MIASTENIA GRAVIS MIOTONIIDISTROFII MUSCULARE PROGRESIVEMIOZITEMIOZITE

MIASTENIA GRAVIS

Definitie.

Afectiune cu etiologie autoimuna, caracterizata de deficit motor

produs de afectarea transmisiei neuromusculare a impulsului nervos

la nivelul versantului postsinaptic, deficitul fiind variabil in timp, la nivelul versantului postsinaptic, deficitul fiind variabil in timp,

agravat sau declansat de efort si reversat de repaus sau medicatie

antiacetilcolinesterazica.

MIASTENIA GRAVIS- etiopatogenie -

Infectie virala timica, ce afecteaza celulele mioide timice, modifica receptorii

colinergici spre nonself. In acelasi timp, posibil transfer de oncogene ce induce timom.

Limfocitele T si B timice, la persoane cu predispozitie spre reactivitate autoimuna,

reactioneaza prin inductia de anticorpi anti receptor de acetilcolina sau tirozin-

kinaza musculara MuSK..

Antagonism competitiv la nivelul placii motorii, versant postsinaptic, intre

anticorpii anti rec AC si atc; receptorii colinergici sunt blocati; de asemenea densitatea anticorpii anti rec AC si atc; receptorii colinergici sunt blocati; de asemenea densitatea

de receptori scade prin modificarea arhitecturii membranei postsinaptice, care devine

simplificata, deplicaturata, cu micsorarea suprafetei membranare.

Blocarea transmisiei neuromusculare, cand receptorii stimulati scad sub un prag

critic, cu aparitia deficitului motor miastenic; la debut la nivelul muschilor cu cei mai

putini receptori / unitate motorie si activitate continua = muschii inervati de motoneuronii

nervilor cranieni motori oculomotorii, deglutitia, fonatia, masticatia fiind specific

afectate, abia apoi muschii cu inervatie spinala.

MIASTENIA GRAVIS- aspecte clinice -

Forma clinica oculara debut prin diplopie, ptoza palpebrala, inconstante, variabile in diferite momente ale zilei, sau in zile diferite, pot alterna ca directie a privirii sau ochi afectat. Se amelioreaza la repaus si se agraveaza la mentinerea privirii fixate (de obicei in sus, pentru ptoza). Strabisme variate, adesea bilaterale, limitari bizare ale miscarilor oculare ce nu respecta un teritoriu de nerv cranian oculomotor, fiind prinsi muschi diferiti ce tin de nervi diferiti. Nu afecteaza muschii intrinseci pupilari!! Expunerea la soare puternic agraveaza ptoza, in timp ce aplicatii locale reci o pot ameliora pentru scurt timp. Proba cu miostin poate fi uneori negativa, dar corticoterapia poate sa fie utila. Asocierea diparezei faciale si dificultate in strangerea pleoapelor cu ptoza palpebrala ar fi destul de caracteristica pentru miastenie.corticoterapia poate sa fie utila. Asocierea diparezei faciale si dificultate in strangerea pleoapelor cu ptoza palpebrala ar fi destul de caracteristica pentru miastenie.

Afectarea muschilor cu inervatie bulbara - asocieri variabile de dificultate al masticatie, de la fatigabilitate la caderea mandibulei; dificultate progresiva a deglutitiei pana la a se inneca cu solide/lichide, refluarea lichidelor pe nas, bolul alimentar este impins cu mana spre orofaringe. Vocea devine pe masura ce pacientul vorbeste nazonata, sau chiar stinsa. Limba este hipotona, uneori discret valurita, dar fara fasciculatii, fara contractie miotonica la percutie. Zambetul este cu aspect transversal, neputand ridica coltul gurii. Semnul genelor prezent prin pareza orbicularului ochiului.

