Metabolismul lipidicTulburri nscute ale metabolismului lipidic.Dislipidemia n diabetul zaharat.Dr. Cornelia Zetu2015

LIPIDE - Definiie, Roluri, ClasificareDefiniieRoluriClasificare sunt un grup heterogen de substane care se aseamn prin caractere comune de solubilitate, fiind greu solubile n ap dar uor dizolvabile n solveni nepolari. sunt principala form de transport i depozitare a rezervelor energetice; au rol plastic formator; importante n procesele de comunicare/semnalizare i recunoatere intercelular; sunt vitamine, hormoni, prostanoide; sunt izolatori electrici, termici si mecanici. saponificabile: gliceridele, fosfogliceridele, sfingolipidele i cerurile (sunt scindate hidrolitic n compui simpli); nesaponificabile: hidrocarburi, alcooli, aldehide, terpene, carotenoizi, steroizi. (nu sunt scindate hidrolitic n compui simpli).Unele lipide sunt asociate cu proteine (apoproteine) i alctuiesc lipoproteinele, altele cu glucide i dau natere la glicolipide.

Aportul, digestia i absoria lipidelorAportulDigestia lipidele asigur obinuit, 2535% din aportul caloric din diet, reprezentnd circa 80100 g pentru adultul normoponderal; trigliceridele reprezint principalele componente lipidice ale raiei alimentare (aproximativ 90%) dup care urmeaz fosfolipidele, colesterolul liber i esterificat (circa 500 mg/zi). se desfoar esenial n intestinul subire, n principal sub influena lipazei pancreatice (LP); scindarea hidrolitica a lipidelor n monogliceride (MG) i acizi grai (AG), mediata de LP; MG si AG se dizolv n poriunea lipidic a miceliilor srurilor biliare, si sunt transportai la nivelul celulei epiteliale intestinale; n celula epitelial intestinal, MG si AG sunt recombinate n cea mai mare parte pentru a reface trigliceride (TG) i, ntr-o mai mic msur, sunt digerate mai departe pn la acizi grai liberi i glicerol sub aciunea lipazei intestinale; TG se agreg sub forma unor particule sferice (chilomicroni) care mai conin, alturi de colesterolul i fosfolipidele exogene (absorbite din lumen), i cantiti mici de apoproteine, fosfolipide i colesterol endogene (sintetizate n intestin); chilomicronii sunt eliberati in limfa.

Digestia i absoria lipidelorEnterocitLumenPictur de TGChiloMiceliiAGLimf

Formele de transport ale lipidelorClasificare Lipidele, fiind hidrofobe, pentru a putea fi transportate n plasm se leag de proteine constituind complexe numite lipoproteine! Lipoproteinele existente n plasm pot fi separate n : 5 clase prin ultracentrifugare (diferene de densitate): chilomicroni, Very Low Density Lipoprotein (VLDL), Intermediate Density Lipoprotein (IDL), Low Density Lipoprotein (LDL), High Density Lipoprotein (HDL) 4 clase prin electroforez (diferene de ncrcare electric): chilomicroni, lipoproteine, pre lipoproteine, lipoproteine.Structura general a lipoproteinelor

Compoziia principalelor clase de lipoproteineprocente de mas

Apoproteine, localizare i roluri--CETP (colesterol ester acyltransferase) = proteina de transfer al esterilor de colesterol- LRP (LDL receptor related protein) = receptor de recunoatere i legare a Apo E- receptor LDL = receptor de recunoatere i legare a Apo B100/Apo E

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (1)Chilomicronii sinteza enterocitar maturare plasmatica prin transfer nonenzimatic de apo E i C cu particulele HDL catabolism in 2 etape: prim etap: sub aciunea LPL activat de apo C II din structura chilomicronilor, trigliceridele constitutive sunt hidrolizate n glicerol (eliberat n plasm) i acizi grai (utilizai n esuturi); componentele de nveli devin supranumerare si astfel apo A, C, colesterolul liber i fosfolipidele sunt transferate pe HDL, iar chilomicronii maturi se transform n resturi chilomicronice. a doua etap: resturile chilomicronice fie sunt captate de ficat, prin intermediul unor receptori specifici ce recunosc i leag apo E (LDL receptor i LRP receptor), fie formeaz precursori ai HDL (particule pre HDL).

