Metabolism lipidic

Lipide

Metabolism

Definiie: Molecule organice cu rol biologic care sunt insolubile n soluii apoase, dar solubile n solveni organici nepolari n organismul uman, lipidele ndeplinesc 4 funcii majore: 1. Component major al membranei celulare. 2. Rezervor energetic sub form de triacilgliceroli. 3. Unele lipide sunt vitamine i hormoni. 4. Acizii biliari servesc la solubilizarea lipidelor. Compoziie: Acizi grai Trigliceride Fosfolipide Lipoproteine Steroizi

Lipide

Digestia i absorbia lipidelorCavitatea bucalGrsimi din hran

Metabolism

Acizii grai sunt oxidai cu eliberare de energie sau sunt reesterificai i stocai ca grsime de rezerv

Bila

Miocit sau adipocit

Intestinul subire1. Acizii biliari emulsifiaz grsimile alimentare n intestinul subire cu formarea de miceli

7. Acizii grai intr n celul Lipoprotein lipaza 6. Lipoprotein lipaza activat de apoC-II elibereaz acizii grai i glicerolul 5. Chilomicronii migreaz prin sistemul limfatic i circul ctre esuturi

2. Lipazele pancreatice hidrolizeaz trigliceridele alimentare

Vas capilar Mucoasa intestinal

3. Acizii grai liberi i ceilali produi de degradare sunt preluai de mucoasa intestinal i convertii n triacilgliceroli

chilomicron4. Triacilglicerolii cu colesterolul i apolipoproteinele formeaz chilomicroni

Lipide

Metabolism

1. Emulsionarea lipidelor alimentare. n prezena srurilor biliare, particulele mari de grsime sunt transformate n micele de dimensiuni reduse. Srurile biliare provin din acizii biliari primari, acidul colic i chenodezoxicolic, sintetizai n ficat din colesterol. Acetia sunt secretai n bil unde se transform parial n acizi biliari conjugai prin conjugare cu glicocol i taurin, acidul glicocolic i acidul taurocolic, ce formeaz apoi srurile biliare, glicocolatul de sodiu (65 %) i taurocolatul de sodiu (35 %) care au rolul de a emulsiona lipidele alimentare i de a activa lipaza pancreatic. Acestea acioneaz ca detergeni, scznd tensiunea superficial a lichidelor i contribuie la formarea micelelor, asocieri de form globular n care grupele polare sunt dispuse la exterior iar cele hidrofobe la interior. Dup ce-i exercit aciunea, n prezena florei intestinale, se formeaz acizii biliari secundari, care se reabsorb n proporie de 95 % (nchid un circuit enterohepatic) i doar o mic parte (5 %) se elimin prin materiile fecale. 2. Hidroliza lipidelor ingerate n intestin n prezena unor hidrolaze specifice. Triacilglicerolii sunt hidrolizai de lipaze (lipaza gastric activ mai ales la sugari, ce hidrolizeaz lipidele din lapte, lipaza pancreatic), fosfolipidele de fosfolipaz, iar esterii de colesterol de colesterol esteraz, cu formarea compuilor simpli (acizi grai, monoacilgliceroli, lizolecitine, colesterol). Aceste enzime acioneaz asupra grsimilor din micelele formate n prezena srurilor biliare. 3. Absorbia produilor de digestie n enterocite. La acest nivel, acizii grai sunt activai i pot reaciona cu glicerolul pentru a reforma triacilglicerolii. 4. Transportul lipidelor absorbite din intestin n torentul circulator sub form de chilomicroni, particule lipoproteice de dimensiuni mari, bogate n lipide (99%) care dau plasmei un aspect lactescent. n esuturi, grsimile din chilomicroni sunt hidrolizate de lipoprotein lipaz, produii de hidroliz captai n esuturi, chilomicronii devenind resturi chilomicronice care sunt metabolizate.

Lipide

Metabolism

La organismele sntoase, adulte i cu un regim alimentar echilibrat, sursa primar de obinere a energiei, o reprezint glucidele care furnizeaz 50% din energia necesar, n timp ce lipidele furnizeaz 40%, iar aminoacizii 10%. n eforturi fizice prelungite, n inaniie, sau la animale n hibernare, triacilglicerolii reprezint cea mai important surs de obinere a energiei, peste 80%. Excesul de glucide se transform rapid n lipide sau aminoacizi, deci proteine, dar excesul de lipide, nu se transform nici n glucide, nici n proteine; lipidele se vor metaboliza sau se vor transforma n lipide de rezerv. Acesta reprezint un proces economic pentru organism, deoarece glucidele se depoziteaz sub form de glicogen n muchi i ficat ntr-o cantitate limitat, care nu depete 500 g, n timp ce triacilglicerolii se pot depozita n esutul adipos n cantiti nelimitate. Depozitarea a 100 calorii necesit 11 g esut adipos (lipide) n timp ce depozitarea aceleiai energii poteniale n glucide necesit 130 g.

