Curs 8 27.04.2015

Metabolismul lipidelorHidroliza TAG din tesutul adipos si alte tesuturi-soarta glicerolului;-soarta acizilor grai (b-oxidarea)

Ce rol au TAG ?

Triacilglicerolii (TAG) = depozit condensat de energie metabolic 9 kcal/gram TAG 4 kcal/gram carbohidrai sau proteine

1 gram de grsime de depozit nmagazineaz de 6 ori mai mult energie dect 1 gram de glicogen hidratat (1 gram de glicogen uscat leag 2 grame de ap)

TAG se depoziteaz n citoplasma celulelor adipoase

Ficatul i esutul adipos au rol: n stocarea rezervelor energetice i punerea lor n circulaie

Hidroliza TAG din esutul adipos i din alte esuturi

TAG sufer continuu lipoliz i reesterificare

Nivelul AG liberi, plasmatici, influeneaz metabolismul altor esuturi (ficat, muchi)

Etapele enzimatice ale lipolizei

Hidroliza TAG necesit trei enzime (lipaze) diferite: TAG-lipaza hormon sensibil;DAG-lipaza i MAG-lipaza

reacia catalizat de TAG-lipaza (hormon sensibil) este etapa limitant de vitez

Reglarea hormonal a lipolizei n adipocite

Ce hormoni controleaz lipoliza ?-glucagon -adrenalin -noradrenalin -ACTH-TSH (hormonul stimulator al tiroidei) -GH (hormonul de cretere) -vasopresina, fiecare prin receptori proprii

Glucocorticoizii i hormonii tiroidieni au aciune permisiv n raport cu ali factori endocrini lipolitici.

TAG lipaza (fosfo) TAG lipaza (defosfo)

Cum este concentraia acizilor grai liberi n snge dup ce ai but o cafea tare ?

Insulina antagonizeaz efectul hormonilor catabolizaniScade concentraia AMPcIntroduce glucoz n adipos

Hidroliza TAG din alte esuturi se face la fel ca n adipos

Obezitatea i leptinaLeptina (descoperit n 1994) = hormon peptidic (167 aminoacizi) adipocitar a crui absen determin obezitateBlocheaz centrul foamei din creierregleaz greutatea corporal, n special masa adipoas a organismului.

Adiponectin regleaz metabolismul glucozei i al acizilor grai Rezistin (produs de macrofage i adipocite-micoreaz sensibilitatea ficatului la aciunea insulinei)

Apetitul influenat de semnale:Semnale neuronaleHormoni circulaniMetabolii

leptina spune: eti plin, oprete-te!.

Grelina stimularea apetitului.

Dac nivelul grsimii scade, scade i nivelul de leptin i crete apetitul.

oarecii care sunt genetic incapabili s secrete leptin devin extrem de obezi pentru c nu au comanda oprete-te.

leptina este secretata doar in timpul somnului Oferiti corpului cel putin 7 ore de somn.

Cum evolueaz componentele rezultate prin lipoliza TAG ?

Metabolizarea gliceroluluiglicerol kinaza din esutul adipos are o activitate enzimatic foarte redusUnde ajunge glicerolul rezultat din lipoliza TAG din esutul adipos ?

Care este evoluia AG ?Acizii grai rezultai din lipoliz pot fi:oxidai total, ntr-o proporie foarte mic, n esutul adipos;

reconvertii n esutul adipos la acil~SCoA de ctre acil~SCoA sintetaz i reesterificai cu glicerol-3-fosfat (format prin glicoliz, din glucoza adus n esut de ctre insulin), cu formarea TAG;

Difuzeaz n plasm

Oxidarea acizilor grai

Acizii grai sunt puternic redui

prin oxidarea lor se formeazNADH FADH2 (care vor fi oxidate n lanul respirator) i acetil ~ CoA- substrat pentru ciclul acizilor tricarboxilici

Degradarea oxidativ complet a unui acid gras pn la CO2 i H2O se desfoar n trei etape: b - oxidareaCiclul KrebsLanul respirator

Etapele metabolizrii AG

1.Activarea acizilor grai2.Transportul AG cu lan lung, activai, din citosol n mitocondrie3.b-oxidarea acizilor grai4.Cetogeneza

Activarea acizilor grai -este singura etap consumatoare de ATP n degradarea AG -are loc n citoplasm, -este catalizat de acil-CoA sintetaz (numit i acid gras tiokinaz).

