UNIV.MED.FARM.TÂRGU-MUREªCLINICA NEUROLOGICÃProf.dr.ION PASCU

MIASTENIILE

Miastenii - primare: Miastenia gravis - secundare: Sindroame miastenice

1. Miastenia gravis1.1. Definiþie:

- afecþiune autoimunã câºtigatã a JNM- obosealã muscularã

- marcatã, fluctuantã ºi progresivã- în timpul miºcãrilor voluntare- în timpul stãrilor emoþionale

- evidentã tendinþã de revenire- dupã o perioadã de inactivitate- dupã administrarea preparatelor anti-AChE

1.2. Epidemiologie- incidenþa anualã: 0,3-0,4/100.000 locuitori- prevalenþa: 6-9/100.000 locuitori- raportul F/B = 2/1 - 3/1

1.3. Morfofiziologia JNMJNM ("placa terminalã") = sinapsã cu structurã particularã localizatã la

nivelul contactului dintre nerv ºi muºchi- JNM are trei componente

- terminaþia nervoasã (membrana presinapticã)- spaþiul sinaptic- membrana postsinapticã

- JNM este specializatã în conversia influxului nervos presinaptic în potenþial de acþiune postsinaptic cu producerea consecutivã a contracþiei musculare

- ACh asigurã transmiterea la nivelul JNM- Terminaþia nervoasã

- sinteza, depozitarea ºi eliberarea de ACh- recuperarea produºilor de hidrolizã ai ACh- vezicule sinaptice: depozitarea moleculelor de ACh- exocitoza: eliberarea în zone active a moleculelor de ACh

- Spaþiul sinaptic- lãrgime de 200 Ã- lamina bazalã: structuri cu activitate acetilcolinesterazicã (AChE)

- nr.normal de AChE = 2600/mm2 - Membrana postsinapticã

- plicaturatã: de 10 x mai lungã decât membrana presinapticã- receptorii de ACh (AChR) - pe crestele pliurilor- AChR - 5 subunitãþi glicoproteice

- forma de rozetã

2

- în centru: canalul de conducere ionicã care se deschide în momentul fixãrii ACh

- nr.normal de AChR = 15.000/mm2

- Quanta - nr.de molecule ACh conþinute într-o veziculã sinapticã (aprox.10.000) ºi capabil sã fie eliberat în spaþiul sinaptic

- Depolarizarea membranei presinaptice print-un impuls nervos este

urmatã de un influx de Ca++ în terminaþiile nervoase ® exocitozaveziculelor sinaptice ® eliberarea moleculelor de ACh

- Eliberarea unei "quante" de ACh determinã urmãtoarele secvenþe:- difuziunea moleculelor de ACh în spaþiul sinaptic- coliziunea dintre moleculele de ACh ºi AChR- fixarea moleculelor de ACh de cãtre AChR- schimbarea sensului conducerii ionice indusã de interacþiunea

ACh - AChR- disociaþia moleculelor de ACh din complexul ACh - AChR- hidroliza ACh în "colinã" ºi "acetil" de cãtre AChE- recuperarea produºilor de hidrolizã ai ACh de cãtre terminaþiile

nervoase- Potenþiale miniaturale de placã (PMP): depolarizãri locale postsinaptice

de micã amplitudine, induse de "quante" de ACh eliberate spontan ºiincapabile sã determine un rãspuns muscular

- Potenþiale de placã (PP): depolarizãri postsinaptice extinse, induse de un impuls nervos care invadeazã terminaþiile nervoase ºi determinã

eliberarea unei cantitãþi mult mai mari de ACh- Nr.de "quante" eliberate depinde de:

- frecvenþa impulsului nervos: 1 impuls nervos de 1c/sec.® eliberarea a 60 de "quante"

- dublarea concentraþiei de Ca++ din lichidul extracelular® creºterea de 16 x a "quantelor" de ACh

- efectul Ca++ este antagonizat de Mg++

- Factorul de siguranþã al transmisiei neuromusculare: nr.de "quante" necesar declanºãrii potenþialelor de placã este stabilizat la aprox.1/3 din cantitatea indusã de impulsul nervos iniþial

