REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 200998

INTRODUCERE

Mucoviscidoza (MV) sau fibroza chisticå estecea mai frecventå afec¡iune monogenicå auto-zomal recesivå, cu evolu¡ie cronicå progresivå, po-ten¡ial letalå a popula¡iei de origine caucazianå.

Clasic, inciden¡a MV la popula¡iile de originecaucaziacå, este în medie de 1:2000 – 1:2500 nou-nåscu¡i, cu o frecven¡å a heterozigo¡ilor de 1 la 25de persoane.

La ora actualå, speran¡a de via¡å ¿i calitateavie¡ii bolnavului cu MV s-au ameliorat semnifi-cativ, pe de o parte datoritå achizi¡iilor în cu-noa¿terea bolii (descoperirea genei patologice), iar,pe de altå parte, prin standardizarea ¿i perfec-¡ionarea continuå a metodologiilor de managemental bolii. Astfel, dacå în 1970 media de supra-vie¡uire era de 16 ani în Europa de vest, în 2005,aceasta a ajuns la 32 de ani ¿i se prevede ca pentru

2 GHIDURI DE PRACTICÅ MEDICALÅ

GHID DE MANAGEMENT ÎNMUCOVISCIDOZÅ – (FIBROZA CHISTICÅ)Guide of management in cystic fibrosis

Prof. Dr. Ioan Popa1 (coordonator), Dr. Liviu Pop1, Dr. Zagorca Popa2,Dr. Casandra Cîl¡3

1Clinica II Pediatrie, Universitatea de Medicinå ¿iFarmacie „Victor Babe¿“, Timi¿oara2Centrul Na¡ional de Mucoviscidozå, Timi¿ora3Institutul Na¡ional de Pneumologie „Marius Nasta“, Bucure¿ti

REZUMATMucoviscidoza sau fibroza chisticå este cea mai frecventå afec¡iune monogenicå autozomal recesivå, cuevolu¡ie cronicå progresivå, poten¡ial letalå a popula¡iei de origine caucazianå. Diagnosticul precoce ¿itratamentul prompt ¿i corect al bolii reduc morbiditatea ¿i mortalitatea prin complica¡ii instalate timpuriu,asigurå o calitate optimå a vie¡ii bolnavului pentru o lungå perioadå de timp ¿i inser¡ia socialå a adultului cumucoviscidozå. În acela¿i timp, reduce costurile sociale ale bolii. Referatul a fost elaborat în ideea unui ghidorientativ pentru medicul de familie ¿i specialistul implicat în problematica mucoviscidozei. Sunt prezentate:manifestårile clinice tipice ¿i specifice în func¡ie de vârstå, conduita de diagnostic ¿i managementul bolii, dinperspectiva activitå¡ii în echipå, la copil ¿i adult.

Cuvinte cheie: mucoviscidozå, testul sudorii, genotip.

ABSTRACTMucoviscidosis or cystic fibrosis is the most frequent autosomal recessive monogenic disease with chronicprogressive evolution, potentially lethal for the population of Caucasian origin. Early diagnosis and appropiateand immediate treatment reduce disease morbidity and mortality through early complications installed, ensuringoptimum quality of patient’s lives for a long time and a social insertion of adult with cystic fibrosis. At the same timereduce the social costs of the disease. This paperwork was elaborated as a guide for the family doctor andspecialist involved in this issue. There are presented: typical clinical manifestations and specific age-based, theguidance of diagnostic and disease management, from the perspective of team work, in child and adult.

Key words: cystic fibrosis, sweat test, genotype.

Adreså de coresponden¡å:Prof. Dr. Ioan Popa, Universitatea de Medicinå ¿i Farmacie „Victor Babe¿“, Pia¡a Eftimie Murgu, Nr. 2, Timi¿oara

99REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

bolnavii nåscu¡i la începutul anilor ’90, mediavârstei de supravie¡uire så fie mai mare de 40 deani.

Gena defectivå este situatå pe bra¡ul lung alcromozomului 7, cu o lungime de 250-280 kilo-baze, fiind formatå din 28 exoni ¿i tot atâ¡ia introni.Pentru cå este o genå mare, în determinismul boliisunt implicate foarte multe muta¡ii (alele). Pânå înacest moment se cunosc peste 1.300 muta¡ii ¿i peste300 de variante polimorfice. Cea mai frecventåeste muta¡ia DF508 (dele¡ia a 3 perechi la nivelulexonului 10, traduså prin absen¡a fenilalaninei înpozi¡ia 508).

MUCOVISCIDOZA LA COPIL

1. Diagnostic

Diagnosticul precoce ¿i tratamentul prompt ¿icorect al bolii reduc morbiditatea ¿i mortalitateaprin complica¡ii instalate timpuriu, asigurå o ca-litate optimå a vie¡ii bolnavului pentru o lungå pe-rioadå de timp ¿i inser¡ia socialå a adultului cuMV. În acela¿i timp, reduce costurile sociale alebolii.

Clasic, diagnosticul MV porne¿te de la ele-mentele clinico-anamnestice caracteristice ¿i esteconfirmat prin testul sudorii.

Manifeståri clinice tipice:• simptome respiratorii: tuse, la început in-

termitentå, iritativå; în timp devine un eve-niment zilnic, cu exacerbare nocturnå ¿i di-minea¡a la trezire. Odatå cu progresiuneabolii, devine productivå, paroxisticå, cu sputåabundentå;

• scaune diareice: instalate precoce, indi-ferent de alimenta¡ie, cu caracter steatoreic,3-4 /zi, voluminoase, aderente la scutec;

• faliment al cre¿terii: sta¡ionare/scådereponderalå, în ciuda unui apetit bun ¿i a unuiaport nutri¡ional corespunzåtor;

Manifeståri clinice în func¡ie de vârstå:• prenatal: la examenul ecografic se pot

observa dilatåri ale anselor intestinale, cal-cificåri peritoneale, intestin fetal hipereco-gen; la fe¡i cu MV, aceste manifeståri semen¡in pânå la na¿tere, iar la cei neafecta¡i,dispar înainte de trimestrul III de sarcinå;

• nou-nåscut ¿i sugar: ileusul meconial (15%dintre nou-nåscu¡i sunt afecta¡i; lipsa diag-nosticului duce invariabil la peritonitå me-conialå), faliment al cre¿terii chiar ¿i în ab-sen¡a steatoreei, icter prelungit cu caracterobstructiv, gustul sårat al sudorii, edemele

hipoproteice, hiponatremie/hipokaliemie ¿ialcalozå metabolicå – pseudosindrom depierdere de sare (sindrom Bartter), sângeråri,pete¿ii (hipoprotrombinemie prin deficit devitamina K), anemie hemoliticå prin de-ficien¡å de vitamina E, fontanelå bombatåprin deficit de vitamina A, fenomene dewheezing recurent, mâini de spålåtoreaså (seobservå în timpul båii zilnice a sugarului);

• copil mic: fenomene astmatice, polipi nazali,sinuzite recurente, prolaps rectal, dureri ab-dominale cu caracter cronic (sindrom deobstruc¡ie intestinalå distalå), fenomene deprostra¡ie ¿i deshidratare prin ¿oc de cåldurå,în anotimpul cald;

• copil mare ¿i adolescent: hepatomegalie,hipertensiune portalå (prin cirozå biliarå)pancreatite recurente (în special la cei cuinsuficien¡å pancreaticå), pubertate întâr-ziatå, intoleran¡å la glucozå/diabet zaharatinsulino necesitant.

Modalitå¡i de diagnosticTestul sudoriiTestul sudorii råmâne metoda „gold standard“

în diagnosticarea bolii. Evalueazå concentra¡ia deioni de clor ¿i sodiu din sudoare.

Elemente de alarmå care impun efectuarea tes-tului sudorii sunt prezentate în tabelul 1.

Valori normale ale electroli¡ilor în sudoare: <40mMol/l; valori pozitive (copii > 60 mMol/ladolescen¡i ¿i adul¡i tineri >70 mMol/l); valoriechivoce: între 40-60 mMol/l – se repetå obli-gatoriu ¿i se interpretezå în context clinic.

Diagnosticul molecular (testul genetic)Descoperirea locusului genei patologice, a

permis introducerea ca metodå de diagnostic atestului genetic. Identificarea ambelor alele pato-logice constituie confirmarea absolutå a diagnos-ticului.

Alte teste de diagnostic: måsurarea diferen¡ei depoten¡ial nazal, dozarea tripsinei imunoreactive.

În concluzie, diagnosticul de MV nu este întot-deauna u¿or; de la tabloul clinic complet cu falimental cre¿terii ¿i infec¡ii pulmonare repetate, pânå laformele atipice care evolueazå exclusiv cu infertilitatemasculinå, prin azoospermie obstructivå.

Fenotipuri în mucoviscidozåa) cazuri tipice:– debut precoce;– boalå respiratorie cronicå;– insuficien¡å pancreaticå;– infertilitate masculinå;– testul sudorii pozitiv.

100 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

b) cazuri care prezintå:– boalå respiratorie cronicå;– insuficien¡å pancreaticå;– infertilitate masculinå;– testul sudorii pozitiv.c) cazuri care prezintå:– boalå pulmonarå tipicå;– insuficien¡å pancreaticå;– infertilitate masculinå;– testul sudorii normal.d) cazuri care prezintå:– infertilitate masculinå prin azoospermie ob-

structivå.

2. Managementul mucoviscidozei la copil

2.1. Aparatul respiratorSuferin¡a respiratorie constituie elementul

principal în evolu¡ia bolnavului cu MV. Primamanifestare o constituie tusea, la început inter-mitentå, concordantå cu episoadele infec¡ioase,ulterior prelungindu-se în timp, cu exacerbarenocturnå ¿i în special diminea¡a la trezire. Înevolu¡ie, tusea devine productivå, paroxisticå, cusputå abundentå. Cronicizarea suferin¡ei res-piratorii conduce la dezvoltarea ¿i agravarea ele-mentelor clinice tipice pentru pneumopatia cronicåobstructivå.

