CAPITOLUL VI

CAPITOLUL VI

GAMAPATII MONOCLONALE

NOIUNI GENERALE

Gamapatiile monoclonale sunt afeciuni nrudite ntre ele prin prisma dezvoltrii lor din progenitori comuni din seria limfocitelor B.

Acest grup este format din:

mielomul multiplu;

macroglobulinemia Waldenstrm;

amiloidoza primar;

boala lanurilor grele.

n aceste afeciuni prolifereaz o singur clon de celule productoare de imunoglobuline. Fiecare clon celular produce un anumit tip de imunoglobulin ntreag sau lanuri uoare denumit component M (monoclonal). Imunoelectroforeza este cea care confirm c acest component M este monoclonal. Ea arat un singur tip de lanuri grele i lanuri uoare.

Pe lng afeciunile prezentate mai sus, componentul M poate fi ntlnit i n alte neoplasme limfoide cum ar fi leucemia limfatic cronic i limfoame, precum i n neoplasme non-limfoide ca leucemia granulocitar cronic, cancerul de sn sau de colon.

MIELOMUL MULTIPLU

Definiie

Mielomul multiplu (boala Kahler) este o proliferare malign monoclonal de plasmocite care invadeaz mduva osoas, produc leziuni osteolitice i secret proteine monoclonale (imunoglobuline ntregi sau lanuri uoare).

GeneralitiTabloul clinic i biologic al mielomului multiplu este determinat de proliferarea monoclonal a plasmocitelor maligne. Aceast proliferare are loc preferenial n mduva osoas i produce urmtoarele tulburri:

Leziuni distructive ale osului care sunt responsabile de: dureri osoase, hipercalcemie, fracturi patologice, compresiuni nervoase medulare i radiculare.

Infiltrarea mduvei osoase cu celule mielomatoase, produce insuficien medular care este responsabil de: anemie, leucopenie i trombocitopenie.

Producia unei paraproteine omogene cu caracter monospecific (componentul M), responsabil de lezarea rinichiului, hipervscozitate i depunere de amiloid.

Din punct de vedere structural componentul M poate fi alctuit din molecule ntregi de imunoglobuline (lan greu i lan uor ( sau () sau din fragmente de molecule de imunoglobuline (lanuri uoare omogene ( sau (). Aceste molecule fiind identice structural tind s se aglomereze la electroforez n zona gama.

Imunoglobulinele mielomatoase au tendina de a adera la suprafaa elementelor figurate astfel:

nvelirea cu paraproteine a eritrocitelor duce la scderea fenomenului de respingere i la dispunerea lor n fiicuri.

nvelirea cu paraproteine a leucocitelor explic diminuarea capacitii de migrare i de fagocitoz a granulocitelor i implicit favorizarea infeciilor. nvelirea cu paraproteine a trombocitelor duce la scderea agregabilitii acestora cu tendina la hemoragii.

Acumularea moleculelor de imunoglobuline ca atare i/sau polimerizate i/sau agregarea intravascular a lor duce la creterea vscozitii. Cu ct molecula de imunoglobulin este mai mare cu att vscozitatea este mai mare la aceeai cantitate de imunoglobulin.

Incidena bolii variaz dup diferite statistici ntre 1 i 4 la 100000 de locuitori pe an.

Boala apare n special dup 40 de ani cu o uoar predominan a mbolnvirilor la brbai.

Tablou clinic

Manifestrile generale sunt necaracteristice: astenie fizic, transpiraii, scdere moderat n greutate, febr nelegat de existena unei infecii.

Astenia i oboseala sunt simptome precoce ale MM. Avnd n vedere vrsta bolnavilor, faptul c durerea osoas i face pe muli bolnavi s-i limiteze activitatea fizic i caracterul att de nespecific ale celor dou simptome, importana lor este uneori incorect evaluat. Tegumentele i mucoasele sunt palide.

Pot apare fenomene Raynaud dac paraproteina are proprieti de crioglobulin. n MM crioglobulinele sunt de tip monoclonal. Ele pot produce n plus i manifestri cum ar fi urticaria, acrocianoza, cnd pacienii sunt expui la frig.

Manifestarea cutanat cel mai frecvent ntlnit n MM este purpura indus de scderea sau/i anomaliile plachetare sau cea de tip vascular, cum este cazul crioglobulinemiei, sindromului de hipervscozitate sau amiloidozei.

n literatur au fost descrise i alte anomalii cutanate ce pot nsoi sau precede diagnosticul gamapatiei monoclonare.

Sindromul Sweet, descris pentru prima dat n 1964, caracterizat ca o dermatoz neutrofilic acut, febril, a fost evideniat pentru prima dat la bolnavii cu MM de Berth-Jones n 1989. Clinic bolnavul este febril i prezint o erupie sub form de plci eritematoase asociat cu neutrofilie sanguin marcat. Asocierea este suficient de rar ca ea s fie datorat simplei ntmplri.

Xantogranulomul necrotic este rar ntlnit n MM, fiind citat ceva mai frecvent n asociere cu MM ce sintetizeaz component monoclonal de tip IgA.Leziunile au localizare periorbital i sunt probabil cauzate de componentul monoclonal ce are capacitatea de a forma complexe cu lipidele plasmatice, agregatele respective depunndu-se n piele. ntr-o etap ulterioar apare o reacie inflamatorie ce determin apariia unui granulom cu celule gigante de tip corp strin.

Durerea osoas este cel mai frecvent simptom pentru care bolnavul cu MM se prezint la medic.

Durerea osoas este adesea sever i poate conduce la impoten funcional important. Iniial, n majoritatea cazurilor este la nivelul coloanei vertebrale, fiind agravat de poziia ortostatic sau de micare i ameliorat de repaus (element semiologic important). Debuteaz adesea insidios prezentnd uneori caracter reumatic cu aspect ondulant. Pot exista perioade ndelungate de acalmie n absena oricrui tratament, urmate de perioade de agravare.

Leziunile costale osteolitice genereaz dureri i n clinostatism sau la schimbarea poziiei.

