2/13/2012

LIPIDELE ROLUL STRUCTURA CHIMIC PROPRIETI

Funciile biologice ale lipidelor. Clasificarea lipidelor( structural, funcional, dup proprietile fizico-chimice ). Lipidele de rezerv acilgliceridele, reprezentanii, structura, proprietile fizico-chimice, rolul biologic. Lipidele protoplasmatice fosfogliceridele, sfingolipidele, glicolipidele, colesterolul- structura, proprietilefizico-chimice, rolul biologic. Eicosanoizii- prostaglandinele, leucotrienele, tromboxanele- structura i rolul biologic. Vitaminele liposolubile A,D,E, K structura i rolul biologic. Membranele biologice: Funciile i structura modelul S.G.Snger i G.L.Nicolson; Proprietile fundamentale fluiditatea, molilitatea, permeabilitatea selectiv, asimetria, autoasamblarea i autorapararea; Diversitatea i specificitatea structurilor i funciilor diferitor membrane biologice.

LIPIDE

Rolul1. principala form de depozitare i de transport a rezervelor energetice ale organusmului 2. Constituieni structurali ai membranelor celulare i intracelulare 3. rol n procesul de comunicare i recunoatere intercelular 4. Izolator: termo; mecano-; electroizolator 5. Pot avea efecte biologice: sunt vitamine, hormoni, prostaglandine

Substane organice, greu solubile n ap dar solubile n solveni organici (eter, benzen, cloroform).

Clasificarea Saponifiabile prin hidroliz se descompun n substanele componente (acilglicerolii, fosfogliceride, sfingolipide, cerurile, glicolipidele) Nesaponifiabile nu se scindeaz hidrolitic n compui simpli (hidrocarburile, alcoolii, aldehidele, acizi cu schelete alifatice sau ciclice cu structur poliizoprenic: terpenele, steroizii, carotenoizii)

Structural:Lipide monocomponente (monomeri lipidici) lipide nesaponifiabile Lipidele policomponente 1. Simple: cerurile, gliceridele, steridele 2. Conjugate (mixte): fosfolipidele, sfingolipidele, glicolipidele

1

2/13/2012

Dup importana fiziologic: Dup proprietile fizicochimice: 1. Polare (FL, AG) 2. Nepolare Tg1.Lipide de rezerv - Tg 2.Structurale FL, Col, Sfingolipidele 3.Lipidele sngelui: Tg, Col, LP Lipidele constituie 10-20% din masa corpului. 10-12 kg lipide (2-3 kg lipide structurale; 98% - concentrate n esutul adipos)

AG structura, proprieti 1. a. b. 2. a. b. 3. a. b. AG- derivaii hidrocarburilor alifatice ce conin gruparea carboxil Clasificare: Dup nr atomilor de C: - AG cu nr par - AG cu nr impar Dup gradul de saturare: saturai nesaturai Dup rolul fiziologic: eseniali neeseniali (linoleic i linolenic)

Structura chimic CH3-COOH CH3-(CH2)2-COOH CH3-(CH2)4-COOH CH3-(CH2)6-COOH CH3-(CH2)8-COOH CH3-(CH2)10-COOH CH3-(CH2)12-COOH CH3-(CH2)14-COOH CH3-(CH2)16-COOH acetic butiric caproic caprilic capric lauric miristic palmitic stearic

AG mononesaturaiAG nesaturai conin una sau mai multe legturi duble etilenice care de regul sunt ntre poziia C9 i C10 cis a. palmitooleic (C16:1) CH3- (CH2)5- CH=CH-(CH2)7-COOH a. oleic (C18:1) CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

AG polinesaturai a.linoleic (C18:2 cis9, 12) CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH(CH2)7- COOH a. linolenic (C18:3 cis9,12,15) CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2CH=CH-(CH2)7-COOH a.arahidonic (C20:4, cis5,8,11,14) CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CHCH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)3COOH

2

2/13/2012

Proprietile AG1. AG saturai pn la C8 sunt lichizi; mai sus de C8- solizi. AG nesaturai sunt lichizi 2. n cristale catenele hidrocarburilor saturate au configuraia de zig-zag 3. AG nesaturai prezint izomerie cis-trans ns formele naturale ale acestor sunt izomerii cis 4. AG puin solubili n ap, solubilitatea scznd odat cu lungimea catenei 5. AG nu se afl n stare liber n celule i esuturi ci sunt legai covalent 6. AG nesaturai au t de topire mai joas comparativ cu cei saturai--- lungimea i prezena legturilor duble amplific fluiditatea

Proprietile chimice 1. 2. 3. AG saturai i nesaturai pot forma: Esteri (gliceride, fosfogliceride) Sruri (spunuri cu proprieti tensioactive) Amide (sfingolipide) AG nesaturai adiioneaz la nivelul dublei legturi halogeni (Br2; Cl2), tiocianatul (SCN)2, gruparea hidroxil AG nesaturai sufer procesul de peroxidare, la care se altereaz gustul i mirosul (rncezire)

GLICERIDE ( acilgliceroli, grsimi neutre) Sunt esteri ai glicerolului cu AG Dup nr gruprilor alcoolice esterificate din glicerol deosebim: mono-; di- i tri gliceride

3

2/13/2012

Rolul Tg1. Constituie grsimea de rezerv din esuturi 2. Rol energetic 3. Se gsesc n LP plasmatice 4. Izolator La oxidarea 1g se elimin 9kcal Tg din esutul uman cuprind urmtorii AG: Oleic-45%, palmitic-25%, linoleic 8%, palmitooleic 7%, stearic- 7% i alii -7%

Proprietile Tg1. Sunt determinate de natura i numrul de AG constituieni 2. Insolubile n ap, solubile n solveni organici 3. Tg ce conin AG saturai solide(grsimi, unt)de origine animal 4. Tg ce conin AG nesaturai consisten lichid (uleiurile vegetale) 5. Prin hidroliza enzimatic (se produce n intestin sub aciunea lipazei) se scindeaz n glicerol i 3AG 6. Prin hidroliza alcalin (KOH, NaOH) glicerol+spunuri 7. Prezena AG nesaturai proprietatea de a adiiona halogenii la dublele legturi 8. Sub aciunea luminii, cldurii se autooxideaz

Fosfolipidele 1. 2. 3. 4. Derivai ai acidului fosfatidic Reprezentanii: fosfatidilcolina (lecitina) Fosfatidiletanolamina (cefalina) Fosfatidilserina FosfatidilinozitolO O R1 C O H2C CH H2C O O C O P O O R2

phosphatidate

O O R1 C O H2C CH H2C O O C O P O O CH2 CH2 R2 CH3 + N CH3 CH3

phosphatidylcholine

4

2/13/2012

O O R1 C O H2C CH H2C O O C O P O OH H OH OH H H H OH O H OH R2

phosphatidylinositol

H

Rolul: 1.Structural 2.Fosfatidilcolina cu 2 resturi de palmitil este componentul principal al surfactantului pulmonar, ce acoper alveolele i mpedic colapsul la expiraie 3.Fosfatidiletanolamina sunt abundente n esutul nervos 4.Fosfatidilinozitolul- rol n procesul de transmitere a semnalelor extracelulare

5

2/13/2012

Proprietile Caracter amfipatic (lecitinile i cefalinele au structur bipolar: prezena resturilor acil hidrofobe i a sarcinilor electrice: sarcina negativ restul a fosforic; sarcin pozitiv gr alcool)

Proprietile FL2. Proprieti tensioactive puternice 3. n ap se dizolv formnd agregate micelii, alctuite din 2 straturi bilipidice 4. Sunt neutre la electricitate 5. Fosfatidilserina i fosfatidilinozitolul au sarcin negativ

O O R1 C O H2C CH H2C O O C O P O O CH2 CH2 R2 CH3 + N CH3 CH3

phosphatidylcholine

Sfingolipidele 1. 2. 3. 4. 5. Derivai ai sfingozinei Se gsesc cu predelecie n esutul cerebral, splin i eritrocite Rolul: Sunt surse energetice (datorit AG) Componente ale membranei celulare (nervoas) Particip la coagularea sngelui Sunt transportori de e i componente ale mitocondriilor, unde au loc procesele de O/R Rol n fiziologia SNC

Proprieti; amfioni, au caracter amfipatic 2 categorii: sfingomielina i glicosfingolipidele

Sfingozina Sfingozina +AG= ceramid

Sfingomielina: ceramida+ rest de fosforilcolin

6

2/13/2012

Sfingomielina Sfingozina +AG = ceramid Ceramida+ rest de fosforilcolin = sfingomielinaOH H2 C H C H3N+ OH CH CH HC (CH2 )12

Glicolipide (Glicosfingolipidele)- includ ceramida legat glicozidic de monozaharide sau oligozaharide (nu cuprind fosfor) 1. Cerebrozide se afl abudent n substana alb a creierului; n nervi. Proprieti:nu au sarcin electric; au caracter amfipatic Structur: ceramida (AG24C)+Gal (mai rarGl)

OH H2 C H C NH O C R

OH CH CH HC (CH2 )12 CH3

sphingosine

CH3

ceramide

Gangliozide sunt prezente n toate esuturile n cantiti mici, mai abudent n substana alb a creierului; n nervi Structur: ceramida (AG-stearic)+oligozaharid (Gal+Gl+Nacetilglucozamin)+ 1,2sau3 resturi de a sialic acetilneuraminic mono-; di-; trisialogangliozid Proprieti: la PH=7 au sarcin negativ2.