Scopul terapiei suferin¡ei respiratorii este de alimita extinderea leziunilor pulmonare ¿i rårireaexacerbårilor. Componentele terapiei sunt: mobi-lizarea ¿i eliminarea secre¡iilor bron¿ice (fizio-terapia), antibioterapia, terapia antiinflamatorie

FizioterapiaFizioterapia, aplicatå consecvent, este cel mai

important factor în prevenirea infec¡iei ¿i, alåturide antibioterapie, contribuie la eradicarea acesteia.Fizioterapia trebuie incluså în mod obligatoriu înprogramul de management al oricårui bolnav cuMV. Ea trebuie începutå imediat dupå ce s-a pusdiagnosticul ¿i trebuie efectuatå zilnic, atât înabsen¡a, cât ¿i în prezen¡a exacerbårilor infec¡ioase,când numårul ¿edin¡elor cre¿te.

Tehnicile de fizioterapie se vor alege în func¡iede: vârsta bolnavului, statusul clinico-evolutiv,complian¡a ¿i preferin¡ele bolnavului, experien¡afizioterapeutului, nivelul socio-economic ¿i cul-tural al familiei. Fizioterapia bolnavului cu MVcuprinde: tehnici de clearance respirator, exerci¡iifizice, terapie inhalatorie (aerosoloterapie).

Tehnici de clearence a cåilor respiratorii1. Tehnici conven¡ionalea) Ciclul Activ al Tehnicilor Respiratorii

(CATR)Mobilizeazå ¿i eliminå secre¡iile bron¿ice în

exces. Componentele acestuia sunt: controlulrespira¡iei, exerci¡iile de expansiune toracicå, teh-nica expirului for¡at. Regimul este flexibil, adaptatfiecårui bolnav în parte, putând så varieze de la ozi la alta.

b) Drenajul Autogen – DASe poate efectua în pozi¡ie ¿ezând sau culcat,

cuprinzând: inspirul la diferite volume pulmonare(joase, mijlocii sau înalte), apneea postinspiratorie¿i expirul dozat.

c) Drenajul Autogen Modificat – DAM

Manifestårisino-pulmonare

Manifeståridigestive

Altele

tuse cronicå

wheezing recurent

pneumopatii

recidivantehiperinfla¡ie precoce¿i persistentåatelectazie cu

caracter fugace ¿irecidivant la nou-nåscutinfec¡ii respiratorii

repetate ¿i trenante(în special cuStafilococ auriu ¿iPseudomonas)polipozå nazalå

sinuzite recidivante

ileus meconial

icter colestatic neonatal

diaree cronicå cu

steatoreeprolaps rectal recidivant

vårsåturi inexplicabile

sindrom dureros

abdominal recurent(sindrom de obstruc¡ieintestinalå distalå)pancreatitå recurentå

cirozå ¿i hipertensiune

portalåapendice mucoid infiltrat

Invagina¡ie intestinalå

r åecurentå sau la vârstnecaracteristicå

istoric familial de MV

fra¡i deceda¡i ca nou-nåscu¡i sau sugari,

fårå diagnosticgustul sårat al sudorii

cristale de sare pe tegumente

sta¡ionare ponderalå sau cre¿tere lentå

sindrom de pierdere de sare

¿oc de cåldurå

diatezå hemoragicå,

hipoprotrombinemie neonatalå(deficien¡å de vit. K)edeme (hipoproteinemie)

anemie hemoliticå (deficien¡å de vit. E)

fontanelå bombatå, cecitate nocturnå

(deficien¡å de vit. A)calcificåri scrotale

azoospermie obstructivå

pubertate întârziatå

hipocratism digital

Tabelul 1

101REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

Implicå douå momente:– pasiv: ini¡ial un flux aerian rapid, fårå utili-

zarea mu¿chilor respiratori;– activ: flux aerian încetinit la sfâr¿itul expirului,

cu suportul atent al mu¿chilor respiratori.d) Presiunea Expiratorie Pozitivå – PEPSistemul PEP este format dintr-o mascå ¿i o

valvå unidirec¡ionalå la care pot fi ata¿a¡i rezistoripentru expir de diferite dimensiuni. Între valvå ¿irezistori se poate ata¿a un manometru pentru deter-minarea nivelului corect al PEP. Diametrul rezis-torului utilizat în tratament se determinå pentrufiecare bolnav în parte în scopul ob¡inerii unei PEPstabile, în mijlocul perioadei de expir. În ultimultimp se folose¿te sistemul PEP I care favorizeazåadunarea secre¡iilor, facilitând asfel curå¡irea plå-mânilor ¿i prevenirea colapsului bronhial.

e) Presiunea Expiratorie Pozitivå Înaltå – PEPIPresupune manevre de expir for¡at împotriva

rezistorului må¿tii de PEP. Asemånåtor tehnicii PEP,poate fi folositå la bolnavii cu MV sau la alte bolirespiratorii cronice cu secre¡ii bron¿ice excesive.

f) PEP oscilantå (flutter terapia)– Flutter-terapia încearcå så combine tehnica

PEP ¿i terapia prin oscila¡ii orale de înaltåfrecven¡å. Se realizeazå printr-un dispozitivde buzunar (Flutter VRP1) care genereazåo presiune pozitivå oscilantå, controlatå,producând întreruperi ale fluxului expiratorîn momentul când se respirå prin el.

– RC-Cornet este un instrument modern utili-zat în fizioterapia MV ¿i a altor afec¡iunipulmonare cronice: emfizem, bron¿iectazii,BPOC, bron¿itå tabagicå etc.

g) Drenajul postural ¿i percu¡ia– Drenajul postural constå în a¿ezarea

bolnavului într-o pozi¡ie care så permitågravita¡iei så ajute la drenajul mucusuluidinspre periferie spre centrul plåmânului. Deobicei se folosesc între 6 ¿i 12 pozi¡ii de drenaj,în func¡ie de lobul sau segmentul care trebuiedrenat. Fiecare bolnav necesitå un programindividual, care poate fi modificat odatå cuprogresia bolii sau schimbarea simptomelor.Toate pozi¡iile pot fi modificate dacå sunt råutolerate sau produc unele inconveniente.

– Percu¡ia se utilizeazå ca ¿i adjuvant aldrenajului postural ¿i se va efectua pentru3-10 minute pentru fiecare pozi¡ie.

2. Alte metode de clearance: hiperinfla¡ia ma-nualå, vibra¡iile toracice, compresiunile toracice,tusea asistatå, suc¡iunea (aspira¡ia).

3. Tehnici noi de clearance: terapia prin oscila¡iiorale de înaltå frecven¡å, dispozitivul Jamil, terapiaprin compresiune toracicå de înaltå frecven¡å.

Contraindica¡iile tehnicilor de clearanceCele mai importante contraindica¡ii sunt: diateze

hemoragice, tulburåri de ritm cardiac, afec¡iuni aleperetelui toracic (traumatisme, infec¡ii, neoplasm,risc de fracturi costale).

Exerci¡iile fiziceExerci¡iile fizice constiuie o parte esen¡ialå în fizio-

terapia bolnavului cu MV alåturi de TCR ¿iaerosoloterapie. Obiectivele exerci¡iilor fizice: men-¡inerea unei bune condi¡ii fizice, men¡inerea for¡eimusculare adecvate, men¡inerea unei bune mobilitå¡i.Exerci¡iile fizice se pot realiza ca parte a terapiei declearance a cåilor respiratorii sau în asociere cu TCR.

Terapia inhalatorie (Aerosoloterapia)Aerosoloterapia reprezintå o metodå importantå

de administrare a medicamentelor în MV: anti-biotice, mucolitice (alfa dornaza – Pulmozyme),corticoizi, bronhodilatatoare.

AntibioterapiaPrincipalele obiective ale antibioterapiei în MV

sunt prevenirea, eradicarea ¿i controlul infec¡ieirerspiratorii cu diferi¡i germeni, în particular: in-fec¡ia pulmonarå ¿i endobron¿icå cu Stafilococauriu coagulazå pozitiv, Hemophilus influenzae,Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia.

Principii generale de antibioterapie: tratamentagresiv de la început, doze administrate mai maridecât în alte afec¡iuni, tratament ghidat în func¡iede severitatea simptomatologiei ¿i germenul izolat(a se utiliza antibiotice recomandate de grupurileinterna¡ionale de lucru), cure prelungite de 3-4såptåmâni; obligatoriu în momentele de exacerbarese începe cu tratament intravenos, asocierea anti-bioticelor în aerosoli.

Tratamentul infec¡iei cu Stafilococ auriu coa-guleazå pozitiv

Este primul germen patogen care infecteazåplåmânii copilului cu MV.

Terapia profilacticåConsensul actual vizeazå tratamentul profilactic

al tuturor sugarilor diagnostica¡i. Se poate face cu:– Flucloxacilinå (50 mg/kg corp/zi), adminis-

tratå pânå la 2 ani de via¡å, când se întrerupe,dacå nu s-a produs suprainfec¡ia (nu esteîncå înregistratå în România);

– alternative la flucloxacilinå: augmentin, eri-tromicinå, azitromicinå.

Terapia infec¡ieiIzolarea Stafilococului în ciuda unei profilaxii

corecte cu flucloxacilinå:– Cre¿terea dozei la 100 mg/kg corp/zi ¿i aso-

cierea unui alt antibiotic antistafilococic (fusidatde sodiu, azitromicinå/eritromicinå, clin-damicinå, rifampicinå) pe o perioadå de 14 zile.

102 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

– Se verificå culturile dupå 14 zile, continuându-se terapia profilacticå, dacå cultura estenegativå. Dacå cultura se men¡ine pozitivå, secontinuå aceea¿i asociere încå 4 såptåmâni.

– La cei care nu s-au sterilizat, înainte de aaccepta o infec¡ie permanentå, se ini¡iazå tra-tament intravenos cu douå antibiotice(flucloxacilinå sau teicoplanin + gentamicinåsau clindamicinå) 14-21 de zile.