1.4. Blocul neuromuscular miastenic1.4.1. Aspecte cantitative ale JNM în MG

- Cantitatea de molecule de ACh depozitatã în veziculele sinaptice cât ºi nr.de "quante" de ACh eliberate sunt normale- Amplitudinea PMP reprezintã numai 20-30% din valoarea normalã ºi

este consecinþa unui deficit postsinaptic- Nr.de AChR din JNM este scãzut cu 70-90% faþã de normal

1.4.2. Aspecte farmacologice ale JNM în MG- Blocul neuromuscular miastenic poate fi asemuit cu:

- Inhibarea efectelor depolarizante ale ACh, indusã prin blocarea canalelor ionice ale AChR de cãtre d-tubocurarinã,

hexamethoniu ºi decamethoniu- Blocarea accesului ACh la locul de fixare a ACh pe AChR

(subunitãþile alfa) de cãtre neurotoxinele unor ºerpi

3

(bungarotoxina, cobratoxina)1.5. Etiopatogenie

- Crearea unui model experimental de miastenie la diferite animale de laborator a permis descifrarea mecanismelor etiopatogenice autoimune ale MG

1.5.1.Imunitatea umoralã- Prezenþa anticorpilor (AC) antimusculari, antinucleari ºi antitimici- Prezenþa AC anti-AChR la 50-70% din pacienþii cu MG ocularã

ºi la 85-90% din cei cu MG generalizatã- AC sunt de naturã g-globulinicã, existând tipuri monoclonale pentru

fiecare din subunitãþile glicoproteinice ale AChR (cele 2 subunitãþi "a" reprezintã zona imunologicã majorã a AChR)

- În multe cazuri de MG existã o corelaþie directã ºi evidentã între titrurileserice ale AC anti-AChR ºi starea clinicã a bolnavilor cu MG

- Titrul AC anti-AChR scade cu 50-75% dupã schimbarea a 5% din volumul de sânge prin plasmaferezã

- Titrul AC anti-AChR scade în câþiva ani dupã timectomie sau în timpul tratamentului imunosupresiv, paralel cu diminuarea simptomatologiei clinice

- Cele mai mari conc.de AC anti-AChR sunt prezente la miastenicii tineri sau la cei cu timoame

- Titrurile mici de AC anti-AChR exclud formele generalizate de MG, însãnu pe cele oculare, congenitale sau familiale

- Obþinerea miasteniei prin transferul pasiv de AC anti-AChR de la bolnavi cu MG sau de la animale cu miastenie autoimunã experimentalã- Prezenþa complexelor imune atât la nivelul membranei postsinaptice

cât ºi în serul provenit de la cazurile cu MG sau de la animalele cu miastenie autoimunã experimentalã

- Modul de acþiune al AC anti-AChR la nivelul JNM:- accelerarea ritmului de degradare a AChR- distrugerea membranei postsinaptice în prezenþa complementului- blocarea locului de fixare a moleculei de ACh la nivelul AChR- tulburarea funcþiei canalului de conducere ionicã de la nivelul AChR

- AC anti-AChR nu afecteazã sinteza de AChR1.5.2. Imunitatea celularã

- Limfocitele de la pacienþii miastenici pot fi stimulate (transformare blasticã) în prezenþa AChR

- Scãderea semnificativã a activitãþii limfocitelor T-supresoare ºi ocreºtere a activitãþii limfocitelor T-ajutãtoare ºi a celor de tip B

- Proliferarea macrofagelor determinã stimularea celulelor B în vedereaproducþiei de AC anti-AChR

1.5.3. Relaþia timus - MG- Prezenþa modificãrilor timusului la aproximativ 3/4 din bolnavii cu MG- Timoamele sunt prezente la 9-16% din bolnavii cu MG, iar 30-40% din

cazurile cu timoame fac MG- Timectomia este eficace la 70% din totalul pacienþilor cu MG- Timectomia întârzie debutul ºi severitatea miasteniei experimentale

4

autoimune- Prezenþa AChR la nivelul membranelor timocitelor- Prezenþa celulelor mioide în timusul bolnavilor cu MG- Accentuarea de cãtre timocitele miastenicilor a producerii de AC

anti-AChR în limfocitele periferice- Timusul elibereazã timosina ºi timopectina, care pot sã determine

diferenþierea timocitelor ºi sã blocheze transmiterea neuromuscularã

1.5.4. Aspecte imunogenetice- MG familialã: 3,4%- Predispoziþia familialã a MG = ca pentru alte boli autoimune- Fenotipul HLA - B8 este de 3x mai mare la MG de sex feminin sub 35

ani- Fenotipurile HLA - A2 ºi HLA - A3 sunt mai frecvente la MG de sex

masculin cu debut tardiv1.5.5. Asocierea cu alte boli autoimune

- MG se poate asocia cu: poliartrita reumatoidã, polimiozita, lupusuleritematos diseminat, hipertiroidismul, tiroidita Hashimoto etc.