Steroizii Sunt derivai a ciclului pentanperhidrofenantren (steranului C17)

Colesterolul C27 Origine animal (lipsete n plante) Solid, alb, insolubil n ap Rol structural Precursorul tuturor compuilor steroidici (provitaminei D, acizilor biliari, hormonilor steroizi) 2 forme: esterificat i neesterificat

Cholesteryl Ester

O R C O

7

2/13/2012

Acizii biliari 1. 2. 3. 4. Sunt componeni ai bilei Structur: steroizi C24: colic, chenodezoxicolic, dezoxicolic Rolul: proprieti de solubilitate (micele n ap i au capacitatea de a solubiliza alte lipide) Transport (AG) Emulgatori Activeaz lipaza pancreatic La PH alcaln se gsesc sub form de sruri biliare (conjugai cu glicina sau taurina

Membranele biologice Structuri superorganizate constituienii de baz - proteinele i lipidele. despart celula de mediul extern i separ mediul ei intern n compartimente reprezint o barier de permeabilitate selectiv Conin pompe moleculare specifice i canale (sisteme de transport) Sunt flexibile, labile, permanent se rennoiesc sunt elastice i dure la deformare

Funciile biologice ale membranelor: de separare (de barier) de integrare sau asociere asociaz procesele biochimice izolate n structuri integre de transport (pasiv, activ); Osmotic de concentrarea a substanelor ntre spaiile intra- i extracelulare Electric repartizarea neuniform a sarcinilor pe ambele pri ce duce la apariia diferenei de potenial electric; de transformare a energiei asigur transformarea energiei electrice, osmotice n energia chimic -ATP; de recepie prin intermediul receptorilor ele regleaz schimbul de informaie ntre celule i mediul extern; reglatoare; metabolic particip la formarea AMPc; GMPc; enzimele membranare n diverse transformri metabolice; Antigenic glicoproteinele membranare determin capacitatea de formare a anticorpilor;

8

2/13/2012

Structura MB Componeni de baz: lipidele i proteinele (1:4 pn la 4:1) Glucidele Lipidele: conin grupe hidrofobe (nepolar) i hidrofile (polar) n soluii apoase formeaz stratul bilipidic Fosfolipidele i glicolipidele constituienii cheie ai membranelor ndeplinesc funcia de barier a permeabilitii i asigur crearea compartimentelor unice Grupele fosfat hidrofilepolar "kink" due to double bond non-polar

Acizii grai hidrofobi

Bilayer

Spherical Micelle

Captul polar al fosfolipidelor este situate la suprafateele membranei, iar capetele nepolare snt ndreptate n interior. Moleculele colesterolului se altur cu grupele sale hidrofile de grupele polare ale fosfolipidelor, iar ciclul steran ptrunde n grosimea stratului bilipidic ntre catenele hidrocarburilor fosfolipidelor.

Proteinele asigur transportul, transmiterea informaiei, transformrile de energie. Deosebim: proteine periferice i integrale Proteinele periferice sunt legate de membrane prin fore electrostatice i de hidrogen Proteinele integrale - amfipatice, conin AA nepolari formeaz cu lipidele membranei legturi hidrofobe

Se cunosc urmtoarele variante de aranjare a proteinelor. superficial parial cufundate n stratul lipidic cufundate definitiv n stratul bilipidic strbat de la un capt la altul membrana

Glucidele sub form de glicolipide i glicoproteine Sunt situate pe suprafaa membranei, dar nu n faza hidrocarbonat 1. Favorizeaz meninerea asimetriei membranelor biologice 2. Au funcia de identificare intercelular, de detectare a celulelor strine sistemului imun 3. Determin transportul proteinelor membranare n locusurile necesare

9

2/13/2012

Proprietile membranelor biologice.fluiditatea. Starea n care se afl lipidele membranare se numete fluidcristalin, deoarece ptura lipidic este lichid, ns n ea se conin sectoare compacte. Reglatorul fluiditii AG saturai, nesaturai i Col Situndu-se ntre catenele acil, Col: a. Previne cristalizarea i alipirea lor, mrind fluiditatea MC b. blocheaz mobilitatea catenelor acil, micornd fluiditatea MC Col menine fluiditatea la un nivel mediu

Cholesterol in membrane

Proprietile membranelor biologice. Asimetria: 1. repartizarea neuniform a lipidelor i proteinelor pe suprafaa intern i extern a MB Ex.: membrana eritrocitului: a. Partea intern- fosfatidiletanolamin i fosfatidilserin b. Partea extern fosfatidilcolin i sfingomielin Asigur orientarea proteinelor membranare n bistrat 2. La suprafaa extern este prezent componenta glucidic (glicocalixul), pe cnd pe partea intern ele practic lipsesc. 3. Sistemele de transport din membran funcioneaz ntr-o singur direcie (Na-K-ATPaza)

Proprietile membranelor biologice. Mobilitatea Moleculele lipidelor membranei se afl n micare continu. Sunt posibile cteva tipuri de micare a moleculelor: difuzie de rotaie , transversal i difuzie lateral. Proteinele membranare tot posed mobilitate. Ele parc plutesc n ptura lipidic, deplasnduse n procesul difuziunii laterale.

Flip Flop

Lateral Mobility

Proprietile membranelor biologice. permeabilitatea selectiv. Membrana biologic este permeabil pentru substanele lipofile (steroizi .a.) i moleculele nepolare mici. Substanele polare (ionii, aminoacizii, glucoza etc.) nu pot trece membrana prin difuziune simpl, ele necesit anumite sisteme de transport.

Digestia i absorbia lipidelor Metabolismul lipoproteinelor

10

2/13/2012

Importana lipidelor n alimentaie.

Obiectivele Importana lipidelor n alimentaie. Digestia i absorbia lipidelor n tractul gastrointestinal. Acizii biliari clasificarea, structura, funciile lor. Metabolismul acizilor biliari ( noiuni generale). Resintaza lipidelor n enterocite. Soarta lipidelor resintetizate. Metabolismul LPP.

Aportul alimentar de lipide necesar zilnic -

80g.

Principalele lipide ale raiei alimentare sunt: Tg; FL; Col liber i esterificat. Lipidele alimentare sunt sursa AG indespensabili linolic i linolenic. Funcionarea normal a organismului necesit un consum minim obligatoriu de vitamine liposolubile ( A,D,E,K )

Digestia lipidelor n TGI la aduli - n intestinul subire. 1. prezena AB (compuii majori ai bilei) care conduc la: a. emulsionarea lipidelor alimentare, b. activarea enzimelor lipolitice; c. absorbia produselor finale ale digestiei. 2. pH alcalin - bicarbonaii sucului pancreatic 3. Prezena enzimelor lipolitice: lipaza, fosfolipazele, colesterolesteraza, sfingomielinaza i ceramidaza.

n cavitatea bucal Tg nu se supun modificrilor deoarece saliva nu conine E digestiei lor Excepie: sugari, lipaza lingval digesteaz Tg n poziia 3 1,2 diglicerid n stomac digestia are loc doar la copiii sugari (PH sucului gastric = 5) sub aciunea lipazei gastrice se digesteaz Tg din lapte

n intestin - chimul din stomac este neutralizat de bicarbonaii sucului pancreatic i intestinal. Grsimile se supun emulsionrii sub aciunea srurilor AB. Peristaltismul intestinului ajut la frmiarea picturilor mici de grsime, iar srurile AB mpedic contopirea picturilor mici de grsime

Digestia TG 1. 2. 3. 4. lipazei pancreatice: Este o glicoproteid Se activeaz sub aciunea colipazei i AB PH=8-9 are specificitate pentru legturile 1,3.