Fractura manubriului sternal determin apariia unei dureri brute, situat medio-sternal, ce poate sugera un eveniment cardiac major.

Durerea localizat la nivelul oaselor lungi ce nu se amelioreaz semnificativ n repaus, ridic problema unei fracturi pe os patologic.

Fracturile osoase de la nivelul toracelui rmn uneori neidentificate, durerea generat de acestea fiind pus pe seama unei nevralgii intercostale sau a unei dureri de tip pleuretic.

Localizate cel mai frecvent la nivelul corpilor vertebrali, fracturile se pot nsoi de tasri care genereaz deformri cifotice sau dac sunt implicate mai multe vertebre de reducerea n nlime a bolnavului.

Prezena maselor tumorale mielomatoase la debut este din ce n ce mai rar, ele fiind localizate mai frecvent la nivelul coastelor, coloanei vertebrale, sternului i craniului.

Leziunile osoase craniene sunt rar identificate clinic, ntruct sunt nedureroase.

Corelarea localizrii cu leziunile osoase este n general bun, cu excepia leziunilor craniene.

Numrul i extensia leziunilor osoase se coreleaz bine cu masa tumoral a bolnavului respectiv.

Durerea osoas influeneaz indirect astenia i oboseala prin disconfortul psihic pe care l genereaz, iar hipercalcemia scade pragul sensibilitii la durere.

Distrucia osoas este responsabil de eliberarea de calciu cu manifestri clinice necaracteristice: prurit, greuri, vrsturi, constipaie, slbiciune muscular, hiporeflexie, aritmii, poliurie, polidipsie, tuburri de comportament, aritmii, sensibilitate la digital.

Modificrile articulare sunt rar evideniate n MM i manifestrile artritice sunt de fapt expresia unor leziuni osoase osteolitice situate n imediata proximitate a articulaiei respective.

Artropatia amiloidozic este rar i ntlnit totdeauna n stadiile avansate ale bolii.

Manifestrile neurologice sunt reprezentate de: pusee de sciatic, pareze, plegii, seciune medular datorit compresiei neurologice prin prbuire vertebral sau prin tumora propriu-zis. De asemenea pot apare nevralgii produse de infiltraiile amiloidice pe traiectele nervoase.Afectarea renal face parte din tabloul obinuit al bolii n 50% din cazuri. Poate fi prezent de la diagnostic sau se instaleaz n cursul evoluiei, insidios sau rapid. Astfel poate apare insuficien renal acut favorizat de deshidratare, asociat cu eliminarea unei cantiti mari de lanuri uoare, n special lambda.

Rinichiul mielomatos i hipercalcemia cu calculoz renal sunt cele mai frecvente cauze de producere a insuficienei renale la bolnavul cu mielom. Pot apare: poliurie i polidipsie cu hipercalcemie, disurie n infeciile urinare (frecvente la bolnavii cu mielom), oligo-anurie n stadiile terminale de insuficien renal.

Sindromul de hipervscozitate i manifestrile sale neurologice pot deschide scena clinic a bolii. Rar n raport cu frecvena sa din boala Waldenstrm, MM reprezint totui cea de a doua cauz a sindromului de hipervscozitate din patologie.Mecanismele ce predispun la apariia sindromului de hipervscozitate sunt:

concentraia seric ridicat a componentului monoclonal;

caracteristicile de structur i conformaie ale proteinei monoclonale;

agregarea moleculelor proteice;

hematocritul;

statusul cardiac;

asocierea cu alte afeciuni vasculare.

Acest sindrom apare mai ales n mielomul cu IgA i IgG i excepional au fost citate cazuri la bolnavii cu MM cu lanuri uoare.

Clinic bolnavul prezint cefalee, senzaia de mute zburtoare, ameeli, pierderea temporar a vederii, ataxie, precom sau crize epileptiforme.

Sugestive pentru sindromul de hipervscozitate sunt sngerrile la nivelul mucoaselor, n absena anomaliilor plachetare. Aceste manifestri apar n contextul hipervolemiei determinat de sindromul de hipervscozitate ce duce la ruperea pereilor vasculari, dei n unele cazuri pot interveni i anomalii ale plachetelor sanguine.

Manifestrile hemoragice ce nsoesc sindromul de hipervscozitate se prezint sub form de echimoze, epistaxis, sngerri la nivelul tubului digestiv, n contextul unui numr normal de plachete sanguine i n absena anomaliilor funcionale ale acestora.

Incidena manifestrilor hemoragice asociate sindromului de hipervscozitate este cuprins ntre 4-10%. Aceast inciden este mai mare la diagnostic.

Aspectul la examenul fundului de ochi este caracteristic. Acesta relev dilataii venoase importante cu hemoragii n flacr i edem papilar.

Manifestrile clinice sunt rare cnd vscozitatea serului este sub 6 i neobinuite sub 4, n raport cu apa. Nu exist o corelaie strns ntre nivelul vscozitii i intensitatea manifestrilor clinice nervoase sau extra-nervoase, dar fiecare bolnav pare s aib un nivel prag la care aceste manifestri apar.

Anemia scade manifestrile de hipervscozitate, n timp ce tranfuziile de snge intempestive le exacerbeaz.

Semne i simptome ale simdromului de hipervscozitate(dup Bloch K. J. Makies-modificate)Hematologice sngerri mici i repetate ale mucoasei gingivale;

epistaxisuri mici, repetate (nemotivate);

hemoragii oculte la nivelul tractului gastro-intestinal;

prelungirea timpului de sngerare dup intervenii chirurgicale minore sau dup traumatisme;

hematoame ntinse;

anemie moderat hipocrom.

Neurologice cefalee, ameeli vertij, hipotensiune;

somnolen, convulsii generalizate, com;

modificri electroencefalografice;

pierderea auzului.

Oculare

reducerea parial a cmpului vizual;

hemoragii retiniene, edem papilar.

Cardiovasculare hipervolemie; insuficien cardiac congestiv. Infiltraii plasmocitare pot apare n: ficat, splin, noduli limfatici, rinichi, meninge (manifestri de meningit plasmocitar), rinofaringe, sinusuri.

