Miastenia Gravis• Prezenta in toata lumea• Nu are caracter ereditar• Nu este contagioasa• Nu are distributie rasiala• Afecteaza toate varstele

Epidemiologie• Incidenta: 10/milion loc/an• Doua varfuri de aparitie:

• 15-25 ani- forme generalizate• 50-60 ani- forme oculo-faringiene

• Prevalenta: 14/100 000 locuitori• La persoanele tinere predominanta la femei• La persoanele in varsta, predominanta la barbati

Miastenia• Miastenia reprezintă o fatigabilitate anormală la efort, se caracterizează prin existenţa unui

deficit motor care apare la efort• În miastenie există un bloc postsinaptic, prin diminuarea numărului de receptori postsinaptici. • Eliberarea acetilcolinei este normala• Este o boală autoimună în care există anticorpi antireceptori de acetilcolină şi cea mai mare

parte a pacienţilor prezintă anomalii ale timusului (hipetrofie a timusului sau timom).SimptomeSIMPTOME CARDINALE Miastenia Gravis

ASTENIA FATIGABILITATEA

MANIFESTARI CLINICE• Diplopie• Ptoza palpebrala• Disartrie• Disfagie• Dificultati de masticatie• Fatigabilitate

Simptome initiale• Ptoza sau diplopie la 2/3 din pacienti• Dificultati de masticatie• Paralizii izolate la 10% din pacienti

Simptomatologia afectează variabil:• musculatura oculară extrinsecă: apare diplopie tranzitorie nesistematizată, ptoză palpebrală

alternantă. Uneori poate să apară şi paralizie permanentă de oculomotor comun. Musculatura intrinsecă (controlul pupilar şi reflexele pupilare) sunt întotdeauna neafectate.

1

• musculatura faringo -laringee şi faţa: apar tulburări de fonaţie, voce nasonată, tulburări de masticaţie şi deglutiţie. Faciesul este inexpresiv. Pacienţii mănâncă cu dificultate, trebuie să facă paze în timpul mesei. Tulburările de masticaţie şi deglutiţie se agravează dacă alimentele sunt calde, se ameliorează dacă consumă îngheţată.

• membrele: este predominant afectată rădăcina membrelor şi sunt afectate mai sever membrele superioare (pacienţii nu se pot pieptăna, nu se pot bărbieri).

• musculatura respiratorie: apare tahipnee la efort uşor, insuficienţă respiratorie acută.• PUPILELE NU SUNT AFECTATE!!!

Diagnostic• Probe farmacologice: testul la Miostin• Probe imunologice• Teste electrofiziologice

Testul la Miostin• Se măsoară intervalul de timp în care pacientul poate ţine membrele superioare şi/sau

inferioare ridicate (membrele superioare în poziţie orizontală la pacientul în ortostatism şi membrele inferioare la 45° la pacientul în decubit dorsal) înainte şi după administrarea de anticolinergice ( la 5 minute după administrarea IV şi la 30 minute după administrarea SC)

• Un individ sănătos poate menţine aceste poziţii peste 2 minute• Pacienţii cu miastenie nu pot realiza acest timp• După administrarea de anticolinergice se observă o netă ameliorare a performanţelor fizice.

Examinari paraclinice• Examinări electrofiziologice:

– EMG cu stimulare repetitivă cu frecvenţă joasă determină diminuarea potenţialului de acţiune cu peste 10% între prima şi a cincia stimulare. Această diminuare se numeşte decrement

– Potentiale de fibra unica (Jitter)• Analize de laborator: se măsoară titrul de anticorpi anti receptori de acetilcolină şi se caută alte

boli autoimune (10-15% din pacienţi au şi alte boli autoimune: anemie Biermer, PAR, LED)• Examinări imagistice: radiografia şi tomografia computerizată a mediastinului evidenţiază

modificările timusului: 15-30% din cazuri au timom sau hipetrofie a timusului. Anticorpii antireceptori de acetilcolina

• Prezenti la – 85% MG generalizata– 55% MG oculara

• nu au capacitatea de a prezice severitatea bolii• Sunt prezenti inainte de aparitia manifestarilor clinice• Absenta lor nu exclude MG

Diagnostic diferential• SLA• Miopatii oculare• Neuropatii periferice• Sdr. Eaton lambert• Botulism

2

Forme clinice, stadializare• stadiul I: forme benigne, cu localizarea simptomatologiei la un grup muscular (musculatura

oculară cel mai frecvent)• stadiul II: miastenie generalizată cu agravare progresivă, fără afectare respiratorie• stadiul III: afectare gravă, acută, cu insuficienţă respiratorie şi tulburări de deglutiţie• stadiul IV: forme grave cu evoluţie cronică progresivă

Evolutie• Boala are o evoluţie imprevizibilă, cu perioade de agravare şi de stabilizare• Riscul major este acela de afectare a musculaturii respiratorii şi apariţia unei insuficienţe

respiratorii acute care necesită tratament în terapie intensivă (criza miastenică)• Declanşarea crize miastenice poate fi determinată de o infecţie intercurentă, o intervenţie

chirurgicală, administrarea unor medicamente (tetracicline, chinină, chinidină, gentamicină, kanamicină, amikacină, fenitoin, benzodiazepine, barbiturice, fenotiazine, betablocante