MIASTENIA GRAVIS- aspecte clinice - Forma clinica spinala

Afectarea muschilor cu inervatie spinala; pacientii prezinta fatigabilitate

generala, mers dificil, caderea capului, dificultate in mentinerea bratelor ridicate

(ex pieptanat, intins rufe, etc), urca greu scarile, nu fac decat 4-5 genuflexiuni

apoi nu se mai pot ridica din ghemuit. In final sunt afectati si muschii respiratori

cu dispnee. Simptomele apar la efort si se amelioraza la repaus si medicatia

antiacetilcolinesterazica. NU are modificari de reflexe OT, tulburari de antiacetilcolinesterazica. NU are modificari de reflexe OT, tulburari de

sensibilitate, reflexe patologice sau amiotrofii, fasciculatii.

Raport femei / barbati 3:1; Formele cu debut precoce, sub 40 ani au adesea

HLA A1 B8 sau DRB; DQB1; DQA1; dar si hipertrofie timica, raspund

bine la timectomie si imunosupresoare. Forma tardiva dupa 60-70 ani nu se

asociaza cu hiperplazie timica sau timom, nu au agregare HLA, au anticorpi

anti RAch. Raspund mai bine la corticoterapie.

Miastenia gravis clasificarea etiopatogenica1. Miastenia gravis cu timom- nu are asocieri cu HLA, sexul, are titru mare de anticorpi AChR.

2. MG cu debut precoce, sub 40 ani, fara timom, preponderenta feminina, ascocire crescuta cu antigene corespinzatoare haplotipului HLA A1, B8, DRW3.

3. MG cu debut dupa 40 ani, fara timom, predominanta masculina, asociere cu HLA A3, B7, DRW2, titru mic de anticorpi AChR.

4. MG cu timom, poate fi la orice varsta, dar uzual intre 30-60 ani. Au atc impotriva AChR, MuSK, 4. MG cu timom, poate fi la orice varsta, dar uzual intre 30-60 ani. Au atc impotriva AChR, MuSK, dar si cel musculare striate cardiace, miozina, actina, alfa actina, titin, IL-12, INF alfa.etc. Titrul atc scade slab dupa exereza, necesitand imunosupresoare.

5. Formele atc anti Ach R negative, au insa prezenti atc anti MuSK, parand la femei tinere fara timom, cu manifestari oculo-faringo-respiaratorii severe; nu beneficiaza de timectomie, necesita imunosupresie cortizonica sau azathioprina sau mycofenolat mofetil. EMG de fibra unica poate fi normal, dar jitter-ul crescut.

MIASTENIA GRAVIS- diagnostic paraclinic -

Electromiografia

- de stimulodetectie, 3 - 30 Hz, evidentiaza decrementul miastenic (A), in cazul sindromului miastenic paraneoplazic Eaton-Lambert evidentiaza paradoxal un increment miastenic (B).

- de fibra unica, arata largirea diferentiata a latentelor sinaptice in cadrul aceleiasi unitati motorii, fenomen cunoscut ca largire de jitter.

Dozarea anticorpilor anti AChR sau MuSK.

Jitter normal miastenia gravis

MIASTENIA GRAVIS- diagnostic paraclinic -

Testul la miostin (neostigmina) / Tensilon (edrofoniu) = inhibitori de acetilcolinesteraze

stimularea receptorilor muscarinici, dar si nicotinici, prin cresterea concentratiei sinaptice de

acetilcolona.

Tensilon 1mg iv 3-5mg 3-5mg iv, la 45 secunde, precedat de 0,8mg atropina.

Miostin 1,5mg im, precedat de 0,8mg atropina evaluare la 10,15,20 minute

Se compara forta pentru diferite teritorii musculare anterior afectate. Se poate administra initial Se compara forta pentru diferite teritorii musculare anterior afectate. Se poate administra initial

placebo. In formele oculare poate fi negativ (fals).

Tomografia computerizata RMN de mediastin diagnosticul timomului sau timusului restant.

MIASTENIA GRAVIS- diagnostic diferential -

Asocierea cu tireotoxicoza si miopatia din tireotoxicoza.

Neurastenia cu acuze de fatigabilitate.

Miozite, SLA, pareze de nervi IX, X, XI, cu disfonie / disfagie.