Pirofosfataza hidrolizeaz pirofosfatul anorganic favoriznd termodinamic reacia de activare a acizilor grai

In celule exist dou sisteme activatoare:Acil-CoA sintetaza din reticulul endoplasmic activeaz acizii grai cu lan lung (peste 12 atomi de carbon);

Acil-CoA sintetaza din mitocondrie, activeaz acizii grai cu lan mediu (4 - 10 atomi de carbon) ca i pe cei cu lan scurt. Aceti acizi intr n mitocondrie independent de carnitin.

Carnitinatransport acizii grai cu lan lung, activai, din citosol n matrixul mitocondrial

Carnitina poate fi: -exogen (din carnea roie i produsele lactate) sau -endogen sintetizat, n ficat i rinichi, din lizin, donatorul de grupri metil fiind metionina.

Carnitina

-este distribuit peste tot (abundent n muchi). -formeaz cu acizii grai, esteri (acil-carnitin)

Etapele transferului acizilor grai n mitocondrie:

2 reacii de transacilare catalizate de:

Carnitin acil transferaza (CAT-I), localizat intermembranar, pe faa intern a membranei externe catalizeaz reacia:

Translocaza

transfer Acil carnitina de-a lungul membranei interne mitocondriale

carnitin-acil transferaza II (CAT-II) (ataat pe faa intern a membranei interne) transfer gruparea acil pe CoA-SH. se reface acil-CoA Carnitina este translocat n spaiul extern al membranei interne de ctre aceiai translocaz.

Deficiene n transportul acizilor graila nivelul carnitinei (primar i secundar) la nivelul CAT

La nivelul carnitineiDeficiena primar (concentraii sczute de carnitin n esuturi): deficiene n sinteza carnitinei;alterarea transportului carnitinei n esuturiafectarea reabsorbiei renale a carnitinei

Simptomele deficienei de carnitin:crampe musculare, scdere ponderal sau chiar moarte, determinate de: -b-oxidarea AG cu lan lung este compromis-AG sunt depozitai ca TAG, n miocard i muchi-hipoglicemie

Cum se trateaz ?prin adugare de carnitin n diet

Deficiena secundar deficiene genetice la nivelul enzimelor b-oxidrii i Cetogenezeiacumulare de acil-CoA i acil-carnitin care afecteaz captarea carnitinei libere de ctre esuturi.

Deficienele genetice la nivelul CAT-I afecteaz numai ficatul i se manifest prin hipoglicemie iar la nivelul CAT II se manifest n special la nivel muscular

Soluiile: -evitarea perioadelor de foame-o diet srac n AG cu caten lung -suplimentarea dietei cu TAG care conin acizi grai cu lan mediu (mai puin de 10 atomi de carbon), pentru a cror oxidare nu este necesar carnitina.

b - oxidarea acizilor grai

b - oxidarea acizilor graiare loc n matrixul mitocondrial presupune participarea O2ncepe dup activarea acestora sub form de tiol-esteri ai coenzimei A (R-CO ~ S CoA).

Etapele b-oxidrii

b-oxidarea acil-CoA cuprinde o secven de patru reacii:-2 dehidrogenri separate de -o reacie de hidratare; -tioliza legturii Ca - C b via coenzima A

Ecuaia global a unui ciclu b-oxidativ este:

Bilanul energetic al oxidrii complete a acidului palmitic

Krebs + LR LR LR 8 x 12 = 96 7 x 2 = 14 7 x 3 = 21

Bilanul arderii acidului palmitic:14 + 21 + 96 = 131 moli ATP Activarea AG la acil-CoA consum dou legturi fosfat macroergice131 2 = 129 moli ATP (beneficiul energetic net al arderii acidului palmitic)

b-Oxidarea acizilor grai nesaturai

b-Oxidarea acizilor grai nesaturai

Oxidarea acidului oleic -AG nesaturai au configuraia cis-intermediarii nesaturai de tip 3-enoil-CoA din b-oxidarea AG nesaturai, au configuraia trans.