11

2/13/2012

sub aciunea izomerazei (transfer restul acil din poziia 2 n 1) - 1/3 din 2 monoglicerid trece n 1 monoglicerid 1 monogliceridul sub aciunea lipazei se scindeaz la AG i glicerol

Digestia fosfogliceridelor fosfolipazele pancreatice (A1, A2, C, D) pn la glicerol, acizi grai, acid fosforic i compui azotai

Digestia fosfogliceridelor Cea mai activ este fosfolipaza A2 (se activeaz de tripsin, Ca; AB) fosfatidilcolina-------lizolecitina (proprieti detergente puternice; particip la solubilizarea lipidelor n intestin)

Digestia sfingomielinelor Sfingomielinaza: singozin+AG+fosforilcolin Ceramidaza degradeaz legtura N acilic

Sub aciunea lizofosfolipazei - lizolecitina se scindeaz n glicerolfosfocolin i AG

Digestia Col Colesterolesteraza pancreatic (activat de AB) scindeaz Col esterificat n Col i AG

Produsele finale ale digestiei lipidelor:1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Acizii grai Glicerolul Monogliceridele Colesterolul Fosfatul anorganic Sfingozina Substanele azotate colina, etanolamina, etc.

Cholesteryl Ester

O R C O

12

2/13/2012

Absorbia lipidelor La nivelul poriunii superioare a intestinului subire; sunt absorbite prin difuzie simpl sau sub form de micele (picturi lipidice mici, la formarea crora particip AB). Prin difuzie simpl sunt transportai: AG cu catena scurt; glicerolul, colina, etanolamina Acidul fosforic sub form de sare de Na sau K AG cu catena lung, monoacilglicerolul, Col se absorb cu ajutorul srurilor AB sub form de micele

Ciclul entero-hepatic AG +AB formeaz o soluie micelar i ptrund n spaiile intervilozitare de la nivelul jejunului proximal unde AG se absorb. Srurile AB rmn n lumen, participnd la solubilizarea i transportul altor lipide. Abia n poriunea distal a ileonului srurile AB se absorb printr-un mecanism activ. Prin sistemul portal trec n ficat (se rennoiesc) bila --- intestin - circulaia enterohepatic a acizilor biliari.

RESINTEZA LIPIDELOR N ENTEROCITE Scopul: sinteza lipidelor specifice organismului uman din monomeri lipidici de origine alimentar Asigurat de: #specificitatea enzimelor #utilizarea ac. grai endogeni o Se produc: trigliceride, colesteride i fosfogliceride

Resinteza lipidelor Moleculele lipidelor reconstituite mpreun cu cantiti mici de protein sunt ncorporate n chilomicroni (CM) CM sunt secretai n vasele limfatice ce dreneaz intestinul i la nivelul canalului toracic trec n plasm.

LIPOPROTEINELE (LP) 1. 2. 3. 1. 2. 3. LP- snt complexe lipoproteice, alctuite din componente lipidice (Tg, FL, Col, colesteride) i proteice. Componentele proteice snt denumite apolipoproteine (Apo). Rolul LP Transportul lipidelor exogene i endogene Particip la pstrarea compoziiei lipidice a membranelor Regleaz procese metabolice celulare Rolul Apo: componente amfipatice a LP Ofer situsuri de recunoatere pentru R de pe suprafaa celulelor Sunt activatori sau inhibitori ai E ce particip la metabolismul lor

Structura LPmiez hidrofob - lipidele nepolare (TG i esterii Col) nveliul hidrofil - lipidele amfipatice (FL, Col) i Apo

LP cuprind i cantiti mici de glucide (sub form de glicoproteine).

13

2/13/2012

Metodele de separare 1. 2. 3. 4. LP plasmatice pot fi separate prin ultracentrifugare i prin electroforez. Prin centrifugare au fost obinute 4 fraciuni chilomicronii LP cu densitate foarte mic (VLDL, very low density lipoproteins) LP cu densitate mic (LDL, low density lipoproteins) LP cu densitate mare (HDL, high density lipoproteins)

1. 2. 3. 4.

prin electroforez: sunt separate 4 fraciuni: chilomicronii care nu migreaz pre - - LP (corespund VLDL) - LP (corespund LDL) - LP (corespund HDL)

CM densitatea g/sm3 Diametrul nm % proteine < 0,95 >100 1-2

VLDL 0,95-1,006 25-75 7-10

LDL 1,019- 1,063 22-24 14-25

HDL 1,12-1,21 6-12 45-55

Chilomicronii Sunt sintetizai n celulele mucoasei intestinale i ncorporeaz lipidele alimentare absorbite (Tg). Sunt secretai n vasele limfatice care dreneaz intestinul i la nivelul canalului toracic trec n plasm. Particulile primare cuprind apo-B48 i apoA. n plasm CM primesc Apo C i E de la -LP CM sunt prezeni n plasm dup ngerarea grsimilor. Dup 6-7 ore de la ngestia de grsimi CM dispar din snge.

% lipide lipidele Apo

98-99 Tg B48; C, E, A

90-93 Tg B100; C, E

75-86 Col B100

45-55 Fl AI; AII

Catabolismul chilomicronilor are loc n dou etape. n prima etap a. sub aciunea lipoproteinlipazei (LPL) Tg sunt hidrolizate n AG+glicerol.

METABOLISMUL CHILOMICRONILOR

esuturile utilizeaz AG pentru oxidare (muchi scheletici, miocard), depozitare (esut adipos), secreie de grsimi (glanda mamar).

b. pe cnd Col, FL, Apo C sunt transferate pe HDL. CM devin resturi CM A dou etap const n captarea resturilor de CM de ctre ficat, facilitat de apo E (interacioneaz cu Ereceptorii din hepatocit). Pe aceast cale ajunge la ficat o parte din Col exogen i cel intestinal.

14

2/13/2012

Patologia Deficitul nscut de LPL- hiper-CM-emie Mrirea c% CM, Tg, depunerea Tg n esuturi (xantoame) Anomalia sintezei de Apo B-48 imposibilitatea formrii CM i transportului lipidelor exogene Tg se acumuleaz n celulele intestinale; este perturbat absorbia lor; ele fiind eliminate prin masele fecale steatoree n snge: micorarea lipidelor totale; Tg; Col

Pre- -LP (VLDL) sintetizate n ficat din lipidele endogene au un coninut ridicat de lipide (90-93%): 5565% TG, 12-18% FL, Col esterificat 12-14% i Col liber 6-8%. cuprind apo B-100 , n plasm primesc apo C (apo CII) i apo E de la -LP. Funcia principal- transportul Tg sintetizate n ficat spre esuturile extrahepatice. VLDL sunt prezente n plasm dup ngerare de raii bogate n glucide

Catabolismul VLDLLa nivelul esuturilor extrahepatice sub aciunea LPL-azei Tg din VLDL se scindeaz n AG i glicerol. Odat cu scderea Tg are loc: a. pierderea de apo C-II care trece pe HDL b. mbogirea cu Col, furnizat de HDL astefl VLDL sunt transformate n IDL. 50% sunt catabolizate n ficat prin interaciunea cu E-R, iar 50% sunt transformate n LDL.

Patologiaparticulele se mbogesc cu Col prin 2 moduri: 1. sub aciunea acil-Col-ester-transferazei (Apo D) Col esterificat este transferat din HDL pe VLDL 2. Sub aciunea lecitin-Col-acil-transferazei (LCAT) ce catalizeaz reacia: Lecitin + Col ----2-lizolecitin + Acilcolesterol Apo C-I (component al VLDL) activeaz aceast E. Steatoza (infiltraia gras a ficatului) acumularea grsimilor n ficat Cauza: amplificarea sintezei Tg n ficat sau perturbarea cilor de sintez i transport (export) de VLDL Aciune protectoare o au factorii lipotropi: Met; proteine bogate n Met; grsimile nesaturate; vitamina E ele favorizeaz exportul Tg hepatice

15

2/13/2012

-LP se formeaz n plasm din VLDL dup ndeprtarea Tg (sub aciunea LPL, TGL) i mbogire cu Col. au un coninut lipidic de 75-86%, componenta major fiind Col: 35-40% Col esterificat, 3-10% -Col liber; 20-25% FL i 8-12% - Tg. Apo majoritar este B-100. sunt prezente n sngele recoltat dimineaa dup un post de 8-10 ore i cuprinde 70% din Col total plasmatic. au rol de a furniza Col diverselor esuturi.