Lipide

Metabolism

Lipoproteine Lipoproteidele uzual denumite lipoproteine sunt asociaii ntre proteine denumiteapolipoproteine i una sau mai multe grupe de lipide amfipatice: acizi grai, triacilgliceroli, fosfolipide, colesterol liber sau esterificat. Toate clasele de lipoproteine au o form sferic avnd un miez hidrofob format din fosfolipide cu caracter slab polar (fosfatidiletanolamina, inozitolfosfatide, sfingolipide) triacilgliceroli, colesterol esterificat; nveliul exterior fiind format din apolipoproteine, fosfolipide cu un grad polar ridicat (fosfatidilcolina, fosfatidilserina) precum i colesterol liber. Diferitele clase de lipoproteine plasmatice se difereniaz substanial prin: raportul dintre proteine i lipide; raportul dintre diferitele componente lipidice pe care le transport (triacilgliceroli, fosfolipide, colesterol); natura apoproteinelor din compoziia lor.

Lipide

Metabolism

Diferenele de structur i compoziie, au repercusiuni asupra proprietilor fizicochimice ale lipoproteinelor, cum ar fi, densitatea evaluat prin ultracentrifugare i viteza de migrare electroforetic. Din aceste motive clasificarea lipoproteinelor plasmatice se face pe baza comportrii lor la ultracentrifugare sau la electroforez. Prin ultracentrifugri n medii cu densiti potrivite, au fost separate din ser patru fraciuni lipoproteice majore: chilomicronii; lipoproteinele cu densitate foarte mic - very low density lipoproteins (VLDL); lipoproteinele cu densitate mic - low density lipoproteins (LDL); lipoproteinele cu densitate mare - high density lipoproteins (HDL). Lipoproteinele difer prin ncrcarea lor electric i masa molecular, din care cauz se pot separa electroforetic n gel de agaroz sau poliacrilamid la pH alcalin (8,6). Prin aceast tehnic sunt separate deasemenea tot patru fraciuni: chilimicronii - care rmn la linia de start; pre -lipoproteine (LDL); -lipoproteine (VLDL); -lipoproteine (HDL).

Lipide

Metabolism

Compoziia i proprietile lipoproteinelor umane

Not: majoritatea proteinelor au densiti cuprinse ntre 1.3 1.4 g/mL,iar agregatele lipidice au densitati de aproximativ 0.8 g/mL

Lipide

Apolipoproteinele

Metabolism

Component major al lipoproteinelor Se mai numesc i aproteine Clasificare n ordine alfabetic (A,B.E) Apoi se adaug un sufix roman (I, II IV) care desemneaz ordinea de separare pe o coloan cromatografic Apolipoproteinele dein urmtoarele funcii biologice: asigur meninerea n soluie a lipidelor plasmatice i transportul lor; sunt cofactori importani ai unei reacii enzimatice n metabolismul lipidelor, exemplu apo C II este cofactor al lipoproteinlipazei, iar apo A I este cofactor al enzimei LCAT (lecitin colesterol acil transferaza esterific colesterolul n plasm); o serie de apoproteine, ca de exemplu apo B-100, apo B-48, apo E reprezint liganzi, prin intermediul crora receptorii celulari recunosc i capteaz lipoproteinele respective n vederea catabolizrii acestora.Apolipoproteinele plasmei umane

Lipide

Metabolism

Chilomicronii Chilomicronii sunt lipoproteinele cu cel mai mare coninut lipidic (98-99%) i cu cel mai mare diametru (90-1000 nm). Au proprietatea de a refracta lumina i prezint un aspect lactescent. Au o densitate mai mic dect a serului (0,96 fa de 1,006) motiv pentru care, prin pstrarea serului la rece, chilomicronii se ridic la suprafa, formnd un strat cremos. Chilomicronii n stare nscnd, sintetizai n celulele mucoasei intestinale, sunt secretai n vasele limfatice ale mucoasei abdominale, de unde prin canalul toracic ajung n snge, unde determin aspectul lactescent postprandial al plasmei. ntre particulele de chilomicroni primare (nscnde) i cele secundare, chilomicronii propriu- zii, exist diferen de compoziie. Chilomicronii nscnzi cuprind apo A i apo B, n timp ce chilomicronii secundari dobndesc complementul de apolipoproteine C i E prin transferul acestor proteine de la HDL. Chilomicronii apar n plasm dup ingerarea unor alimente bogate n lipide i dup 6-7 ore de la ingestie plasm se clarific, chilomicronii (epurai din snge) avnd aceeai variaie ca i a lipemiei.

Lipide

Metabolism

Structura chilomicronilor

Chilomicronii sunt agregate de lipoproteine mari. 80% din masa unei particule de chilomicron o formeaz trigliceridele care sunt localizate n interiorul particulei.

Lipide

Metabolism

Lipoproteinele cu densitate foarte mic (VLDL) Aceast clas de lipoproteine este sintetizat n ficat i se caracterizeaz printrun coninut ridicat de lipide, 90-93% n care sunt predominai triacilglicerolii (de provenien endogen)~56%. Au un diametru cuprins ntre 30-90 nm i densiti cuprinse ntre 0,95-1,006 g/ml. Particulele VLDL nscnde cuprind drept component proteic majoritar apo B 100, care se va pstra n toate formele de metabolism. n plasm HDL cedeaz particulelor VLDL nscnde apo C (II, III) i apo E.