Oxidarea oleil-CoA (C18) 9 CH3-CO~SCoA necesit fa de oxidarea C18 -enoil-CoA izomeraza-7 FAD (nu 8 ca n cazul AG corespunztor)

Oxidarea acizilor grai polinesaturai

Oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon

se afl n cantitate foarte mic n esuturile umane. sunt degradai oxidativ prin b-oxidare la acetil-CoA + propionil-CoA.

Restul propionil provenind dintr-un AG cu numr impar de atomi de carbon este singura parte glucogenic dintr-un AG.

Oxidarea peroxizomal a AG cu catene foarte lungi Oxidarea peroxizomal are rolul de a scurta catenele AG (C20, C22) pn la opt atomi de carbonoxidarea octanoil-CoA continu n mitocondrie de ctre sistemul b-oxidativ

Peroxizomii -organite subcelulare, sferice sau ovale, prezente la toate tipurile de celule eucariote-conin catalazau rol n: -oxidarea AG cu lan lung;-sinteza plasmalogenelor i izoprenoizilor; -sinteza acizilor biliari

Oxidarea peroxizomal, la nivelul ficatului:-este indus de o diet bogat n lipide; -de medicamente hipolipemiante (ex. clofibratul) -este crescut n diabet i inaniie.

AG intr n peroxizomi independent de carnitin enzime implicate:transformareaacil-CoA enoil-CoA este catalizat de o oxidaz (acil-CoA oxidaz), i nu de o dehidrogenaz, ca n mitocondrii.

Activitile enoil-CoA hidratazei i b-hidroxiacil-CoA dehidrogenazei se afl pe acelai lan peptidic

b-cetotiolaza are specificitate pentru acizii grai cu peste 8 atomi de carbon.

Acetil-CoA + octanoil-CoA sunt preluate de carnitina peroxizomal Idegradate n mitocondrie

Deficiene n funcionarea peroxizomilor

>50 enzime n peroxizomi

>25 boli determinate de deficiene n sinteza peroxizomilor sau a enzimelor peroxizomalescderi ale concentraiei plasmalogenelor;creterea concentraiei AG cu catene lungi; acumularea derivailor acidului colestanoic (precursorii acizilor biliari).

a-oxidarea a-hidroxilarea acizilor grai n care oxidarea se produce la C2 nu la C3 ca n b-oxidare.

a-oxidarea are loc la acizii grai ramificai ca acidul fitanic provenit din degradarea clorofileiconstituent al lipidelor din produsele lactate i din grsimile animale

La indivizii normali a-oxidarea precede b-oxidarea.

Sindromul Refsum sau (sindromul depozitrii acidului fitanic) caracterizat prin:pigmentarea retineitulburri neurologicepierderea vederii nocturneSe exclude din diet acidul fitanic

Corpi cetonici

Corpii cetonici unde ?se sintetizeaz n mitocondriile hepatocitelor cnd ?concentraia AG n snge este mare (foame, inaniie, diet bogat n grsimi, diabet insulino dependent)

Din cine ?

-din Acetil~S-CoA rezultat din b-oxidarea acizilor grai

La b-oxidarea AG n mitocondriile hepatocitelor, se formeaz NADH FADH2 ATP i acetil-CoA

Ce soart are acetil-CoA produs prin b-oxidarea AG n mitocondriile hepatocitelor ??

oxaloacetatul necesar iniierii ciclului este angajat n gluconeogenez, n faza catabolicRaport mare glucagon/insulin

Se adeverete astfel maxima: Lipidele ard la flacra glucidelor.

O parte din acetil-CoA este folosit la sinteza corpilor cetoniciacetil-CoA acetoacetat aceton D-b-hidroxibutirat

Corpii cetonici = substraturi energetice preferate de: inimmuchi scheletici rinichi

In contrast, glucoza este substratul preferat pentru creier i eritrociteIn condiii normale, creierul utilizeaz numai glucoz ca surs de energie n inaniie creierul utilizeaz corpii cetonici ca surs de energie

Biosinteza corpilor cetonici

Numai acetoacetatul liber, neactivat este corp cetonic.