1.5.6. Secvenþe ipotetice ale mecanismelor patogenice ale MGa) La nivelul timusului o infecþie viralã determinã o timitã urmatã de:

- diferenþierea timocitelor în celule mioide- modificarea compoziþiei antigenice a membranei timocitelor- apariþia reactivitãþii încruciºate între neoantigenele timocitelor

ºi AChR musculari- sinteza de AC anti-AChR- creºterea producþiei de timosinã

b) În circulaþia sanguinã- scãderea reactivitãþii limfocitelor T-supresoare- creºterea activitãþii limfocitelor T-ajutãtoare- stimularea activitãþii limfocitelor B- sinteza de AC anti-AChR- apariþia complexelor imune specifice

c) La nivelul JNM- accelerarea ritmului de degradare a AChR- distrugerea membranei postsinaptice- blocarea locului de fixare al moleculelor de ACh la nivelul

receptorilor- tulburarea funcþiei canalului de conducere ionicã la nivelul AChR- intervenþia timosinei în producerea blocului neuromuscular miastenic

1.6. Morfopatologie- consecinþa proceselor autoimune1.6.1. Musculatura striatã

a) Microscopic- modificãri pânã la 36% din biopsiile musculare- infiltrate limfocitare- modificãri de calibru ºi fragmentarea fibrelor musculare- proliferarea ºi centralizarea nucleilor

5

- degenerarea ºi proliferarea þesutului conjunctiv- aspecte atrofice neurogene la 20-30% din biopsii

b) Ultramicroscopic- grade diferite ºi eterogene de leziuni (mai ales ale mitocondriei)

1.6.2. Joncþiunea neuromuscularãUltramicroscopic- micºorarea membranei presinaptice- alungirea ºi fragmentarea membranei postsinaptice- întreruperea ºi scãderea numãrului pliurilor membranei postsinaptice- creºterea spaþiilor sinaptice primare pânã la 400-600 Ã- apariþia de spaþii sinaptice secundare ºi terþiare

1.6.3. Timusul- 75% din bolnavii cu MG prezintã modificãri timice

- 85% = hiperplazie- 15% = timoame (72% benigne)

- persistenþa timusului- hiperplazia timusului cu prezenþa centrilor germinativi (timitã)- prezenþa limfocitelor T în pereþii centrilor germinativi- prezenþa limfocitelor B în interiorull centrilor germinativi- prezenþa celulelor mioide- aspecte micro ºi/sau macro de timoame

1.7. Simptomatologie- Vârsta medie de debut: 26 ani la femei, 31 ani la bãrbaþi- MG + timoame debuteazã la vârsta medie de 45 ani

(60% din aceºtia sunt de sex masculin)- Debut sub 18 ani: 20% - Debut dupã 60 ani: 10% - Debut de obicei insidios, uneori brusc, precipitat de o stare emoþionalã

sau de o afecþiune febrilã- Semnul de bazã: oboseala muscularã

- afectarea cu predilecþie a unor muºchi striaþi (oculomotori)- mare variabilitate în timp: cu tendinþã de exacerbare spre searã- accentuarea dupã eforturi fizice sau dupã emoþii- cedarea dupã odihnã sau dupã administrarea de preparate anti-AChR

- Simptomele oculare- cele mai frecvente: la debut la 50% ;în timpul evoluþiei la 90%- diplopie, ptozã palpebralã, lagoftalmie- globi oculari ficºi- semnele oculare pot rãmâne singulare

(mai ales la copii sau la 10% din adulþi)- Simptomele faciale ºi masticatorii

- facies miastenic: trãsãturi ºterse- grade diferite de deficit ale masticaþiei, suptului, flueratului etc.- în fazele avansate mandibula este cãzutã ºi masticaþia este posibilã numai cu ajutor