Funcia primordial a VLDL este transportul triacilglicerolilor de origine endogensintetizai n ficat, spre esuturile extrahepatice. Alimentaia hipercaloric i obezitatea, stimuleaz sinteza hepatic de triacilgliceroli i implicit formarea de VLDL. Dup un post de 8-16 ore la un subiect normal sngele recoltat dimineaa este complet lipsit de VLDL, acestea fiind catabolizate sub aciunea lipoproteinlipazei. n inaniie sau n diabet, plasma cuprinde VLDL, ca rezultat al unei sinteze pronunate de triacilgliceroli hepatici pe seama acizilor grai liber circulani.

Lipide

Metabolism

Lipoproteinele cu densitate mic (LDL) Aceste lipoproteine au densiti cuprinse ntre 1,019-1,063 g/ml i diametre 20-25 nm cu un coninut lipidic ~ 79%. Componenta majoritar este colesterolul (esterificat 48% i liber 10%), cuprinznd triacilgliceroli 13% i fosfolipide 28%. VLDL reprezint lipoproteinele parentale din care rezult LDL n plasm, dup ndeprtarea triacilglicerolilor sub aciunea lipoproteinlipazei i mbogire n colesterol. LDL cuprinde cca. 70% din colesterolul total plasmatic i sunt prezente n sngele recoltat dimineaa dup un post de 8-10 ore. Datorit coninutului ridicat n colesterol, LDL au rolul de a furniza tuturor esuturilor, aceast substan.

Lipide

Metabolism Reglarea captrii, depozitrii i sintezei de colesterol n esuturi se fac dup un mecanism descris de Goldstein i Brown (1985), care cuprinde mai multe etape: apolipoproteina apo B, majoritar n LDL inteacioneaz cu receptori specifici localizai pe suprafaa celulelor, interaciune mediat de ionul de Ca2+. Concentraia LDL regleaz printr-un mecanism feed-back numrul de receptori pe un anumit tip de celul. n interiorul celulei, lipoproteinele fixate pe receptori fuzioneaz cu lizozomii. componentele LDL, proteine, fosfolipide, acilcolesterolul, triacilglicerolii sunt hidrolizate de enzimele lizozomale.

Lipide

Metabolism

Lipoproteinele cu densitate intermediar (IDL) densitate: 1.006 - 1.019 g/mL diametru: 25 35 nm compozitie: esteri de colesterol; trigliceride; apo B-100, apo E, apo C-II/C-III

Lipoproteinele cu densitate mare (HDL) Aceast clas lipoproteic este format din particule heterotrofe, cu densiti cuprinse ntre 1,065-1,210 g/mL i un coninut proteic de cca. 33%. Lipidele totale sunt prezentate ntr-o proporie de aproximativ 67% n care predomin fosfolipidele 43%, dar i colesterolul esterificat 31%. Componenta proteic majoritar este apo A (A, i A2) i mici cantiti din alte lipoproteine (C, D, E) fr s cuprind apo B. Lipoproteinele HDL sunt sintetizate n ficat ca particule nscnde de form discoidal alctuite dintr-un dublu strat lipidic format din fosfolipide, colesterol liber i apolipoproteine (apo A i apo E). Particulele HDL devin mature prin schimburi ntre celelalte lipoproteine plasmatice i particulele HDL nscnde. Subiecii care prezint nivele ridicate ale colesterolului - HDL i apolipoproteinei A, prezint un risc sczut de a face ateroscleroz. Deoarece LDL este furnizor de colesterol pentru esuturile extrahepatice se poate considera c nivelul colesterolului - LDL i apolipoproteinei B au valoare diagnostic ca factori de risc n ateroscleroz.

Lipide

Metabolism

Metabolismul colesterolului Principalul steroid din organismul uman i animal, este colesterolul. Importana sa biologic rezult din urmtoarele funcii pe care le ndeplinete: este element structural al membranelor celulare; este component al lipoproteinelor plasmatice; este precursorul hormonilor, corticosteroizi, sexuali masculini i feminini; este precursorul acizilor biliari i al vitaminei D3. Colesterolul din organismul uman are origine predominant endogen (1 g), dar ntr-o proporie mai mic este de origine exogen (0,5 g). Alimentele de origine animal, cele mai bogate n colesterol sunt: oule, ficatul, creierul.

Colesterolul este deosebit de bine studiat datorita implicatiei lui n patofiziologia peretelui vascular (ateroscleroz). n analogie cu grsimile, insolubilitatea colesterolului face necesar transportul sub forma complexat de lipoproteine. Colesterolul se obine fie din hran, fie prin sintez din Acetil-CoA n majoritatea celulelor, dar n special n ficat i intestin.

Lipide

Biosinteza colesterolului Absorbtia intestinal (enterocite) a colesterolului din produi alimentari are loc prin difuzie. Transportul din enterocite n snge este realizat de o familie de transportori specifici ABC1, ABCG5 i ABCG8 (ABC = ATP-Binding Casette) i necesit energie sub forma de ATP. Colesterolul este sintetizat din Acetil-CoA, iar primii pai din sintez care duc la formarea mevalonatului sunt cei mai importanti pentru reglarea sintezei colesterolului. Enzima cheie este -Hidroxi--Metil-Glutaril CoA reductaza. HMG-CoA sintaza este citozolic i difer de HMG-CoA sintetaza mitocondrial implicat n sinteza corpilor cetonici. Calea de biosintez a colesterolului parcurge cinci etape importante: sinteza -hidroxi- metil-glutaril-SCoA (HMG~SCoA) i a mevalonatului din trei molecule de acetil~SCoA; transformarea mevalonatului n dimetilalil pirofosfat (izopren biologic activ); formarea unei hidrocarburi de 30 atomi de carbon denumit . scualen, prin condensarea a ase uniti izoprenice; ciclizarea scualenului cu formarea primului compus steroidic lanosterolul; transformarea lanosterului n colesterol.