Catabolismul LDLn ficat, suprarenale, limfocite, celule musculare netede:LDL prin intermediul apo B-100 i apo E interacioneaz cu R fixate pe R, LDL sunt translocate n interiorul celulei i fuzioneaz cu lizozomii n lizozomi LDL sub aciunea E lizozomale sunt hidrolizate n: proteine, FL, Col esterificat, Tg. Col liber: a. este utilizat la construcia membranelor, sinteza de hormoni steroidici, acizi biliari b. surplusul este esterificat i depozitat n celul. Esterificarea Col e catalizat de E - acil-CoA- Colaciltransferaza (ACAT), rezultnd esteri ai Col cu acizii palmitic, palmitooleic, oleic.

Colesterolul liber: 1. inhib HMG-CoA-reductaza, ca rezultat sinteza Col n esuturile extrahepatice este meninut la un nivel sczut; 2. inhib sinteza R- B,E, astef determin micorarea numrului lor pe membran i diminuarea captrii LDL 3. activeaz E microzomial ACAT

n macrofage: Macrofagele ncorporeaz LDL care prezint alterri ale componentelor proteice sau lipidice. Receptorii care recunosc LDL modificate nu snt reglai prin feed-back negativ (cum se regleaz receptorul clasic LDL) i, ca urmare, prin ncrcarea macrofagelor n mod excesiv cu Col apar celulele spumoase. Modificrile biochimice ale LDL constau n acetilri, glicozilri ale apo (apo B-100, apo E) i /sau alterri oxidative ale acizilor grai nesatiurai.

Patologia Hiperlipoproteinemia de tip II deficien calitativ i cantitativ a R membranari pentru LDL IIa mrirea Col LDL xantomatoz IIb mrirea Col LDL+VLDL (Tg)- obezitate (lipsesc xantomele) Risc de aterogenez nalt

-LP HDL coninut lipidic de 45-55%, predominnd FL 20-30%, Col 17-23% i Tg 3-6%. Componena proteic - apo A (AI, AII) dar conin cantiti mici de apo C, D, E. Nu cuprind apo B. HDL snt secretate i sintetizate de hepatocite i enterocite sub forma unor particule nscnde de form discoidal, alctuite dintrun strat dublu lipidic (FL; Col) i apo A, apo E. Particulele nscnde din intestin nu conin apo E.

16

2/13/2012

Catabolismul HDL prin schimburi cu celelalte LP plasmatice particulele nscnde se transform n HDL mature. Sub aciunea LCAT - Col este esterificat i migreaz n interiorul particulei. Stratul superficial al HDL este ocupat de Col preluat din esuturi i din alte LP plasmatice (CM). HDL snt catabolizai la nivelul ficatului: Prin intermediul apo E particulele interacioneaz cu R de pe suprafaa hepatocitelor, sunt internalizai i componentele degradate. Rolul principal al HDL este transportul Col din celulele extrahepatice n ficat, sediul catabolismului Col (transformare n AB i excreie prin bil).

Patologia Hipolipoproteinemia familiar deficit de HDL Cauza: deficit al sintezei de apoA Caracteristic: micorarea HDL; Col HDL; FL Splenomegalie, hipotrofie amigdalian; anomalii neurologice

ObiectiveleOxidarea AG Oxidarea glicerolului Sinteza corpilor cetoniciOxidarea acizilor grai: a) saturai cu numr par de atomi de carbon; b) nesaturai cu numr par de atomi de carbon; c) saturai cu numr impar de atomi de carbon; d) n peroxizomi. Reaciile pariale, enzimele, coenzimele, reglarea, randamentul energetic. Catabolismul triacilglicerolilor reaciile pariale, enzimele, reglarea. Oxidarea glicerolului reaciile pariale, enzimele, coenzimale, reglarea, randamentul energetic al oxidrii anaerobe i aerobe. Oxidarea fosfo-, sfingo- i glicolipidelor. Metabolismul corpilor cetonici. Cile biosintezei i utilizrii lor reaciile pariale, enzimele, coenzimele, reglarea. Rolul biologic al corpilor cetonici.

17

2/13/2012

Oxidarea AG saturai cu numr par de atomi de carbon oxidarea AG (degradarea, scindarea, catabolizarea oxidativ a AG, spirala lui Lynen) moleculele de AG sufer un atac oxidativ n poziia , urmat de desprinderea unui fragment cu 2C (Acetil Co A) Procesul e activ n muchi, miocard, ficat, rinichi, testicul, splin, creier, plmni i esutul adipos. 3 etape: 1.Activarea AG (citoplasm) 2.Transferul lui Acil CoA n mitocondrii xidarea propriu zis (mitocondrii)

Activarea AG: R-COOH + ATP R-COO-AMP + PPi aciladenilat PPi 2 Pi R-COO-AMP + HS-CoA R-CO~SCoA + AMP acil-CoA

Sumar:R-COOH + ATP + HS-CoA R-CO~SCoA + AMP + PPi H2O 2 Pi E- acil Co A sintetaza Activatori: K; Mg Inhibitori: Na ; Li

Transferul lui Acil CoA n mitocondrii Acil CoA nu poate penetra membrana intern a MC Este transportat cu ajutorul carnitinei (hidroxi--trimetilaminobutirat- vitamina Bt), ce se formeaz din Lyz i Met activ cu participarea vitaminei C, B6, NAD

Transferul lui Acil CoA n mitocondrii

18

2/13/2012

xidarea propriu zis

1. 2. 3. 4.

Localizat n MC (matrixul MC) repetarea a 4 reacii: Dehidrogenarea lui acil Co A (FAD) hidratare a doua dehidrogenare (NAD) reacie tiolazic n rezultat - se formeaz acetil CoA i acil CoA cu doi atomi de carbon mai puin

Bilanul energetic Stoichiometria unui ciclu de oxidare: CH3- (CH2)n-CH2 CH2-COSCoA +FAD+ H2O+NAD+HSCoA Acil CoA (Cn-2) +FADH2+NADH+H+ Acetil CoA Stoichiometria oxidrii a. palmitic (C16): n/2 -1 numrul de cicluri pn la oxidarea complet n numrul atomilor de C

Stoichiometria oxidrii a. palmitic16/2 -1 = 7 cicluri 7FADH2-------- 7 X 2=14ATP 7NADH+H ----- 7X3=21 ATP 8 CH3COSCoA--- 8X12= 96 ATP Sumar: 131 mol de ATP Deoarece 2 legturi macroergice sunt irosite la activarea acidului beneficiul net este de 129

19

2/13/2012

Oxidarea AG nesaturai -oxidarea AG nesaturai se desfoar normal pn n vecintatea legturii duble (cis configuraie)

Dup trei cicluri normale de -oxidare se ajunge la un cis 3 enoil CoA. Sub aciunea izomerazei legtura dubl din cis 3 trece n trans- 2 se formeaz trans 2 enoil CoA, intermediar normal al -oxidrii. Exemplu: oxidarea acidului oleic (C18:19) CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COOH

Pentru AG polienici e necesar i o alt enzim epimeraza, care modific configuraia grupei OH la C3. Aceast E e rezultat din hidratarea legturii duble D-izomer-3 hidroxiacil CoA, ce nu poate fi substrat al enzimei de tipul L

Oxidarea AG cu numr impar de atomi de C Se oxideaz n acelai mod ca AG saturai, dar n ultima etap se formeaz o molecul de propionil CoA (C3) i una de Acetil CoA.

