențează negativ repararea AND, fapt demonstrat prin evidențierea concentrațiilor scăzute de O6-metil-transferază, enzimă cu rol în repararea ADN-ului, la subiecții stresați. [104, 105] De asemenea,Tomei și colab. au observat că stresul psihosocial are un impact negativ asupra apoptozei, favorizând proliferarea tumorală. [108]

184

Page 185: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

Bibliografie

1. Chrousos G.P. Stress and disorders of the stress system. Nat. Rev. Endocrinol. 2009; 5: 374-381.

2. Selye A, von Eiff, Cohen S, Janicki-Deverts D, Miller G.E. Psychological Stress and Disease. JAMA, October 10, 2007; 298(14): 1685-1687.

3. Sternberg E.M, Chrousos GP, Wilder R.L, Gold P.W. The stress response and the regulation of inflammatory disease. Ann Intern Med 1992; 117: 854-866.

4. Cohen S, Miller G.E, Rabin B.S. Psychological Stress and Antibody Response to Immunization: A Critical Review of the Human Literature. Psychosomatic Medicine 2001; 63:7–18.

5. Iamandescu I.B. Stresul psihic și bolile interne, Editura ALL, București, 1993.

6. Swain M.G. Stress and the Gastrointestinal Tract I. Stress and hepatic inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000; 279: G1135–G1138.

7. Chida Y, Sudo N, Kubo C. Does stress exacerbate liver diseases? Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006; 20:202–208.

8. Vere C.C, Streba C.T, Streba L.M, Ionescu A.G, Sima F. Psychosocial stress and liver disease status. World J Gastroenterol 2009; 15(24): 2980-2986.

9. Flint MS, Hood BL, Sun M, Stewart NA, Jones-Laughner J, Conrads TP. Proteomic analysis of the murine liver in response to a combined exposure to psychological stress and 7,12-dimethylbenz(a)anthracene. J Proteome Res. 2010; 9(1):509-20.

10. Djuric Z, Bird C.E, Furumoto-Dawson A, Rauscher G.H, Ruffin M.T, Stowe R.P, Katherine L. Tucker K.l, Masi C.M. Biomarkers of Psychologi-cal Stress in Health Disparities Research. The Open Biomarkers Journal, 2008; 1:7-19.

11. Tsigos C, Chrousos GP: Physiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in health and dysregulation in psychiatric and autoimmune disorders. Endocrinol Metab Clin North Am 1994; 23:451-466.

12. Engler D, Pham T, Fullerton MJ, Ooi G, Funder JW, Clarke IJ. Studies of the secretion of corticotropin-releasing factor and arginine vasopressin into the hypophysial-portal circulation of the conscious sheep. I. Effect of an audiovisual stimulus and insulin-induced hypoglycemia. Neuroendocrinology 1989;49:367-381.

13. Redekopp C, Irvine CH, Donald RA, Livesey JH, Sadler W, Nicholls MG, Alexander SL, Evans MJ: Spontaneous and stimulated adrenocorti-cotropin and vasopressin pulsatile secretion in the pituitary venous effluent of the horse. Endocrinology 1986;118:1410-1416.

185

Page 186: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

14. Young EA, Abelson J, Lightman SL: Cortisol pulsatility and its role in stress regulation and health. Front Neuroendocrinol 2004;25:69-76.

15. Veldhuis JD, Iranmanesh A, Johnson ML, Lizarralde G: Amplitude, but not frequency, modulation of adrenocorticotropin secretory bursts gives rise to the nyctohemeral rhythm of the corticotropic axis in man. J Clin Endocrinol Metab 1990;71:452-463.

16. Aguilera G: Factors controlling steroid biosynthesis in the zona glomerulosa of the adrenal. J Steroid Biochem Mol Biol 1993;45:147-151.

17. Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ: Physiological functions of gluco-corticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocr Rev 1984;5:25-44.