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (2)VLDL sinteza hepatocitara, avnd un coninut lipidic ridicat n care predomin trigliceridele (circa 55%). Apo B100 (sintetizat intrahepatocitar) reprezint proteina majoritar. maturatie plasmatica prin transferul nonenzimatic de apo E i C cu particulele HDL Catabolismul VLDL: VLDL mature, care conin apo C II cu funcie de activator al LPL, sunt supuse hidrolizei trigliceridelor constitutive n acizi grai i glicerol; simultan, apo C se rentoarce pe suprafaa HDL mpreun cu o parte din fosfolipidele i colesterolul liber din nveli, iar VLDL se ncarc cu esteri de colesterol pe dou ci: prin transfer de la HDL, sub aciunea CETP (Cholesterol Esterified Transfer Protein proteina de transfer a esterilor de colesterol) i apo D (component a HDL)prin esterificarea colesterolului liber rmas n nveliul VLDL sub aciunea LCAT, enzim activat de apo A I (component a VLDL). Acil colesterolul format migreaz n miezul particulei VLDL n cursul celor dou etape catabolice, diametrul i greutatea molecular a VLDL scad progresiv, si crete coninutului de colesterol care devine predominant, rezultatul fiind particulele de IDL.

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (3)

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (4)IDL sunt rezultatul prelucrrii VLDL de ctre LPL; conin n proporie aproximativ egal trigliceride i colesterol, iar componenta proteic este reprezentat de apo B100 i apo E. catabolismul IDL presupune : schimbul de esteri de colesterol i trigliceride cu particulele HDL, facilitat de CETP; formarea de LDL sub aciunea LPL i lipazei hepatice (HL), reprezentnd calea principal; preluarea direct de ctre receptori hepatocitari ce recunosc apo E constitutiv i metabolizare intrahepatocitar.

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (5)LDL se formeaz n plasm din IDL dup hidroliza trigliceridelor mediat de LPL (70-90% din VLDL sunt transformate n LDL). Componenta lipidic predominant este reprezentat de colesterol; singura apoproteina este apo B100 mai multe subclase de LDL, cu dimensiuni i densiti diferite: LDL1 i LDL2, particule mari de densitate mai mic (mai bogate n trigliceride) i, respectiv LDL3, mai mici i de densitate mai mare (mai bogate n colesterol). LDL1 i LDL2 pot fi transformate sub aciunea HL n LDL3 catabolismul LDL presupune dou ci: Calea receptor mediat (majoritar) care presupune legarea apo B100 din structura LDL de receptorul tisular specific (LDLr) Calea afinitii sczute, presupune att un proces de tipul endocitozei, ct i un mecanism mediat de receptori macrofagici (receptori A- scavengers); intervine n condiiile unui exces de particule LDL sau a modificrii apo B100 normale (prin procese de oxidare sau glicozilare a LDL). Macrofagele ncrcate cu colesterol LDL sunt precursoare ale celulelor spumoase cu rol major n procesul de aterogenez.

Metabolismul fraciunilor lipoproteice (6)HDL Se formeaz ca particule discoidale din trei surse: Particulele HDL discoidale devin particule sferice (numite HDL3) prin aciunea LCAT (activat de apo A I) asupra fosfolipidelor i colesterolului liber din nveli, cu formare de colesterol esterificat. Catabolismul HDL are loc la nivel hepatic: reformarea HDL3 din HDL2: LH hidrolizeaz trigliceridele, colesterolul (liber i esterificat) este cedat parial hepatocitului, iar apo A I reintr n circulaia plasmatic participnd la formarea pre HDL. Este dovedit prezena unor receptori hepatocitari pentru HDL sau apo A I (receptorul SRB-1). intestinal: sub form de particule ce conin colesterol, fosfolipide i apo A care, ajunse n plasm, primesc apo E i C de la HDL hepatic hepatic: sub form de particule coninnd apo A, E, C, fosfolipide i colesterol liber particulele pre HDL, provenite n urma catabolismului chilomicronilor i VLDL, care conin fosfolipide, colesterol i apo A; prin creterea coninutului n colesterol liber i fosfolipide (provenite din esuturi), ele se transform n particule discoidale HDL.