Exacerbarera infec¡iei cu Stafilococ auriu coa-guleazå pozitiv:

– tratament intravenos cu o cefalosporinå deultimå genera¡ie (ceftriaxonå) + un amino-glicozid sau vancomicinå 14-21 de zile.

Tratamentul infec¡iei cu Haemophilus influenzae– la bolnav asimptomatic, dar cu culturå pozitivå:

antibiotice administrate oral în cure de 7-14 zile:amoxicilinå, augmentin, cefalosporine;

– la bolnav simptomatic, cu infec¡ie persistentåse administreazå intravenos cefalosporine.

Tratamentul infec¡iei cu Pseudomonas aeru-ginosa

De identificarea precoce ¿i tratamentul pro-filactic al infec¡iei cronice cu Pseudomonas aeru-ginosa depinde în mare måsurå calitatea vie¡iibolnavului cu MV ¿i rata de supravie¡uire a acestuia.

Infec¡ie recentå (prima culturå pozitivå)3 såptåmâni: ciprofloxacinå oral + colimicinå

în aerosoli; se efectueazå culturå de control:– culturå negativå → se continuå exclusiv cu

colimicinå în aerosoli 3 luni– culturå pozitivå → aceea¿i asociere încå 3

såptåmâni ↓

culturå– culturå negativå → se continuå exclusiv cu

colimicinå în aerosoli 3 luni– culturå pozitivå → antibiotic intravenos

(ceftazidim, tobramicinå) 14 zile + colimicinå în aerosoli cel pu¡in 3 luniInfec¡ie cronicåSe considerå infec¡ie cronicå dupå 6 luni de

culturi pozitive sau în momentul în care au apårutanticorpii antipseudomonas.

– se continuå terapia inhalatorie cu colimicinåsau se va înlocui cu tobramicinå (eventualpreparatul TOBI, special sintetizat pentruadministrare în aerosoli; nu este încå în-registrat în România); se asociazå 2 antibi-otice cu spectru anti Pseudomonas, adminis-trate intravenos, în cure de 14-21 de zile, lainterval de 3 luni.

– episoade minore de exacerbare a infec¡iei,între 2 cure de antibiotice: se administreazåciprofloxacinå, 14 zile.

– episoade severe de exacerbare, între 2 curede antibiotice: se administreazå preparateantipseudomonas intravenos în asociere.

Tratamentul infec¡iei cu complexul Burkhol-deria cepacia

Cele mai multe genuri din complexul Burkholderiasunt rezistente genetic la antibiotice antipseudomonas.Terapia antimicrobianå ar putea fi conduså în func¡iede sensibilitatea in vitro. Nu existå consensuri în ceeace prive¿te tratamentul acestei infec¡ii.

Pentru exacerbåri se recomandå utilizarea com-bina¡iei de 2 sau 3 antibiotice cum ar fi:

– chinolone + betalactamine sau carbapene-me;

– cloramfenicol + minocicline;– cloramfenicol + ceftazidim.Foarte importante sunt måsurile de igienå din

serviciile de MV pentru a evita infec¡iile încruci¿ateîntre pacien¡i.

Tratamentul infec¡iei cu Stafilococ auriumeticilino-rezistent

– bolnav cronic infectat, în afara exacerbårilor:terapie inhalatorie cu aminoglicozide +terapie oralå în func¡ie de antibiogramå

– episoade de exacerbare: se administreazåi.v.vancomicinå, teicoplanin, linezolid (aten¡iela toxicitate)

Aspergiloza bronhopulmonarå alergicåEste consideratå o complica¡ie a suferin¡ei

respiratorii. Reprezintå un råspuns alergic al epi-teliului bron¿ic la infec¡ia cu Aspergillus fumigatus.

– corticoterapie oralå (Prednison 0,5-1 mg/kgcorp/zi) cel pu¡in 14 zile. Dacå semneleclinice, func¡ionale ¿i radiologice se ame-lioreazå, se continuå cu aceea¿i dozå, în ad-ministrare alternativå 2-3 luni. Nivelul sericde IgE este un marker util în monitorizareatratamentului;

– antifungice: nu existå un consens generalprivind terapia antifungicå. Medicamentele care¿i-au dovedit oarecum eficacitatea sunt: itra-conazol oral (în suspensie), voriconazol oralsau intravenos, amphotericinå B în aerosoli.

Al¡i germeni implica¡iExistå un numår de microorganisme care pot

fi considerate patogene atunci când sunt izolatedin cåile respiratorii ale bolnavului cu MV:

– Stenotrophomonas maltophilia;– Alcaligenes faecalis;– Achromobacter xyloxidans;– Micobacterii netuberculoase.Terapia antiinflamatoareInflama¡ia de la nivelul aparatului respirator

apare la scurt timp dupå na¿tere, fiind responsabilåde distruc¡ia parenchimului pulmonar. Din acest

103REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

motiv, terapia antiinflamatorie, la ora actualå, areun rol bine stabilit în schema de tratament.

Corticoterapia:– beneficiu indubitabil în tratamentul ABPA

(în administrare oralå);– în administare inhalatorie, cu rezultate bune

la cei care prezintå asociat ¿i astm bron¿ic, darstabilirea unor doze clare pentru suferin¡apulmonarå din MV nu au fost încå stabilite.

Ibuprofen: inhibå migrarea ¿i activarea neutro-filelor. Doza terapeuticå este importantå (trebuieajustatå în func¡ie de nivelul seric). Dozele micipot avea efecte pro-inflamatorii, determinând cre¿-terea influxului de neutrofile.

Acizii gra¿i esen¡iali (cu rol antiinflamator): acizigra¿i omega 3 (vezi managementul nutri¡ional).

Transplantul pulmonarÎncepând cu anul 1985, transplantul pulmonar

a devenit o op¡iune pentru unii bolnavi cu MV.Majoritatea centrelor preferå aståzi transplantulbilateral secven¡ial care are avantajul påstråriipropriei inimi. Decizia asupra necesitå¡ii trans-plantului trebuie luatå cu aproximativ 2 ani înainteaopera¡iei, pentru ca medicul så aibå suficient timppentru evaluarea pacientului la centrul de trans-plant ¿i pentru confirmarea existen¡ei donorului.

2.2. Suferin¡a pancreaticåInsuficien¡a pancreaticå (IP)Se manifestå la 85-90% dintre bolnavii MV ¿i

la 99% dintre homozigo¡ii pentru ∆F508. Mani-festarea clinicå majorå este diareea cronicå custeatoree, consecin¡ele fiind: falimentul cre¿terii,deficit de vitamine liposolubile, prolaps rectal.

PancreatitaEste rarå, dar ca entitate bine recunoscutå, apare

mai ales la cei cu insuficien¡å pancreaticå. Se mani-festå cu dureri abdominale, vårsåturi, cre¿terea ami-lazelor serice (neobligatoriu). Este mai frecventå lacopii ¿i la adolescen¡i, devenind foarte rarå la adult,odatå ce pancreasul rezidual func¡ional se fibrozeazå.

Calculi pancreatici, chiste ¿i pseudochiste pan-creatice

Tratamentul insuficien¡ei pancreatice se ba-zeazå pe aportul substitutiv de enzime pancreatice.Dozele de enzime nu sunt bine standardizate, dozacorectå fiind cea cu care se corecteazå steatoreea,dispar durerile abdominale, scade numårul ¿ivolumul scaunelor. O cantitate mai mare de en-zime poate fi necesarå la mesele mai bogate îngråsimi sau dacå scaunele råmân frecvente, des-chise la culoare ¿i uleioase. La unii bolnavi, înciuda unui aport crescut de enzime pancreatice,scaunele nu sunt perfect normale.

La sugari se folosesc minimicrosfere (kreon10.000 UI), doza ini¡ialå fiind de 1/4-1/3 din cap-sulå, pentru fiecare 120 ml lapte (aproximativ 500-700 UI/kg corp/maså). Se administreazå culinguri¡a înainte de maså, amestecându-se enzi-mele cu o cantitate micå din aliment. Nu se adaugåenzimele în biberonul cu lapte sau în întreaga can-titate de mâncare.

La copilul sub 5-6 ani se administreazå con-¡inutul capsulei într-o cantitate micå de lichidînaintea meselor sau golite direct în gurå. Esteimportant ca granulele så nu fie fårâmi¡ate saumestecate. Doza necesarå este de 2000-2500 UI/kgcorp/maså la mesele principale ¿i 1000-1500UI/kg corp/maså la guståri.

La copilul peste 6 ani capsulele se înghit în-tregi, cu respectarea acelora¿i recomandåri.

NotåÎn ultimii ani se discutå riscul colonopatiei

fibrozante, în rela¡ie cu cantitå¡ile foarte mari deenzime. De aceea se recomandå ca dozele maximeså nu depå¿eascå 10.000 UI lipaze/kg corp/zi (unacapsulå Kreon de 10.000 UI con¡ine 2500-3300UI lipaze).

Alimente care nu necesitå enzime: fructe,exceptând avocado, vegetale, cu excep¡ia cartofi-lor, fasolii, måslinelor, zahår, gem, miere, siropuri,suc de fructe, ¿erbet, peltea de fructe, produse spe-ciale, cum ar fi glucozå pulbere.

2.3. Managementul nutri¡ionalStatusul nutri¡ional bun reprezintå un factor

predictiv semnificativ al supravie¡uirii bolnavilorcu MV. Existå o corela¡ie strânså între greutateacorporalå ¿i func¡ia pulmonarå; aproape to¡i bol-navii din faza terminalå prezintå o malnutri¡ieseverå. Acest fapt sugereazå cå un managementnutri¡ional corect reprezintå un beneficiu pentrubolnavul cu MV. Malabsorb¡ia se caracterizeazåprin scaune moi, deschise la culoare, gråsoase, råumirositoare. Poate debuta precoce, încå din pe-rioada neonatalå, ducând la faliment sever al cre¿-terii. Fårå tratament de substitu¡ie enzimaticå, mal-absorb¡ia gråsimilor ¿i a nitrogenului este severå,cea a hidra¡ilor de carbon fiind minimå.