Acetoacetatul activat sub form de acil-CoA este un intermediar al b-oxidrii tuturor acizilor grai (este penultimul derivat b-cetoacil-CoA al spiralei Lynen)

Acetoacetatul este redus la D(-)-b-hidroxibutirat Echilibrul acestei reacii este controlat de raportul mitocondrial [NAD+]/[NADH], deci de starea redox. Raportul [b-hidroxibutirat]/[acetoacetat] n snge variaz ntre 1:1 i 10:1.

Oxidarea corpilor cetonici Ficatul nu are capacitatea de a metaboliza acetoacetatul Activarea acetoacetatului i D-b-hidroxi butiratului are loc n esuturile extrahepatice:

D(-)-b-hidroxibutirat acetoacetat

acetoacetil-CoA

acetoacetil-CoA 2 acetil-CoA

ciclul acizilor tricarboxilici.

Reglarea cetogenezei n condiii normale:-cetonemia este foarte mic ( 0,2 mM) -eliminrile prin urin 1mg/24 ore

Creterea concentraiei corpilor cetonici: hipercetonemie i cetonurie

Cetonurie crescut determin cetoacidoza i depleia organismului de rezerva sa alcalin

n inaniie: -crete sinteza corpilor cetonici -cetonemia 3-5 mM

Prioritatea metabolic n condiii de nfometare a organismului este:

asigurarea glucozei necesare pentru creier i alte esuturi (eritrocite) dependente de aceast surs de energie

n stadiul primar de postinima i muchii utilizeaz corpi cetonici se conserv glucoza pentru sistemul nervos central

Scade glicemiascade concentraia sanguin a insulineiglucoza nu intr in muschi crete glucagonul

Ce procese stimuleaz glucagonul ?

-hidroliza TAG din esutul adipos -gluconeogeneza n ficat Ficatul oxideaz acizii grai eliberai din esutul adipos Muchiul trece de la utilizarea glucozei la utilizarea acizilor grai ca surs de energie

Rezult acetil-CoA citrat care inhib glicoliza

Glucagonul stimuleaz gluconeogenezapiruvatullactatul alanina, furnizate de muchi i glicerolul, furnizat de esutul adipos sunt convertite n glucoz la nivelul ficatului

Este stimulat GNG

si inhibat glicoliza

Cantitatea mare de Acetil-CoA rezultat din degradarea acizilor grai inhib piruvat dehidrogenaza

~85% din depozitele de energie sunt reprezentate de grsimi 14 % de proteine musculare i < 1 % de glicogen

Acizii grai nu sunt convertibili n glucoz Glicerolul din TAG poate fi convertit la glucoz, dar este n cantitate mic

Muchiul este surs de aa n inaniie dar masa muscular trebuie protejat, pentru a putea asigura micarea.

a doua prioritate metabolic n inaniie este cruarea proteinelor ficatul i muchiul trec de la utilizarea glucozei ca surs de energie la utilizarea: acizilor grai (ficat si muschi) i a corpilor cetonici (muschi).

n postul prelungit -crete sinteza corpilor cetonici din acetil-CoA

Gluconeogeneza epuizeaz rezerva de oxaloacetat, esenial pentru iniierea ciclului Krebs-creierul ncepe s utilizeze, n locul glucozei, cantitile apreciabile de acetoacetat produs de ficat. Dup trei zile de foame: 1/3 din energia necesar creierului este furnizat de corpii cetonici miocardul de asemenea utilizeaz corpii cetonici ca surs de energie

Dup o sptmn de foame: -corpii cetonici = sursa major de energie pentru creier.

Creierul folosete Prima zi de foame dup o sptpmn de foame 120 mg de glucoz/ zi, 40 mg de glucoz/ziSe micoreaz degradare proteinelor musculare 75 g proteine musculare/zi 20 g proteine/zi Durata de nfometare compatibil cu viaa este n principal determinat de mrimea depozitului de triacilgliceroli.

n cetoacidoza diabetic corpi cetonici n snge (pn la 20 mM)

Sunt 3 puncte eseniale n reglarea cetogenezei:Lipoliza TAG n adipos-b-oxidare sau reesterificare-cetogenez sau ciclul Krebs

1mol acid palmitic se formeaz 129 moli ATPCnd produsul final este acetoacetatul se formeaz 33 moli ATP iar cnd produsul final este 3-hidroxibutiratul se formeaz 21 moli ATP.

