Salcianu Cristina

Sima Ileana

Sima Cristina

Grupa 18

Prof. Robert Ancuceanu

Mitocondria si bolile mitocondriale

Bolile mitocondriale sunt reprezentate de tulburari ale functiilor mitocondriale. Aceasta este indispensabil celulei eucariote si este implicat in principal in procesele oxido-reducatoare de la nivelul celulei: respiratia celulara, fosforilarea oxidativa, metabolismul aerob. Originea acestui organit este considerata a fi de acum circa 1,5 milioane de ani cand protobacteriile au intrat in simbioza cu celulele eucariote primordiale. 1

ADN-ul m este o macromolecula circulara de ADN ce deosebeste mitocondria de alte organite si ii permite sa desfasoare atatea activitati. Ciclul respirator este format din interactia a mai mult de 70 de polipeptide diferite cu membrana interna mitocondriala . Marea majoritate a subunitatilor sunt sintetizate in citosol din ArRN mesager, dar ADN ul mitocondrial de 16,5kb codeaza cele 13 subunitati esentiale organismului.2

Bolile mitocondriale si manifestarile lor sunt adesea unice prin felul in care se mostenesc si din cauza functiei critice pe care mitocondria o indeplineste in celula. Bolile pot fi cauzate de: mutatii - obtinute sau mostenite - , in And m sau in genele nucleare ce codifica componentele mitocondriale. Ele pot fi de asemenea rezultatul efectelor adverse ale: medicamentelor, drogurilor, infectiilor sau factorilor de mediu. 3 Lantul respirator mitocondrial este calea esentiala a metabolismului aerob, iar organele care sunt dependente la nivel inalt de acest tip de metabolism sunt preferential implicate in boli mitocondriale. 4

Mutaţiile în ADNmt se produc cu o frecvenţă de 1020 de ori mai mare decât în ADN nuclear, din cel puţin trei motive: (1) ADNmt nu formează complexe cu histonele (cu rol protector) sau nehistonice si nu contine ADN repetitiv şi de aceea este deosebit de vulnerabil la acţiunea agenţilor mutageni, dintre care unii – radicalii liberi de oxigen puternic agresivi – sunt generaţi în cantităţi mari (90%) chiar în matricea mitocondrială, adică în mediul în care se află moleculele de ADNmt;5 2) În cursul replicării ADNmt, sub acţiunea imperfectă a ADN-polimerazei gamma, se produc frecvent erori de împerechere a bazelor azotate;6

(3) Mitocondriile nu posedă sisteme eficiente de reparare a ADN şi, ca atare, erorile inerente replicării, precum şi leziunile produse accidental rămân,7 în marea lor majoritate, necorectate şi se acumulează în timp sub formă de mutaţii somatice, explicând progresia bolilor mitocondriale, apariţia unor boli neurodegenerative la vârstnici, precum şi procesul de senescenţă.8

Ca urmare a ratei înalte a mutaţiilor produse în ADNmt, celulele somatice ale unui adult conţin, de regulă, mixturi de mitocondrii – unele cu genom normal şi altele cu genom modificat prin mutatii. Termenul utilizat pentru a desemna coexistenţa într-o celulă a mitocondriilor genetic normale şi a celor mutante este cel de heteroplasmie, iar cel care defineşte prezenţa exclusivă a unui tip – normal sau anormal – de mitocondrii este de homoplasmie.9 Mutaţiile produse în genele mitocondriale se transmit exclusiv pe linie maternă. Exceptând câteva specii de Drosophila şi de rozătoare, spermatozoizii nu contribuie cu citoplasma lor (în care se află un număr de numai 25-30 de mitocondrii) la formarea zigotului. Potrivit unor observaţii recente, celor câteva mitocondrii ale spermatozoizilor pătrunse ocazional în ovul în momentul fertilizării, li se ataşează molecule de ubiquitină care le marchează în vederea distrucţiei. Rezultă că toate cele aproximativ 200.000 de mitocondrii prezente în citoplasma zigotului aparţin ovulului şi, ca atare, celulele viitorului organism vor fi echipate numai cu mitocondrii materne. Consecinţa poate fi exprimată astfel: mamele îşi transmit genotipul mitocondrial copiilor de ambele sexe, dar numai fiicele lor vor fi acelea care îl vor transmite generaţiei următoare. În cazul în care femeia purtătoare a unei mutaţii mitocondriale are numai descendenţi de sex masculin, mutaţia se va elimina din populaţie deoarece bărbaţii nu pot asigura propagarea ei în succesiunea generaţiilor.

Termenul de boli mitocondriale se referă de obicei la fenotipurile patologice produse de mutaţii constituţionale ale ADNmt sau ale genelor nucleare ce codifică proteine mitocondriale. Ele trebuie diferenţiate de disfuncţiile mitocondriale primare determinate de acumularea, în timp, a unor mutaţii somatice, dobândite, ale aceloraşi gene.