Chiar ¿i atunci când semnele clinice par så fiecontrolate, mul¡i dintre bolnavi mai prezintå un gradimportant de malabsorb¡ie lipidicå. Astfel, controlulsimptomatologiei gastro-intesinale nu înseamnåîntotdeauna ¿i un control al malabsorb¡iei.

Factori råspunzåtori pentru malabsorb¡ie: deficitulenzimelor pancreatice, deficitul de bicarbonat se-cundar leziunilor pancreatice, având ca rezultatreducerea eficien¡ei enzimelor pancreatice, pertur-

104 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

barea absorb¡iei ¿i transportului acizilor gra¿i culan¡ lung, motilitatea alteratå, anomalii structuraledupå interven¡ii chirurgicale pentru ileus meconial.

Diagnosticul odatå pus, se impune o strictåsupraveghere din partea specialistului dietetician:

– în primele 12 luni dupå diagnostic, cel pu¡ino datå pe lunå;

– dupå aceea, cel pu¡in o datå la trei luni;– frecven¡a controalelor clinice depinde de

statusul clinic, controlul malabsorb¡iei ¿icurba ponderalå.

– pacien¡ii care primesc o dietå specialå (vege-tarienii, de exemplu) vor fi monitoriza¡i maiatent.

2.4. Suferin¡a hepatobiliaråÎmbunåtå¡irile aduse în îngrijirea pacien¡ilor cu

mucoviscidozå au ameliorat rata de supravie¡uirepânå dupå 30 de ani. Odatå cu cre¿terea speran¡eide via¡å la ace¿ti pacien¡i, a devenit cert cå afectareahepatobiliarå asociatå mucoviscidozei este o com-plica¡ie serioaså ¿i frecventå ce poate afecta cali-tatea vie¡ii pacien¡ilor.

La majoritatea pacien¡ilor, implicarea hepatobiliarådevine clinic aparentå dupå prima decadå de via¡å.

Debutul este de cele mai multe ori subclinic,decompensarea hepaticå traduså prin icter, ascitå,encefalopatie, sindromul hepatopriv apårând dupåo perioadå lungå de evolu¡ie.

Manifestårile hepatobiliare din MV:– La nivelul ficatului: icter prelungit (obstructiv)

la nou-nåscut (sindrom de bilå groaså), cirozåbiliarå focalå (constituie leziunea hepaticåspecificå din MV), ciroza biliarå multifocalå:secundarå leziunilor de cirozå biliarå focalå,hepatopatie cronicå, steatozå hepaticå.

– La nivelul veziculei biliare: litiazå biliarå,cu o frecven¡å de 1-10%, putându-se com-plica cu: colicå biliarå, colecistitå, obstruc¡iebiliarå, microveziculå.

TratamentBoala hepatobiliarå necomplicatå:– ac. ursodeoxicolic (ursofalk, 15-20 mg/kg

corp/zi): ca principiu, se administreazå încazul eviden¡ierii suferin¡ei hepatobiliareclinic ¿i/sau biologic; are rol important înprevenirea cirozei biliare focale.

– vit. K: se administreazå de rutinå în cazulinstalårii suferin¡ei hepatice, în func¡ie devaloarea timpului de protrombinå.

– alte hepatotrope: fårå a exista dovezi clareprivind eficien¡a, se pot administra ca ad-juvante, în func¡ie de experien¡a specialistului.

Boala hepatobiliarå complicatå (hipertensiuneportalå, hipersplenism, colecistitå etc.): terapia este

similarå cu alte afec¡iuni hepatice care evolueazåcu complica¡ii similare.

Transplantul hepatic: existå deja o experien¡ålegatå de efectuarea transplantului hepatic la bol-navul cu MV (scorul Noble-Jamieson).

2.5. Diabetul zaharat asociat mucoviscidozei(DZAMV)

Scåderea toleran¡ei la glucozå este frecventå labolnavii cu MV (o medie de 40%). Prevalen¡aDZAMV este de 2,5 pânå la 12%, fiind în cre¿tere,odatå cu prelungirea speran¡ei de via¡å. DZAMVreprezintå o entitate distinctå fa¡å de diabetul tip 1¿i 2, dar având caracteristici din ambele tipuri dediabet. Este mai frecvent la homozigo¡ii DF508 ¿ila sexul feminin. Dezvoltarea DZAMV se asociazåcu un declin al func¡iei pulmonare mai sever fa¡åde bolnavii de MV, care nu au diabet asociat. Deasemenea, starea nutri¡ionalå este mai precarå laace¿ti bolnavi ¿i supravie¡uirea mai scurtå. Debutulpoate fi precipitat de corticoterapie sau de intro-ducerea alimenta¡ei enterale nocturne.

Principii de tratament: men¡inerea glicemiei înparametri normali, men¡inerea unui status nutri-¡ional adecvat, men¡inerea unei func¡ii pulmonarenormale, prevenirea complica¡iilor pe termen lung,evitarea efectelor secundare tratamentului, ajustareainsulinoterapiei (în timpul infec¡iilor, în timpul ali-menta¡iei parenterale, dupå transplant pulmonar).

Tratamentul substitutiv cu insulinå reprezintåob¡iunea terapeuticå principalå, dozele ¿i strategiaterapeuticå fiind stabilite prin colaborare cu specialistuldiabetolog. În ce prive¿te dieta, nu sunt valabilerecomandårile specifice diabetului 1 ¿i 2 (cantitå¡iscåzute de lipide ¿i carbohidra¡i ¿i dietå bogatå înfibre). Caracteristic este faptul cå dozele de insulinåse adapteazå la dietå, respectiv cantitatea de glucide¿i nu invers (specific diabetului tip 1 ¿i 2).

2.6. Suferin¡a gastrointestinalåSimptome gastrointestinale: diareea asociatå

MV, durerea abdominalå cronicå, flatulen¡a, con-stipa¡ia.

Complica¡iiGlandele salivare: sialolitiazå: este rarå; nu

presupune în general un tratament specific.Refluxul gastroesofagian. Este destul de frec-

vent. Poate fi exacerbat de suferin¡a respiratorie,de fizioterapie sau de o suferin¡å propriu-ziså astomacului (gastritå, ulcer).

Tratament: posturå în pozi¡ie verticalå dupåmaså, prokinetice (metoclopramid), inhibitori aisecre¡iei clorhidropeptice (omeprazol, ranitidinå).

Gastrita, boala ulceroaså. Sunt corelate îngeneral cu infec¡ia cu Helicobacter pylori.

105REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

Ileusul meconial. Este prezent la 15% dintrenou-nåscu¡i, mai frecvent la cei homozigo¡i (F508.Reprezintå o complica¡ie clasicå, în rela¡ie cudiagnosticul de MV la nou-nåscut (98%).

Sindromul de obstruc¡ie intestinalå distalå(SOID). Reprezintå urmarea acumulårii de masåmucofecaloidå lipicioaså în ileonul terminal ¿i încec, aderentå la peretele intestinal, uneori putându-se calcifica. Cauza este neclarå; se poate asociadeshidratårii, febrei, reducerii suplimentelor enzi-matice, bolii hepatice sau utilizårii de medica-mente cu efect antiperistaltic (opiacee, anticoliner-gice). Poate complica o constipa¡ie.

Apendicita are o inciden¡å mai crescutå fa¡å deindivizii fårå MV.

Prolapsul rectal. Se asociazå steatoreei ¿i boliipulmonare din cauza cre¿terii presiunii intraabdo-minale, secundare tusei. Este frecvent în cazuldozelor inadecvate de enzime pancreatice.

Colonopatia fibrozantå. Entitate traduså prinstricturå a colonului ascendent, a fost descriså pentruprima datå în 1994, fiind caracteristicå pentru MV.În etiologia bolii au fost incriminate dozele excesivde mari de enzime pancreatice (în special lipaze).Simptomele ini¡iale pot fi similare cu cele din SOID.Diagnosticul se pune prin clismå de contrast.

2.7. Afectarea osteoarticularå ¿i vasculitaManifeståri osteoarticulareOsteoartropatia hipertroficå pulmonarå. Afec-

teazå peste 6% dintre bolnavi, este mai rarå la copiiimici, fiind mai frecventå la sexul masculin (2:1).Se manifestå prin: hipocratism digital, durere/tumefac¡ie, de obicei simetricå a articula¡iilor ¿i asegmentelor distale ale oaselor lungi, periostitå asegmentelor distale ale oaselor lungi.

Artrita din mucoviscidozå. Afecteazå peste8,5% dintre bolnavi, putând apårea în oricemoment evolutiv, dupå perioada de sugar. Suntimplicate mecanisme imunologice posibil legatede infec¡ia cronicå cu Pseudomonas. Debuteazåbrusc, cu durere, tumefac¡ie ¿i uneori cu febrå laun pacient care a avut o evolu¡ie relativ bunå.Poate fi asociatå cu un rash maculopapular, eritemnodos ¿i ocazional rash vasculitic. Nu se asociazåcu exacerbårile sau cu deteriorarea func¡iei pul-monare. Poate fi mono- sau poliarticularå, afectândarticula¡iile mari ¿i mici, fiind înså mai frecventela genunchi, gleznå, articula¡ia mâinii, cot ¿i umår.

Se impune repaus la pat ¿i tratament antiinfla-mator nesteroidian (ibuprofen).

VasculitaEste rarå, cauzele fiind neclare, dar se discutå

reac¡ia de hipersensibilitate la antigene specifice

sau diverse medicamente. Se poate asocia cudeteriorarea func¡iei pulmonare. Apare dupå vârstade 9 ani, afecteazå mai frecvent gambele ¿i sepoate asocia cu artropatia. Se manifestå sub formaunui rash purpuric. Afecteazå ¿i alte organe înafara tegumentelor, putând fi fatalå în anumitesitua¡ii (afectare cerebralå). Tratamentul sus¡inutal bolii pulmonare poate remite rash-ul cutanat.În cazul afectårii altor organe sau ¡esuturi se im-pune corticoterapia.