Examene paraclinice

Hemograma:

Hemoglobina: anemie normocrom normocitar;

Leucocitele: numrul de leucocite este normal sau sczut;

Trombocitele: numrul de trombocite este normal sau sczut;

Frotiul de snge periferic evideniaz dispoziie n fiicuri sau rulouri a eritrocitelor. nvelirea lor cu paraproteine duce la scderea fenomenului de respingere. Rar pe frotiu se ntlnesc plasmocite mielomatoase.

Examenul mduvei osoase

Puncia osoas se efectueaz n stern, n creasta iliac sau alte oase interesate: vertebre, clavicul. Consistena osului de cele mai multe ori este moale i acul de puncie ptrunde uor.

Pe frotiul de mduv osoas se evideniaz procente variabile de plasmocite mielomatoase (1090%).

Plasmocitele mielomatoase sunt celule mari rotunde sau ovalare cu diametrul ntre 15-30 ( i nucleul dispus excentric, cu cromatina n grunji fini dispus uniform. Nu se observ aspectul de spi de roat caracteristic plasmocitului normal. Citoplasma are numeroase incluziuni roii denumite corpi Russel, care sunt PAS pozitivi.

Electroforeza proteinelor serice evideniaz hiperproteinemie cu hipergamaglobulinemie cu component monoclonal n zona (-(.

Imunograma evideniaz creterea unui tip de imunoglobulin cu scderea celorlalte .

VSHul este crescut, de cele mai multe ori peste 100 mm/h.

Electroforeza, dozrile de imunoglobuline, VSH i dispunerea eritrocitelor pe frotiu sunt normale n mielomul multiplu micromolecular i n cel nesecretant.

Lanurile uoare lambda i kappa avnd molecule mici filtreaz la nivelul glomerulilor renali i pot fi puse n eviden n urin ca proteinurie BenceJones.

Proteinele BenceJones reprezint lanuri uoare libere lambda sau kappa. Aceste proteine precipit nclzind urina la 500C i se redizolv la temperaturi mai mari. Prin aceast metod se pun n eviden doar 40% din proteinurii.

n prezent se utilizeaz electroforeza, imunelectroforeza sau imunodozarea proteinelor urinare care evideniaz tipul de lan uor secretat i cantitatea .

Proteina urinar este alctuit din aceleai lanuri uoare ca i imunoglobulina mielomatoas seric.

n mielomul micromolecular evidenierea proteinei patologice se face numai n urin.

n mielomul nesecretant toate testele sanguine i urinare sunt normale. Imunofluorescena poate demonstra prezena proteinei monoclonale n celulele plasmocitare.

Alte investigaii bioumorale:

Calcemia este crescut la 20-30% din cazuri i poate atinge valori de 12- 16 mg/dl.

Fosfataza alcalin seric este crescut n special n formele cu interesare extramedular.

Lacticodehidrogenaza seric este crescut n special n formele cu interesare extramedular.

Proteina C reactiv este pozitiv. Scderea ei dup tratament reprezint un criteriu de rspuns bun, iar creterea ei, un semn precoce de recdere.

Evaluarea vscozitii sanguine (normal 1-2 centipoise)

Apariia simptomelor cnd vscozitatea este sub 4 centipoise este neobinuit dar majoritatea bolnavilor devin simptomatici cnd este depit valoarea de 6-7 centipoise.

Ureea, creatinina i acidul uric pot fi crescute de la debut sau cresc pe parcursul evoluiei bolii.

Creterea acidului uric este datorat turnoverului crescut al proteinelor nucleare la bolnavii cu mas tumoral mare i/sau deshidratrii.

Hiperuricemia este frecvent ntlnit la bolnavii cu MM att la prezentare ct i la recdere.

Beta-2-microglobulina urinar este crescut proporional cu masa de celule tumorale. Eliminarea ei scade pn la normal n timpul remisiunii.

Examenul radiologic al scheletului evideniaz:

a) osteoporoz difuz i/sau leziuni osteolitice cu urmtoarele caractere semiologice: bine circumscrise, rotunde i fr semne de condensare n jur;

b) osteoscleroz ptat sau difuz (1%).

Modificrile cele mai frecvent ntlnite sunt asocierea leziunilor litice osoase cu osteoporoza i/sau a fracturilor osoase ce se ntlnesc n 60% din cazurile de MM.

Leziunile litice osoase sunt n general multiple, nedepind n diametru 20mm, clare n care de obicei nu se distinge tram osoas.

Craniul prezint leziuni osoase cu caracter net, tranant, caracter foarte evocator pentru diagnosticul radiologic de MM. Odat cu evoluia bolii leziunile litice osoase se nmulesc i cresc n dimensiuni, genernd aspectul de craniu mncat de molii.

Tumorile mielomatoase i fracturile osoase sunt rare la nivelul craniului.

Coloana vertebral este frecvent afectat.

Radiologic se evideniaz osteoporoz i/sau leziuni litice, la care se pot asocia fracturi pe os patologic. Modificrile radiologice sunt mai frecvent situate la nivelul coloanei vertebrale dorsale inferioare i lombare.Leziunile litice osoase au predilecie pentru corpii vertebrali, protejnd n general partea posterioar a vertebrei. Explicaia acestui fapt este legat de coninutul redus al pediculilor vertebrali n mduv osoas hematopoietic, n raport cu corpii vertebrali.

Cutia toracic este relativ frecvent afectat. Modificrile radiologice cele mai frecvent ntlnite sunt leziunile osoase litice. Fracturile osoase costale apar frecvent n zonele laterale, survenind la nivelul leziunilor litice sau al zonelor de osteoporoz. Fracturile apar mai frecvent la nivelul coastelor 4-10.Sternul este destul de des afectat, dar claviculele i mai ales omoplatul sunt rar lezate.