18. de Kloet ER: Stress in the brain. Eur J Pharmacol 2000;405:187-198.19. Lightman SL, Wiles CC, Atkinson HC, Henley DE, Russell GM,

Leendertz JA, McKenna MA, Spiga F, Wood SA, Conway-Campbell BL: The significance of glucocorticoid pulsatility. Eur J Pharmacol 2008;583:255-262.

20. Gilbey MP, Spyer KM: Essential organization of the sympathetic nervous system. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1993;7:259-278.

21. Danielopolu D. Opere alese. Editura Academiei Republicii Socialiste România, 1960.

22. Benarroch EE: Neuropeptides in the sympathetic system: presence, plasticity, modulation, and implications. Ann Neurol 1994;36:6-13.

23. Elfvin LG, Lindh B, Hokfelt T: The chemical neuroanatomy of sympathetic ganglia. Annu Rev Neurosci 1993;16:471-507.

24. Kassi E, Tsigos C, Kyrou I, Chrousos G.P. Stress and stress syndrome – definitions and phenomenology. In Stress, endocrine physiology and pathophysiology.

25. Glaser, R. Stress-associated immune dysregulation and its importance for human health: a personal history of psychoneuroimmunology. Brain Behav Immun. 2005;17:321–328.

26. Kemeny ME, Schedlowski M. Understanding the interaction between psychosocial stress and immune-related diseases: A stepwise progression. Brain Behav Immun. 2007;21:1009–1018.

27. Malarkey, W.B., Mills, P.J. Endocrinology: the active partner in PNI research. Brain Behav Immun. 2007;21:161–168.

28. Blalock, J.E., Smith, E.M. Conceptual development of the immune system as a sixth sense. Brain Behav Immun. 2007;21:23–33.

29. Sanders, V.M., Kavelaars, A. Adrenergic regulation of immunity. Ader, R., Felten, D.L., Cohen, N., Psychoneuroimmunology. Academic Press, New York. 2007.

30. Sawchenko PE, Imaki T, Potter E, Kovacs K, Imaki J, Vale W. The functional neuroanatomy of corticotropin-releasing factor. Ciba Found Symp 1993;172:5-21.

186

Page 187: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

31. Karalis K, Sano H, Redwine J, Listwak S, Wilder RL, Chrousos GP. Autocrine or paracrine inflammatory actions. Science. 1993; 254:421-423.

32. Culman J, Tschope C, Jost N, Itoi K, Unger T. Substance P and neurokinin A induced desensitization to cardiovascular and behavioral effects: evidence for the involvement of different tachykinin receptors. Brain Res. 1993; 625:75-83.

33. Larsen PJ, Jessop D, Patel H, Lightman SL, Chowdrey HS. Substance P inhibits the release of anterior pituitary adrenocorticotrophin via a central mechanism involving corticotrophin-releasing factor-containing neurons in the hypothalamic paraventricular nucleus. J Neuroendocrinol. 1993; 5:99-105.

34. Jessop DS, Chowdrey HS, Larsen PJ, Lightman SL. Substance P: multi-functional peptide in the hypothalamopituitary system? J Endocrinol. 1992; 132: 331-337.

35. Fried MW. Therapy of chronic viral hepatitis. Med Clin North Am. 1996;80:957–972.

36. Chrousos MD. Stress, chronic inflammation, and emotional and physical well-being: concurrent effects and chronic sequelae. J Allergy Clin Immunol. 2000; 106:S275–S291.

37. C. Stasi, A. L. Zignego, G. Laffi and M. Rosselli. The liver-cytokine-brain circuit in interferon-based treatment of patients with chronic viral hepatitis. J Viral Hepatitis. 2011;18:525–532.

38. Besedovsky HO, Del Rey A, Klusman I, Furukawa H, Monge Arditi G, Kabiersch A. Cytokines as modulators of the hypothalamus-pituitaryadrenal axis. J Steroid Biochem Mol Biol. 1991; 40: 613–618.