Cetogeneza permite ficatului s oxideze cantiti crescute de AG fr s creasc investiia total de energie

Acetoacetatul are rol reglatorCantiti mari de acetoacetat n snge semnific abundena unitilor acetil i conduce la scderea lipolizei n esutul adipos

Cetoacidoza diabeticdiabet zaharat insulino-dependentrata mortalitii este de 6-10%. lipsa insulineise impune administrarea de insulin.

Care sunt cei 3 corpi cetonici ?

In ce compartiment celular are loc cetogeneza?

Care este substratul pentru sinteza corpilor cetonici ?

Ce hormon stimuleaz cetogeneza ?

Cnd apare cetonurie ?

Biosinteza acizilor graiBosinteza acidului palmitic

Bosinteza acidului palmitic

proces invers b-oxidriise condenseaz CH3-CO~S-CoA

David Rittenberg i Konrad Bloch n 1945 -precursorul reaciei de condensare:CH3-CO~S-CoA -n 1950 cnd Salih Wakil bicarbonatul este necesar pentru biosinteza AG

malonil-CoA este un intermediarHOOC-CH2-CO~S-CoA

Compoziia depozitelor de energie nu depind de factorii nutriionali: 85% grsimi 14% proteine musculare 1% glicogen

Biosinteza acizilor grai depinde de:cantitatea de lipide i proteine din diet necesitatea convertirii excesului de glucoz n AG

Caracteristici procesului de sintez a AGCe Substraturi se folosesc ?glucoza din diet anumii aminoacizi

Unde se face sinteza ?

In citosol

enzimele - localizate n citosol proces reductiv necesit NADPH + H+ rezultat din glucoz pe calea pentozo fosfailor (ficat, esut adipos, glanda mamar)transformarea malatului n piruvat catalizat de enzima malicenergia provine din glucide sinteza AG se produce n faza anabolic dominat de insulin.

Teoretic: AG, rezult prin legarea cap-coad a unitilor de CH3-CO~S-CoA

Comparaie ntre sinteza acizilor grai i b-oxidarea acestora

Biosinteza citosolproces endergonic, reductiv enzimele sunt asociate n complexul multienzimatic: acid gras sintazaCoenzimele: NADPHDonorul unitilor de cte doi atomi de carbon n etapa de elongare este malonil-PTAcondensarea se oprete la acidul palmitic (C16). b-oxidarea matrixul mitocondrialproces exergonic, oxidativ;enzimele b-oxidrii nu par s fie asociate;Coenzimele: NAD+ i FADProdusul final al b-oxidrii este acetil-CoA

Biosinteza acidului palmiticficatul deine rolul principal n sinteza de novo a acidului palmitic

Sinteza din acetil~SCoA

Stoechiometria sintezei acidului palmitic

Citratul-transportor de grupri acetil din mitocondrie n citosol

este translocat n citosol mitocondrie Krebs

Malatul surs de NADPH pentru sinteza acizilor grai

Piruvatul format trece n mitocondrii unde prin carboxilare genereaz oxaloacetat:

Transferul acetil-CoA n citosol, depinde de:

oxaloacetat (care se formeaz din piruvat) citrat i ATP

Formarea malonil-CoA etap reglatoare n sinteza acizilor grai sinteza de AG necesit obligatoriu CO2transformarea acetil-CoA malonil-CoA reprezint etapa de iniiere i control n sinteza AG:

Reglarea alosteric i covalent a activitii acetil-CoA carboxiligazei

Reglarea covalent (fosfo-defosfo)

Acid gras sintazaeste organizat ca sistem multienzimatic

este activ numai ca dimer

fiecare monomer posed 2 grupri SH: -Cys-SH la care sunt ataate resturi de acetil n faza de iniiere i resturi acil cu 4 -14 atomi de carbon n fazele de elongare -fosfopanteteinSH denumit protein transportoare de acil (ACP=acyl carrier protein) la care sunt ataate resturi de malonil i ceilali derivai acil, b-cetoacil, b-hidroxiacil, enoil.

Pe un dimer de acid gras sintaz se afl n curs de formare, simultan, dou molecule de acid palmitic.