Tratament simptomaticAnticolinesterazice

• inhibă degradarea acetilcolinei la nivelul sinapsei• Medicamentele utilizate sunt Miostin (prostigmină), Mestinon (piridostigmină) şi Mytelase

(ambenonium)• Introducerea tratamentului se face treptat, cu doze lent crescătoare• Efectele secundare sunt: hipersalivaţie, transpiraţii, colici abdominale, diaree, crampe şi

fasciculaţii musculare, bradicardie. • Supradozare anticolinergicelor determină „criza colinergică”, cu insuficienţă respiratorie acută.

În ciuda fenomenelor descrise mai sus, este greu de deosebit adeseori criza colinergică de cea miastenică

• Este esenţial ca pacientul să fie informat despre modul de acţiune, durata de acţiune şi fenomenele secundare ale medicamentelor, despre simptomele caracteristice supradozajului

• Crizele colinergice apar frecvent în cazul asocierii unor anticolinergice cu durată diferită de acţiune

• Este bine ca pacienţii să noteze ora la care au luat fiecare medicament în cazul în care schema de tratament conţine mai multe tipuri de anticolinergice.

Dozele echivelente de anticolinesterazice

Doze; mg/calea de administrare

Oral IM IV

Neostigmina(Miostin)

15

Neostigmina(Miostin)

1.5 0.5

Pridostigmina (Mestinon)

60 2 0.7

Efecte secundare ale anticolinesterazicelorMuscarinice

3

• Musculatura neteda – Colici abdiminale– Diaree– Greturi, varsaturi– Mioza– bronhospasm

• Glandulare • Hipersalivatie

Nicotinice • musculare

– fasciculatii– Spasme musculare– Slabiciune musculara

Tratament etiologic• Se face timectomie întotdeauna când există timom, dar are bune rezultate şi în cazurile fără

modificări ale timusului.• Corticoizi: diminuează fenomenele autoimune, dar există riscul agravării la iniţierea

tratamentului. (!!! Iniţierea tratamentului se face doar când există la dispoziţie o secţie de reanimare)

• Imunosupresoare, imunoglobuline cu administrare intravenoasă, plasmafereză- în cazuri particulare.

Timectomia- - Nu este recomandata in miastenia oculara- - Nu se face la persoane peste 60 ani (exceptand situatia timoamelor gigante)

- Necesita pregatire speciala- Cele mai bune rezultate la femeile tinereCRIZA MIASTENICA

• Este o urgenta neurologica• Apare cand este afectata musculatura respiratorie• De diferentiat de criza colinergica!!

Criza miastenica – cause• Oprirea medicatiei• Infectii respiratorii• Interventii chirurgicale• Administrarea unor medicamente care interfera cu transmiterea sinaptica• Tulburari de absorbtie

Criza miastenica-tratament• Anticolinesterazice

– Miostin la 4 ore– Mestinon la 6 ore

• Imunglobuline intravenos: 1-2 g/kg in 2 sau 5 zile• Plasmafereza• Cortizon: prednison 1,5-2 mg/kg/zi

4

– !!tratamentul se incepe cu ½ din doza timp de o saptamana– apoi se creste cu 5 mg/saptamana pana la doza necesara, care se mentine 3-6 luni– Se scade doza cu 5 mg/saptamana

• Imunosupresoare– Azatioprin 1,5-2 mg/kg/zi– Ciclosporina 6 mg/kg/zi

Medicamente contraindicate in miastenie• aminoglicozide: gentamicină, kanamicină, tobramicină, amikacină, streptomicină• chinolone: ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, chinină, chinidină, clorochin• alte antibiotice: tetracicline, sulfonamide, neomicină• macrolide: azitromicină, claritromicină• Dantrolen• ritonavir• D-penicilamină• preparate de magneziu• curarizante

Medicamente care trebuie administrate cu prudenţă• betablocante: propranolol, oxprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, practolol, nadolol,

timolol,• blocanţi ai canalelor de calciu: verapamil• alte medicamente cardiologice: procainamida, bretilium• antiepileptice: benzodiazepine, barbiturice, fenitoin, carbamazepin, etosuximid, gabapentin• antipsihotice: fenotiazine, haloperidol, amitriptilină, imipramină, preparate de litiu, amfetamine• riluzol

Sindromul Eaton-Lambert• Este un deficit de tip presinaptic, datorat unei eliberări insuficiente de acetilcolină• Apare în mod special ca sindrom paraneoplazic al tumorilor bronhopulmonare• Manifestări clinice:

– deficit motor la nivelul membrelor inferioare însoţit de o fatigabilitate extremă– Slăbiciunea membrelor superioare este mult mai puţin evidentă sau poate lipsi. – Atingerea musculaturii de la nivelul feţei poate fi prezentă şi în aceste cazuri diagnosticul

diferenţial cu miastenia este dificil. Apar: ptoză palpebrală, diplopie, tulburări de deglutiţie, de fonaţie, dar toate sunt mult mai puţin exprimate decât în miastenie şi cu caracter tranzitoriu.