2.8. Cre¿terea, pubertatea, fertilitateaGreutatea ¿i lungimeaTrebuie atent monitorizate, cu ocazia fiecårei

vizite clinice, folosindu-se acelea¿i metode, pre-ferabil de cåtre acela¿i observator, pentru aminimaliza erorile.

Elemente de alarmå în aprecierea retardului decre¿tere:

– copil sub 5 ani: scådere cu o percentilå, peo perioadå de 12-18 luni, necesitå un plusde aten¡ie, o scådere cu douå percentile ne-cesitå o reevaluare imediatå;

– copii între 5 ¿i 10 ani: scåderea cu o per-centilå presupune evaluare imediatå;

– la orice vârstå: mai pu¡in fa¡å de media înål-¡imii evaluate prin culoarul de cre¿tere.

Atitudinea în fa¡a retardului de cre¿tere: reeva-luare atentå a managementului nutri¡ional, evaluareastatusului respirator, excluderea diabetului zaharatasociat MV, excluderea comorbiditå¡ilor care potconduce la faliment al cre¿terii (boalå celiacå).

PubertateaElemente de alarmå în aprecierea retardului

pubertar: lipsa semnelor pubertare la ambele sexe,în jurul vârstei de 14 ani, discordan¡å în dezvol-tarea semnelor pubertare: stadiul Tanner, volumultesticular ¿i velocitatea cre¿terii pentru båie¡i, pårpubian ¿i axilar ¿i velocitatea cre¿terii la fete.

Atitudinea în fa¡a retardului pubertarExistå diferen¡e de opinie privind abordarea tera-

peuticå a retardului pubertar. În func¡ie de percep¡iafiecårui bolnav în parte, intrå în discu¡ie posibilitateatratamentului hormonal. De re¡inut este faptul cåinducerea prea rapidå a pubertå¡ii poate conduce lalimitarea cre¿terii, printr-o matura¡ie scheletalå prearapidå, sau o discordan¡å între dezvoltareacaracterelor sexuale primare ¿i secundare.

FertilitateaLa sexul feminin, aparatul reproductiv este nor-

mal dezvoltat din punct de vedere anatomic ¿ifunc¡ional. Mucusul cervical, cu un con¡inut redusîn apå, poate împiedica ascensiunea sperma-

106 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

tozoizilor, suferin¡a pulmonarå cronicå poateîntârzia menarha, iar la nivelul ovarelor se potobserva microscopic multiple chiste foliculare. Cutoate acestea, femeia cu MV poate råmâne gravidå¿i poade duce sarcina la termen, cu na¿terenormalå. Contraceptivele nu sunt contraindicate.

La sexul masculin, sterilitatea prin azospermieobstructivå este prezentå la 98% dintre cazuri. Sperma-togeneza este normalå, putându-se recolta spermå prinaspira¡ie de la capåtul proximal al epididimului sauprin punc¡ie testicularå, în eventualitatea unei fertilizåri„in vitro“. Activitatea sexualå este normalå.

2.9. Aspecte psiho-socialeA tråi cu o boalå cronicå creeazå un stres imens,

atât pentru bolnav, cât ¿i pentru familia lui. Sånåtateafizicå ¿i cea psihicå sunt interdependente, iar aspectelepsihologice nu trebuie neglijate. Astfel, strategiile deadaptare ale bolnavului ¿i ale familiei sale la boalå,complian¡a/non-complian¡a la tratament, precum ¿isitua¡iile particulare de stres sunt principalelecoordonate psihologice de care trebuie så ¡inem contîntr-o analizå a evolu¡iei în timp a bolnavului cu MV.

Strategii pozitive de adaptare:– încorporarea tratamentului în programul

zilnic, devenind astfel o obi¿nuin¡å, reduceimpactul bolii;

– filtrarea informa¡iilor ¿i folosirea cu prioritatea acelora care sunt potrivite circumstan¡elordin mediul de via¡å al bolnavului;

– în¡elegerea ¿i acceptarea bolii de cåtre pa-cient ¿i familia acestuia permite o via¡å relativnormalå, în condi¡iile efectuårii corecte ¿icomplete a tratamentului.

Situa¡ii particulare generatoare de stres ¿i non-complian¡å:

– neîn¡elegerea necesitå¡ii tratamentului; bol-navul va fi în permanen¡å educat de cåtreechipa de specialitate în privin¡a bolii sale.

– revoltele adolescentine de tipul „de ce eu?“,negarea bolii ¿i respingerea tratamentuluisunt frecvente la vârsta adolescen¡ei.

– frica de viitor ¿i de a cre¿te mari; sunt copiicare refuzå så facå singuri tratamentul dindorin¡a de a råmâne mici, deci dependen¡ide pårin¡ii care le oferå supraprotec¡ie.

Copiii vor beneficia de evaluare psihologicå ¿ide consiliere individualå ¿i/sau de grup, iar în cazurilecare prezintå tulburåri comportamentale grave se vaputea apela la serviciile psihiatrului. Interven¡iapsihologului va ajuta bolnavul ¿i familia lui så-¿iformeze strategii pozitive de adaptare (în¡elegerea ¿iacceptarea bolii, includerea tratamentului în cadrulprogramului obi¿nuit de zi cu zi) ¿i så le evite pecele negative (negarea bolii, refuzul tratamentului).

2.10. Îngrijiri terminaleEste trist, dar un fapt adevårat, cå în ciuda unor

îngrijiri medicale corecte, MV råmâne o condi¡ielimitantå a vie¡ii. Faza terminalå se caracterizeazåprin cre¿terea frecven¡ei ¿i a severitå¡ii exacerbå-rilor pulmonare, bolnavul devine dependent deoxigen, se constatå un declin sever al func¡iei pul-monare. Anticiparea acestei faze precum ¿i durataei sunt greu de stabilit.

3. DISPENSARIZARE

Dispensarizare (pacientul aflat în eviden¡å custare clinicå „controlatå“)

Centrul local (policlinicå, cabinet specializat)→ lunar (cazurile nou diagnosticate sau bolnaviicu stare clinicå generalå alteratå vor fi examina¡imai frecvent): examinare fizicå de rutinå, greutate,indici antropometrici, oximetrie (±), probe ventilo-metrice, culturå din sputå.

Centrul regional → 1-3 luni (bolnavii cu feno-tipuri u¿oare sau atipice pot fi examina¡i mai rar):examen clinic complet, evaluarea atentå a ståriide nutri¡ie, probe ventilometrice, culturå din sputå,verificarea medica¡iei ¿i a tehnicilor de fizioterapie.

Notå: în centrele regionale cu experien¡å ¿i cuposibilitå¡i tehnice, se adaugå investiga¡iile anualede la nivelul centrului na¡ional.

Centrul na¡ional → anual: istoricul evenimen-telor medicale din întregul an, examinare clinicåcompletå, evaluarea tehnicilor de fizioterapie +evaluarea eficien¡ei aerosoloterapiei, evaluareacompletå a func¡iei pulmonare (spirometrie +pletismografie; test bronhodilatator; testul la efort),evaluarea nutri¡ionalå ¿i a aportului de enzime,consult psihologic, investiga¡ii biologice uzuale(aten¡ie – TTGO la to¡i copiii peste 10 ani), IgEtotale ¿i specifice pentru Aspergillus, test genetic,inclusiv pentru diagnosticul heterozigo¡ilor din fa-milie (pårin¡i, fra¡i), culturå din sputå, investiga¡iiimagistice, radiografie cardiopulmonarå, CT/HRCT, ECG, ecografie abdominalå + Dopplercolor pentru sistemul port, osteodensitometrie.

4. IMUNIZÅRILE CURENTE ÎN MANAGEMENTULBOLNAVULUI CU MUCOVISCIDOZÅ

Medicul de familie este cel care realizeazå pro-gramul de imunizåri la bolnavul cu MV. Nu existårecomandåri speciale, bolnavii de MV trebuie såbeneficieze de toate vaccinårile, conform calen-darului na¡ional. Pe lângå vaccinurile cuprinse înprogramul na¡ional, sunt recomandate în plus ur-

107REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

måtoarele vaccinuri: hepatita A, varicelå, virusulgripal, pneumococ, virusul sinci¡ial respirator (VRS).În ce prive¿te infec¡ia cu Pseudomonas aeruginosa,pânå în acest moment existå trialuri clinice, în fazaa III-a privind eficien¡a vaccinului conjugat poli-valent. Rezultatele sunt promi¡åtoare.

5. ORGANIZAREA REºELEI DE MUCOVISCIDOZÅPENTRU COPII ÎN ROMÂNIA

În anul 2006, prin ordinul MinisteruluiSånåtå¡ii nr. 247 din 16 martie, s-a oficializatCentrul de Mucoviscidozå din Timi¿oara ca CentruNa¡ional de Mucoviscidozå ¿i s-au înfiin¡at 7 centreregionale (Bra¿ov, Bucure¿ti, Cluj-Napoca,Constan¡a, Craiova, Ia¿i, Timi¿oara).

Notå: Centrul de Mucoviscidozå Timi¿oara are¿i calitatea de centru regional pentru jude¡elearondate respective.

Unde sunt îndruma¡i copiii cu suspiciunea demucoviscidozå?

Vor fi îndruma¡i cåtre centrele medicale caredispun de aparate electronice pentru testul sudorii,ce permit diagnosticul inclusiv la nou-nåscut.

Organizarea asisten¡ei copiilor cu muco-viscidozå

1. Serviciile locale (medic de familie, specialistambulatoriul de specialitate/spital jude¡ean).

Vor lua în eviden¡å bolnavii diagnostica¡i printestul sudorii ¿i îi vor dispensariza dupå recoman-dårile centrelor regionale ¿i ale centrului na¡ional.

2. Centrele regionaleStabilesc schema de management a bolnavilor,

în acord cu Normele Tehnice acceptate la nivelna¡ional, asigurå dispensarizarea acestora. Laaceste centre vor fi îndruma¡i de asemenea ¿i copiiicu testul sudorii suspect sau normal, dar care auun tablou clinic sugestiv, iar investiga¡iile efectuatenu au precizat un alt diagnostic.