39. Chikanza IC, Grossman AB. Reciprocal interactions between the neuroendocrine and immune systems during inflammation. Rheum Dis Clin North Am. 2000; 26: 693–711.

40. Swain MG. I. Stress and hepatic inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2000; 279:G1135-G1138.

41. Hirose S, Hirayama C, Ikemi Y. The influence of emotional stress on the liver blood flow. Kyushu J Med Sci 1961; 12:319-323.

42. Yoneda M, Shimada T, Terano A, Hiraishi H. Regulation of hepatic function by stress-related neuropeptides in the brain. International Congress Series 2006; 1287:355–360.

43. Yoneda M, Watanobe H, Terano A. Central regulation of hepatic function by neuropeptides. J Gastroenterol 2001; 36:361-367.

44. Turnbull AV and Rivier CL. Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis by cytokines: actions and mechanisms of action. Physiol Rev. 1999;70:1–71.

45. Swain MG, Patchev V, Vergalla J, Chrousos GP, and Jones EA. Suppression of hypothalamic-pituitary-adrenal axis responsiveness to stress in a rat model of acute cholestasis. J Clin Invest. 1993;91: 1903–1908.

187

Page 188: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

46. Swain MG, Appleyard C, Wallace J, Wong H, and Le T. Endogenous glucocorticoids released during acute toxic liver injury enhance hepatic IL-10 synthesis and release. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1999;276: G199–G205.

47. Swain MG. Stress and the liver. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2000;279:1135-1138.

48. Liao J, Keiser JA, Scales WE, Kunkel SL, and Kluger MJ. Role of corticosterone in TNF and IL-6 production in isolated perfused rat liver. Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol. 1995;268:R699–R706.

49. Tjandra K, Sharkey KA, and Swain MG. Progressive development of a Th1-type hepatic cytokine profile in rats with experimental cholangitis. Hepatology. 2000;31:280–290.

50. Iwakabe K, Shimada M, Ohta A, Yahata T, Ohmi Y, Habu S, and Nishimura T. The restraint stress drives a shift in Th1/Th2 balance toward Th2-dominant immunity in mice. Immunol Lett. 1998;62:39–43.

51. Tamada K, Harada M, Abe K, Li T, Nomoto K. IL-4-producing NK1.1+ T cells are resistant to glucocorticoid induced apoptosis: implications for the Th1/Th2 balance. J Immunol. 1998;161:1239-1247.

52. Chida Y, Sudo N, Sonoda J, Sogawa H, Kubo C. Electric foot shock stress-induced exacerbation of alpha-galactosylceramide-triggered apoptosis in mouse liver. Hepatology. 2004;39:1131-1140.

53. Shimizu T, Kawamura T, Miyaji C et al. Resistance of extrathymic T cells to stress and the role of endogenous glucocorticoids in stress associated immunosuppression. Scand J Immunol. 2000;51:285–92.

54. Kawakami K, Kinjo Y, Uezu K et al. Monocyte chemoattractant protein-1-dependent increase of V alpha 14 NKT cells in lungs and their roles in Th1 response and host defence in Cryptococcal infection. J Immunol. 2001;167:6525–32.

55. Uyama N, Geerts A, Reynaert H. Neural connections between the hypothalamus and the liver. Anat. Rec. 2004; 280 (Part A):808–20.

56. Borovikova LV, Ivanva S, Zhang M et al. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin. Nature. 2000;405:458–62.

57. Wang H, Yu M, Ochani M et al. Nicotinic acetylcholine receptor a7 subunit is an essential regulator of inflammation. Nature. 2003; 421: 384–8.

58. Schafer MK, Eiden LE, Weihe E. Cholinergic neurons and terminal fields revealed by immunohistochemistry for the vesicular acetylcholine transporter: II, the peripheral nervous system. Neuroscience. 1998; 84:361–376.