Aceste disfuncţii, care produc declinul producţiei de ATP, au fost descrise în procesul de senescenţă, precum şi în diferite boli comune, cum ar fi: cancerul, diabetul zaharat tip 2, cardiomiopatiile dilatative, epilepsia, obezitatea, unele boli neurodegenerative (boala Parkinson, scleroza laterală amiotrofică, boala Alzheimer).

Există şi disfuncţii mitocondriale secundare produse de acţiunea unor factori externi (toxine, infecţii virale sau numeroase medicamente) asupra sintezei sau funcţiei proteinelor mitocondriale. În acest context, vom preciza că multe dintre reacţiile adverse ce apar la medicamente frecvent folosite (statine, barbiturice, aspirină, antiinflamatoare nesteroidiene, unele antibiotice, antidepresive, antipsihotice, anticonvulsivante ) sunt consecinţa disfuncţiilor mitocondriale.

Se impune, aşadar, ca lansarea pe piaţă a unui medicament să fie condiţionată de testarea prealabilă a toxicităţii sale asupra mitocondriilor, pentru a proteja pacienţii de potenţialele efecte secundare, dar şi pentru a elabora strategii nutriţionale capabile să reducă riscurile iatrogene.

În boala Alzheimer mutaţiile ADNmt sunt detectabile în neuronii cortexului cerebral în care se înregistrează şi reduceri importante ale activităţii piruvat dehidrogenazei şi a complexului I. Aceste observaţii certifică participarea la patogenia bolii a perturbării mecanismelor mitocondriale ale generării de energie.

Diabetul zaharat insulino-independent (DZII) se dezvoltă la vârste avansate şi manifestă trăsăturile unei boli degenerative. La unii dintre bolnavii cu DZII au fost detectate mutaţii ale ADNmt în celulele insulelor Langerhans şi în fibrele musculare scheletice. S-ademonstrat că agenţii diabetogeni – interleukina β, interferonul γ, factorul de necrozătumorală tip alfa, aloxanul, streptozotocina – acţionează asupra mitocondriilor din celulele β insulare, stimulând producerea speciilor reactive de oxigen sau determinând alchilarea ADN. Rupturile induse prin aceste mecanisme în moleculele ADNmt antrenează moartea celulelor beta, urmată de instalarea insuficienţei de insulină.La bolnavii cu sindrom Kearns-Sayre şi la cei cu oftalmoplegie externă cronică progresivă incidenţa diabetului zaharat este de câteva ori mai înaltă dec ât în populaţia generală, iar sindromul MELAS se asociază uneori cu DZII. Rezultă, aşadar, că celulele β insulare, mari consumatoare de energie, se situează printre elementele cele mai afectate de prezenţa mutaţiilor constitutive sau dobândite ale ADNmt. 10

Stabilirea diagnosticului in bolile mitocondriale

Investigara in vederea stabilirii unui diagnostic poate decurge relativ usor, daca pacientul are un fenotip usor de recunoscut si daca este posibila identificarea unei mutatii patogene la nivelul ADN-ului mitocondrial. Dificultatile apar cand nu este identificata nici o mutatie de acest fel sau cand anomaliile sunt complexe si greu de asociat cu cele ale bolilor mitocondriale comune.

Pentru a sustine un diagnostic de boala mitocondriala se efectueaza teste clinice.11

Neuroimagistica este indicata la pacientii cu afectiuni ale Sistemului Nervos Central. Tomografia computerizata poate arata calcifierea ganglionilor bazali si/sau atrofie difuza.12 Atrofia cerebeloasa este o caracteristica predominanta la copii.13

Biopsia musculara. Teste mai specifice pentru bolile mitocondriale includ o biopsie a muschilor, ce se analizeaza pentru a cauta dovezi histologice sau histochimice sa confirme boala mitocondriala. Biopsia musculara ar trebui efectuata intr-un centru specializat de expertiza sau in stransa colaborare cu un asemenea centru.14

Tratament

Din păcate, nu există încă tratamente eficace în disfuncţiile mitocondriale. Prevenirea unor factori precipitanţi şi modificarea stilului de viaţă (exerciţii fizice, dietă săracă în proteine şi bogată în lipide) pot fi benefice pentru bolnav, stimulând biogeneza mitocondriilor. 15

Opţiunile medicamentoase sunt limitate: o varietate de vitamine administrate ca antioxidanti, la persoanele cu tulburari mitocondriale, (vitaminele A şi E, glutation, acid alfa-lipoic, coenzima Q10 şi forma sa sintetică - idebenon), a unor compuşi ce îmbunătăţesc producţia de ATP (vitaminele complexului B, în special B1 şi B2, levocarnitina, menadiona) sau care reduc formarea de lactat (dicloracetatul, piruvatul de sodiu). Cu toate acestea, o recenta revizuire sistematica Cochrane a aratat ca nu exista dovezi care sa sustina utilizarea lor. 16