Men¡in legåtura cu serviciile ¿i responsabiliilocali.

Vor raporta cazurile diagnosticate cåtre centrulna¡ional (pe baza fi¿ei de înregistrare din NormeleTehnice).

3. Centrul Na¡ional de MucoviscidozåAsigurå coordonarea activitå¡ii de management

al MV la nivel na¡ional.Coordoneazå derularea Programului Na¡ional

de Sånåtate pentru mucoviscidozå (CoordonatorTehnic Na¡ional: Prof. Dr. Ioan Popa).

Activitate de centru regional pentru jude¡elearondate.

Evaluåri anuale ale bolnavilor prin colaborarecu centrele regionale.

Asigurå legåtura cu departamentele specificedin Ministerul Sånåtå¡ii.

Mucoviscidoza la adultDiagnosticul mucoviscidozei la adultManifestårile fenotipice ale MV la adul¡i le

sugereazå mai pu¡in medicilor acest diagnostic,ceea ce duce la întârzierea diagnosticului corect.Pacien¡ii diagnostica¡i cu MV la vârsta adultå pre-zintå de obicei simptome respiratorii cronice, auîn general forme mai u¿oare decât copiii, maipu¡ine infec¡ii cu piocianic ¿i de obicei sunt pan-creatic-insuficien¡i. Testul sudorii (prin iontoforezacu pilocarpinå) råmâne testul diagnostic cel maiutil ¿i la adul¡ii cu MV.

Manifestårile fenotipice de debut ale MV laadult sunt:

– Boli cronice sinopulmonare manifestateprin: infec¡ii/colonizare persistentå cu pato-geni tipici pentru MV, tuse cronicå pro-ductivå, modificåri radiologice persistente(bron¿iectazii, infiltrate, atelectazie, hiper-infla¡ie), sindrom obstructiv manifestat prinwheezing ¿i hiperinfla¡ie, polipi nazali saumodificåri radiologice sau CT ale sinusurilorparanazale, hipocratism digital;

– Boli gastrointestinale ¿i de nutri¡ie: ocluzieintestinalå distalå, prolaps rectal, insuficien¡åpancreaticå ¿i pancreatitå recurentå, boalåhepaticå cronicå clinic manifestå sau evi-den¡ierea leziunilor de cirozå biliarå focalåsau cirozå multilobularå, scåderea în greu-tate, sindromul pierderii de sare, azoosper-mie obstructivå.

Modelul de îngrijire standardRolul echipei de îngrijire a pacien¡ilor adul¡i

cu MV este de a furniza îngrijirea medicalå optimå,de a asigura coordonarea cu medicina primarå ¿imedicii speciali¿ti ¿i de a sprijini ameliorareacalitå¡ii vie¡ii ¿i independen¡a acestor pacien¡i.Tratamentul MV la adul¡i e asemånåtor cu celpentru copii ¿i se compune în mod esen¡ial din:

– tratament antibiotic;– drenaj bron¿ic;– suplimente nutri¡ionale.Tratamentul exacerbårilor pulmonareExacerbårile pulmonare sunt frecvente la

adul¡ii cu MV, iar tratamentul se face în func¡ie deantibiogramå. Ps. aeruginosa este cel mai frecventizolat; exacerbårile u¿oare se trateazå cu fluor-chinolone, iar cele moderat-severe cu ocombina¡ie de beta-lactam ¿i aminoglicozid. Din

108 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

cauza diferen¡elor de volum de distribu¡ie ¿i a rateicrescute de eliminare, pacien¡ii cu MV pot aveanevoie de doze mai mari de antibiotic, administratela intervale mai scurte. Pacien¡ii cu MV suntsusceptibili de a se infecta cu germeni multi-rezisten¡i (germeni din complexul Burkholderia).Semne ¿i simptome de exacerbare pulmonarå:agravarea tusei, cre¿terea produc¡iei de sputå/schimbarea aspectului acesteia, febrå (= 38°C celpu¡in 4 din 24 de ore sau de mai multe ori în ultimasåptåmânå), scådere în greutate = 1 kg sau 5% dingreutate, asociatå cu anorexie sau scådereaaportului alimentar, absen¡e de la ¿coalå sau de lalucru, cre¿terea frecven¡ei respiratorii, modificåriauscultatorii, scåderea toleran¡ei la efort, scådereaVEMS cu peste 10% fa¡å de valorile de bazå dinultimele 3 luni, scåderea SaO2 cu peste 10% fa¡åde valorile de bazå din ultimele 3 luni, noi mo-dificåri radiologice.

Tratamentul antibiotic cronicAerosolii cu tobramicinå (TOBI) administra¡i

cronic au ameliorat func¡ia pulmonarå, au redusdensitatea Ps. aeruginosa în sputå ¿i au scåzutdurata spitalizårilor; råspunsul cel mai mare s-aînregistrat la adolescen¡i; nu a crescut prevalen¡aB. cepacia sau a altor germeni rezisten¡i la pacien¡iitrata¡i cu TOBI. TOBI se adreseazå pacien¡ilorinfecta¡i cronic cu Ps. aeruginosa ¿i VEMS 25-75%din valoarea preziså sau chiar > 75% cu boalådeosebit de activå.

Colistina administratå inhalator s-a doveditbeneficå în anumite situa¡ii; totu¿i s-a raportatapari¡ia de rezisten¡e la colistinå ¿i faptul cå bron-hospasmul apare la o propor¡ie importantå depacien¡i dupå administrare.

Antibioticele administrate pe cale oralåNu existå date care så sus¡inå administrarea

cronicå de antibiotice pe cale oralå la pacien¡ii cuMV. Totu¿i, anumite studii au eviden¡iat ameliorareclinicå ¿i func¡ionalå semnificativå dupå adminis-trarea cronicå de azitromicinå, de aceea consensulamerican recomandå administarea de azitromicinå500 mg de 3 ori pe såptåmânå, la pacien¡ii cu MV.Se recomandå efectuarea unui examen de sputåpentru bacili acid-alcoolorezisten¡i, pentru exclu-derea unei infec¡ii micobacteriene atipice.

Drenajul bron¿ic ¿i exerci¡iile fizice (similarecu cele de la copil).

Tratamentul mucolitic.Alfa dornazå (Pulmozyme) este cel mai eficace

medicament mucolitic în MV, prin scådereavâscozitå¡ii sputei datoritå scindårii ADN-uluiextracelular în fragmente mai mici. Administrarea

se face pe cale inhalatorie, zilnic, timp de câtevaluni, iar reac¡iile adverse sunt minime (disfonie,faringitå), autolimitate ¿i nu impun oprireatratamentului. Pacien¡ii trebuie monitoriza¡i clinic¿i func¡ional.

N-acetilcisteina administratå pe cale oralå s-adovedit eficace la pacien¡ii cu MV moderat-severå înanumite studii europene, neconfirmate de alte studii;administrarea în formå nebulizatå n-a fost studiatåsuficient, iar bronhoconstric¡ia apare frecvent.

Solu¡ia salinå hipertonicå 6% administratå prinnebulizare favorizeazå eliminarea secre¡iilorbron¿ice ¿i amelioreazå func¡ia pulmonarå lapacien¡ii cu MV. Eficacitatea sa e înså mai redusådecât a alfa-dornazei.

Bronhodilatatoarele inhalatoriiBeta-adrenergicele de scurtå ¿i de lungå duratå

de ac¡iune sunt incluse în medica¡ia standard apacien¡ilor cu MV. Acestea amelioreazå sim-ptomele respiratorii, favorizeazå eliminarea se-cre¡iilor bron¿ice ¿i previn declinul func¡ieipulmonare. Eficacitatea lor e mai mare la pacien¡iicu hiperreactivitate bron¿icå.

Anticolinergicele pot fi mai eficace decât beta-adrenergicele la adul¡ii cu MV, poate pentru cå laadul¡i predominå secre¡iile, nu bronhospasmul.Anticolinergicele pot fi administrate în combina¡iecu beta-adrenergicele.

AntiinflamatoriileGlucocorticoizii administra¡i pe cale inhalatorie

sau oralå s-au dovedit eficace la pacien¡ii cu MV¿i astm sau cu manifeståri astmatiforme. Anumitestudii sugereazå cå administrarea cronicå decorticoizi orali ar avea efecte benefice asupra func-¡iei pulmonare, cu pre¡ul unor reac¡ii adverse, maiales scåderea cre¿terii în înål¡ime.

Ibuprofenul poate fi benefic la pacien¡ii cuafectare pulmonarå u¿oarå, înså este necesarå omonitorizare atentå a reac¡iilor adverse.

OxigenoterapiaEste cea mai eficace pentru prevenirea apari¡iei

hipertensiunii pulmonare secundare, dar eficaci-tatea ei la pacien¡ii cu MV nu e încå suficient docu-mentatå. Deocamdatå criteriile de instituire aoxigenoterapiei de lungå duratå sunt cele preluatedin recomandårile de OLD pentru pacien¡ii cuBPOC.

Tratamentul complica¡iilor pulmonareAtelectazia se poate rezolva prin kinetoterapie

de drenaj ¿i tratament antibiotic, uneori doze maride corticosteroizi; uneori e necesarå bronhoscopiacu bronhoaspira¡ie ¿i eventual instilarea de alfa-dornazå.

109REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

Pneumotoraxul mai frecvent la adul¡i mai alesla bårba¡i (19%); se trateazå conservator dacå emic; dacå e mare, se dreneazå chirurgical, cu saufårå aspira¡ie; pneumotoraxul recurent poateimpune pleurodeza sau pleurectomia, ceea ce faceînså imposibil transplantul pulmonar.

Hemoptiziile sunt frecvente la adul¡i, iar 7%dintre ei pot avea hemoptizii masive. Acestea suntfavorizate de infec¡ii, de deficitul de vitaminå K ¿ide boala hepaticå. Tratamentul constå înîntreruperea oricårui tratament AINS, adminis-trarea de vitaminå K dacå e nevoie, antibiotice.Hemoptizia masivå poate necesita embolizareaunei artere bron¿ice sau ligatura, eventual rezec¡iaarterei bron¿ice respective.