HMG-CoA sintaza

(HMG-CoA)

HMG-CoA reductaza

Lipide

Biosinteza colesterolului

Ulterior sintezei hepatice, colesterolul este eliminat n snge alturi de TAG sub form de VLDL, acestea se transform n LDL ce sunt captate de esuturile extrahepatice prin recunoatere mediat de receptorii pentru LDL (recunosc LDL datorit apo B100 din compoziia lor). Particulele LDL sunt nglobate n celule prin endocitoz i metabolizate.

Reglarea sintezei colesterolului are loc la trei nivele: (A) Transcriptional

Enzima cea mai important (reglabil) este HMG-CoA reductaza localizat n membrana reticulului endoplasmatic care este controlat de SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Protein). SREBP se leag de SRE (Sterol Regulatory Element) i activeaz transcripia a peste 30 de gene implicate n sinteza colesterolului. SREBP este localizat n membrana reticulului endoplasmatic i este eliberat prin aciunea a dou proteaze, SCAP (SREBP Cleavage-Activating Protein) i S2p (Site 2 Protease).

Lipide (B) Activitatea enzimei HMG-CoA reductaza

Biosinteza colesterolului (C) Activitatea enzimei HMG-CoA reductaza este reglat prin modificri covalente

Enzima cea mai important (reglabil) este HMG-CoA reductaza localizat n membrana reticulului endoplasmatic. Creterea concentraiei de colesterol i acizi biliari n celul duce la scderea activitaii enzimei prin degradare, proces intensificat de steroli.

HMG-CoA reductaza este activ n forma defosforilat. Interconversia celor dou forme, fosforilat i defosforilat, se afl sub controlul glucagonului (stimuleaz fosforilarea HMG-CoA reductazei, deci dezactivarea acesteia) i insulinei (stimuleaz defosforilarea ei, activnd-o)

Lipide

Catabolismul colesterolului

Sinteza colesterolului are loc n majoritatea celulelor i n special n ficat. Alte esuturi care produc cantiti apreciabile de colesterol sunt: intestinul,gonadele, cortexul glandei adrenale, placenta. n ficat colesterolul este secretat sub trei forme: esteri de colesterol, colesterol din bil i acizi biliari. ACAT = Acil-CoA:Colesterol Acil Transferaza Colesterolul circul prin snge legat de apo B100 n particule LDL de la ficat spre esuturile extrahepatice (LDL conin colesterol esterificat n ficat sub aciunea ACAT). n esuturi, particulele LDL sunt captate prin endocitoz mediat de receptorii pentru apo B100 i folosite. Excesul de colesterol este adus de lipoproteinele HDL la ficat pentru a fi metabolizat specific la acest nivel. Catabolismul colesterolului prezint dou aspecte diferite: catabolismul propriu zis, i R-CO convertirea sa n substane de interes biologic.

Lipide

Catabolismul colesterolului

Catabolismul propriu-zis Colesterolul liber ajuns la ficat este eliminat n bil i, odat cu aceasta, ajunge n intestin. Aici, sub aciunea florei bacteriene specifice intestinului, este transformat n colestanol i coprostanol, doi alcooli ciclici ce se elimin n materiile fecale ca atare sau ca produi de oxidare (de exemplu, coprostanon). Convertirea colesterolului n substane de interes biologic

Lipide

Biosinteza acizilor biliari

Biosinteza acizilor biliari

75% din colesterol se transform n ficat n acizi biliari primari (acidul colic i chenodezoxicolic) care se conjug i, sub form de sruri ale glicoconjugailor (sruri biliare) se elimin n intestin. Aici se deconjug i se transform n prezena florei intestinale n acizi biliari secundari (acid dezoxicolic i litocolic). 90-95% din acetia se reabsorb, sunt readui la ficat (ncheind circuitul enterohepatic), iar restul se elimin. Metabolismul acizilor biliari presupune parcurgerea unor etape ce au loc n ficat, vezica biliar i intestin. Necesit prezena oxigenului, a vitaminei C i a NADPH,H+;

Lipide Srurile acizilor biliari reprezint forma ionizat a acizilor biliari

Biosinteza acizilor biliari Conjugarea srurilor acizilor biliari cu glicina i taurina mreste capacitatea de detergent a acestor sruri

Lipide Dup sinteza lor n hepatocite, acizii biliari i urmeaz circuitul prin canaliculele biliare, apoi n tranzit prin vezica biliar, i n sfrit, sunt deversai cu bila n duoden. Dup ce i-au ndeplinit rolul de solubilizare a lipidelor alimentare, la nivelul intestinului, acizii biliari primari sub aciunea enzimelor din flora bacterian, prin suprimarea grupei hidroxil din poziia 7 i hidroliza legturii amidice, se transform n acizi biliari secundari (acizii dezoxicolic i litocolic).