Mandibula poate fi afectat n 1/3 din cazurile cu MM, fiind uneori leziunea de debut. Leziunile litice osoase sunt localizate cu predilecie la nivelul unghiului i a poriunii ascendente. Oasele lungi sunt mult mai rar afectate. Leziunile predomin la nivelul oaselor proximale (femur, humerus).

Leziunile litice osoase sunt de obicei multiple, circulare sau eliptice bine circumscrise. Situarea lor este de obicei subcortical. Cnd devin extensive, leziunile litice osoase pot deforma conturul osului, fiind sugestive pentru MM.

Fracturile patologice ale oaselor lungi pot fi uor evideniate, iar apariia maselor mielomatoase este rar.

Femurul este cel mai des afectat, urmat de humerus, iar leziunile osoase sub genunchi sau cot sunt excepionale.

Tumorile mielomatoase sunt rar identificate la debutul afeciunii, dar ele pot apare n evoluia MM. Aceste leziuni pot rar eroda prin contiguitate oasele din vecintatea lor. Asemenea aspecte pot fi observate la nivelul coastelor, a sternului i mai rar la nivelul altor oase.

Forme clinice

n funcie de tipul de imunoglobulin mielomatoas deosebim:

MM de tip IgG, IgA, IgD, IgE, IgM cu sau fr lanuri uoare n exces (kappa sau lambda) decelabile n urin ca proteine Bence-Jones.

n MM de tip IgG3 i IgA poate apare sindrom de hipervscozitate.

MM de tip IgG apare la o vrst mai tnr. n 90% din cazuri se secret lanuri uoare lambda de unde frecvena crescut a insuficienei renale i gravitatea deosebit.

MM de tip IgM este foarte rar. Se deosebete de macroglobulinemia Waldenstrm prin celularitate plasmocitar.

MM micromolecular (mielomul BenceJones) este al treilea ca frecven dup MM IgG i MM IgA.

n acest tip de mielom se secret numai lanuri uoare kappa sau lambda. Tot produsul de secreie se vars n urin. Leziunile osoase sunt mari, nsoite de hipercalcemie i afectare renal.

MM nesecretor este rar. Sinteza de imunoglobuline sau lanuri uoare n celula mielomatoas este compromis sau exist sintez dar este compromis excreia din celul.

Proteina M este absent n ser sau urin. Componentul monoclonal (M) trebuie cutat n plasmocitele tumorale prin imunofluorescen.

MM biclonal se caracterizeaz prin dou tipuri de paraproteine elaborate de dou clone maligne diferite.

Alte forme clinice

MM osteosclerotic (sindrom POEM) se caracterizeaz prin: polineuropatie inflamatorie, leziuni osteosclerotice, ginecomastie, atrofie testicular, proteina M de tip lambda n ser i urin, modificri cutanate (hiperpigmentare i hipertricoz).

Biopsia osoas evideniaaz plasmocite anormale.

Leucemia cu plasmocite rezult din transformarea leucemic a unui mielom.

Bolnavii prezint: febr, anemie, splenomegalie, leucocitoz (10-90000/mmc) cu procent crescut (peste 20%) de plasmocite tinere i imunoglobulin monoclonal prezent.Diagnosticul pozitiv

Durie i Salmon au stabilit urmtoarele criterii de diagnostic pozitiv:

Criterii majore:

I. Plasmocitoz n biopsia tisular;

II. Plasmocitoz medular ( 30%;

III.Prezena de Ig monoclonal:

IgG peste 3,5 g/dl sau

IgA peste 2 g/dl sau

Eliminarea de lanuri uoare peste 1 g/24 h

Criterii minore:

a. Plasmocitoz medular 10 30%;

b. Ig monoclonal:

IgG sub 3,5 g/dl sau

IgA sub 2 g/dl

c. Leziuni litice osoase ;

d. Scderea Ig normale:

IgG sub 600 mg/dl

IgA sub 100 mg/dl

IgM sub 50 mg/dl

Diagnosticul este susinut de oricare din urmtoarele combinaii:

I + b; I + c; I + d;

II + b; II + c; II + d;

III;

a + b + c; a + b + d;

Diagnosticul diferenial

n principal se discut dou categorii de boli:

1.Boli n care exist leziuni osoase:

Osteoporoza senil i cea de menopauz;

Metastazele osoase carcinomatoase cu punct de plecare cel mai frecvent: tiroida, prostata, snul. Acestea au de obicei zone de osteoliz nconjurate de condensare osoas.

Nici una din aceste afeciuni nu prezint component monoclonal seric i nici proteinurie Bence-Jones.

Prezena n mduva osoas a celulelor mielomatoase precizeaz diagnosticul.2.Boli care prezint o disproteinemie marcat (alte forme de gamapatii monoclonale).

Macroglobulinemia Waldenstrm

Este o proliferare monoclonal de elemente limfocitare i limfoplasmocitare secretoare de imunoglobulin M.

Clinic prezint adenopatii superficiale sau profunde, splenomegalie, hepatomegalie.

Paraclinic se evideniaz n sngele periferic limfocitoz uneori mai mare de 40.000/mmc iar n mduva osoas proliferare limfoplasmocitar.

Leziunile litice osoase i osteoporoza sunt rare.

Proteinuria BenceJones este mai rar i n cantitate mult mai mic.

Gamapatia monoclonal benign (GMB)

Componentul monoclonal este n cantitate mic cu valori stabile pentru perioade lungi fr scderea celorlalte imunoglobuline i fr simptomatologie clinic. Distribuia componentului monoclonal n ordinea frecvenei este: IgG, IgA, IgM. Nu s-au descris GMB cu IgD sau IgE.

Nu exist leziuni osoase, (2 microglobulinele sunt normale, PCR este absent.

Plasmocitele medulare sunt < 20% (5 10%).

Pacienii cu GMB trebuie urmrii periodic, muli ani.

Bolile cu lanuri grele (BLG)

BLG sunt boli proliferative ale limfocitelor i plasmocitelor cu producie monoclonal de lanuri grele i imunoglobulin ((, (, (, ();

Diagnosticul se bazeaz pe demonstrarea existenei lanurilor grele libere n serul bolnavilor sau mai rar n sucul intestinal. Imunelectroforeza este metoda cea mai utilizat pentru diagnostic. Uneori este necesar combinarea cu tehnici de imunoselecie. Hipogamaglobulinemia este frecvent.