Metabolismul HDL (7)

Metabolismul AGL (1)Acizii grai liberi (AGL) reprezint fraciunea cea mai dinamic a lipidelor trei surse de sinteza: n plasm se leag de proteine plasmatice i se numesc acizi grai liberi sau neesterificai. metabolizarea AGL presupune: disocierea complexului acid gras-protein plasmatic la nivelul membranei celulare urmat de transportul transmembranar n citosol a AG unde acesta poate: hidroliza trigliceridelor adipocitare; sinteza de novo din glucoz surs practic neglijabil; hidroliza trigliceridelor plasmatice cuprinse n chilomicroni (trigliceride exogene) i VLDL, IDL (trigliceride endogene). ardere complet cu eliberare de energie beta oxidare cu formare de corpi cetonici sintez de trigliceride

Tulburri nscute de metabolism (1)1. Hipercolesterolemia familial autosomal dominanta; 1/500 persoane sunt heterozigote caracteristic: Colesterol total si LDLc 420 mutatii la nivelul genei receptorului LDL la niv cromozomului 19p13.2 (nr. de receptori sau activitatii sale) ce conduc la clearence-lui plasmatic al particulelor IDL, LDL si reducerea secundara a concentratiei colesterolului intracelular; creste sinteza endogena de colesterol in forma heterozigota (mai frecventa): nivelul colesterolului este in medie 350 mg/dl si LDLc depaseste de 2-3 ori nivelul normal; forma homozigota presupune colesterolemie de 600-1200mg/dl si nivelul LDLc de 4-6 ori valoarea normala. anomaliile lipidice sunt prezente de la nastere dar tabloul clinic apare in adolescenta tirzie: xantoame tendinoase, xantome tuberoase si subperiostale, xantoame palpebrale, arc cornean; virsta medie de debut a bolii coronariene severe este 43 ani la barbati si 53 ani la femei. Tratament: dieta saraca in lipide (mai ales saturate) asociata cu rezine/ac. nicotinic (in copilarie) sau asociata cu statinaezetimibe/rezine (adolescenti, adulti); LDL-afereza, transplant hepatic in forma homozigota

Hipercolesterolemia familial

Tulburri nscute de metabolism (2)2. Hipertrigliceridemia familial autosomal dominanta, 0.2-0.3% din populatie; cauza: mutatii la niv. genei HTGS pe cromozomul 15q11.2-q13.1 Defect metabolic (?): hiperproductia endogena de TG sau catabolismului VLDL biologic: trigliceridemie 250-500 mg/dl, VLDL, nivel normal al colesterolului total simptomatologia (dureri abdominale, tablou de pancreatita): lipseste obisnuit in copilarie si poate fi potentata la adulti de anumiti factori (diabet, obezitate, alcolism etc) Tratament: obtinerea greutatii optime, abstinenta la etanol, scaderea aportului de colesterol si a glucidelor cu absortie rapida; farmacologic: statina, ezetrol sau ac. nicotinic.

Tulburri nscute de metabolism (3)3. Abetalipoproteinemiamutatii la nivelul genei APOB/cromozon 2p24 ce codifica apo B48 si apo B100se asociaza cu absenta proteinei de transfer microsomal a trigliceridelor (MTP) implicata in asamblarea hepatica a particulelor VLDL biologic: absenta postprandiala a chilomicronilor, particulelor VLDL si LDL; nivel plasmatic foarte scazut a TG si colesteroluluiclinic: malabsortie lipidica, ataxie cerebeloasa, neuropatie somato-senzitiva, retinopatie pigmentara ( prin deficit de vitamina E) tratament: dieta low-fat cu supliment de vitamine liposolubile (in special vit. E)4. Deficit de Apoproteina C autosomal recesiv; mutatii la niv. genei APOC2/cromozon 19q13.2 deficitul de apo C II determina scaderea activitatii lipoprotein lipazei (LPL) biologic: nivel crescut al TG si chilomicronilor, nivel scazut al HDLc si LDLc clinic: tablou de pancreatita, ce poate debuta in copilarie tratament: scderea marcata a aportului de lipide

Tulburri nscute de metabolism (5)6. Deficitul de lipoprotein lipaza (LPL) autosomal recesivbiologic: nivelul plasmatic al chilomicronilor si TG marcat (?) crescut; nivel scazut al HDL si LDLclinic (debut in copilarie): xantoame eruptive, hepatosplenomegalie, dureri abdominale recurente, pancreatitatratament: dieta hipolipidica, ac nicotinic, fibrati7. Deficitul de lipaza hepatica (HL) biologic: TG, colesterol total, HDL3 clinic: xantoame eruptive tratament: dieta hipolipidica, fibrati, ac nicotinic sau statina