Acizi biliari

Acizii biliari sunt reabsorbii ntr-o proporie de 90% printr-un mecanism activ, la nivelul segmentului distal al ileonului, iar prin sistemul port, ajung din nou n ficat. Acizii biliari primari i conjugaii lor ajung n ficat, n bil i apoi sunt eliminai n intestin, realizndu-se astfel circuitul enterohepatic al acizilor biliari. Dac fondul metabolic de acizi biliari al unui adult este de 2-4 g i c acetia circul de 6-8 ori nseamn c 12-32 g de acizi biliari parcurg zilnic acest circuit; din aceast cantitate aproximativ 0,2-0,6 g/zi (10%) scap reabsorbiei fiind eliminai prin fecale.

Lipide

Acizi biliari

Acizii biliari n digestieGrasimile trec din stomac n intestinul subire unde sunt emulsionate de acizii biliari (sintetizai n ficat i secretai de vezica biliar sub aciunea colecistokininei).

Compozitia acizilor biliari:

Glicocolat 24% Glicochenodeoxicolat 24% Taurocolat 12% Taurochenodeoxicolat 12% Glicodeoxicolat- 16% Taurodeoxicolat 8% Diveri litocolai 4%

Rol biochimic: a) Emulsificarea grsimilor datorit caracterului de detergent datorat structurii duale, hidrofobic hidrofilic al srurilor biliare: caracterul hidrofil este conferit de gruprile hidroxil (sau sulfat) i gruparea carboxil Caracterul hidrofob este conferit de nucleul steroidic b) Faciliteaz absorbia vitaminelor hidrofobe (n special vitamina K) c) Faciliteaz aciunea lipazei pancreatice d) Au aciune coleretic stimuleaz ficatul s secrete bila e) Stimuleaz motilitatea intestinal f) Menin colesterolul n soluie sub form de micele

Lipide

Acizi biliari

Srurile biliare acioneaz ca detergeni i formeaz cu grsimile micelii mixte (emulsionarea grsimilor) mpreun cu triacilglicerolii i lipaza pancreatic.

Lipide

Triacilgliceroli

Metabolismul triacilglicerolilorBiosinteza triacilglicerolilor Procesul de sintez a triacilglicerolilor (TAG) se desfoar mai ales n ficat, intestin, esut adipos. Pentru sinteza triacilglicerolilor, organismul utilizeaz dou modaliti care difer prin natura precursorului care furnizeaz un rest de glicerol activ: I. calea glicerol-3-fosfatului II. calea monoacilglicerolilor I. Calea glicerolfosfatului este calea de sintez a triacilglicerolilor n esuturi precum ficat, esut adipos, intestin Dihidroxiaceton fosfatul intermediar al procesului de glicoliz este un precursor al glicerol-3-fosfatului. Glicerolul liber rezultat prin hidroliza triacilglicerolilor este fosforilat sub aciunea glicerol-kinazei.

Lipide

Biosinteza triacilglicerolilor Biosinteza triacilglicerolilor are loc n citosol, cu intensitate redus i n microzomi, cu intensitate mare. Lipogeneza din esutul adipos este dependent de nivelul glucozei serice, fapt explicabil avnd n vedere substana care iniiaz acest proces (glicerol-3-fosfat). Din aceast cauz, o alimentaie bogat n glucide, contribuie la formarea i depozitarea acilglicerolilor, cu precdere n esutul adipos. Gliceroneogeneza n esutul adipos din compui gluconeogenici (Ala, Asp, Malat).

esutul adipos nu poate sintetiza glicerol-3-P din glicerol pentru c nu produce enzima glicerol kinaza.

Lipide

Biosinteza triacilglicerolilor

Calea glicerol-3-fosfatului este comun sintezei triacilglicerolilor i glicerofosfolipidelor, intermediarul cheie fiind acidul fosfatidic

Acizii grai particip la biosintez sub form activat, de acil-CoA. Activarea acizilor grai se face cu consum de energie.

Lipide

Biosinteza triacilglicerolilor

II. Modalitatea cea mai rapid i economic de resintez a triacilglicerolilor din produii de digestie, este reprezentat de calea monoacilglicerolilor, care funcioneaz doar n intestin.

Triacilglicerolii rezultai pe aceast cale mpreun cu colesterolul liber i esterificat, fosfolipide i proteine, sunt integrate n chilomicroni i intr n circulaie, prin sistemul limfatic.