Scleroza multipla (diplopie, dizartrie, tetrapareza), dar nu apar nistagmus, tulb sensibiltate sau sindrom piramidal in miastenie.

Miopatii oculare, botulism (oftalmoplegie cu midriaza !!).

Sindroame miastenice medicamentoase (aminoglicozide, penicilamina).

Sindromul miastenic paraneoplazic Eaton Lambert: apare mai ales la barbati (5:1), Sindromul miastenic paraneoplazic Eaton Lambert: apare mai ales la barbati (5:1), in cancer pulmonar cu celule mici, dar si prostata, colon, rect sau la femei cu cancer de san. Deficitul muscular este mai ales la nivel spinal (centura pelvina ) cu dificultate in ridicarea de pe scaun, urcat scari, etc, apoi urca la brate, foarte rar ocular sau faringian. ROT pot fi diminuate, prezinta frecvent si disfuctie vegetativa. Testul la miostin este negativ. Paradoxal are o crestere de forta la primele cateva miscari. EMG increment miastenic. Mecanismul este autoimun, prin anticorpi IgG anti receptor de canale de calciu voltaj dependente. Tratament = depistarea si indepartarera tumorii, guanidina hidroclorica; 3-4 diaminopiridina, Prednison, imunosupresoare, plasmafereza, eventual imunoglobuline iv.

Poliradiculonevrita tip Fisher cu afectare nervi cranieni bulbari / oculomotori.

MIASTENIA GRAVIS- complicatii - CRIZA MIASTENICA

- definita de instalarea acuta a unei tulburari de ventilatie, deglutitie, fonatie care pune in pericol viata pacientului. Poate aparea subit la orice miastenic, dar frecvent este declansata de infectii respiratorii, medicatie inadecvata, stress major.

- terapia imediata in unitati de terapie intensiva cu ventilatie asistata, pacientul fiind intubat si ventilat (in medie 2 saptamani, dar ating si 4-5 saptamani). Mortalitate pana la 10% prin infectii bronhopulmonare, sau complicatii ale terapiei antibiotice necesare acestora (Clostridium diff), infarct micocard, embolii pulmonare.acestora (Clostridium diff), infarct micocard, embolii pulmonare.

- se intrerupe medicatia anti-colinesterazica, se introduc eventual doze mici de cortico-terapie, dar cel mai important se fac sedinte de plasmafereza 5-7 zile , eventual IGIV.

- terapia complicatiilor si factorilor provocatori

- cand ameliorarea ventilatorie e certa (testare periodica) se reincepe adm Miostin iv sau im, apoi per oral, 60mg Mestinon si 15mg Miostin po fiind echivalenti cu 0,5-1mg Miostin iv sau 1-2mg im.

MIASTENIA GRAVIS- complicatii -

CRIZA COLINERGICA

seamana clinic cu cea miastenica (dispnee, tulb deglutitie, fonatie) dar este datorata

inexcitabilitatii postsinaptice prin depolarizare excesiva prin exces de medicatie

anticolinesterazica. Tabloul clinic anterior este asociat ca elemente specifice (dar

inconstante) cu mioza, lacrimare, hipersalivatie, secretii bronhice in exces, bradicardie,

crampe abdominale cu eventuala diaree, fasciculatii, tenesme vezicale.crampe abdominale cu eventuala diaree, fasciculatii, tenesme vezicale.

- daca tabloul clinic nu poate fi distinct de criza miastenica se poate incerca cu precautie o

proba la miostin initial 0,5mg im cu repetare dupa 15-20 minute daca tablul clinic nu se

schimba. Ameliorarea = criza miastenica, agravarea = criza colinergica.

- terapia = ventilatie asistata, intreruperea medicatiei ACH, si administrare de atropina pana la

remisia simptomelor de exces colinergic. Se reia apoi cu precautie si reevaluare a

necesarului medicatia anticolinesterazica.