Oxidarea AG cu numr impar de atomi de C E- propionil CoA carboxilaza Co- vitamina H (biotin dependent) E- Metilmalonil-mutaza Co- vitamina B12 Lipsa acestei E acidemie metilmalonic (n snge i urin apare acidul metilmalonic, micornd pH sngelui (administrat vitamina B12)

Oxidarea AG n peroxisomi Caracteristic AG C20-C26 Produsul final este Acetil CoA, dar nu este asociat cu sinteza de ATP (acetil CoA trece n MC unde este oxidat la CO2 i H2O) Difer de oxidarea mitocondrial prin reacia de oxidare a acil-CoA la enoil-CoA (E- oxidaz) R-(CH2)n-COSCoA+O2 R-(CH2)-CH=CHCOSCoA + H2O2 2H2O2 2H2O+O2)

20

2/13/2012

Metabolismul TG Numrul peroxisomilor crete n diabet, inaniie, la administrarea unor medicamente (aspirina, preparate hipolemiante) Absena peroxisomilor- sindromul Zellweger: creterea AG cu catena lung i deces n primele luni de via n plasm - 2 fluxuri de TG: 1. CM transport TG exogene de la intestin la esuturi 2. VLDL transport TG endogene - de la ficat spre esuturi Mobilizarea TG din esutul adipos are loc n etape, pn la glicerol i AG, sub aciunea lipazelor (mono-; di- , triacilglicerollipaza).

Soarta AG i glicerolului:AG sunt transportai spre esuturi de albumina seric, unde: 1. se supun oxidrii - acetil-CoA (pentru a obine ATP sau poate fi utilizat la sinteza Col, corpilor cetonici). 2. se activeaz i particip la sinteza TG, depozitate n esutul adipos 3. difuzeaz n plasm i circul sub form de AG liberi (sunt captai de esuturile periferice: muchii scheletici, miocard, rinichi, ficat) Eritrocitele i creierul nu pot utiliza AG ca surs de energie Glicerolul: 1. Sinteza de TG i FL 2. Sinteza glucozei - gluconeogenez 3. Oxideaz pn la CO2 i H2O E1 glicerolkinaza E2 glicerolfosfatDH

Oxidarea glicerolului

Trigliceridlipaza Enzima cheie a lipolizei - trigliceridlipaza adipocitar, cunoscut ca lipaza hormonsensibil. Enzima este convertibil prin fosforilare defosforilare. Forma fosforilat este activ. A: catecolaminele (adrenalina, noradrenalina), glucagonul, ACTH, TSH. I: insulina, prostaglandina E, acidul nicotinic, AG liberi.

21

2/13/2012

Sinteza corpilor cetonici (cetogeneza) Principala cale de metabolizare a acetil CoA includerea n ciclul Krebs (n condiiile n care scindarea lipidelor i a glucidelor este echilibrat) lipidele ard n flacra glucidelor n lipsa glucidelor; inaniie, diabet - OA se utilizeaz pentru generarea Gl. n lipsa OA, Acetil Co A recurge la formarea corpilor cetonici: acetoacetatul, -hidroxibutiratul i

acetona

Sinteza lor are loc n ficat, dar se utilizeaz de esuturile periferice Au rol energetic (muchiul cardiac, stratul cortical al rinichilor)

cetogeneza

Utilizarea corpilor cetoniciCalea tiokinazic: - Acetoacetatul 2 mol de acetil CoA, utilizate ulterior n ciclul Krebs (23 ATP)

A doua cale de activare a acetoacetatului:Calea tioforazic: Reacie de schimb cu succinil CoA

Acetona: pn la propandiol (CH3-CHOH-CH2OH) , scindat la fragmente acetil i formil Transformat n piruvat (prin hidroxilare dubl)

22

2/13/2012

Cetonemie, cetonurie Cetonemie- mrirea c% de corpi cetonici n snge Cetonurie apariia CC n urin Diete bogate n lipide, srace n glucide; inaniie, diabet, dereglri gastrointestinale la copii sau gravide; glucozurie renal Eliminarea hidroxibutiratului i acetoacetatului din organism (fiind anioni la excreie) conduce la pierderea de cationi Na - rezult cetoacidoza Pierderea H2O deshidratarea organismului

Biosinteza lipidelor

1. 2. 3.

Obiectivele:Biosintaza acizilor grai: saturai cu numr par de atomi de carbon; nesaturai cu numr par de atomi de carbon; saturai cu numr impar de atomi de carbon. Enzimele, coenzimele, reglarea. Biosinteza TAG: substanele iniiale, enzimele i coenzimele, reglarea. Biosinteza fosfogliceridelor: substratele, reaciile pariale ale I i a II ci; Biosinteza sfingolipidelor: precursorii, reaciile principale, enzimele, reglarea. Metabolismul colesterolului. Biosinteza colesterolului substratele, etapele, reaciile pariale ale I etape (pn la acidul mevalonic), enzimele, coenzimele, reglarea. Cile de utilizare i eliminare ale colesterolului.

Sinteza AG Sinteza AG i ncorporarea lor n Tg constituie mecanismul principal de stocare a excesului de glucide alimentare (Gl nu se mai transform n glicogen dar n Tg) Etapele: Sinteza de novo cu formarea acidului palmitic Elongarea acidului palmitic Introducerea de legturi duble n AG

Particularitile sintezei AG Are loc n citozol E acid gras sintetaza alctuit din 8 proteine (domenii)- 7 sunt enzime, a 8-a proteina (purttoare) transportatoare de acil -ACP. ACP cuprinde 2 grupe SH: 1. SH furnizat de un rest de cisteinil: SH-Cis 2. - SH - fosfopantoteina, ataat prin legtura fosfatSer: SH-Pant Ca iniiator este acetil CoA (rezultat din glicoliz), pe cnd sursa major malonil CoA rolul reductor i revine NADPH+H

Sinteza de novo cu formarea acidului palmitic Etapele: 1. transferul lui Acetil CoA din mitocondrii n citozol 2. Sinteza de malonil CoA 3. Sinteza acidului palmitic

23

2/13/2012

Transferul lui Acetil CoA din mitocondrii n citozol

Sinteza de malonil CoA acetil-CoA + HCO3 + ATP ADP + Pi + malonilCoA E- acetil CoA carboxilaza A-citrat, insulina I- palmitoil CoA glucagonul

Sinteza acidului palmitic

Sinteza acidului palmitic

Sinteza acidului palmitic

Reacia sumar:Acetil-ACP+7 malonil-CoA +14 NADPH+H Palmitat +7CO2+14NADP + + 8HSCoA+6H2O

Ciclu de reacii este reluat: butiril+ACP se condenseaz cu malonil+ACP- formnd n final C6acil ACP. Catena AG crete pn la formarea palmitil-S-ACP

deoarece malonil CoA se sintetizeaz din acetil CoA: 8 acetil-CoA + 14 NADPH +H + + 7 ATP palmitat+ 14 NADP+ + 8HSCoA + 7 ADP + 7 Pi+6H2O

24

2/13/2012

Elongarea AG Localizat: reticulul endoplasmatic AG este activat La acidul preexistent (palmitil CoA) se ataeaz malonil CoA

Biosinteza AG nesaturai Pot fi sintetizai AC mononesaturai. Introducerea unei duble legturi are loc prin aciunea unei monooxigenaze (introduce gruparea hidroxil), urmat de deshidratare

Acidul linoleic i linolenic sunt eseniali (exogen) Acidul linoleic se transform n acidul arahidonic conform reaciilor

Sinteza TAG 2 ci:

1. calea monoacilglicerolului: are loc n peretele intestinal (enterocite) din produi absorbii (resinteza lipidelor). 2. calea glicerolfosfatului: n toate esuturile (activ: esutul adipos i ficat)

1. calea monoacilglicerolului AG sunt incorporai n TAG sub form activ de acilCoA: R-COOH + ATP + HS-CoA +H2O RCO~SCoA + AMP + 2 Pi E- acil Co A sintetaza TG mpreun cu FL, Col, proteine sunt incorparate n CM i secretai mai departe n vasele limfatice.

25

2/13/2012

calea glicerolfosfatului

originea glicerol fosfatului n ficat, rinichi: n esut adipos

Sinteza glicerofosfolipidelor 2 c de sintez: Sinteza de novo - utilizeaz ca intermediar comun acidul fosfatidic Calea de rezerv o sintez din produse formate Particularitatea biosintezei FL este participarea precursorilor n forme active de derivai ai citidin fosfatului (CDP) ca CDPcolina, CDP-etanolamina, CDP-diglicerid.