Lipide

Catabolismul triacilglicerolilor (lipoliza)

Digestia triacilglicerolilor n lumenul intestinal

Triacilglicerolii sunt hidrolizai de lipaza pancreatic secretat de pancreas mpreun cu: colipaza bicarbonat (NaHCO3) (stimul: hormonul,secretina)

FA = fatty acid (acid gras) BS = bile salts (sruri biliare) Nascent chylomicrons= chilomicroni n formare

Lipide

Metabolism

Triacilglicerolii sunt sintetizai n reticulul endoplasmatic neted i apoi formeaz chilomicroni mpreun cu colesterol, fosfolipide i proteine (VLDL). Tulburri n formarea de chilomicroni n ficat i intestin formeaz spectrul de boli denumite generic: abetalipoproteinemii Eliberarea acizilor grai n esutul adipos n starea de fasting

Lipide

Metabolism

Acizii grai cu un numr de atomi de carbon redus (4-12) nu au nevoie de acizii biliari pentru solubilizare: trec direct n circulaia portal sub form de complexe cu albumina seric. Pancreasul produce de asemenea enzime (esterase) care scindeaz acizii grai din esteri de colesterol (A) precum i fosfolipaza A2 care hidrolizeaz fosfolipide (B)

R-COOH R-CO

-

-

colesterol esteraza

R COOH 2 R CO 2

-

-

fosfolipaza A2

Lipide

Metabolism

Reglarea lipogenezei i lipolizei

Reglarea lipolizei. Activitatea lipazei poate fi controlat prin fosforilare i defosforilare de ctre adrenalin i glucagon ce activeaz enzima, insulina inactivnd-o. Lipaza mai este activat i de hormonul adrenocorticotrop (ACTH) i hormonul somatotrop.

Lipide

Metabolism

Procese metabolice n faza de absorbie Procesul care se desfoar n faza de absorbie este lipogeneza, proces de biosintez a lipidelor de depozit pornind de la precursori simpli ( acetil CoA i glicerol-3-fosfatul), care presupune: a) biosinteza acizilor grai; b) biosinteza triacilglicerolilor (triglideridelor).

Procese metabolice n faza de repaus alimentar Procesele din metabolismul lipidic care au loc n faza de repaus alimentar sunt: a) catabolismul triacilglicerolilor din esutul adipos (lipoliza); b) cetogeneza; c) utilizarea corpilor cetonici.

Lipide

Biosinteza acizilor grai

Sinteza acizilor grai Atomii de carbon din acizii grai provin de la acetil~SCoA rezultat prin decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic, produsul final al glicolizei. Acizii grai au numr par de atomi de carbon, deoarece teoretic rezult prin legarea cap-coad a unitilor C2 furnizate de acetil-SCoA. Biosinteza acizilor grai cuprinde mai multe procese: biosinteza de novo cu formare de acid palmitic; elongarea acidului palmitic cu formarea unor acizi grai superiori (20-24 atomi de carbon); introducerea dublelor legturi n acizii grai endogeni sau exogeni. prin experiene cu acetil~SCoA marcat s-a constatat c biosinteza acizilor grai are loc n citosol; pentru sinteza acidului palmitic este absolut necesar prezena acidului citric i CO2 sau ionul su bicarbonat (HCO3-), fr ca acetia s fie ncorporai n structura acidului gras; sinteza are loc sub aciunea a dou sisteme enzimatice distincte: acetil~SCoA carboxilaza i acid gras sintetaza (un complex multienzimatic format din apte enzime); marea majoritate a esuturilor sunt capabile s sintetizeze acizii grai, dar cu precdere: ficatul, esutul adipos, mduva osoas, creierul, intestinul, glanda mamar etc. o caracteristic important a sintezei acizilor grai este faptul c intermediarii metabolici nu sunt tioesteri ai CoA~SH, ci ai unei proteine cu mas molecular mic, denumit proteina transportoare de grupri acil (PTA) sau n terminologia anglo-saxon acyl carrier protein (ACP).

Lipide

Biosinteza acizilor grai (A) Biosinteza de novo a acidului palmitic prezint urmtoarele caracteristici: Procesul are dou faze: faza mitocondrial i faza citosolic. Faza mitocondrial. Acetil-CoA provenit din decarboxilarea oxidativ a piruvatului, catabolismul acizilor grai prin -oxidare, degradarea oxidativ a unor aminoacizi se transform n prima etap a ciclului Krebs n acid citric. n cazul unui exces alimentar glucidic sau lipidic, se va forma o cantitate mai mare de acetil-CoA i deci i de acid citric care nu va mai putea fi oxidat prin ciclul Krebs i va difuza n citosol unde va transforma componentele iniiale, acetil-CoA i oxaloacetatul. Deci, citratul este transportorul acetilCoA din matrixul mitocondrial n citosol

Faza extramitocondrial (citosolic). Presupune transformarea acetil-CoA n malonil-CoA. Necesit prezena ATP, HCO3-, Mn2+, NADPH,H+

Lipide

Biosinteza acizilor grai

Biosinteza palmitatului n complexul acid gras sintaza. Elongarea are loc cu cte 2 atomi de carbon care provin din malonil-CoA. NADPH este agentul reductor.

Lipide

Biosinteza acizilor grai

n mecanismul acestui proces intervin dou grupri -SH avnd roluri biologice distincte: un rest de cistein din PTA (Cys-SH); gruparea -SH a fosfopanteteinei (PTA-SH). Acid gras sintetaza este un dimer i n activitatea de sintez a acizilor grai, numai dimerul este activ , iar gruparea PTA-SH a unui monomer conlucreaz cu gruparea CysSH a celuilalt monomer.