Mobilitatea proteinei monoclonale se nscrie n zona ( pentru BLG ( sau (2( pentru BLG (.

Cantitatea de protein patologic din ser variaz de la urme la 910 g/dl.

Alte boli disproteinemice: TBC, osteomielita, hepatita cronic, colagenozele, unele forme de insuficien renal.

n aceste boli plasmocitoza medular este 10 g/dl;

Calcemie 5 g/dl;

Proteina Bence Jones > 12 g/24 h;

Aceste stadii se subclasific n:

A. Funcie renal normal creatinina < 2 mg/dl

B. Funcie renal afectat creatinina > 2 mg/dl

Prognosticul renal al bolnavilor cu MM i afectare renal este mai bun pentru aceia care prezint afectare renal la debut.

Apariia insuficienei renale la un bolnav cu MM cunoscut sugereaz recidivarea bolii.

Ali factori de prognostic sever:

n funcie de tipul imunologic n ordinea prognosticului spre defavorabil: Bence-Jones kappa, IgG, IgA, Bence-Jones lambda, IgD;

creterea LDH;

creterea (2 microglobulinei serice;

valori sczute ale albuminei serice;

creterea fosfatazei alcaline serice.

Tratament

Pacienii cu MM asimptomatic (smoldering) se in sub observaie.

Cnd boala intr n faza activ se intervine terapeutic.

MM activ (clasic) necesit tratament de la diagnostic.

Tratamentul nu vindec boala pentru c nu este eradicat clona, dar vizeaz reducerea componentului monoclonal i asigurarea unui confort bolnavului.

Modalitile terapeutice includ:

1. Terapia de susinere

Tratamentul complicaiilor osoase vizeaz:

Antialgice: antiinflamatorii nesteroidiene, antialgice majore.

Iradiere local ce se practic pe zonele osoase foarte dureroase i n cazul leziunilor osteolitice mari cu iminen de fractur.

Tratament remineralizant cu:

Bonefos (bifosfonat) n doz de 1600 mg2400 mg/zi (1 comprimat = 400 mg clodronat) sau

Aredia (pamidronat disodic) n doz de 60-90mg/lun

Evitarea eforturilor fizice mari.

Mobilizare i activitate n funcie de starea bolnavului.

Imobilizarea prelungit favorizeaz hipercalcemia.

Tratamentul hipercalcemiei const n:

Hidratare ser fiziologic;

Prednison n doze mari 80-100 mg/zi care se scad treptat;

Furosemid (crete excreia urinar de calciu);

Calcitonin 8 U/Kgcorp s.c. sau i.m. (pentru inhibarea resorbiei osoase);

Bifosfonai:

Bonefos: 2400-3200mg/zi;

Aredia (1flacon = 15mg): 60-90mg/lun n perfuzie lent (2-4ore);

Tratamentul hiperuricemiei const n:

Hidratare;

Alcalinizarea urinii;

Allopurinol: 300 mg/zi.

Tratamentul sindromului de hipervscozitate: plasmaferez.

Tratamentul insuficienei renale const n:

Corectarea hipercalcemiei, hiperuricemiei;

Combaterea infeciilor urinare;

Hidratarea corect a bolnavului;

Asigurarea unei diureze corespunztoare;

Plasmaferez cnd exist sindrom de hipervscozitate;

Dializ.

Tratamentul infeciilor se face n funcie de germeni.

Tratamentul de substituie se face cu: mas eritrocitar, granulocitar sau trombocitar pentru combaterea citopeniilor severe.

2. Terapia specific

Chimioterapia

Melfalanul (Alkeran tablet de 2 mg i de 5 mg sau Levofalan 1fiol =10 ml = 10 mg) - n doz de 10 mg/m2/zi 4 zile la 4-6 sptmni;

Adugarea prednisonului (1-2 mg/Kgcorp/zi) la curele intermitente de Melfalan a crescut numrul pacienilor ce intr ntr-o faz de platou n care nivelul componentului monoclonal este constant, plasmocitoza i leziunile osteolitice sunt staionare cel puin ase luni.

Tratamentul de inducie se face n general timp de 12 luni.

Perfuziile lunare cu Aredia 60-90mg adugate chimioterapiei previn apariia complicaiilor osoase.

La pacienii cu mas tumoral mic i la care componentul monoclonal a sczut cu 75% terapia poate fi ntrerupt urmnd a fi reluat odat cu instalarea recderii.

La pacienii cu mas tumoral mare tratamentul se continu intermitent n cure de tip inducie pe toat durata supravieuirii.

Schemele de polichimioterapie nu aduc beneficiu n tratamentul de inducie fa de monochimioterapie.

La pacienii rezisteni de la nceput sau aflai n recdere se pot ncerca scheme terapeutice cu medicamente diferite de cele din schemele de inducie. n astfel de situaii schema VAD ar produce un numr mai mare de remisiuni fa de alte combinaii.

Schema VAD

Vincristina 0,4 mg/zi i.v., n zilele1-4, n perfuzie continu;

Adriablastina 9 mg/m2/zi i.v., n zilele 1-4, n perfuzie continu;

Dexametazona 40 mg/m2/zi i.v. sau p.o., n zilele 1-4;

(Interferonul are rol n prelungirea fazei de platou a bolii, prelungind supravieuirea la pacienii care rspund la chimioterapie. Interferonul poate fi administrat n monoterapie, subcutanat, n doz de 3 milioane UI/m2 de trei ori pe sptmn (o dat la dou zile).

nainte de iniierea tratamentului cu interferon i periodic n timpul tratamentului, este recomandat efectuarea la toi pacienii a hemogramei complete, a testelor hepatice i renale de triaj.

n primele 2-3 luni de tratament testele trebuie efectuate la fiecare 2 sptmni i la intervale lunare dup aceea.

Tratamentul este continuat pe o durat nedefinit, pn la apariia recderii.