59. Xue C, Aspelund G, Sritharan KC, Wang JP, Slezak LA, Andersen DK. Isolated hepatic cholinergic denervation impairs glucose and glycogen

188

Page 189: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

metabolism. J Surg Res. 2000;90:19–25.60. Amenta F, Cavallotti C, Ferrante F, Tonelli F. Cholinergic nerves in the

human liver. Histochem J. 1981; 13:419–424.61. Vatamaniuk MZ, Horyn OV, Vatamaniuk OK, Doliba NM.. Acetylcholine

affects rat liver metabolism via type 3 muscarinic receptors in hepatocytes. Life Sci. 2003; 72:1871–1882.

62. Cassiman D, Libbrecht L, Sinelli N, Desmet V, Denef C, Roskams T. The vagal nerve stimulates activation of the hepatic progenitor cell compartment via muscarinic acetylcholine receptor type 3. Am J Pathol. 2002; 161:521–530.

63. Oben JA, Yang S, Lin H, Ono M, Diehl AM. Acetylcholine promotes the proliferation and collagen gene expression of myofibroblastic hepatic stellate cells. Biochem Biophys Res Commun. 2003; 300:172–177.

64. Nagano J, Nagase S, Sudo N, Kubo C. Psychosocial stress, personality, and the severity of chronic hepatitis C.Psychosomatics 2004; 45:100-106.

65. Grossarth-Maticek R, Eysenck HJ. Personality, stress and disease: description and validation of a new inventory. Psychol Rep 1990; 66: 355-373.

66. Kunkel EJ, Kim JS, Hann HW, Oyesanmi O, Menefee LA,Field HL, Lartey PL, Myers RE. Depression in Korean immigrants with hepatitis B and related liver diseases. Psychosomatics 2000; 41:472-480.

67. Jabaaij L, van Hattum J, Vingerhoets JJ, Oostveen FG,Duivenvoorden HJ, Ballieux RE. Modulation of immune response to rDNA hepatitis B vaccination by psychological stress. J Psychosom Res 1996; 41:129-137.

68. Burns VE, Carroll D, Ring C, Harrison LK, Drayson M. Stress, coping, and hepatitis B antibody status. Psychosom Med 2002; 64: 287-293.

69. Marsland AL, Cohen S, Rabin BS, Manuck SB. Trait positive affect and antibody response to hepatitis B vaccination. Brain Behav Immun 2006; 20:261-269.

70. Fukudo S, Suzuki J, Tanaka Y, Iwahashi S, Nomura T.Impact of stress on alcoholic liver injury; a histopathological study. J Psychosom Res 1989; 33:515-521.

71. Kaji I, Sekiya C. NamikI M. Psychosomatic study of the patients with liver disorders: including an experimental study. Jap J psychosom Med 1981; 21: 302-312.

72. Kakimi K, Guidotti LG, Koezuka Y, Chisari FV. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis B virus replication in vivo. J Exp Med 2000; 192: 921-930.

73. Gonzalez-Aseguinolaza G, de Oliveira C, Tomaska M, Hong S, Bruna-Romero O, Nakayama T, Taniguchi M, Bendelac A, Van Kaer L, Koezuka Y, Tsuji M. alpha –galactosylceramideactivated Valpha 14 natural killer T cells mediate protection against murine malaria. Proc

189

Page 190: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

Natl Acad Sci USA 2000; 97:8461-8466.

190

Page 191: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

74. Nuti S, Rosa D, Valiante NM, Saletti G, Caratozzolo M,Dellabona P, Barnaba V, Abrignani S. Dynamics of intrahepatic lymphocytes in chronic hepatitis C: enrichment for Valpha24+ T cells and rapid elimination of effector cells by apoptosis. Eur J Immunol 1998; 28: 3448-3455.

75. Muzaffar L Gill, Muslim Atiq, Syma Sattar And Nasir Khokhar. Psychological implications of hepatitis C virus diagnosis. J Gastroenterol Hepatol. 2005; 20:1741–1744.

76. Castera L, Constant A, Bernard PH, de Ledinghen V, Couzigou P. Psychological impact of chronic hepatitis C: Comparison with other stressful life events and chronic diseases. World J Gastroenterol. 2006;12:1545-1550.