Sinteza de novo

2. sinteza din produse formate

26

2/13/2012

Sinteza sfingolipidelor Se formeaz din palmitoil CoA i Ser Sfingozina liber se formeaz din ceramid Sinteza are loc pe suprafaa citozolic a membranelor reticulului endoplasmatic

Sinteza sfingolipidelor

Sinteza ColesteroluluiSe sintetizeaz din Acetil-CoA Necesit 18 moli de Acetil-CoA, 16 NADPH+H i 18 de ATP Principalul organ de metabolizare este ficatul, dar are loc i n intestin, suprarenale, tegumente Are loc n 3 etape: 1. Sinteza acidului mevalonic 2. mevalonatul prin mai multe reacii - 3-izopentenil pirofosfat. 6 molecule de 3-izopentenil pirofosfat scualen 3. Scualenul se supune ciclizrii lanosterol -- Col

27

2/13/2012

Reglarea Reacia limit a biosintezei e formarea acidului mevalonic, catalizat de o enzim compus reglatoare hidroximetil-glutarilCoA reductaza HMG-CoA reductaza localizat la nivelul RE Structura: 887 AA cu 2 domenii structurale: unul hidrofob (membranar) i altul citoplasmatic (posed activitate catalitic).

Reglarea biosintezei colesterolului 1.la nivelul sintezei (v de transcriere a genelor) 2.la nivelul modificrii v de degradare 3.prin cantitatea Col celular (represor al sintezei E dar crete v de degradare) 4.forma activ este forma defosforilat (insulina) 5.Enzima este inhibat de mevalonat i de colesterol

Coninutul Col depinde de regimul alimentar. Acest colesterol alimentar frneaz sinteza reductazei n ficat insulina i hormonii tiroidieni activez HMGCoA reductaza, iar glucagonul la animale are efect antagonist Reglarea e dependent i de c % proteinei specifice ce transport Col

REGLAREA I PATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC

Obiectivele Metabolismul eicosanoizilor. Cile ciclooxigenazic i lipooxigenazic ale biosintezei lor. Inactivarea. Metabolismul vitaminelor liposolubile: sursele alimentare, necesitile diurne, transformrile Reglarea metabolismului lipidelor la nivelul celulei. Reglarea neurohormonal a metabolismului lipidelor. Rolul lipotropinelor, ACTH, hormonilor tiroizi, insulinei, glucagonului, glucocorticoizilor i catecolaminelor. Relaiile reciproce dintre metabolismul energetic, glucidic i lipidic. Dereglrile digestiei i absorbiei lipidelor. Steatoreea pancreatic, hepatic i intestinal. Dislipidemiile: a) hipolipoproteinemiile familiale afeciunea Tangier, - i -lipoproteinemia familial; b) hiperlipoproteinemiile primare i familiale; c) hiperlipoproteinemiile secundare (dobndite) n diabet zaharat, alcoolism, afeciuni ale glandelor endocrine. Cauze, mecanismele dereglrii metabolismului lipidelor, manifestrile biochimice. 6. Lipidozele tiszlare: a) ereditare Neimann-Pick, Tay-Sachs, Krabbe, Gaucher, Farber, leucodistrofia metacromatic, gangliozidoza GM1; b) dobndite obezitate, ateroscleroz, alcoolism. Cauze, mecanismele dereglrii metabolismului lipidelor, manifestrile biochimice. 7. A-, hipo- i hipervitaminozele A, D, E, K cauze, manifestri metabolice. 8. Rolul eicosanoizilor n procesele inflamatorii, reaciile alergice, dereglrile fluiditii sanguine.

Reglarea metabolismului lipidic Se efectuiaz n mai multe aspecte: Factorii Enzimatici: a. Modificarea activitii E incluse n sinteza lipidelor b.Modificarea V sintezei i degradrii E Factorii de mediu: stresul emoional negativ, inaniia, hipotermia, efortul muscular cauzeaz pierderea din greutate a organismului.

28

2/13/2012

Factorii hormonali: Catecolaminele, Glucagonul, Cortizolul stimuleaz lipoliza prin mesagerul secund, activeaz lipaza hormono-dependent. hormonul de cretere la fel, dar cu o faz mai tardiv (stimuleaz sinteza adenilat ciclazei de novo). Insulina posed efect contrar, activeaz fosfodiesteraza inhib lipoliza i stimuleaz lipogeneza.

Eicosanoizii Sunt substane biologic active de natur lipidic, derivate din AG polinesaturai (a.arahidonic sau prostanoic) i ndeplinesc n organism roluri multiple. Deosebim: Prostaglandinele (clasice- PG i endoperoxizii prostaglandinici (PGG2 i PGH2) Prostaciclina (PGI2) Tromboxanii (TX) Leucotrienele (LT)

Structura chimic Reprezint AG nesaturai cu 20 C Sunt derivai ai acidului prostanoic Existena unui ciclu pentanic format ntre C8C12 PG se deosebesc ntre ele prin: 1. natura substituienilor din nucleul pentanic (PGA-PGI) 2. Catenele laterale pot conine un numr diferit de legturi duble (PG1, PG2, PG3)

COOH

Arachidonic acid

PGE2COOH

TX conin n structura lor ciclul piranic (TXA2 i TXB2) TXA2 este sintetizat de PGH2 de ctre sintaza tromboxanic microzomal.

Arachidonic acid

29

2/13/2012

Structura chimic LT (LTA-LTE) cuprind n structura lor mai multe legturi duble, trei fiind conjugate. Cele mai active la om sunt LTA4.

LTA4

Biosinteza eicosanoizilor Are loc la nivelul tuturor esuturilor Dup sintez nu se depoziteaz dar acioneaz imediat Are loc n 2 etape: Sinteza acidului arahidonic (comun) Sinteza PG, TH, LT

Sinteza acidului arahidonic Derivat al acidului linoleic Este prezent la nivelul membranelor celulare Se elibereaz prin activarea fosfolipazei A2

Sinteza PG, TX i LT 2 ci: Calea ciclooxigenazei conduce la sinteza PG, TX Calea lipooxigenazei la sinteza LT

30

2/13/2012

Ciclooxigenaza este o hemoprotein, cu o activitate dubl: a. dioxigenazic (ncorporeaz O2 n substrat) b. peroxidazic (descompune peroxidul).

Inhibitorii sintezei:COOH

arachidonic acid2 O2 O

CyclooxygenaseCOOH

O

PGG22e O

OOH

PeroxidaseCOOH

O

PGH2

Corticosteroizii inhib fosfolipaza A2 Aspirina (medicamente antiinflamatoare nesteroide) - inhib ireversibil COX (prin acetilarea grupelor hidroxil a resturilor de Ser localizate le situsul activ al enzimelor). Derivaii imidazolului inhib tromboxan sintaza.

OH

Proprietile biologice ale prostanoidelor

Catabolismul PG a. Via biologic scurt: TXA2 are T1/2= 30 minute, i sufer o hidroliz rapid, nonenzimatic la inactivul TXB2. b. Prostaciclina (PGI2) - T - 3 minute la 37 C i pH 7,5 i este convertit printr-o hidroliz nonenzimatic la forma inactiv. PG clasice sunt eliminate la nivelul plmnului Principalii derivai sunt 15-ceto- iar ai prostaciclinelor 6 ceto-, care se elimin cu urina.

O serie de efecte ale prostanoidelor sunt mediate prin intermedizul adenilat-ciclazelor sau prin mobilizarea Ca2+ intracelular. PG crete AMPc n adenohipofiz, plachetele pulmonare i tiroid, ns descrete n esutul adipos. Tromboxanii blocheaz producerea de AMPc de ctre PG i mobilizeaz Ca2+ intracelular.

31

2/13/2012

Aciunile biologice Difer nu numai de natura chimic (PG, LT, TX) dar i de cea a tipului celular La nivelul TGI: PGF2 aciune contractil asupra musculaturii netede longitudinal i circular; PGE2 relaxeaz musculatura circular, aciune inhibitorie asupra secreiei de suc gastric i absorbiei intestinale.