- Simptomele musculaturii cu inervare bulbarã- disfonie ® afonie

6

- dizartrie ® anartrie- disfagie

- Simptomele musculaturii scheletice: deficite motorii- apar în primul rând la nivel cervical- apoi la musculatura proximalã a extremitãþilor superioare- deficitele musculare sunt de diferite grade, inegal repartizate

- Crizele respiratorii- cele mai dramatice evenimente- prãbuºirea respiraþiei apare la 15-20% din bolnavii cu MG ºi la

aproximativ 1/2 din cei cu timoame- crize primare: miastenice sau colinergice propriu zise- crize secundare: hipersecreþia bronºicã, pneumonia, spasmele

bronºice etc.- factori complementari: anxietatea, neliniºtea - cerc vicios- crizele instabile ("fragile")

- imprevizibilã inversiune a reactivitãþii faþã de anti-AChE- Stadiul I (incipient)

- scãderea volumului respirator- Stadiul II (propriu zis)

- tulburãri profunde ale ventilaþiei- Stadiul III (apnee)

- oprirea respiraþiei- Tulb.psihice

- distimie, depresie, anxietate1.8. Forme clinice

1.8.1. MG localã (ocularã)- frecventã la bãrbaþi- adesea rezistentã la tratament- în general neevolutivã- prognostic bun

1.8.2. MG generalizatã- cea mai frecventã:1/2 din bolnavi- fluctuaþia semnelor- rãspuns bun la tratamentul medicamentos ºi la timectomie- timoamele sunt rare

1.8.3. MG bulbarã- forma cea mai severã- predispune la crize respiratorii- rezistentã la tratament- evoluþie capricioasã- prognostic sever- timoame frecvente

1.8.4. MG lent progresivã- debut cu afectarea musculaturii scheletice- pot apare semne oculare sau bulbare- rezistentã la tratament

7

- timoame frecvente1.8.5. MG similarã unui proces de tr.cerebral

- la copii ºi adolescenþi- uneori cu debut acut- semne oculare + semne bulbare- fluctuaþie mare a semnelor- rezistenþã considerabilã la anti-AChE- prognostic sever- dg.dif. cu proc. inflam., demielinizante sau tumorale de tr.cerebral

1.8.6. MG neonatalã- apare la 1 din 7 nou-nãscuþii vii din mame cu MG- fenomenele miastenice dispar în medie dupã 18 zile de la naºtere- transfer placentar de AC anti-AChR

1.8.7. MG congenitalã- apare la nou-nãscuþii vii din mame sãnãtoase- semne persistente, cu uºoarã îmbunãtãþire dupã 6-10 ani- fãrã AC anti-AChR- rãspuns slab la tratament

1.8.8. MG familialã- 1,2% - 3,4% din totalul bolnavilor cu MG

1.8.9. MG a copilãriei ºi juvenilã- debut între 1-10 ani sau între 11-16 ani- forma generalizatã- evoluþie relativ rapidã- timoamele sunt rare- rezultate foarte bune dupã timectomie, chiar vindecãri

1.8.10. MG a vârstei a treia- debut dupã 60 ani- semne oculare, bulbare sau ale musculaturii scheletice- nu prezintã fluctuaþii- în general rezistentã la tratamentul cu anti-AChE

1.8.11. MG asociatã cu alte afecþiuni- în categoria bolilor cu patogenie autoimunã- 15-18% din totalul bolnavilor cu MG- la 7% din pacienþi, MG se asociazã cu diferite forme de miopatie

1.8.12. Clasificarea OSSERMAN (1958)I. MG ocularãII. MG generalizatã

a) Cu evoluþie lentã, fãrã crize, cu rãspuns bun la medicamenteb) Cu evoluþie mai rapidã, cu semne bulbare, fãrã crize, cu rãspuns slab la medicamente

III. MG acutã ºi fulminantã, cu fen.generalizate ºi bulbare, cu crize miastenice, rãspuns slab la medicamente, incidenþã mare a

timoamelor ºi mortalitate mareIV. MG severã ºi tardivã cu fen.asemãnãtoare grupei III, dar cu

evoluþie lentã1.8.13. Clasificarea BLOSSOM et al. (1993)

8

I. Ocularãa) Uºoarã: pareze musculare oculare stabilizate timp de 4 anib) Moderatã: pareze musculare oculare + pareze musculare bulbare