– În mai mult decât jumătate din cazuri apar tulburări vegetative colinergice: tulburări ale reacţiilor pupilare la lumină şi acomodare la distanţă, tulburări de transpiraţie, salivaţie şi lăcrimare, impotenţă sexuală.

• Examenul obiectiv confirmă prezenţa deficitului muscular predominant la membrele inferioare şi mai ales la nivelul centurii pelviene şi musculaturii coapsei. Reflexele sunt diminuate sau abolite la nivelul membrelor inferioare dar sunt facilitate (se pot evidenţia mai bine) de efortul muscular.

• Explorări electrofiziologice. Potenţialul de acţiune obţinut la stimularea unică este foarte mic. Stimularea repetitivă produce un decrement asemănător celui din miastenie pentru frecvenţele

5

joase de stimulare (5 c/sec). Stimularea cu frecvenţe rapide produce (10–50 c/sec) determină o creştere anormală a amplitudinii potenţialului de acţiune, care atinge creşteri de peste 20 ori faţa de amplitudinea iniţială. EMG de fibră unică arată o scădere a jitter în timpul stimulării, invers proporţională cu frecvenţa de stimulare.

• Fiziopatologie. Cauza bolii este prezenţa anticorpilor anti canale de calciu presinaptice, voltaj dependente. Acestea au fost identificate prin imunoprecipitare şi au fost detectate la 60% din cazuri. Ţinta antigenică este o proteină particulară – sinaptotagmina – care aparţine unui grup complex de proteine legat de receptorii de calciu şi de vezicula sinaptică.

• Tratament. Guanidina este tratamentul uzual. Acţiunea este la nivel presinaptic unde creşte numǎrul cuantelor de acetilcolină eliberate la o stimulare unică. Efectele secundare sunt hematologice, renale şi hepatice. 3-4 aminopiridina este o altă varianta de tratament care realizează o prelungire a activării canalelor de potasiu presinaptice, fapt care determină influxul de calciu şi creşterea acetilcolinei calciu-dependente. Efectele secundare nervoase cele mai de temut sunt crizele de epilepsie. În formele care nu sunt asociate cu prezenţa unor tumori, se pot utiliza imunosupresoare

Botulismul

• Apare după ingestia de alimente care conţin Clostridium Botulinicum de regulǎ din conserve alterate (dar şi în miere, produse de carne afumată)

• În forma clasică la 12-35 ore de la consumarea alimentelor respective apar greţuri, vărsături, tulburări de vedere (diplopie, vedere înceţoşată), uscăciunea mucoaselor, deficit motor generalizat

Botulism - examenul obiectiv• midriază areactivă, tulburǎri de oculomotricitate, alterări ale motricităţii faciale şi faringiene, o

scădere a forţei musculare începând de la nivelul centurilor• Apar tulburări respiratorii, ileus dinamic, retenţie urinară• Progresia este descendentă, spre deosebire de PRN Guillaine-Barre. Examenul EMG arată

anomalii asemănătoare sindromului Eaton Lambert, legate de alterarea eliberarii presinaptice de acetilcolină.

Botulism – tratament• spălături gastrice în orele imediat următoare consumării alimentelor alterate• evacuarea intestinală rapidă• administrarea de antitoxină botulinică.

Intoxicatia cu magneziu – sdr. Miastenic

• Nivelurile toxice ale magnezemiei sunt atinse în insuficienţa renală sau în cazul unui aport terapeutic exagerat

• Magneziul acţionează la nivelul sinapsei în mod competitiv cu calciul şi se fixează pe receptorii presinaptici, inhibând eliberarea de acetilcolină

• Este acceptat de asemenea şi un efect asupra membranei postsinaptice• În cazurile grave din hemodializă este indicată administrarea tratamentului cu gluconat de

calciu.

6

Muscaturi de sarpesdr. Miastenic

• Cobra, şarpele de mare eliberează un venin care determină apariţia unor sindroame miastenice acute grave

• Se instaleaza blocuri de transmitere neuromusculară postsinaptice datorate fixării neurotoxinelor pe receptorii de acetilcolină

• Alte veninuri pot determina şi scăderea eliberării de acetilcolină. Tratamentul cu D-penicilamina

sdr. Miastenic• Manifestǎrile clinice apar la 6-8 luni după iniţierea tratamentului, foarte rar la câteva zile. • Gravitatea tabloului clinic nu are legǎtură cu posologia• Aspectul clinic este asemănǎtor miasteniei. • Nivelul anticorpilor antireceptori de acetilcolină este ridicat• În cea mai mare parte a cazurilor, simptomatologia regresează după întreruperea medicaţiei,

dar există şi cazuri care evoluează pe cont propriu după întreruperea tratamentului.

7