Aciunile biologice Sistemul respirator: PGE i PGF fiind implicate n stri patologice ca edem pulmonar, embolie, astm. PGF2 aciune contractil asupra traheei, bronhiilor PGE2- bronhodilatatoare SNC: reglarea transmisiei sinaptice. PGE2- scade c% de GMPc efecte tranchilizante, anticonvulsive PGF2 crete c% GMPc efecte contrare

Aciunile biologice Sistemul de reproducere: la brbai influeneaz spermatogeneza; la femei controleaz ciclul ovarian. PGF2 - aciune contractil asupra musculaturii netede a uterului. Sistem circulator: Prostaciclina i TX controleaz tonusul vaselor sanguine i agregarea plachetar. TXA2 aciune contractil crete TA. La nivelul plachetelor stimuleaz agregarea i formarea de tromb Prostaciclina aciuni opuse (relaxeaz musculatura vaselor; efect antitrombic)

Aciunile biologice LT (LTB4) acioneaz ca ageni chemotactici i chemocinetici, determinnd acumularea de neutrofile n focarul inflamator. La nivelul plmnului efecte contractile asupra musculaturii netede. LTC4 - responsabil de producerea ocului anafilactic.

Catalyzed by 5-Lipoxygenase:COOH

Vitaminele sunt substane biologic active necesare pentru creterea, dezvoltarea i supravieuirea organismului. nu se sintetizeaz n organismul uman (prezena lor n alimente este obligatorie). nu servesc n calitate de surs energetic, dar ndeplinesc funcii coenzimatice.

O2 OOH

arachidonate

COOH

5-HPETEH2O O COOH

leukotriene-A4

32

2/13/2012

avitaminoze i hipovitaminoze avitaminoze - lipsa vitaminelor n alimente hipovitaminoze - insuficiena vitaminelor n alimente Ambele apar i se dezvolt n stri patologice specifice Cauzele apariiei lor: 1. pot fi exogene (atunci cnd vitamina respectiv lipsete sau se conine n produsele alimentare insuficient) 2. endogene (dereglri n absorbie, transport, antivitamine etc.)

Provitamine - predecesorii vitaminelor, care n organism se transform n vitaminele respective (de ex. n morcovi, caise se conine -carotena, care n ficat se va transform n vitamina A).

Antivitaminele substane (inclusiv i unele medicamente) ce se aseamn mult ca structur cu unele vitamine. La majorarea c% lor - n mod competitiv ele se vor uni cu E n locul vitaminelor --- se formeaz complexul apoenzim-antivitamin lipsit de activitate --- se deregleaz reaciile metabolice catalizate de aceste enzime.

Preparatele sulfanilamidice prezint antivitamine pentru microorganisme deoarece ele mult se aseamn dup structur cu acidul p-aminobenzoic, factorul de cretere a bacteriilor. La majorarea concentraiei n organism a acestor medicamente, ele se vor include n sistemele enzimatice ale bacteriilor i bacteriile vor pierde capacitatea de a se nmuli (efect bacteriostatic).

Vitamina A vitamina creterii, retinol, antixeroftalmic La baza structurii acestei vitamine se afl ciclul -ionon legat cu 2 resturi de izopren

33

2/13/2012

Metabolism Digestia are loc n intestin Absorbia n regiunea superioar a intestinului Retinolul absorbit unete AG saturai i este ncorporat n CM snge - ficat

Rolul vitaminei A Retinol aciune hormonal decesiv pentru funcia de reproducere Retinal component al pigmentului vizual rodopsina (din bastonaele retinei) A. retinoic particip la sinteza glicoproteinelor

Rodopsina este constituit dintr-o protein simpl opsina -11-cis-retinal Absorbia cuantelor de lumin de ctre rodopsin conduce la descompunerea rodopsinei n opsin i retinal cu structura trans El va trece n 11-cis retinal prin absorbie de fotoni care refac napoi rodopsina (E- retinalizomeraza)

Alte efecte: La oxidarea AG Biosinteza gliceridelor, fosfolipidelor, Col, h. steroizi Crete asimilarea purinelor i sinteza AN Sunt reglatori ai permeabilitii membranelor Afecteaz expresia genetic implicat att n proliferarea ct i diferenierea celulelor normale sau maligne

Vitamina A Se conine n produse de origine animal (unt, ficat etc.). Unele produse de origine vegetal (morcov, caise etc) conin carotina (provitamina), care n ficat sub influena anumitor enzime este convertit n vitamina A.

34

2/13/2012

Carena Vitaminei A se caracterizeaz prin: La nivelul ochilor: xeroftalmia (uscarea corneei); n cazuri grave keratomalaia (degradarea globului ocular); hemeralopia (orbul ginei). La nivelul pielei i mucoaselor: hiperkeratoza, descuamaie, ulcerri, inflamaii.

Vitamina D (antirahitic)Se cunosc mai multe forme: D2 ergocalciferol (ergosterol) D3 colecalciferol Structura chimic: derivai ai ciclului steran:

Metabolism: n intestin se supune aciunii emulsionante a bilei, apoi este absorbit la nivelul intestinului subire n snge (se leag de o protein) D2 i D3 - transportate la ficat. Prin snge n ficat ajunge i vit D3 format din 7- dehidrocolesterol n piele, sub aciunea razelor ultraviolete din lumina solar.

35

2/13/2012

Vitamina D (antirahitic) n ficat vit D3 sufer o hidroxilare 25hidroxicolecalciferol (E- colecalciferolhidroxilaz) - forma cea mai abundent de vit D n circulaia sanguin i ficat. n rinichi 25- hidroxicolecalciferol sufer o nou hidroxilare 1,25-dihidroxicolecalciferol (E- 1-hidroxilaz) transportat la esuturile int: intestin i oase. Are rol important n meninerea nivelului Ca seric. Reglarea PTH i nivelul de Ca n snge.

Efectele vitaminei D La nivel de intestin: mresc absorbia Ca i fosfatului (stimuleaz sinteza unei proteine ce faciliteaz transportul Ca prin mucoasa intestinal) La nivelul tubilor renali: favorizeaz reabsorbia fosfailor (contracarnd eliminarea lor stimulat de PTH) La nivelul osului: intervine n mineralizarea oaselor prin mrirea formrii de hidroxiapatit.

Vitamina D (antirahitic) Carena acestei vitamine are ca consecin apariia i dezvoltarea rahitismului la copii din cauza dereglrii metabolismului calciului i fosforului mineralizarea ntrziat a oaselor. este afectat scheletul: oasele sunt mai moi, picioarele se deformeaz sub greutatea corpului; fontanelele se nchid cu ntrziere, se reine dezvoltarea dinilor; tonusul muscular este redus etc. n snge scade coninutul calciului i fosfatului.

Vitamina E ( -tocoferol, antisteril) Structura chimic: are la baz tocolul (5,7,8trimetiltocol)

Metabolism Absorbit la nivelul intestinului subire snge-ficat i alte organe Se excret prin bil i intestin (n prealabil se supine unei oxidri i se conjug cu a glucuronic)

36

2/13/2012

Rolul vitaminei E Asupra organelor de reproducere: - mrete fertilitatea la femei i ajut la restaurarea activitii sexuale la brbai Este antioxidant puternic - protejeaz oxidarea AG nesaturai n MB intervine n metabolismul seleniului (care ntr n componena glutation peroxidazei ce asigur protecia membranelor fa de aciunea radicalilor peroxizi). Sunt implicate n sistemul E respiratorii, favoriznd cuplarea fosforilrii oxidative

Deficiena Vitaminei E are ca urmare afectarea aparatului reproductiv: stagnarea embriogenezei, modificri degenerative a organelor reproductive ce duc la sterilitate. distrofie muscular, infiltrare adipoas a ficatului, Distrugerea globulelor roii Reducerea stabilitii membranelor i srcirea n colagen a esutului conjuctiv Ateroscleroz, cancer.

Se conine n uleiuri vegetale (porumb, floarea soarelui etc.) carne, unt, glbenu de ou, varz, cereale. Necesarul: Zilnic: 7mg la adult i 2-3 mg la copii

Vitamina K (antihemoragic). K1- fitochinona (izolat din vegetale) K2- fariochinona (izolat din esuturile animale) La baza structurii: nucleul p-naftochinonei

Vitamina K (antihemoragic).