MIASTENIA GRAVIS- tratament -

MEDICATIA ANTICOLINESTERAZICA

neostigmina (Miostin) cp 15mg = 0,5mgiv = 1,5mg im, debutul fiind la respectiv

1h, 30 min, imediat. Efect maxim la 1,5 ore la adminstrare po. Dozele necesare

variaza de la 7,5 la 45 mg la 3-6 ore.

pyridostigmina (Mestinon) dg 60mg, debut la 40min, varful de efect la o ora.

Uzual se administreaza 1 dg la 4-6 ore, doza maxima !! 120mg la 3 ore.Uzual se administreaza 1 dg la 4-6 ore, doza maxima !! 120mg la 3 ore.

Formele usoare de boala, cele ameliorate dupa timectomie si unele forme de

miastenie oculara pot fi tratate doar cu medicatie anticolinesterazica.

CORTICOSTEROIZII

Prednisonul este cel mai folosit, la pacientii care nu raspund doar la AChE.

Se incepe cu max 15-20mg /zi, se creste lent in 1-2 luni la 50-60mg/zi, apoi se

face platou 1-2 luni, urmand scaderea lenta a dozelor (5mg/sapt) la cea mai

mica doza eficace, administrata in doze alternante (1-1/2).

MIASTENIA GRAVIS- tratament -

IMUNOSUPRESOARELE

Azathioprina singura sau asociata cu cortizonice, doza initiala test este de

50mgx2/zi, daca este tolerata se administreaza 2-3mg/kg/zi cu control frecvent al

functiilor hepatice si hemogramei. Intra f lent in actiune (dupa 6 luni 1 an).

Mycophenolate mofetil actioneaza mai rapid, ea = diareea. Supraveghere renala,

hepatica, hemograma.

Ciclofosfamida si ciclosporina, - doar in cazurile refractare la alte regimuri. Ciclofosfamida si ciclosporina, - doar in cazurile refractare la alte regimuri.

IMUNOGLOBULINELE DE UZ IV. SI PLASMAFEREZA

plasmafereza 125ml/kg/saptamana sau aprox 3-3,5 litri /sedinta poate produce o

ameliorare notabila rapida, dar cu durata de 4-6 saptamani, fiind utila in criza

miastenica, inainte si dupa timectomie, la initierea imunosupresiei.

imunoglobulinele de uz iv 0,4g/kg/zi 5 zile. Eficacitate oarecum similara cu

plasmafereza.

MIASTENIA GRAVIS- tratament -

Timectomia

este recomandata ptr toti pacientii cu mistenie si varsta intre pubertate si 55

ani, iar in cazuri selectate si dupa. Beneficiul operator este lent, apare dupa 4-6

luni, la 35% din pacienti este f evident, la alti 50% discret, restul nul.

abordul transtoracic, suprasternal, clasic sau mai recent endoscopic. abordul transtoracic, suprasternal, clasic sau mai recent endoscopic.

postoperator necesarul de medicatie AChE scade la 75%.

inainte si dupa operatie se face plasmafereza, fiind operati doar pacientii cu

boala echilibrata si preferabil cat mai devreme de la primele semne de debut,

exceptie fiind forme benigne de miastenie oculara care au debutat de min 2 ani

si nu s-au agravat (care nu se mai opereaza).

Timomul este obligatoriu operat, fiind invaziv local, dar rar poate sa si

metastazeze.

Grup de maladii ereditare, caracterizate de afectarea unor gene cu expresie in sinteza unor

proteine, glicoproteine,etc, indispensabile functiei celulei musculare care degenereaza.

Aspectele fenotipice sunt foarte variate, dar au unele caractere comune.

Distrofiile musculare progresive- caractere clinice generale -

- deficitul motor este produs de afectarea a diferite grupe musculare caracteristice fenotipului afectiunii,

de exemplu muschii centurilor, facio-scapulo-peroneal, quadriceps, etc.

- nu exista fasciculatii, tulburari de sensibilitate, ROT sunt mult timp conservate, dar diminua odata cu

atrofiile muschilor efectori, reflexele idiomusculare diminua inaintea ROT.