Suplimente alimentare, cum ar fi ubiquinone (coenzima Q10, ubidecarenone) sunt în general bine tolerate și unele persoane raporta un beneficiu subiectiv la tratament.Persoanele cu I complexă și / sau deficit de complex II pot beneficia de administrarea orală de riboflavină. 16

Medicamentele: Cognex, Exelon, și Razadyne pare a-i ajuta doar pe cei cu simptome ușoare sau moderate ale bolii Alzheimer. Aricept este aprobat de FDA pentru a trata toate etapele bolii Alzheimer: ușoară, moderată și severă. Namenda este prescris pentru pacientii care au dureri moderate pana la severe. 17

În laboratoarele de cercetare se testează strategii noi bazate pe terapia genetică (posibilitati de transfer nuclear ca un mijloc de a preveni transmiterea mutatiilor ADNmt prin blocarea replicării lor cu oligonucleotide antisens) sau pe folosirea unor molecule mici, numite „cargo“, ce pătrund specific, ţintit, în mitocondrii, transportând un efector (de exemplu, un antioxidant – plastoquinonă). 18

1SALVATORE DIMAURO & GUIDO DAVIDZON, Mitochondrial DNA and diseaseDepartment of Neurology, Columbia University Medical Center, New York, NY, U S A, pag 2222Larsson NG, Clayton DA. Molecular genetic aspects of human mitochondrial disorders. Annu Rev Genet. 1995;29:151–78.3SALVATORE DIMAURO & GUIDO DAVIDZON, Mitochondrial DNA and diseaseDepartment of Neurology, Columbia University Medical Center, New York, NY, U S A, pag 2234Wallace DC. Mitochondrial diseases in man and mouse. Science. 1999;283:1482–8. [PubMed]

5Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetica medicală. Ed. 2. Editura Polirom. Iaşi, 2011, cap12,pg26Department of Biochemistry and Molecular Biology, Michigan State University, East Lansing, Michigan 48824-13197Gaziev AI, Podlutskiĭ AIa ,Tsitologiia. 2003;45(4):403-17.Low efficiency of DNA repair system in mitochondria. Institute of Theoretical and Experimental Biophysics RAS, Pushchino8 Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetica medicală. Ed. 2. Editura Polirom. Iaşi, 2011, cap12,pg119Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetica medicală. Ed. 2. Editura Polirom. Iaşi, 2011, cap12,pg4-510 Covic M, Ştefănescu D, Sandovici I. Genetica medicală. Ed. 2. Editura Polirom. Iaşi, 2011, cap12,pg12

11 Chinnery PF, Turnbull DM. Clinical features, investigation, and management of patients with defects of mitochondrial DNA. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997;63:559–63. [PMC free article] [PubMed]

12Barragan-Campos HM, Vallee JN, Lo D, Barrera-Ramirez CF, Argote-Greene M, Sanchez-Guerrero J, Estanol B, Guillevin R, Chiras J. Brain magnetic resonance imaging findings in patients with mitochondrial cytopathies. Arch Neurol. 2005;62:737–42. [PubMed]13Scaglia F, Wong LJ, Vladutiu GD, Hunter JV. Predominant cerebellar volume loss as a neuroradiologic feature of pediatric respiratory chain defects. AJNR Am J Neuroradiol. 2005;26:1675–80. [PubMed]

14Thorburn DR, Sugiana C, Salemi R, Kirby DM, Worgan L, Ohtake A, Ryan MT. Biochemical and molecular diagnosis of mitochondrial respiratory chain disorders. Biochim Biophys Acta. 2004;1659:121–8. [PubMed]15 Prof. dr. Mircea COVIC, Revista Viata Medicala, Nr. 49 (1247) : Genomul mitocondrial şi implicarea mitocondriilor în patologia umană, 12 Aprilie 2012

16 Chinnery P, Majamaa K, Turnbull D, Thorburn D. Treatment for mitochondrial disorders. Cochrane Database Syst Rev. 2006;1:CD004426. [PubMed]

17 Craven L, Tuppen HA, Greggains GD, Harbottle SJ, Murphy JL, Cree LM, Murdoch AP, Chinnery PF, Taylor RW, Lightowlers RN, Herbert M, Turnbull DM. Pronuclear transfer in human embryos to prevent transmission of mitochondrial DNA disease. Nature. 2010;465:82–5. [PMC free article] [PubMed]18 American Academy of Neurology Guideline Summary for Patients and their Families: “Alzheimer’s Disease.” - http://www.nia.nih.gov/alzheimers/publication/alzheimers-disease-medications-fact-sheet