ºi/sau generalizate de micã intensitateII. Generalizatã

a) Uºoarã: pareze musculare oculare cu evoluþie progresivã ºi cuprinderea musculaturii scheletice

b) Moderatã: pareze progr. ale musculaturii scheletice ºi bulbarec) Gravã: pareze progr. ale musculaturii scheletice, bulbare ºi

respiratorii1.9. Examinãri paraclinice

1.9.1. Teste ergometrice- Calitative ºi cantitative

1.9.2. Examinãri electrice- EMG: scãderea amplitudinii în primele 3-5 sec.- Stimulodetecþia: scãderea cu 50% a amplitudinii dupã o stimulare

electricã cu 15-30c/s.1.9.3. Teste farmacologice

- Testul cu tensilon: preparat anti-AChE cu efecte rapide- Administrarea de miostin sau mestinon

1.9.4. Teste combinate- Teste ergometrice + exam.electric + anti-AChE

1.9.5. Examinãri ale mediastinului- Rg, CT, scintigrafia mediastinului anterior

1.9.6. Determinãri de laborator- Evidenþierea calitativã ºi cantitativã a AC anti-AChR în serul

bolnavilor cu MG (prezenþi la 80-90% din bolnavii cu MG)1.10. Diagnostic

1.10.1. Dg.pozitiv- debut lent progresiv- obosealã muscularã cu:

- accentuare vesperalã, dupã eforturi fizice ºi dupã emoþii- revenire dupã odihnã sau dupã administrare de anti-AChE

- afectarea cu predilecþie a musculaturii oculare, cu inervaþie bulbarãsau a musculaturii scheletice

- trasee EMG tipice- teste pozitive cu anti-AChE- AC anti-AChR în ser- dificultatea dg.pozitiv la 30% din bolnavi

1.10.2. Dg.diferenþial- sdr.miastenice apãrute în cursul altor afecþiuni

(sdr.LAMBERT-EATON)- miopatii- miozite- polineuropatii- boli demielinizante (SM etc)

9

- sdr.de trunchi cerebral1.11. Evoluþie ºi prognostic

- Greu de stabilit datoritã caracterului capricios al bolii- 60-70% din bolnavii cu MG ating maximum de severitate în primul an ºi

70-90% în primii 3 ani de la debut- Dacã semnele rãmân limitate la musculatura ocularã timp de 4 ani,

generalizarea ulterioarã este prezentã numai la 3-6% din bolnavii cu MG- Prognosticul MG s-a îmbunãtãþit în ultimii 20 ani, de la o mortalitate de

30-40% pânã în 1934, la 15% pânã în 1975 ºi de numai 4-5% pânã în 1990- Evaluarea bolnavilor cu MG: scalã a deficitelor motorii- Factori multiplii care influenþeazã evoluþia MG

1.12. Tratament1.12.1. Tratamentul anti-AChE (fiziopatologic)

- Corectarea forþatã a unei anomalii de funcþionare a JNM prin crearea unei alte anomalii

- Inactivarea reversibilã a AChE: ACh eliberatã presinaptic rãmâne o perioadã de timp mai lungã în spaþiul sinaptic, se accentueazã

transmisia ºi se corecteazã, limitat în timp, blocul neuromuscular- Preparatele anti-AChE

- efecte nicotinice: asupra JNM- efecte muscarinice: fenomene parasimpatice (secundare)

- Miostin: - tablete a 15 mg bromurã de neostigminã - fiole a 0,5 mg metil-sulfat de neostigminã

- Mestinon: - tablete a 10 mg, drajeuri a 60 mg- fiole de 1 ml cu 1 mg sau flacoane-fiole de 5 ml cu 25 mg

bromurã de piridostigminã- Mytelase: - tablete a 10 mg sau a 25 mg de clorurã de ambenoniu

- se foloseºte în cazurile rezistente la celelalte anti-AChE- Tensilon: - fiole de 1 ml cu 10 mg clorurã de edrophoniu

- are efecte puternice anti-AChE, însã de scurtã duratã- pentru diagnosticul MG

- Principii generale:- Nu se va încerca corectarea în totalitate a simpt.miastenice deoarece

atingerea maximului de confort se realizeazã cu doze apropiate de cele care produc fen.sec.