Aspergiloza bronhopulmonarå alergicå apare laaproximativ 11% dintre pacien¡ii cu MV. Tratamentulconstå în corticoterapie în doze mari ¿i fizioterapie;uneori, administrarea de itraconazol e beneficå.

Empiemul pleural apare rar ¿i se trateazå prinpunc¡ii-spålåturi pleurale, eventual drenaj ¿i tra-tament antibiotic.

Insuficien¡a respiratorie apare pe måsurå ceboala se agraveazå ¿i necesitå, pe lângå tratamentulmedical optim, administrarea de oxigen ¿i eventualventila¡ie noninvazivå. Ventila¡ia invazivå esterezervatå pacien¡ilor care a¿teaptå un transplantpulmonar.

Ventila¡ia mecanicå. Poate fi utilå pentru pa-cien¡ii cu insuficien¡å respiratorie, în a¿teptareaunui transplant pulmonar.

Ventila¡ia noninvazivå (VNI). Este o alternativåeficace la pacien¡ii cu MV. Criteriile de instituirenu sunt clar stabilite, dar VNI pare indicatå lapacien¡ii cu hipercapnie ¿i mai ales la cei carea¿teaptå un transplant pulmonar.

Transplantul pulmonarBoala pancreaticåAproape to¡i adul¡ii cu MV au insuficien¡å

pancreaticå exocrinå, cu excep¡ia celor care au muta¡iiCFTR u¿oare ¿i nu necesitå administrarea de enzimepancreatice. Ace¿tia riscå totu¿i så dezvolte pancreatitåacutå sau recurentå. Enzimele pancreatice serecomandå pacien¡ilor cu steatoree, diaree, scaune urâtmirositoare, scådere ponderalå, flatulen¡å, disconfortabdominal ¿i deficit de vitamine liposolubile. Adul¡iidiagnostica¡i cu MV în copilårie trebuie så continueadministrarea de enzime pancreatice, iar adul¡ii noudiagnostica¡i primesc enzime pancreatice dacåsteatoreea e confirmatå (excre¡ia fecalå de gråsimi >7%). Doza de enzime pancreatice e de 500 u lipazå/kg/maså ¿i jumåtate din dozå pentru guståri. Dacåsimptomele de malabsorb¡ie persistå, se cre¿te doza

pânå la maximum 2500 u lipazå/kg/maså. Dozele maritrebuie evitate din cauza riscului de colonopatiefibrozantå.

Nutri¡iaDieta pacien¡ilor cu MV trebuie så fie normalå,

cu 35-40% dintre calorii furnizate de gråsimi. Eatrebuie så con¡inå alimente bogate în calorii, gustårica: pråjituri, nuci, brânzå. Starea de nutri¡ie apacientului trebuie monitorizatå cu aten¡ie; pacientultrebuie informat care este indexul de maså corporalå(IMC) ideal pentru el ¿i instruit så-¿i monitorizezegreutatea ¿i så raporteze scåderea ponderalå.

Diabetul zaharat din MVFrecven¡a diabetului zaharat (DZ) la pacien¡ii cu

MV cre¿te în adolescen¡å ¿i la vârsta adultå. Peste35% dintre pacien¡ii peste 35 de ani au DZ ¿inecesitå administrarea de insulinå. Prezen¡a DZ lapacien¡ii cu MV se asociazå cu cre¿terea morbiditå¡ii¿i mortalitå¡ii. Pacien¡ii cu MV trebuie evalua¡i anualpentru DZ. Tratamentul DZ la pacien¡ii cu MV ¿ihiperglicemie a jeun constå în administrarea deinsulinå, de obicei cu ac¡iune scurtå, pentru cå existåun nivel de bazå de insulinå, în timp ce hiperglicemiae principala tråsåturå a DZ din MV.

Managementul afectårii hepatobiliare din MV.Sunt trei cauze principale: 1) colestaza/ciroza

bilarå; 2) steatoza hepaticå; 3) staza hepaticåsecundarå cordului pulmonar cronic. Este necesaråo echipå multidisciplinarå (gatroenterolog, chirurg,radiolog).

Complica¡iile gastro-intestinale. Sunt super-pozabile, ca etiologie, cu cele de la copii.

Cancerele digestive sunt mai frecvente la pa-cien¡ii cu MV; pot apårea oriunde la nivelultractului digestiv.

Bolile osteoarticulare:– osteopenia sau osteoporoza apar frecvent la

pacien¡ii cu MV; acestea pot duce la apari¡iafracturilor ¿i a cifozei,

– sunt mai frecvente la adul¡i (38-77%) ¿i post-transplant pulmonar,

– deficitul de vitaminå D poate contribui lascåderea sintezei osoase,

– distruc¡ia osoaså acceleratå se poate datoracorticoterapiei, activitå¡ii fizice reduse sauinflama¡iei pulmonare cronice,

– screening-ul se face prin osteodensitometrie– tratamentul osteoporozei la pacien¡ii cu MV

nu a fost complet studiat– constå în måsuri generale: exerci¡ii fizice,

expunere la soare, men¡inerea unei bune ståride nutri¡ie, tratamentul infec¡iilor pulmo-nare, aport suplimentar de Ca ¿i vitaminaD, bifosfona¡i (în special Pamidronat iv) saucalcitoninå.

110 REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

Bolile articulare apar la 12% dintre pacien¡iicu MV:

– artrita acutå poate afecta toate articula¡iile,de obicei simetric, articula¡iile fiind infla-mate, dureroase; episodul acut dureazå 7-10 zile; tratamentul antiinflamator nestero-idian (AINS) sau cortizonic de scurtå duratåeste eficace;

– osteoartropatia hipertroficå pulmonarå aparela 8% dintre pacien¡ii cu MV, mai ales laadul¡i, ¿i constå într-o periostitå cronicåproliferativå la nivelul oaselor lungi, ceeace duce la apari¡ia de dureri osoase simetrice¿i dureri la nivelul articula¡iilor mari.

Probleme speciale ale pacien¡ilor cu MVAspecte psihosocialeAdul¡ii cu MV au mai multe probleme me-

dicale, dar ¿i probleme economice ¿i psihosocialemai complexe decât copiii. Ei au nevoie chiar demai multå asisten¡å din partea echipei de îngrijiredecât copiii. În plus, au probleme specifice legatede orientarea profesionalå, contracep¡ie, repro-ducere ¿i obstetricå. În multe ¡åri, existå echipemultidisciplinare specializate în îngrijirea pa-cien¡ilor cu MV formate în principal dintr-un medic(internist sau pneumolog), asistente, dieteticieni,kinetoterapeu¡i respiratori ¿i asisten¡i sociali.

Planificarea familialå:– bårba¡ii cu MV sunt aproape to¡i azoosper-

mici ¿i deci sterili din cauza anomaliilorductelor deferente; totu¿i, 1-2% pot fi fertili;

– femeile cu MV au tractul genital normal ¿i,de¿i ini¡ial se credea cå sunt mai pu¡in fertiledecât femeile sånåtoase, peste 100 de femeicu FC sunt gravide anual;

– metodele contraceptive folosite sunt acelea¿ica cele folosite de popula¡ia generalå; pentrua confirma sterilitatea masculinå e necesaråefectuarea unei spermatograme;

– consilierea geneticå e necesarå înainte de alua decizia de a avea un copil; partenerii pa-cien¡ilor cu MV trebuie supu¿i unui scre-ening pentru gena MV;

– pårin¡ii trebuie så fie consilia¡i cu privire lastatutul unui pårinte cu MV care poate nu-¿i va vedea copilul crescând

– medicii trebuie så le prezinte pacien¡ilor si-tua¡ia astfel încât ace¿tia så ia o hotårâre încuno¿tin¡å de cauzå;

– metode alternative de concep¡ie în cazul bår-ba¡ilor cu MV: inseminarea artificialå cuspermå de la un donator sau aspira¡ia micro-chirurgicalå a spermatozoizilor cu injectareaîn ovocite.

SarcinaExistå studii care afirmå cå sarcina decurge bine

la pacientele cu MV, dar ¿i studii care atestå apa-ri¡ia unor complica¡ii.

Modificårile din timpul sarcinii pot influen¡anegativ starea femeilor cu boalå pulmonarå severå.

Poate apårea cre¿terea frecven¡ei respiratorii,consumul de oxigen, iar cre¿terea volumului san-gvin ¿i a debitului cardiac spre sfâr¿itul sarciniipot duce la apari¡ia insuficien¡ei cardiace drepte.

Sarcina pacientelor cu MV e consideratå sar-cinå cu risc crescut; gravida cu MV trebuie moni-torizatå nutri¡ional ¿i pulmonar.

Exacerbårile pulmonare din timpul sarciniitrebuie tratate precoce.

Alåptarea e normalå.Op¡iunile sfâr¿itului de via¡å:– în ciuda progreselor fåcute în tratamentul

MV, aceasta este o boalå fatalå ¿i sunt pu¡inestudii dedicate îngirjirii pacien¡ilor cu MVafla¡i în stadiul terminal;

– personalul medical se teme de obicei sådiscute aceste aspecte cu pacien¡ii ¿i cufamilia;

– supravie¡uirea nu poate fi estimatå;– frica de opioide ¿i exagerarea reac¡iilor ad-

verse duc la controlul inadecvat al simpto-melor pacientului muribund.

Care sunt op¡iunile?Palia¡ia se referå la capacitatea medicilor de a

reduce suferin¡a pacien¡ilor ¿i de a ameliora cali-tatea vie¡ii pacien¡ilor. Palia¡ia se poate combinacu tratamentul activ. Ea constå în principal în con-trolul simptomelor (durere, dispnee, etc.). Opio-idele pot fi folosite cu succes în tratamentul durerii¿i dispneei la pacien¡ii terminali cu MV. Se acordåo aten¡ie deosebitå calitå¡ii vie¡ii. Familia e educatå¿i implicatå ca membru al echipei de îngrijire.Familiei i se acordå sprijin cu privire la pregåtireatestamentului, a funeraliilor. Sunt organizate gru-puri de suport pentru perioada de doliu pentru pa-cien¡i, familie, personal medical.