Tolerabilitatea interferonului la pacienii cu MM este foarte bun, reaciile adverse care apar sunt minime i de obicei se remit prin reducerea dozei, fr compromiterea eficacitii.

Tratamentul cu interferon permite pacienilor cu MM meninerea unei caliti bune a vieii.

Transplantul de mduv osoas este o alternativ de tratament la pacienii cu vrst sub 40 de ani i n formele refractare.

PLASMOCITOMUL SOLITAR OSOS I PLASMOCITOMUL EXTRAMEDULAR

Plasmocitomul solitar osos, plasmocitomul extramedular i MM, sunt entiti clinice diferite, identificate prin aspectele lor clinice, de evoluie i a istoriei lor naturale diferite, caracterul comun fiind dat de apartenena lor la discraziile plasmocitare.

n cazuri rare, plasmocitomul solitar osos sau plasmocitomul extramedular pot evolua spre MM, mbrcnd caracterul diseminat al acestuia.

Plasmocitomul solitar osos este o tumor localizat compus din aglomerri de plasmocite ce se dezvolt la nivelul esutului osos. A fost descris n literatur nc din 1897, cnd a fost recunoscut apartenena sa la tumorile plasmocitare.

Plasmocitomul solitar osos este o tumor rar, avnd o inciden cuprins ntre 3-5% din proliferrile plasmocitare.

Boala are o inciden mai mare la sexul masculin, raportul ntre sexul masculin i feminin situndu-se n majoritatea studiilor n jur de 2/1. Apare la orice grup de vrst dar vrsta medie este n jur de 55+/-5ani.

Durerile osoase localizate la nivelul tumorii reprezint modalitatea cea mai frecvent de prezentare la medic (70-80%).

Manifestrile neurologice datorate fenomenelor de compresiune a rdcinilor nervoase a mduvei spinrii sunt relativ comune n plasmocitomul solitar osos.

Localizarea plasmocitomului solitar osos este n peste 50% din cazuri la nivelul scheletului axial: craniu, coloan vertebral, coaste, stern. Aceast localizare predilect nu este ntmpltoare, fiind cunoscut c osul de tip trabecular este cel care adpostete n majoritate mduva osoas hematogen. Localizarea la nivelul extremitilor este mai frecvent la nivelul femurului.

Elemente eseniale pentru diagnosticul de plasmocitom solitar osos: prezena unei leziuni osoase solitare;

dovedirea histologic a infitratului plasmocitar;

aspiratul medular s conin sub 5% plasmocite;

absena hipercalcemiei, anemiei i IR;

absena componentului monoclonal seric sau urinar, sau concentraii ale acestuia sub 3,5g/dl n cazul IgG, sub 2g/dl pentru IgA i eliminarea a mai puin de 1g/24h de lanuri uoare.

Dovedirea caracterului unic al leziunilor osoase se consider a fi esenial pentru diagnostic, fapt ce necesit o investigare radiologic atent a ntregului schelet. Pentru a se asigura de caracterul unic al leziunii, unii cercettori recomand efectuarea rezonanei magnetice a coloanei vertebrale toraco-lombare.

Evoluia plasmocitomului solitar osos este diferit de la bolnav la bolnav. Transformarea malign poate s survin n orice moment, dup o evoluie mai lung sau mai scurt a afeciunii. n 15% din cazuri poate apare o nou leziune cu localizare identic sau diferit, iar rata transformrii n MM este considerat de 3-12%, dar variaz n literatur dup diferite studii de la 44-69%.Principalul mijloc terapeutic al plasmocitomului solitar osos este n prezent radioterapia local.Chimioterapia antineoplazic este folosit numai n cazul evoluiei plasmocitomului solitar osos spre MM. Aceast evoluie trebuie ns argumentat clinic, morfologic i biologic.Plasmocitomul extramedular este o proliferare plasmocitar tumoral n afara mduvei osoase ce se poate localiza la nivelul esutului limfatic aparinnd oricrui organ sau esut al organismului.

Localizarea de predilecie a acestui tip de tumoare este la nivelul capului i gtului. Se dezvolt frecvent n cile aeriene superioare i sinusurile perinazale (sunt incluse fosele nazale, amigdalele, palatul moale, limba i epiglota) i mai rar la nivelul orbitei, laringelui, glandelor salivare, tubului digestiv, ficatului, splinei, pancreasului, sistemului nervos central, glandei mamare, tiroidei, nodulilor limfatici, pielii i testiculului.

Incidena plasmocitomului extramedular este de aproximativ 5% din tumorile plasmocitare.

Boala este mai frecvent la sexul masculin, raportul ntre sexe variind n funcie de grupul de cercettori de la 2/1 la 5/1.

Vrsta medie de debut se situeaz n jurul vrstei de 60 de ani, dei afeciunea poate surveni la orice vrst.

Prezentarea clinic depinde de localizare i organul afectat.

Pacientul poate fi complet asimptomatic sau poate s prezinte simptomatologie legat de prezena tumorii la nivelul cilor aeriene superioare.

Localizarea la nivelul cailor aeriene superioare se poate nsoi de secreii nazale, epistaxis, jen faringian, dispnee sau hemoptizie.

Durerea la palparea sinusurilor maxilare poate fi singurul semn, atunci cnd tumora are aceast localizare.

Examenul foselor nazale poate pune n eviden prezena plasmocitomului sub forma unei tumori sesile sau pediculate, cu suprafa neted, de culoare rou-nchis sau gri-rocat. Poate fi localizat la nivelul submucoasei sau poate fi ulcerat. n unele cazuri poate determina obstrucia lumenului fosei nazale. Pot apare leziuni litice osoase prin invadare tumoral de contiguitate.

Biopsia evideniaz plasmocite maligne.

Modificrile medulare, sanguine i urinare lipsesc.