Numai legtura tiolesteric a acidului palmitic cu Pant-SH este hidrolizat

Cnd are loc procesul ?Ce hormon domina faza ?In ce esut are loc predominant ?In ce organit celular ?Cine transport gruprile acetil ntre mitocondrie i citosol ?Cine transport gruprile acil ntre citosol i mitocondrie ?

De cine sunt legate gruprile acil ?Cine sunt cofactorii oxido-reducerii ?Donorul unitii de 2 atomi de carbon/produsul ?Activatorul enzimei carboxiligaza ?Inhibitorul ?Produsul cii ?

Acidul palmitic este precursorul altor acizi grai Prin acid gras sintaz se formeaz acidul palmitic. Acidul palmitic produs prin sintez de novo poate fi transformat prin: elongare desaturare hidroxilare.

Elongarea acizilor graiLa elongare pot participa -AG saturai cu mai mult de zece atomi de carbon n molecul i -AG nesaturai.

Inaniia suprim sau activeaz elongarea ?

Inaniia suprim procesul de elongare. elongarea AG se produce:-n reticulul endoplasmic -n mitocondrie.

Biosinteza acizilor grai nesaturaiacidul palmitoleic (16:1:D9)

acidul oleic (18:1:D9).

Desaturarea AG, la mamifere, -se produce n reticulul endoplasmic, -este realizat de oxidaze cu funcii mixte -necesit oxigen

oxidaze cu funcii mixte oxideaz simultan dou substraturi: NDPH i acidul gras.

sistemul de desaturare are trei componente: desaturaza, citocromul b5 i NADPH-citocrom b5 reductaza.

insulina i hidrocortizolul induc activitatea stearoil-CoA desaturazei acizii grai polinesaturai n concentraie crescut n diet inhib activitatea enzimei

Acizi grai eseniali La plante se pot introduce duble legturi n D6, D9, D12, D15 fa de captul carboxil terminalSe sintetizeaz acizii grai eseniali: acid linoleic (C18:2:D9,12 ) i acidul a-linolenic (C18:2:D9,12,15 )

La mamifere nu se pot introduce duble legturi ntre captul terminal i D9 -acidul oleic nu poate fi transformat n acid linoleic i acid linolenic. -acidul linoleic poate fi transformat n acid arahidonic C20:4:D5,8,11,14 prin combinarea reaciilor de elongare i desaturare

Acizii grai eseniali importan -fosfolipide -esterii colesterolului care intr n structura membranelor celulare. Acidul linoleic= precursor al sintezei acidului arahidonic

Reglarea biosintezei acizilor graiLa un raport insulin/glucagon mic (diabet i inaniie)

La un raport insulin/glucagon mare

Biosinteza triacilglicerolilorPentru a fi transportai la esuturi i depozitai, AG sunt transformai n TAG

dou ci pentru sinteza TAG: -calea monoacilglicerolului (enterocite) i -calea glicerol 3-fosfatului (toate esuturile) .

Calea monoacilglicerolului

funcioneaz n enterocite cale de resintez a TAG din produii de digestie, absorbii din intestin.

Chilomicroni:2% proteine (apo B 48 i apo A)98% lipide:86% TAG exogene6% colesterol8% fosfolipide

Calea de esterificare a glicerol 3-fosfatului Are loc n toate esuturile care au glicerol kinaz din glicerol prin fosforilare direct n prezen de ATPglicerol-3-PIn esutul adipos (unde lipsete glicerol kinaza). Glicerol-3 fosfatul se obine prin: -reducerea dihidroxiacetonfosfatului (DHAP) rezultat din glucoz sau din calea glicerolneogenezei

Sinteza TAG n ficat

glicerolfosfat -din glucoz -prin activarea glicerolului (din TAG din adipos i din chilomicroni)-pe calea glicerolneogenezei majoritar in foame

Acizii grai provin din: 1.Sinteza de novo din glucoz, 2.Din plasm prin captare din fraciunea de acizi grai liberi (0,3 mmoli/l).

TAG VLDL plasm

esuturile extrahepatice.