- Calea electivã de adm.: oralã- Calea parenteralã: tulb.de deglutiþie sau crize miastenice respiratorii- 15 mg miostin = 60 mg mestinon = 6 mg mytelase- Mestinonul: medicamentul preferat- Necesitãþile de anti-AChE cresc în timpul eforturilor fizice, a

îmbolnãvirilor intercurente, a conflictelor psihice- Dacã bolnavii vor reacþiona la anumite doze la anti-AChE prin creºterea forþei la unele grupe musculare ºi prin nemodificarea

acesteia la alte grupe, se vor lua în considerare cei mai importanþimuºchi (respiratori, masticatori, de deglutiþie)

- Bolnavii vor fi instruiþi în vederea autoajustãrii dozelor de anti-AChE

10

în raport de intensitatea oboselii musculare ºi de apariþia fenomenelor secundare

- Efecte secundare:- Muscarinice

- secretorii: hipersalivaþie, hipersecreþie bronºicã etc.- musculare: crampe abdominale,diaree,bronhoconstricþie,mioza etc.- cardiovasculare: bradicardie, hipotensiune, edem pulmonar, stop cardiac etc.- nervoase centrale: neliniºte psihomotorie, convulsii, comã

- Nicotinice: fasciculaþii ºi deficite ale musculaturii scheletice- "Biciuirea" permanentã a JNM cu preparate anti-AChE determinã

la unii bolnavi cu MG scãderea progresivã a eficienþei acestor preparate

- Trat.adjuvant: diminuarea fen.muscarinice ºi potenþarea efectelor nicotinice- Parasimpaticolitice: atropina ºi derivatele de beladona- Simpaticomimetice: efedrina- Ionul de potasiu ºi/sau de calciu

1.12.2. Tratamentul imunosupresiv1. Timectomia

- Remisiuni complete: 20-36%- Ameliorãri: 57-68%- Indicaþii

- timoame- toate formele de MG cu excepþia celor oculare neprogresive

- Cele mai bune rezultate la cazurile cu debut sub 5 ani ºi la tineriîntre 16-40 ani

- Bolnavii cu hiperplazie timicã reacþioneazã mai bine decât cei cu timoame

- Calea transsternalã mai bunã ca cea transcervicalã- Mortalitatea posttimectomie: 4%- Rãspunsul favorabil dupã timectomie poate sã aparã cu o

întârziere de câteva luni pânã la 2-5 ani2. Corticoterapia

- îmbunãtãþirea stãrii clinice la 60-70% din bolnavii cu MG- prednison: rezultatele cele mai bune în formule diverse

("alternate-day" în doze de 80-100 mg/zi)- indicaþii:

- formele de MG slab controlate cu anti-AChE- pacienþii cu contraindicaþie a timectomiei- dupã înlãturarea timoamelor- dupã timectomii cu rezultate mai slabe

(fen.miastenice reziduale)- la bolnavii dupã 60-65 ani, mai ales bãrbaþi, care rãspund bine

la steroizi- în perioadele de pregãtire a timectomiilor

- fen.sec.: 15-17% din bolnavii cu MG

11

- rezultatele apar de la mai puþin de o lunã pânã la 15 luni- îmbunãtãþirea stãrii clinice duce la scãderea anti-AChE

3. Alte mijloace imunosupresive- citostatice

- azathioprina: 2-2,5mg/kg/zi- ciclofosfamida: 100-200mg/zi- ciclosporina: 6mg/kg/zi

- globulina antilimfocitarã sau antitimocitarã- radioterapia: iradierea lojei timice- plasmafereza

- înlãturarea AC anti-AChR circulanþi- indicaþii:

- crize miastenice- forme rapid evolutive- pregãtirea unor bolnavi gravi pentru timectomie- agravarea stãrii clinice dupã timectomie- scãderea dozelor preparatelor imunosupresive- bolnavi miastenici refractari la terapia standard

- îmbunãtãþire la 3/4 din bolnavi- limitarea plasmaferezei

- repetãri periodice- eºecuri- aparaturã specialã- costul exagerat- complicaþii

- afereza a 1,5-3 l sânge într-o ºedinþã, 6-8 ºedinþe din 2-2-zile1.12.3. Medicamente contraindicate