Plasmocitomul extramedular cu localizare la nivelul cilor aeriene superioare are un prognostic mai bun dect tumorile cu aceleai dimensiuni situate nafara capului i gtului. Tumorile care se nsoesc de leziuni osteolitice au un prognostic mai nefavorabil. Afectarea secundar a nodulilor limfatici nu este considerat ca un element de prognostic nefavorabil.

n prezent terapia curent a tumorilor plasmocitare unice este radioterapia.

Plasmocitomul extramedular este o tumor foarte sensibil la iradiere

Unii cercettori includ n cmpul de iradiere i nodulii limfatici loco-regionali, datorit faptului c pn la 20% din cazurile de plasmocitom extramedular cu localizare la nivelul gtului i capului dezvolt metastaze la acest nivel.MACROGLOBULINEMIA WALDENSTRM

(BOALA WALDENSTRM)

Definiie

Macroglobulinemia Waldenstrm este o neoplazie monoclonal a celulelor limfoide secretoare de imunoglobulin M (IgM) n care maturaia limfocitului B se oprete mai devreme, la nivel de limfo-plasmocit.

GeneralitiCelulele maligne provin din transformarea unor populaii limfoide dotate cu capacitatea de mobilizare i de recirculaie. Ele rein aceste proprieti.

Deplasarea celulelor maligne prin circulaia sistemic explic extinderea procesului patologic n diferite teritorii: noduli limfatici, splin, ficat, rinichi, tub digestiv, sistem nervos. Invadarea mduvei osoase duce n timp la instalarea insuficienei medulare i a consecinelor acesteia: anemie, granulocitopenie, trombocitopenie.

Extinderea clonei maligne n teritoriile de limfocitogenez se nsoete de scderea elementelor limfoide normale i de scderea sintezei de imunoglobuline normale.

Granulocitopenia i scderea sintezei de anticorpi sunt responsabile de susceptibilitatea crescut la infecii a bolnavilor cu BW.

Macroglobulina secretat n BW este omogen fiind format din molecule de IgM identice (lanuri grele ( cuplate cu unul din cele dou lanuri k sau (). Acest aspect atest caracterul monoclonal al proliferrii.

IgM secretat de celulele limfoide neoplazice nvelete elementele figurate i modific comportamentul acestora astfel:

nvelirea eritrocitelor duce la scderea fenomenului de respingere i la dispunerea lor n fiicuri.

nvelirea granulocitelor explic scderea capacitii de migrare i de fagocitoz a acestora.

nvelirea trombocitelor determin alterarea adezivitii i agregabilitii favoriznd instalarea fenomenelor hemoragice.

Frecvent IgM din BW are proprieti de crioglobulin. Temperatura de precipitare variaz de la 4oC la temperatura camerei. Prezena lor este responsabil de apariia la aceti bolnavi a sindromului Raynaud i a purpurei disglobulinemice.

IgM poate forma complexe cu diferite proteine plasmatice. Astfel complexele IgM-IgG se pot comporta ca i crioglobuline sau ca factor reumatoid. De asemenea aceste complexe se pot depune n pereii vaselor mici de predilecie vasele cutanate, vasa nervorum i capilarele glomerulare renale.

IgM datorit formei i dimensiunilor sale este responsabil de apariia sindromului de hipervscozitate (SHV).

Boala a fost descris pentru prima dat de Waldenstrm n 1944, la doi bolnavi cu gingivoragii, epistaxis, polineuropatie i anemie.

Incidena maxim a bolii este ntre 60-70 de ani, cu variaii largi ntre 30 i 89 de ani. Boala este rar nainte de 40 de ani.

Sexul masculin predomin, reprezentnd ntre 55-60% din bolnavii cu BW.

Tablou clinic

Debutul bolii este insidios cu astenie fizic, anorexie, scdere n greutate izolate sau asociate cu intoleran la frig, tulburri de vedere, manifestri hemoragice, poliartralgii (mimnd poliartrita reumatoid). Durerile osoase localizate sunt foarte rare.

Simptome i semne legate de proliferarea celular : Organomegalie: adenopatii, splenomegalie, hepatomegalie;

Fenomene de malabsorbie: diaree, steatoree (datorit infiltrrii peretelui gastrointestinal);

Simptomatologie respiratorie dat de infiltrarea bronic;

Sindrom Sjgren determinat de infiltrarea glandelor lacrimale i salivare.

Simptome i semne legate de acumularea de paraprotein :

Sindromul de hipervscozitate (SHV) poate apare cnd vscozitatea sngelui este peste 4 cp. Cu ct vscozitatea serului este mai mare cu att se instaleaz mai frecvent SHV. Acest sindrom se caracterizeaz prin:

< tulburri neurologice iniial episodice (ameeli, tulburri de vedere, parestezii, pareze) apoi stabile sau progresive i asociate cu accese convulsive, stri confuzionale, somnolen, ajungnd pn la com paraproteinemic;

< manifestri hemoragice date de hipoxia tisular datorat creterii concentraiei de proteine ce modific curgerea plasmei n vase: epistaxis, gingivoragii, purpur, echimoze.

Criopatia manifestat prin: purpur, urticarie, acrocianoz, fenomene Raynaud, livedo reticularis, ulceraii la nivelul extremitilor, hemoragii, afectare renal.

Polineuropatia senzitivo motorie, care poate precede diagnosticul de BW cu ani de zile.

Examene paraclinice

Hemograma:

Hemoglobina: anemie moderat sau sever cu mecanisme multiple (scderea produciei de eritrocite, scderea duratei de via a hematiilor, sngerrile i deficiena de fier);

Leucocitele: numrul de leucocite poate fi normal, sczut (prin neutropenie important) sau crescut (prin limfocitoz sau limfo-plasmocitoz).

Trombocitele: numrul de trombocite poate fi normal sau sczut prin mecanism central (producie sczut medular) sau periferic (citoliz autoimun). Scderea numrului de trombocite este ntlnit n aproximativ 30% din cazuri, dar valori ale acestora sub 50000/mmc sunt rare.

Frotiul de snge periferic: pe frotiu eritrocitele pot fi normocrome, normocitare (tulburri de producie), sferocite numeroase (hemoliz autoimun), hipocrome (sngerri), dispuse n rulouri.