VLDL (pre beta-lipoproteine)10 % proteine (apo B-100; apo C; apo E)90% lipide60% TAG endogene19 % colesterol21% fosfolipide

Sinteza TAG n esutul adiposSinteza TAG n adipos = lipogenez (stocare a excesului caloric)

Acizii grai -sinteza de novo, din glucoz-hidroliza TAG (lipoliza) -hidroliza TAG prezeni n plasm sub form de chilomicroni (transport TAG de origine exogen, alimentar) VLDL (transport TAG de origin endogen, sintetizai n ficat)

lipogeneza este dependent de glicemie i insulinemie.

Glicerolfosfatul este obinut din intermediarul glicolitic

Dihidroxiacetonfosfatpe calea gliceroneogenezei

Ciclul TAG/Acizi graiIn foame, scade insulina, crete lipoliza, se elibereaz acizi grai n snge

Calea gliceroneogenezei n ficat i esut adiposIn foame, aceast cale, care este o versiune prescurtat a gluconeogenezei, produce glicerol-3-P pentru sinteza trigliceridelorEnzimele cheie a gliceroneogenezei: 1.piruvat carboxilaza, 2.malatdehidrogenaza NAD dependent mitocondrial i citosolic 3.fosfoenolpiruvat carboxi kinaza (activ i n foame i n nutriie) 4. Glicerol-3-fosfat dehidrogenaza

In nutritie glicerol-3-P din glucoz prin glicoliz

In foame glicerol-3-P pentru reesterificare acizi grasi se formeaza prin gliceroneogeneza

In foame 65% dintre AG sunt reesterificai la TG n ficat i alte esuturi

In ficat , AG TG VLDL trimii napoi n adipos pentru depozitare ca TG

Se consum 3-6% din energia unui mol de TG

Metabolismul colesterolului

Biosinteza colesterolului

n citosol n toate esuturile din organism (predominant n celulele hepatice i intestinale)

din acetil-CoA -glucoz -acizi grai -catenele unor aminoacizi

Care este forma de trecere a acetil-CoA din citosol -- mitocondrie ????

Biosinteza n citosol cuprinde etapele:

Sinteza 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA

Sinteza mevalonatului

HMG-CoA mevalonat -proces reductiv -dependent de NADPH -prima etap specific colesterologenezei -etapa reglatoare a procesului

Reglarea activitii HMG-CoA reductazei, enzim localizat la nivelul reticulului endoplasmic-feed back inhibiie conc. > de colesterol-controlul transcrierii genei-controlul degradrii enzimei-covalenta fosfo-defosfo

Reglarea covalent (fosfo-defosfo)-forma fosfo mai puin activ-forma defosfo mai activ. Insulina scade concentraia AMPc -stimuleaz biosinteza colesteroluluiGlucagonul crete concencentraia AMPc-inhib biosinteza colesterolului.hipotiroidism creste concentratia colesterolului

inhibiie competitivCrestor (rosuvastatin)compactinlovastatin (mevacor)pravastatin (pravachol)simvastatin (zocor) (cu structur asemntoare mevalonatului)

Reglarea concentraiei HMG-CoA reductazei prin reglarea vitezei de sintez i degradare. T1-2- HMG-CoA reductaz - 2-4 ore

Colesterolul celular = factor reglator; -represeaz sinteza-accelereaz degradarea

Glucagonul, glucocorticoizii i postul inhib sinteza Insulina i hormonii tiroidieni stimuleaz sinteza HMG-CoA reductazei

Transformarea mevalonatului n izopren biologic activ

Farnezil-pirofosfatul este precursorul colesterolului ubiqinonei i dolicolului

Ubiquinona (Coenzima Q)transportor de electroni i H+ n respiraia mitocondrial n forma redus (Ubiquinol), este antioxidant, protejaz celulele mpotriva stressului oxidativ.

Farnezil-PP = substrat pentru izoprenilarea proteinelor. proteine Gproteine cu rol n transducia unor semnale extracelulare sau implicate n diviziunea celularoncopreoteine

Lanosterolul este produs prin ciclizarea scualenului

transformarea Lanosterol Colesterol s-a produs dup ce atmosfera a devenit aerob.

Colesterolul este sintetizat din lanosterol

Catabolismul colesterolului Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat n organism;

Circuitul enterohepatic al acizilor biliari

95-98% din acizii biliari secretai zilnic se rentorc n circulaia portal i ajung din nou n ficat

includerea n diet a colestiraminei

**************************************************************************************************************************************************************************