77. Ishigami M, Nishimura H, Naiki Y, Yoshioka K, Kawano T, Tanaka Y, Taniguchi M, Kakumu S, Yoshikai Y. The roles of intrahepatic Valpha14(+) NK1.1(+) T cells for liver injury induced by Salmonella infection in mice. Hepatology 1999; 29: 1799-1808.

78. Kawano T, Cui J, Koezuka Y, Toura I, Kaneko Y, Motoki K, Ueno H, Nakagawa R, Sato H, Kondo E, Koseki H, Taniguchi M. CD1d-restricted and TCR-mediated activation of valpha14 NKT cells by glycosylceramides. Science 1997; 278: 1626-1629.

79. Osman Y, Kawamura T, Naito T, Takeda K, Van Kaer L, Okumura K, Abo T. Activation of hepatic NKT cells and subsequent liver injury following administration of alphagalactosylceramide.Eur J Immunol 2000; 30: 1919-1928.

80. Nakagawa R, Nagafune I, Tazunoki Y, Ehara H, Tomura H, Iijima R, Motoki K, Kamishohara M, Seki S. Mechanisms of the antimetastatic effect in the liver and of the hepatocyte injury induced by alpha-galactosylceramide in mice. J Immunol 2001; 166: 6578-6584.

81. Beutler B, Krochin N, Milsark IW, Luedke C, Cerami A. Control of cachectin (tumor necrosis factor) synthesis: mechanisms of endotoxin resistance. Science 1986; 232:977-980.

82. Zajac BA, West DJ, McAleer WJ, Scolnick EM. Overview of clinical studies with hepatitis B vaccine made by recombinant DNA. J Infect. 1986;13:39–45.

83. Powell ND, Allen RG, Hufnagle AR, Sheridan JF, Bailey MT. Stressor-Induced Alterations of Adaptive Immunity to Vaccination and Viral Pathogens. Immunol Allergy Clin North Am. 2011; 31: 69–79.

84. Biron CA, Nguyen KB, Pien GC, Cousens LP, Salazar-Mather TP. Natural killer cells in antiviral defense: function and regulation by innate cytokines. Annu Rev Immunol 1999;17: 189-220.

85. Elenkov IJ, Papanicolaou DA, Wilder RL, Chrousos GP. Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications. Proc Assoc Am Physicians 1996; 108:374-381.

191

Page 192: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

86. Tanaka K, Sakai H, Hashizume M, Hirohata T. A long-term follow-up study on risk factors for hepatocellular carcinoma among Japanese patients with liver cirrhosis. Jpn J Cancer Res 1998; 89: 1241-1250.

87. Kitamura H, Konno A, Morimatsu M, Jung BD, Kimura K, Saito M. Immobilization stress increases hepatic IL-6 expression in mice. Biochem Biophys Res Commun 1997; 238:707-711.

88. Jung BD, Kimura K, Kitamura H, Makondo K, Okita K, Kawasaki M, Saito M. Norepinephrine stimulates interleukin-6 mRNA expression in primary cultured rat hepatocytes. J Biochem 2000; 127: 205-209.

89. Kajiyama Y, Ui M. Switching from alpha 1- to beta-subtypes in adrenergic response during primary culture of adult-rat hepatocytes as affected by the cell-to-cell interaction through plasma membranes. Biochem J 1994; 303 (Pt 1): 313-321.

90. Hasko G, Szabo C. Regulation of cytokine and chemokine production by transmitters and co-transmitters of the autonomic nervous system. Biochem Pharmacol 1998; 56:1079-1087.

91. Jacob LS. Sympathomimetic agents. In: Jacob LS, editor.Pharmacology. 4th ed. Maryland: Williams & Wilkins, 1996; 22-30.

92. Nakajima T, Mizushima N, Kanai K. Relationship between natural killer activity and development of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis of the liver. Jpn J Clin Oncol 1987; 17: 327-332.