Estimarea riscului pentru un eveniment cardiovascular fatal prin SCORE (Systemic Coronary Risk Estimation) la populatii cu risc crescut (1)Risc >dect cel estimat la:

-indiv. deprivati social-sedentari-diabet (F:5x ; B:3x)-HDL-C scazut-IMT carot. crescut ori placi prezent-eGFR

Estimarea riscului cardiovascular globalprin SCORE (Estimarea Riscului Coronarian Sistemic) (2)Sistemul SCORE estimeaz riscul pe 10 ani pentru primul eveniment aterosclerotic fatal, indiferent dac este infarct miocardic, accident vascular cerebral sau alt afeciune arterial ocluziv, inclusiv moartea subit cardiac

Au fost calculate estimate de risc sub form de grafice pentru regiunile cu risc crescut sau sczut (Franta, Grecia, Spania, Italia etc.) din Europa

Noua nomenclatur a ghidurilor din 2007 este aceea c orice persoan cu un risc de deces CV pe 10 ani 5% are un risc crescut

Datele SCORE indic faptul c Riscul total de eveniment CVD (fatal si nonfatal) este de aproximativ trei ori mai mare dect riscul de CVD fatal pentru brbai:

factorul de multiplicare este de 4 pentru femei i mai mic pentru persoanele n vrst

Nivelele riscului cardiovascular global (3) Risc FOARTE crescut: Pacientii cu CVD documentat prin testare invaziv sau non-invaziv (ex.: angiografia coronarian, imagistica nuclear, ecocardiografia de stres, plac carotidian la ecografie), infarct miocardic anterior (MI), revascularizaie coronarian [intervenie coronarian percutan (PCI), bypass coronarian (CABG)] i alte proceduri arteriale de revascularizare, accident vascular cerebral ischemic, boala arteriala periferica

Pacienii cu diabet de tip 2 Pacienii cu diabet de tip 1 i afectarea organelor int (ex. microalbuminuria)

Pacienii cu CKD moderat sau sever [rata filtrrii glomerulare (GFR)

Nivelele riscului cardiovascular global (4)

Risc crescut Un risc SCORE calculat 5% i

Recomandri pentru determinarea lipidelor n vederea evalurii riscului CV global (5)

Dozari fractiuni lipidice/Tinte terapeutice pentru tratamentul dislipidemiiilor (6)

Strategii intervenionale n funcie de riscul CV global i nivelul LDL-C (7)

Recomandri pentru intele terapeutice ale LDL-C (8) RCV FOARTE CRESCUTLDL-C < 70 mg/dl RCV CRESCUT LDL-C < 100 mg/dl RCV MODERAT LDL-C < 115 mg/dl

Dislipidemia n diabetul zaharat1. Hipertrigliceridemiea)scderea activitii lipoproteinlipazei (LPL):diminuarea catabolismului chilomicronilor i particulelor VLDL;scderea ratei de conversie VLDLLDL;b)creterea activitii lipazei hormon sensibile adipocitare (HSL):creterea afluxului de acizi grai liberi la nivel hepatic;creterea sintezei de apoprotein B100 i VLDL;c)creterea activitii proteinei de transfer a esterilor de colesterol (CETP):anomalii de compoziie a particulelor VLDL;scderea clearance-ului plasmatic via receptor al particulelor IDL.2. Scderea HDL-colesteroluluia)creterea catabolismului HDL prin:creterea activitii CETP, consecin a hipertrigliceridemiei; creterea activitii lipazei hepatice (HL);b)diminuarea sintezei HDL din pre HDL, secundar scderii activitii LPL.ETIOPATOGENEZA

Dislipidemia n diabetul zaharat3. Creterea LDL colesteroluluiMecanismul patogenic implicat este reprezentat de anomalii structurale ale LDL ceea ce conduce la scderea afinitii receptorilor specifici i a clearance-ului plasmatic.4. Creterea numarului de LDL mici i dense Mecanismul patogenic este reprezentat de hipertrigliceridemia cronic (peste 130150 mg/dl) ce amplific schimbul CETP mediat de fraciuni lipidice (trigliceride, colesterol esterificat) ntre VLDL i chilomicroni pe de o parte i HDL i LDL pe de alt parte.ETIOPATOGENEZA 5. Prezena de LDL glicozilate i LDL oxidate Mecanismul patogenic de producere a acestor particule este hiperglicemia cronic ce determin glicozilarea apo B100 din structura LDL, rezultnd LDL glicozilate (fiind mai electronegative devin extrem de sensibile la oxidare).