Ecuaia global a biosintezei acidului palmitic:

Cele 14 molecule de NADPH, H+, necesare n etapele reductoare ale sintezei acidului palmitic, se formeaz n cea mai mare parte n calea pentozofosfailor. Reglarea biosintezei acidului palmitic Punctul de reglare este reacia catalizat de acetil-CoA caboxilaz. Enzima este inhibat allosteric de palmitil-CoA i activat de citrat. Enzima mai poate fi modulat prin modificri covalente prin fosforilare-defosforilare induse de glucagon i adrenalin. Aceti hormoni induc fosforilarea enzimei i inactivarea sa. Intensitatea procesului mai poate fi controlat i prin reglarea expresiei genice, n condiiile n care consumul de acizi grai polinesaturai determin supresia genelor ce codific enzime ce intervin n lipogenez.

Lipide Reglarea biosintezei acidului palmitic

Biosinteza acizilor grai

Enzima cheie n sinteza acizilor grai este Acetil CoA carboxilaza care este reglat: (i) Alosteric (ii) Fosforilare (iii) Defosforilare (iv) Hran hrana

Lipide

Biosinteza acizilor grai

n organismul uman i animal prin sintezade novo" se genereaz acidul palmitic. Acidul palmitic este precursorul celorlali acizi grai cu lan lung, saturai i nesaturai. (B) Elongarea acidului palmitic pentru formarea acizilor grai saturai cu lan mai lung, n special acidul stearic fiind cel mai abundent, are loc prin aciunea a dou tipuri de sisteme enzimatice, unul mitocondrial i cellalt situat n reticulul endoplasmic. Procesul de elongare mitocondrial funcioneaz prin inversarea reaciilor oxidrii. n reticulul endoplasmic, un sistem multienzimatic ataeaz la acidul preexistent uniti C2 furnizate de malonil~SCoA

Lipide

Biosinteza acizilor grai

(C) Anabolismul acizilor grai nesaturai Capacitatea organismului uman de a sintetiza acizi grai nesaturai este limitat. Acizii palmitic i stearic sunt precursorii a doi acizi grai monoetilenici din esuturile animale i anume acidul palmitoleic i oleic, amndoi avnd o dubl legtur cis n poziia 9. Procesul are loc predominant n fraciunea microzomial, n special n ficat i esutul adipos, sub aciunea unui sistem care include O2, NADPH, sau NADH i o oxigenaz specific.

Acizii grai polinesaturai nu pot fi sintetizai n organismul uman i animal i datorit utilizrii lor n sinteza de lecitine, esteri ai colesterolului, icosanoizi, sunt acizi grai nutritivi eseniali" fiind introdui n organisme pe cale exogen din alimente. Procesele de desaturare sunt adeseori cuplate cu elongarea catenelor acizilor grai la nivel microzomial, ceea ce permite biosinteza acizilor grai nesaturai de structuri variate.

Lipide

Metabolism

Biosinteza glicerofosfolipidelor

Fosfolipidele reprezint o clas heterogen de substane complexe, cu proprieti biologice remarcabile pentru organismul uman i animal. n funcie de componentul polialcoolic prezent n structura lor, glicerolul sau sfingozina, fosfolipidele pot fi glicerofosfolipide i sfingofosfolipide. mpreun alctuiesc un mozaic lipidic, cu rol bine determinat n asigurarea structurii i funciei specifice fiecrui tip de membran n parte. Biosinteza glicerofosfolipidelor se realizeaz la nivelul tuturor organelor i esuturilor, ficatul deinnd un rol major n acest proces. Intracelular, procesul este localizat la nivelul microzomilor. Schema de sintez este comun pentru toate glicerofosfolipidele, cu precizarea c necesit urmtoarele: acizi fosfatidici; serin, colamin, colin, inozitol, glicerol; donator de energie este citidintrifosfatul (CTP). Glicerofosfolipidele se sintetizeaz avnd ca precursori diacilglicerolul sau acidul fosfatidic, pe dou ci n care CTP acioneaz ca activator: activarea diacilglicerolului cu formare de citidin difosfat diacilglicerol (CDP-diacilglicerol) urmat de ncorporarea componentei azotate; activarea componentei azotate cnd rezult un nucleotid difosfat derivat (CDP-baz azotat), care ulterior se poate condensa cu diacilglicerolul.

Lipide

Metabolism

Transformrile metabolice ale fosfolipidelor prezint urmtoarele aspecte: sinteza fosfolipidelor din precursori liberi (sintez de novo); catabolismul glicerofosfolipidelor pn la compui simpli: acizi grai, glicerol-3-fosfat, colin, colamin, inozitol, etc; schimbul unor componente din moleculele fosfolipidelor cu cele n stare liber (acizi grai, glicerol-3-fosfat, alcooli azotai); interconversia fosfolipidelor prin modificarea resturilor de alcooli azotai (serin etanolamin, etanolamin - colin).

Lipide

Metabolism

Catabolismul glicerofosfolipidelorCatabolismul glicerofosfolipidelor are loc cu mare intensitate n intestin i ficat, sub aciunea unor enzime specifice, fosfolipaze, pe cnd n rinichi i alte esuturi, viteza de degradare este mai redus: fosfolipaza A2 desface hidrolitic acidul gras saturat din poziia ; fosfolipaza A2 desface hidrolitic acidul gras nesaturat din poziia ; fosfolipaza C desface hidrolitic fosforilcolina; fosfolipaza D desface hidrolitic alcoolul azotat. Localizarea fosfolipazei A, este n microzomi, lizozomi i membrana celular a hepatocitului i creierului, iar fosfolipaza A2 se gsete n mitocondriile intestinului i pancreasului. Fosfolipaza C se afl n microzomii hepatici, n timp ce fosfolipaza D nu a fost semnalat n organismul uman.