VSH-ul este crescut frecvent peste 100 div./or.

Mduva osoas:

Puncia medular poate fi alb din cauza hipervscozitii.

Biopsia medular evideniaz hipercelularitate compus din limfocite, limfoplasmocite, plasmocite. Cnd infiltraia limfoplasmocitar este mare apare insuficiena medular cu scderea produciei de eritrocite, granulocite, trombocite.

Electroforeza evideniaz hiperproteinemie cu hipergamaglobulinemie. Electroforetic componentul monoclonal migreaz mai frecvent n zona gama i mai rar n zona beta.

Imunelectroforeza demonstreaz natura IgM a componentului monoclonal. Se evideniaz creteri mari de IgM i scderea IgG i IgA.

Componentul monoclonal conine un singur tip de lan uor, mai frecvent kappa.

IgM poate avea proprieti de crioglobulin precipitnd la rcirea serului i mai rar de piroglobulin precipitnd la nclzirea serului.

Testul SIA este pozitiv cnd mobilitatea electroforetic este de tip (.

Examenul de urin permite detectarea proteinuriei BenceJones de acelai tip cu lanul uor din compoziia IgM.

Modificri imunologice : pot apare reacii fals pozitive pentru lues i testul Latex. Testul Coombs i testul aglutininelor la rece pot fi frecvent pozitive.

Alte investigaii:

vscozitatea serului este frecvent crescut.

retenia azotat: ureea, creatinina, acidul uric pot fi crescute.

examenul fundului de ochi evideniaz prezena unor dilatri i strangulri succesive ale vaselor retiniene (aspect de salam legat), hemoragii retiniene, edem papilar.

Leziunile osoase sunt rare n BW.

Hipercalcemia este identificat n evoluia bolii ntr-un procent de 4%, fiind determinat de apariia unor polipeptide parathormon-like.

Diagnosticul pozitiv

Elemente de orientare clinic i paraclinic: vrsta, organomegalii, sindrom de hipervscozitate, VSH-ul crescut, prezena rulourilor pe frotiul de snge periferic, hiperproteinemie cu hipergamaglobulinemie de tip component monoclonal, proteinurie BenceJones, celularitate limfoplasmocitar medular.

Elemente de confirmare diagnostic: identificarea unui titru seric ridicat de IgM monoclonal i scderea titrului seric al IgG i IgA.

Elemente eseniale pentru diagnostic:

adenopatie, hepatosplenomegalie;

hiperproteinemie cu hipergamaglobulinemie;

component M (3g/dl cu scderea imunoglobulinelor policlonale;

proteina Bence Jones;

aspirat MO: infiltrat celular limfoplasmocitar polimorf.

Diagnosticul diferenial se face cu:Mielomul multiplu de tip IgM, cu leucemia limfatic cronic, cu limfomul nehodgkinian. Fiecare din aceste afeciuni au trsturi citologice i histologice caracteristice.

Titru crescut de IgM poate fi ntlnit i n afeciuni benigne ca: ciroz biliar primitiv, sarcoidoz, amiloidoz, toxoplasmoz, gamapatii monoclonale benigne cu IgM. n aceste afeciuni titrul IgM serice rar este peste 0,5g/dl iar sindromul de hipervscozitate este absent.

Complicaii

Cele mai frecvente tulburri constatate pe msur ce boala progreseaz sunt legate de complicaiile infecioase, hemoragice i neurologice legate de SHV. Aceste complicaii constituie i cele mai frecvente cauze de deces.

Evoluie i Prognostic

Evoluia bolii este progresiv.

BW evolueaz n general lent civa ani, dup care care se poate transforma ntr-un limfom cu celule mari sau mai rar, n limfom limfoblastic.

Supravieuirea celor care rspund favorabil la tratament este de 3-4 ani. Exist i supravieuiri de lung durat, de peste 10 ani.

Factori de prognostic nefavorabil:

vrsta peste 60 de ani;

sexul masculin;

granulocitopenie sub1700/mmc;

hemoglobina sub 10g/dl.

Tratament

n cazurile lent progresive i asimptomatice nu se recomand tratament ci supraveghere de ctre medicul de familie n colaborare cu medicul hematolog.

Indicaiile pentru instituirea tratamentului sunt: SHV, sindromul hemoragipar, splenomegalia, hepatomegalia i adenomegaliile importante.

Obiectivul principal al terapiei specifice este reducia tumoral.

Leukeranul (Clorambucilul 1tablet=2mg) este medicamentul cel mai activ i de aceea cel mai frecvent utilizat.

Doza de atac este de 6-8 mg /zi timp de 2-4 sptmni, apoi 2-4 mg/zi timp ndelungat.

Dozele i perioada de administrare vor fi adaptate n funcie de hemogram.

Leukeranul se poate administra i n cure de 7-14 zile lunar cu cte 14 mg/zi.

Ciclofosfamida se administreaz n doz de 50-100mg/zi.

Polichimioterapia se utilizeaz n cazul lipsei de rspuns la monochimioterapie sau n formele agresive de boal care prezint aspecte asemntoare unui limfom. n aceste situaii se vor aplica scheme de tip CVP sau CHOP (vezi limfoamele nonhodgkiniene).Prednisonul se asociaz chimioterapiei n cazurile cu complicaii autoimune sau cu insuficien medular sever.

Controlul simptomelor severe de hipervscozitate cum ar fi alterarea strii de contien sau pareze poate fi realizat prin plasmaferez pentru c 80% din paraproteinele IgM sunt intravasculare.

Medicamente noi ca: Pentostatinul, Fludarabina sau Interferonul sunt n curs de evaluare.

Sub tratament se poate obine:

Remisiune complet

normalizarea statusului clinic, dispariia organomegaliei, restaurarea hematologic, tergerea componentului monoclonal;

Remisiune parial

controlul complet al simptomelor sistemice;

reducere cu ( de 75% a masei tumorale i a componentului M.

Eec terapeutic

regresie cu ( 75% sau absena regresiei sau boal progresiv sau apariia de noi leziuni.