37

2/13/2012

Rolul Particip la coagularea sngelui este direct implicat n biosinteza factorilor II, VII, IX, X. Vitamina K ajut la modificarea restului de Clu n -carboxiglutamic (se adaug o grup carboxil ce poate fixa Ca) Intervine i n procesele de fosforilare

Vitamina K (antihemoragic). Carena acestei vitamine are ca consecin apariia hemoragiilor n diferite organe i esuturi din cauza dereglrii procesului de coagulare a sngelui. La om hipovitaminoza n condiii obinuite se ntlnete relativ rar deoarece aceast vitamin se sintetizeaz de microflora intestinal. Hemoragiile pot aprea cnd bolnavul utilizeaz cantiti considerabile de antibiotici per os, care vor distruge microflora (disbacterioz) intestinal, sau cnd este dereglat mecanismul de absorbie a lipidelor.

Vitamina K (antihemoragic). Antivitaminele acestei vitamine, de ex. dicumarolul sunt utilizate n clinic ca anticoagulanti. La baza structurii acestei vitamine este ciclul 1,4-naftochinon. Exist analogi sintetici hidrosolubili a acestei vitamine, de ex. vicasolul.

substane lipotrofe Ficatul este un organ specific de sintez a fosfolipidelor plasmei. n lipsa colinei sau a grupelor CH3, necesare pentru sinteza lor, se diminueaz viteza de sintez a fosfolipidelor i, respectiv, viteza cu care AG sunt eliminai din ficat. n consecin, are loc depozitarea lipidelor n ficat. Orice substan donatoare de CH3 pentru sinteza colinei este denumit lipotrop.

Dislipoproteidemie sau dislipidemie modificarea c% lipidelor totale plasmatice, a uneia dintre fraciuni sau modificarea raportului diverselor componente. Se clasific: Hiperlipiproteidemii (primare i secundare) Hipolipoproteidemii primare (ereditare, familiale)

38

2/13/2012

HLP primare Hiperlipidemiile primare sunt de natur genetic, Hiperlipidemiile secundare sunt determinate de diferite afeciuni renale, diabet, hipotireoz, intoxicaii de alcool. dup Fredrickson, n funcie de aspectul fenotipic , HLP primare au fost clasificate n ase tipuri, I-VI, tipul II avnd dou variante IIa i IIb

Tipul Tipul Vrsta Aspecte biochimice hiperCM hiperTg HiperCol LDL hiperCs Clinic III Xantoame eruptive, hepatosplenomegalie Xantomatoz Ateroscleroz prematur

Vrsta adult

Aspecte biochimiceIDL hiperTg hiperCol VLDL hiperTg

ClinicXantoame eruptive ateroscleroza accelerat Obezitate, hepatosplenomegalie, hiperuricemie, ateroscleroz prematur Xantoame ateroscleroz prematur creterea uoar a longevitii i protecie anti ATS

I

copilrie

IV

adult

IIa

La orice vrst

V

adolescen

IIb

La orice vrst

LDL, VLDL Obezitate, lipsesc hiperTg xantoamele, hiperCs Ateroscleroz prematur

CM VLDL hiperTg hiperCol HDL ; diminuarea Col VLDL i LDL.

VI

Hiperlipidemiile secundare Diabetul zaharat: Lipsa de insulin: lipoliza activat, lipogeneza inhibat se manifest prin diminuarea lipoproteinlipazei celulare, iar nivelul mare de AG amplific producerea de pre--LP. apariia hiperlipidemiei (II , IV)

Hiperlipidemia alcoolic: se observ o lipidemie alimentar o dat cu consumul de alcool; e nsoit i de o secreie intens a pre--LP, de o hiperchilomicronemie - Tg un clirens lent al ambelor particule Steatoza hepatic

39

2/13/2012

Alcoolul amplific sinteza i secreia pre-lipoproteinelor determinate de valorile majorate ale NADH+H (formate la metabolizarea alcoolului sub aciunea alcool DH). NADH +H inhib oxidarea AG i mrete sinteza TAG i a pre--lipoproteinelor (VLDL). Alcoolul favorizez inducia enzimelor microzomale n ficat.

Obezitatea Excesul de aport caloric, raportat la cheltuielile energetice ale organismului conduce la activarea marcat a lipogenezei i dezvoltarea excesiv a esutului adipos IMC=greutatea (kg)/ nlime (m) =20-25 Obezitatea abdominal depunerea esutului adipos n jurul organelor din cavitatea peritoneal. Lipoliz excesiv creterea AGL. Este asociat cu IR, modificri lipidice (hiperTg, VLDL; HDL); infiltraia gras a ficatului, DZ tip 2. Markerul ei : T/.

Ateroscleroza Se caracterizeaz prin depunerea Col n intima vaselor sub form de plci aterosclerotice, ceea ce duce la ngustarea lumenului capilarelor i mpedic fluxul circulator normal. Se reduce elasticitatea pereilor arteriali favorizeaz BIC i a accidentelor vasculare cerebrale. Factorii favorizani: supraalimentaia, sedentarismul, stresul, obezitatea, fumatul ce determin: Scderea nr de receptori pentru LDL ( Col total n plasm i creterea Col din LDL) HDL IDL, LDL Tg

Ateroscleroza 1. 2. 3. 4. Patogenie: leziunea pereilor endoteliali Infiltrarea LDL oxidate Proliferarea celulelor spumoase Formarea unor depozite lipidice la nivelul pereilor arteriali formate din: cristale de Col i esteri ai Col; celule spumoase; celule necrotizate. Alte modificri: proliferarea fibrelor musculare netede, infiltrarea macrofagelor i a limfocitelor, eliberarea local de citokine; agregarea trombocitelor i extinderea leziunilor endoteliale iniiale.

1. 2. 3. 4.

blood vessel lumen

endothelial cells

Hipolipoproteidemiile primare (ereditare, familiale) sunt datorate genelor care controleaz sinteza, transportul sau utilizarea LP. afeciunea Tangier, A beta-lipoproteinemia familial;

elastic laminablood vessel lumen

smooth muscle cells

endothelial cells foam cell LDL

smooth muscle cells

40

2/13/2012

Patologia lipidelor afeciunea Tangier - cauzat de insuficiena sau lipsa total de -LP (HDL), datorate deficitului sintezei de apo A acumularea n esuturi a esterilor colesterolului. Splenomegalie, anomalii neurologice, hipertrofie amigdalian Afeciunea este incurabil.

A beta-lipoproteinemia familial determinat de o sintez defectuoas a apo-B i apo-C (din CM i VLDL) Reducerea Tg, Col, FL; sunt absente LDL, VLDL, CM Apare malabsorbia lipidelor

Lipidoze tisulare Boli ereditare, caracterizate prin acumularea de sfingolipide n creier i esuturi, datorate deficienei enzimelor implicate n catabolizarea lor (scindarea are loc n lisosomi)

Lipidoze tisulare1. Neimann-Pick - deficiena de sfingomielinaz sfingomielina SM- se acumuleaz n ficat, splin, creier Hepato- i splenomegalie, tulburri digestive, ntrziere psihomotorie, convulsii Decedeaz n vrsta fraged

Lipidoze tisulare 2. afeciunea Tay-Sachs lipsa -Nacetilhexozaminidazei (hidrolaz ce scindeaz N acetil-galactozamina din GM2) Acumularea de GM2 - tumefierea celulelor ganglionare ale scoarei creierului crete n volum pe retina ochiului apar pete de culoare roie-viinie gangliozid GM2

Lipidoze tisulare3. Boala Krabbe deficit de galactocerebrozidaz Demielinizri la nivelul creierului Paralizie, convulsii, cecitate, surditate, deces n vrsta fraged

41

2/13/2012

Lipidoze tisulare 4. boala Gaucher deficit de hidrolaz ce scindeaz glucoza din glucocerebrozide Splenomegalie (se acumuleaz n splin); tulburri hematologice ( membrana eritrocitelor are cantiti mari de gangliozide) Osteoporoz, retard mintal

Lipidoze tisulare 5. leucodistrofia metacromatic deficit de sulfatidaz Acumularea sulfatidelor n substana alb nervoas, ficat, rinichi Tulburri neurologice i psihice

Lipidoze tisulare boala lui Fabry (lipogranulomatoza) - deficiena ceramidazei lizozomale (acide) cauzeaz acumulri de ceramide. motenit autosomal recesiv leziuni granulomatoase n piele, articulaii i laringe, disfuncii moderate a sistemului nervos; de asemenea poate implica inima, plmnii, i nodulii limfatici. De obicei fatal n timpul primilor civa ani de via.

42