93. Steel J, Carney M, Carr BI, Baum A. The role of psychosocial factors in the progression of hepatocellular carcinoma. Med Hypotheses 2004; 62: 86-94.

94. Andersen BL, Kiecolt-Glaser JK, Glaser R. A biobehavioral model of cancer stress and disease course. Am Psychol 1994; 49: 389-404.

95. Steplewski Z, Vogel WH, Ehya H, Poropatich C, Smith JM.Effects of restraint stress on inoculated tumor growth and immune response in rats. Cancer Res 1985; 45:5128-5133.

96. Bagenal FS, Easton DF, Harris E, Chilvers CE, McElwain TJ. Survival of patients with breast cancer attending Bristol Cancer Help Centre. Lancet 1990; 336:606-610.

97. Kiecolt-Glaser JK. Norman Cousins Memorial Lecture 1998. Stress, personal relationships, and immune function:health implications. Brain Behav Immun 1999; 13:61-72.

98. Spiegel D, Kato PM. Psychosocial influences on cancer incidence and progression. Harv Rev Psychiatry 1996; 4: 10-26.

99. Ramirez AJ, Craig TK, Watson JP, Fentiman IS, North WR,Rubens RD. Stress and relapse of breast cancer. BMJ 1989;298: 291-293.

100. Fawzy FI, Cousins N, Fawzy NW, Kemeny ME, Elashoff R,Morton D. A structured psychiatric intervention for cancer patients. I. Changes over time in methods of coping and affective disturbance. Arch Gen Psychiatry 1990; 47:720-725.

192

Page 193: Neuro He Pa to Logie

ASPECTE CLINICE ALE INTERRELAȚIEI FICAT–SISTEM NERVOS

101. Fawzy FI, Fawzy NW, Hyun CS, Elashoff R, Guthrie D,Fahey JL, Morton DL. Malignant melanoma. Effects of an early structured psychiatric intervention, coping, and affective state on recurrence and survival 6 years later. Arch Gen Psychiatry 1993; 50:681-689.

102. Liu H, Wang Z. Effects of social isolation stress on immune response and survival time of mouse with liver cancer.World J Gastroenterol 2005; 11:5902-5904.

103. Sivonova M, Zitnanova I, Hlincikova L, Skodacek I,Trebaticka J, Durackova Z. Oxidative stress in university students during examinations. Stress 2004; 7:183-188.

104. Glaser R, Thorn BE, Tarr KL, Kiecolt-Glaser JK, D'Ambrosio SM. Effects of stress on methyltransferase synthesis: an important DNA repair enzyme. Health Psychol 1985; 4:403-412.

105. Kiecolt-Glaser JK, Stephens RE, Lipetz PD, Speicher CE,Glaser R. Distress and DNA repair in human lymphocytes. J Behav Med 1985; 8: 311-320.

106. Cohen L, Marshall GD Jr, Cheng L, Agarwal SK, Wei Q. DNA repair capacity in healthy medical students during and after exam stress. J Behav Med 2000; 23: 531-544.

107. Forlenza MJ, Baum A. Psychosocial influences on cancer progression: alternative cellular and molecular mechanisms.Curr Opin Psychiatry 2000; 13: 639-645.

108. Tomei LD, Kiecolt-Glaser JK, Kennedy S, Glaser R.Psychological stress and phorbol ester inhibition of radiation-induced apoptosis in human peripheral blood leukocytes. Psychiatry Res 1990; 33: 59-71.

193

Page 194: Neuro He Pa to Logie

Stresul psihic și patologia hepatică

Fig.4. Influența stresului psihic asupra inflamației hepaticeAch = acetilcolină. ACTH = hormon adrenocorticotropic. NE = norepinefrină. E = epinefrină. Gc = glucocorticoizi. IL-6 = interleukina 6. TNFalfa = factor de necroză

tumorală alfa. NK = natural killer. VP = venă portă. AH = arteră hepatică.

194