Planificarea în avans:– pacientul trebuie întrebat ce ar vrea så se

întâmple în diverse situa¡ii, pe cine desem-neazå så ia hotårâri când nu e capabil så leia personal;

– personalul medical trebuie så ofere alter-native ale locului în care pacientul dore¿teså-¿i petreacå ultimele zile: terapie intensivå,rezervå privatå, hospice, la domiciliu.

111REVISTA MEDICALÅ ROMÂNÅ – VOL. LVI, NR. 2, AN 2009

BIBLIOGRAFIE

1. Alexandru E, Popa I, Bugarin O – Mucoviscidoza la copil, Ed.Medicalå Bucure¿ti, 1976

2. Banner KH, De Jonge S, Elborn S et al – Highlights of theworkshop to discuss targeting inflammation in cystic fibrosis, Journalof Cystic Fibrosis, 2009, 1, 8, 1-8

3. Castelani C, Cuppens H, Macek M jr, Cassiman JJ, Kerem E,Durie P et al – Consensus on the use and interpretation of cysticfibrosis mutation analysis in clinical practice, Journal of CysticFibrosis, 2008, 3, 7, 179-196

4. *** Centrul Na¡ional de Mucoviscidozå Timi¿oara – Criterii de bazåprivind diagnosticul ¿i organizarea asistene¡ei copilului cumucoviscidozå (fibrozå chisticå), Scrisoare metodologicå, 2005

5. *** Cystic Fibrosis Trust – Report of the U.K. Cystic Fibrosis TrustAntibiotic Group: Antibiotic treatment for cystic fibrosis, 2002

6. *** Cystic Fibrosis Trust – Report of the U.K. Cystic Fibrosis TrustInfection Control Group: Pseudomonas aeruginosainfection in peoplewith cystic fibrosis – sugestions for prevention and infection control,2004

7. *** Cystic Fibrosis Trust – The CF Trust´s Clinical Standards andAccreditations Group: Standards for the Clinical Care of children andadults with cystic fibrosis in U.K., 2001

8. *** Cystic Fibrosis Trust – Report of the U.K. Cystic Fibrosis TrustDiabetes Working Group: Management of cystic fibrosis relateddiabetes mellitus, 2004.

9. *** Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust andInstitute of Child Health: Handbook for the Management of Childrenwith Cystic Fibrosis, GOSH Trust, 2004.

10. Hill CM, Dodge JA (eds) – Practical Guidelines for Cystic FibrosisCare, Churchill Livingstone, 1998.

11. Hiller JE – Management in children, cap. in Cystic Fibrosis (ed.Shale D), BMJ Publishing Group, 1996, pp. 1-13

12. Kerem E, Conway S, Elborn H, Heijerman H – Standard of carefor patients with cystic fibrosis: a European consensus, Journal ofCystic Fibrosis, 2005, 4,1, 7-26

13. Littlewood JM – European cystic fibrosis society consensus onstandards – a roadmap to „best care“, Journal of Cystic Fibrosis,2005, 4,1, 1-5

14. Malfroot A, Adam G, Ciofu O, Döring G, Knopp C, Lang A,Van Dame P, Dab I, Bush A – Immunisation in the currentmanagement of cystic fibrosis patients, Journal of Cystic Fibrosis,2005, 4,2, 77-87.

15. Pennell SC, David MD – The role of the general practitioner incystic fibrosis, Journal of The Royal Society of Medicine, 1999, 92,supp 37, 50-54.

16. Popa I – Mucoviscidoza (fibroza chisticå), cap. în Actualitå¡i înpediatrie (sub red. Nicolau S ¿i Popa I.), I.P.B.T. 1983, pp 201-239

17. Popa I, Pop L, Popa Z – Fibroza chisticå (mucoviscidoza), Ed.Via¡a Medicalå Româneascå, Bucure¿ti, 1998

18. Popa Z, Pop L (sub red Popa I) – Fizioterapia în mucoviscidozå(fibrozå chisticå), Ed. Mirton, Timi¿oara, 2003

19. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, Wolfe S, Steinkampf G,Heijerman GM, Robberecht E, Döring G – Nutrition in patientswith cystic fibrosis: a European Consensus, Journal of CysticFibrosis, 2002, 1, 51-75

20. *** WHO: Classificatin of Cystic Fibrosis and Related Disorders,Report of joint WHO / ICF(M)A / ECFS / ECFTN meeting,Stockholm, Sweeden, 2000.

21. Blum R – Transition to adult health care: setting the stage:Conference proceeding of „Moving on: transition from pediatric toadult health care” 9-9-94. J Adolesc Health 1995;17:3-5.

22. Bradley J, Moran F – Physical training for cystic fibrosis. CochraneDatabase of Systematic Reviews 2006 Issue 3.

23. Brinson GM, Noone PG, Mauro MA, et al – Bronchial arteryembolisation for the treatment of haemoptysis of the patients withcysic fibrosis. Am J Crit Care Med 1998;157: 1951-1958.

24. Bush A – Treatment of advanced stage CF lung disease. Breathe,2006: 321-325.

25. Cheng K, Ashby D, Smyth R – Oral steroids for cystic fibrosis.The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3.

26. Corris PA – Difficult issues in the selection of cystic fibrosis patientsfor lung transplantation. Eur Resp Mon, 2006:139-149.

27. Denton M, Kerr K, Mooney L, et al – Pediatr Pulmonol 2002; 34:257-261.

28. Geddes DM – Cystic fibrosis and pregnancy. J R Soc Med 1992;85(suppl):36-37.

29. Gallietta L – Cystic fibrosis transmembrane conductance regulatorpharmacotherapy. Eur Resp Mon, 2006:88-104.

30. Gilljam M, Ellis L, Corey M, Zielenski J, Durie P, Tullis DE –Clinical manifestations of cystic fibrosis among patients withdiagnosis in adulthood. Chest 2004; 126: 1215-1224.

31. Global strategy for the diagnosis, management and prevention ofchronic obstructive pulmonary disease. Updated 2003: 77.

32. Guidelines for the diagnosis and management of CF. WHO 2003.33. Halfhide C, Evans HJ, Couriel J – Inhaled bronchodilators for

cystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006Issue 3.

34. Hodson ME, Madden BP, Steven MH, et al – Non-invasivemechanical ventilation for cystic fibrosis patients: a potential bridgeto transplantation. Eur Respir J 1991;4:524-527.

35. Jones AP, Wallis CE, Kearney CE – Recombinant humandeoxyribonuclease for cystic fibrosis The Cochrane Database ofSystematic Reviews 2006 Issue 3.

36. Konstan MW, Byard PJ, Hoppel CL, et al – Effect of high-doseibuprofen in patients with cystic fibrosis. N Engl Med 1995;332:848-854.

37. Main E, Prasard A, van der Schans – Conventional chestphysiotherapy compared to other airway clearance techniques forcystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006Issue 3.

38. Mc Callum TJ, Milunsky JM, Cunningham DL – Fertility in menwith cystic fibrosis: an update on current surgical practices andoutcomes. Chest 2000;118:1059-1062.

39. Milla CE, Warwick WJ, Moran A – Trends in pulmonary function inpatients with cystic fibrosis correlate with the glucose intolerance atbaseline. Am J Crit Care Med 2000;162:891-895.

40. Moran A, Hardin D, Rodman D – Diagnosing, screening andmanagement of cystic fibrosis related diabetes mellitus: a consensusconference report. Diabetes Res Clin Pract 1999;45:61-73.

41. Noone RG, Bresnihan B – Rheumatic disease in cystic fibrosis. InYaskansas JR, Knowles MR, eds. Cystic fibrosis in adults.Philadelphia, PA: Lippincott-Raven Publishers, 1999; 439-447.

42. Pownceby J – The coming age project: a study of the transitionfrom pediatric to adult care and adherence amongst young peoplewith cystic fibrosis. Bromley, Kent, UK: Cystic Fibrosis Trust, 1996.

43. Ramsey BW, Farell PM, Pencharz P – Nutritional assessment andmanagement in cystic fibrosis: a consensus report: the ConsensusComittee. Am J Clin Nutr 1992; 55:108-116.

44. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, et al – Intermittentadministration of inhaled tobramycin in pacient with cystic fibrosis. NEngl J Med; 340: 23-30.

45. Southern KW, Barker PM, Solis A – Macrolide antibiotics for cysticfibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3.

46. Schneidermann-Walker J, Pollock SL, Corey M, et al – Arandomized controlled trial of 3-year home exercise program in cysticfibrosis. J Pediatr 2000; 136: 304-310.

47. Sokol RJ, Durie PR – Recommendations for management of liverand biliary tract diseases in cystic fibrosis. Cystic Fibrosis FoundationHepatobiliary Disease Consensus Group. J Pediatr GastroenterolNutr 1999;28 (suppl):1-13.

48. Sood N, Paradowski LJ, Yaskansas JR – Outcomes of intensivecare unit in adult with cystic fibrosis. Am J Crit Care Med2001;163:335-338. B. Fauroux. Noninvasive ventilation in cysticfibrosis. Eur Resp Mon, 2006:127-138.

49. van der Schans C, Prasad A, Main E – Chest physiotherapycompared to no chest physiotherapy for cystic fibrosis. CochraneDatabase of Systematic Reviews 2006 Issue 3.

50. Wark PAB, McDonald V, Jones AP – Nebulised hypertonic saline forcystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3.

51. Wolter J, Seeney S, Bell S, et al – Effect of long term treatmentwith azytromicin on disease parameters in cystic firbosis: arandomized trial.Thorax 2002; 57: 212-216.

52. Yanskasas JR, Marshall BC, Sufian B, Simon RH, Rodman D –Cystic fibrosis adult care: consensus conference report. Chest 2004;125: 1-39.