Lipide

Metabolism

Metabolismul sfingolipidelor Sfingolipidele sunt o clas de lipide complexe, care conin n loc de glicerol unalcool aminat nesaturat, cu 18 atomi de carbon, numit sfingozin. Din aceast clas de substane fac parte: ceramide, sfingomieline, cerebrozide, sulfatide, gangliozide. Sfingolipidele sunt componente ale sistemului nervos central, precum i ale sistemului reticulo-endotelial, ceea ce evideniaz faptul c le revin roluri biologice importante n organismul uman i animal.

Catabolismul sfingolipidelor Catabolismul sfingolipidelor se realizeaz mai ales n lizozomi, sub aciunea unor hidrolaze, care acioneaz n mod specific asupra fiecrui tip de legtur n parte: galactozidaze, -glucozidaze, hexozaminidaze, fosfolipaza A, fosfolipaza C, etc.

Lipide

Metabolism

Substanele rezultate n aceste reacii de hidroliz: lizosfingolipide, ceramide, acizi grai, fosforilcolin pot fi reutilizate pentru nnoirea sfingolipidelor i glicerofosfolipidelor sau pot fi cataboliate mai departe Ceramidele, sub aciunea unei ceramidaze elibereaz sfingozin i un acid gras cu 24 atomi de carbon. Sfingozin urmeaz un ir de transformri n urma crora vor rezulta: aldehida palmitic i fosforiletanolamin

Lipide

Metabolism

n funcie de natura sfngolipidului supus degradrii, exist numeroase hidrolaze, cu specificitate pentru fiecare tip de legtur n parte. n cazul glicolipidelor (cerebrozide i gangliozide), hidroliza are loc prin detaarea resturilor glicozil, ncepnd de la captul nereductor. Pentru fiecare tip de legtur glicozidic exist o glicozidaz specific. Informaii ample despre aceste enzime hidrolitice localizate n lizozomi au fost evideniate prin studiul unor boli ereditare (sfingolipidoze) caracterizate prin acumulare de sfingolipide n viscere, creier, sistemul reticuloendotelial, sistemul nervos central sau rinichi. Aceste maladii ereditare sunt nsoite de anumite enzimopatii, fiecare caracterizat prin dereglri metabolice din care unele sunt consemnate n tabelul alturat.

Lipide

Biosinteza sfingolipidelor

Metabolism

Aminoalcoolul alifatic cu lan lung denumit sfingozin (4-sfingenin) care este unitatea de baz a sfngolipidelor, se formeaz prin condensarea palmitiI~SCoA cu o molecul de serin. Din cei 18 atomi de carbon din molecula de sfingozin, atomii C1 i C2 provin de la serin, iar atomii C3 - Cl8 provin din acidul palmitic. Succesiunea etapelor de sintez a sfingozinei sunt urmtoarele:

I. Aminoacidul serin este activat prin condensarea cu piridoxalfosfat (PALPO) avnd ca rezultat un intermediar de tip baz Schiff, corespunztoare aminoacidului serin

Lipide

Metabolism

II. Serina activat se condenseaz cu palmitil~SCoA, cu eliberare de PALPO i CO2, cu formarea 3-ceto-dihidrosfingozinei:

III. Are loc o reducere n prezena unei enzime NADPH dependente:

Lipide

Metabolism

IV. Dihidrosfingozina se dehidrogeneaz n prezena dehidrogenazei flavinice dihidrosfingoazin dehidrogenaza, cu formare de sfingozin

V. Etapa urmtoare n biosinteza sfingolipidelor const n ncorporarea acidului gras n gruparea aminic a sfingozinei, cu care se stabilete o legtur de tip amidic, cu formare de N-acilsfingozin sau ceramid. Ceramidele sunt precursorii tuturor sfingolipidelor

Lipide Sfingomielinele se formeaz din ceramide prin cuplarea cu CDP - colin

Metabolism

Cerebrozidele se formeaz printr-o reacie similar dintre o ceramid i un glucid activat, UDP-glucoza sau UDP-galactoza

Gangliozidele, lipide importante ale membranei neuronale, sunt generate din ceramide prin adiia succesiv a unor resturi de glucoza, galactoz, galactozamin, acid neuraminic, donate sub form de UDP-glucoz, UDP-galactoz i CMPNANA (acid N acetil neuraminic).

Lipide

Metabolism

Dipalmitoil fosfatidilcolina mpreun cu fosfatidilglicerolul i apoproteine constituie surfactantul n plmni (scade tensiunea superficial n alveole prevenind colapsul lor).

Lipide

Metabolism

Concentraia agentului surfactant n plmni i concentraia lui n lichidul amniotic ne indic funcionalitatea plmnilor ftului. Defecte n sinteza de surfactant duce la sindromul respiratory distress syndrome.