- muschii afectati sunt progresiv atrofici, sufera retractii tendinoase, mai rar si temporar unii muschi sunt

chiar hipertrofici, retractiile tendinoase si contracturile duc la pozitii vicioase, cu lordoza, scolioza, etc.chiar hipertrofici, retractiile tendinoase si contracturile duc la pozitii vicioase, cu lordoza, scolioza, etc.

- alergatul si ridicarea din ghemuit sunt dificile, ultima se face prin manevra Gowers (se impinge cu

bratele pe coapse ), mersul este si el afectat ulterior.

- traseul EMG are aspect miogen, cu fibrilatii, activitate insertionala crescuta, PUM este de durata si

amplitudine mica, se atinge rapid interferenta.

- enzimele de citoliza musculara (mai ales CPK ) sunt mult crescute.

- miocardul poate fi de asemena atins, pe langa muschii respiratori, acestea fiind cauzele de deces in

formele grave, cu imobilizare la pat si insuficienta cardio-respiratorie, nu rareori agravata de infectii.

Canalopatii musculare si distrofiile miotonice

Grup de afectiuni genetice produse de afectarea canalelor ionice membranare. In neurologie mai multe

afectiuni se produc prin acest mecanism: unele ataxii paroxistice, migena familiala hemiplegica,

convulsiile familiale neonatale benigne. In patologia neuromusculara se inscriu aici:

- miotonia congenita Becker si miotonia Thompsen (canalul de clor voltaj dependent)

- paralizia periodica hiperpotasemica si paramiotonia congenita (canale de sodiu)- paralizia periodica hiperpotasemica si paramiotonia congenita (canale de sodiu)

- paralizia periodica hipokaliemica (canalele de calciu)

Distrofiile miotonice tip I si II (Steinert) sunt de asemenea genetice, autosomal dominante, afectand o gena

DMPK (distrofic miotonin protein kinaza) care are expresie multiorgan, nu doar la nivel muscular.

Nu sunt afectiuni rare, au risc anestezic, risc de aritmii fatale sau bloc sever, de insuficienta ventilatorie

nocturna fiind astfel imperios necesar a fi recunoscute si tratate.

Distrofiile miotonice - aspecte clinice -

Debut la pubertate sau adultul tanar prin atrofii ale muschilor mici ai mainii si extensorii antebratului,

urmat de ptoza palpebrala partiala, atrofie masseter si muschii mimicii cu facies tipic. Se alatura la

acest facies si calvitia frontala si gatul de lebada prin atrofia SCM. Urmeaza atrofia muschilor

pretibiali cu picior cazut, faringieni si lalrinigieni (partiala) cu disfonie, disfagie.

Afectarea unor organe interne : esofag (disfagie), colon (constipatie, megacolon),uter (risc de

pierdere sarcini), cristalin (cataracta precoce), atrofie testiculara, afectare miocardica cu bloc de

conducere ce poate necesita pacemaker, diabet. Rar intelect usor afectat.

Progreseaza lent in 15-20 ani spre afectare musculara proximala cu mers dificil pana la imobilizare

la pat. Decesul apare mai precoce fata de medie prin infectii bronhopulmonare, insuficienta la pat. Decesul apare mai precoce fata de medie prin infectii bronhopulmonare, insuficienta

cardiaca, blocuri AV. Are risc anestezic major.

Fenomenul miotonic la contractie (contractie prelungita care se evidentiaza prin imposibilitatea

relaxarii musculare la strangerea rapida a mainii sau chiar mimicii fetei) sau contractie

idiomusculara prelungita la percutie. Are fenomen de warm-up = ameliorare la contractii repetate.

Paraclinic teste genetice, EMG traseu miogen cu salva miotonica caracteristica, EKG;

histologie musculara.

Tratament : - fenomenul miotonic cu Mexiletin (daca nu exista ci cardiace) , fenitoin,

carbamazepina; suport respirator nocturn, pacemaker ptr blocuri severe, terapie fizica.