Dislipidemia n diabetul zaharatTINTE TERAPEUTICE

Dislipidemia n diabetul zaharat1. Controlul glicemic scderea/ normalizarea nivelului seric al trigliceridelor i al LDL-colesterolului; scderea incidenei i ameliorarea anomaliilor calitative lipoproteinice.2. Dietoterapia reducerea lipidelor din diet la mai puin de 2530% din aportul caloric total; limitarea proporiei de lipide saturate la 10% din raia caloric; limitarea procentului de glucide simple la 10% din raia caloric; predominena lipidelor mono i polinesaturate (formele cis), reprezentnd fiecare cel puin 1/3 din aportul lipidic; reducerea aportului de colesterol la mai puin de 300 mg/zi; creterea glucidelor complexe din diet la 5560% din numrul total de calorii; creterea aportului de fibre alimentare la 2530 g/zi; limitarea consumului de alcool la mai puin de 30 g/zi (abstinen n caz de hipertrigliceridemie);TRATAMENT MSURI GENERALE

Dislipidemia n diabetul zaharat consumul de alimente bogate n acizi grai omega 3 (pete i preparate, semine de soia, ulei de canola etc.); ncurajarea consumului de alimente bogate n vitamine cu rol antioxidant vitaminele E, C, beta caroteni, flavonoide (morcovi, legume verzi, nuci, ou etc.); evitarea consumului de cafea; evitarea fumatului.3. Exerciiul fizic (efecte) scderea trigliceridemiei i creterea HDL-colesterolemiei; scderea LDL-colesterolemiei i a numrului de particule LDL mici, dense (fenotip B).TRATAMENT MSURI GENERALE

Dislipidemia n diabetul zaharatTRATAMENT FARMACOLOGICIndicaii generale de utilizare a medicaiei hipolipemiante

Tipul de dislipidemiePrima alegereAlternativHipertrigliceridemie fibrai acid nicotinic Hipercolesterolemie statine rezine, acid nicotinic, fibrai Hiperlipemie mixt statinefibraiacid nicotinic

Dislipidemia n diabetul zaharat* LDL-colesterolul seric poate s creasc la pacienii hipertrigliceridemici TRATAMENT FARMACOLOGIC-CLASE FARMACOLOGICE-

CLASAMecanism de aciune i efecteEficien hipolipemiantLDL col. HDL col. TG 1. Inhibitori HMG-CoA reductaz STATINE(rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, provastatin, lovastatin, fluvastatin) inhib HMG CoA reductaza; scad sinteza VLDL; cresc numrul de receptori LDL; scad procentul de LDL mici, dense (LDLB);2560%315%535%2. Fibrai(bezafibrat, fenofibrat, cipofibrat, gemfibrozil) stimuleaz activitatea LPL i HSL; scad sinteza VLDL; cresc catabolismul VLDL, IDL, LDL; scad procentul de LDL mici, dense; cresc sinteza de HDL2; scad hiperlipemia postprandial;*1031%1025%2070%3. Rezine(colestiramin, colestipol) scad reabsoria acizilor biliari; cresc conversia colesterolului hepatic n acizi biliari cresc numrul receptorilor LDL;1530%36%1018%4. Acid nicotinic i derivai(acipimox) inhib lipoliza adipocitar; scad sinteza VLDL; scad catabolismul HDL; scad Lp (a);2025%2550%2050%5.Ezetimibum (ezetrol) (numai asociat cu statina)) inhiba absortia intestinala a colesterolului exogen48-60%

Dislipidemia n diabetul zaharatEfecte adverse ale tratamentului farmacologichepatotoxicitate: impune determinarea transaminazelor la interval de 612 sptmni (valori 3 ori normalul impun sistarea tratamentului);miopatie: mai frecvent n cazul terapiei asociate, impune determinarea creatinkinazei serice la pacieni cu manifestri clinice de suferin muscular (valori>10 ori normalul sunt considerate semnificative i impun reconsiderarea tratamentului); efectul teratogen contraindic n sarcin i alptare; litiaz biliar (fibrati); acid nicotinic/derivatii cresc glicemia n tratament prelungit sau/i la doze mari (excepie acipimox).TRATAMENT FARMACOLOGIC

Dr. Cornelia Zetu

*****************************