- Contraindicaþii absolute- blocante neuromusculare: curara ºi preparatele curarizante- antibiotice: streptomicina, neomicina, gentamicina, lincomicina etc.- relaxante musculare: baclofen, clorzoxazona etc.- anestezice ºi analgezice: morfinã, codeinã etc.- tranchilizante cu efecte miorelaxante: diazepam- antiaritmice cardiace: procainamida, chinidina, lidocaina etc.- antimalarice: chinina- antireumatice: clorochina, colchicina, D-penicillamina

- Contraindicaþii relative- hipnotice ºi tranchilizante- anticonvulsivante- psihotrope- preparate tiroidiene- b-adrenoblocante- diuretice- sãruri de Mg ºi Li

1.12.4. Conduita terapeuticã în crizele respiratorii- problemã majorã de terapie intensivã ºi neurologie

2. Sindroamele mistenice

12

2.1. Definiþie: Sdr.miastenice sunt tablouri clinice de obosealã muscularãindusã de tulburarea transmisiei neuromusculare; pot fi congenitale sau pot apare în cadrul unor boli sau în timpul administrãrii unor medicamente

2.2. Forme clinice- paraneoplazice: sdr.Lambert-Eaton- asociate unor afecþiuni autoimune: polimiozite, polineuromiozite,

poliradiculoneuropatii, poliartrite reumatoide, tiroidita Hashimoto, disglobulinemii etc.

- determinate de administrarea unor preparate:- D-penicillamina- antibiotice, antireumatice, b-adrenoblocante, antiaritmice etc.

- infecþioase: clostridium botulinum sau perfringens- congenitale

2.3. Sdr.LAMBERT-EATON2.3.1. Asociaþii morbide

- Neoplasme- bronhopulmonare cu celule mici (descrierea iniþialã)- mamare, de colon, gastrice, prostatice, reticuloze etc.

2.3.2. Etiopatogenie- defect în sinteza, stocarea sau eliberarea ACh- creºterea sau scãderea activitãþii AChE- deficit de AChR- producerea de AC anti-AChR- combinarea a douã sau mai multe mecanisme- sdr.Lambert-Eaton: antigeni produºi de celulele neoplazice

bronhopulmonare ® AC care blocheazã canalele de Ca++ de la nivelul membranei presinaptice a JNM

2.3.3. Morfopatologie- dezorganizarea ºi scãderea numãrului zonelor active de la nivelul membranei presinaptice a JNM

2.3.4. Simptomatologie- 1-2% din totalul cazurilor cu miastenii- B/F = 1,5/1- 80% din cazuri debuteazã dupã 40 ani- la 70% din cazuri sdr. miastenic debuteazã înaintea semnelor de

neoplasm- deficite motorii la membrele inf.: 100%- diminuarea sau abolirea ROT: 92%- semne vegetative (uscãciunea gurii,tulb.sfincteriene ºi/sau

sexuale):80%- deficite motorii la membrele sup.: 78%- semne de nervi cranieni (diplopie,prozã palpebralã, disfagie,

dismasesie):70%- accentuarea deficitelor musculare la eforturi fizice sau la cãldurã: 64%- dureri ºi crampe musculare: 36%- pierdere în greutate: 24%- parestezii în membre: 12%

13

2.3.5. Examinãri paraclinice- AC antinucleari, antimusculari, antitiroidieni sau anti-AChR- Creºterea IgG la un numãr limitat de bolnavi- EMG:

- diminuarea potenþialului global de acþiune- scãderea amplitudinii traseelor dupã o stimulare cu 3c/sec.- creºterea amplitudinii traseelor dupã o stimulare cu mai mult de

10c/sec.- Testul cu Tensilon nu este relevant

2.3.6. Diagnostic- Pozitiv: pe baza datelor amintite- Diferenþial: MG- De boalã

2.3.7. Prognostic ºi evoluþie- foarte rezervat datoritã neoplasmului

2.3.8. Tratament- trat.bolii de bazã- guanidinã pânã la o dozã maximã de 35mg/kg/zi, în trei reprize = faciliteazã eliberarea de ACh- 3,4 - diaminopiridinã i.v., 8-10 mg în decurs de 45-60 minute, apoi oral

4x18-20mg/zi în asociere cu mestinon- prednison 60mg/zi + azathioprina 2,5mg/kg/zi- plasmafereza