MINISTERUL EDUCAŢIEI, CERCETĂRII, TINERETULUI ŞI SPORTULUIŞCOALA TEHNICĂ POSTLICEALĂ "HENRI COANDĂ", TURDA

DOMENIUL: SĂNĂTATE ŞI ASISTENŢĂ PEDAGOGICĂSPECIALIZAREA: ASISTENT MEDICAL DE FARMACIE

FORMA DE ÎNVĂŢĂMÂNT: ZI

PROIECT DE CERTIFICARE

MEDICAMENTE ANTIALERGICE, ANTIHISTAMINICE H1

COORDONATOR: ABSOLVENT:FARMACIST PRIMAR, BERINDEAN (LIPOVAN)

MOŞ ELENA CAMELIA ELVIRA

TURDA2010

1

CUPRINS

CAP. 1. INTRODUCERE................................................................................3

CAP.2. TULBURĂRILE ALERGICE: BAZE FIZIOPATOLOGICE.......4

2.1. Noţiuni fundamentale....................................................................4

2.2. Procesul de sensibilizare................................................................5

2.3. Elaborarea anticorpilor..................................................................5

2.4. Reacţia antigen-anticorp................................................................6

2.4.1. Tipuri de reacţii alergice....................................................7

CAP. 3. HISTAMINA.......................................................................................9

CAP.4. TRATAMENTUL TULBURĂRILOR ALERGICE......................12

CAP.5. ANTIHISTAMINICELE H1.............................................................13

5.1. Baze farmacocinetice...................................................................13

5.2. Baze farmacodinamice (Acţiuni) ................................................13

5.3. Baze farmacotoxicologice (reacţii adverse) ...............................14

5.4. Farmacoterapie (indicaţii) ..........................................................14

5.5. Farmacoepidemiologie (contraindicaţii) ....................................15

5.6. Interacţiuni medicamentoase.......................................................16

CAP.6. CLASIFICAREA ANTIHISTAMINICELOR H1.........................17

6.1. Alchilamine.................................................................................17

6.1.1. Clorfeniramina (generaţia I) .............................................18

6.1.2. Dimetindena (generaţia I) ................................................18

6.2. Piperazine....................................................................................21

6.2.1. Meclozina (generaţia I) ....................................................21

6.2.2. Oxatomida (generaţia I) ...................................................22

6.2.3. Cetirizina (generaţia II) ....................................................23

2

6.3. Piperidine....................................................................................24

6.3.1. Bamipina..........................................................................24

6.3.2. Astemizol (generaţia (II) .................................................25

6.3.3. Loratadina (generaţia II) .................................................28

6.3.4. Terfenadina (generaţia (II) ..............................................29

6.4. Etanolamine................................................................................30

6.4.1. Clemastina (generaţia I) ..................................................30

6.4.2. Clorfenoxamina (generaţia I) ..........................................31

6.5. Etilendiamine..............................................................................32

6.5.1. Cloropiramina (generaţia I) .............................................32

6.6. Fenotiazine..................................................................................32

6.6.1. Prometazina (generaţia I) ................................................32

6.6.2. Alimemazina....................................................................33

6.7. Alte medicamente antihistaminice, antialergice..........................34

6.7. 1. Ciproheptadina................................................................34

6.7.2. Azelastina (generaţia II) ..................................................35

6.7.3. Ketotifen (generaţia II) ....................................................37

6.7.4. Ebastin (generaţia II) ......................................39

6.7.5. Desloratadina……………………………………………40

CAP. 7. CONCLUZII.....................................................................................42

CAP. 8. BIBLIOGRAFIE..............................................................................44

3

CAP. 1. INTRODUCERE

În 1906 medicul pediatru de origine austriacă, Von P i r g u e t, prezinta oamenilor de

ştiinţă o nouă noţiune medicală. A reuşit să intuiască numitorul comun al tuturor manifestărilor

alergice atât de diferite la prima vedere şi să le dea o denumire comună.

În concepţia acestui medic, alergia este un mod deosebit al organismului de a

reacţiona determinat de o serie întreagă de forţe interne. După zeci de ani de cercetări făcute de

către savanţi din toată lumea în laboratoare s-au descoperit etapele de producere a fenomenului

alergic. Astfel au descoperit în amănunt toate „forţele interne" care imprimă unor anumite

persoane modul particular de a reacţiona altfel decât omul normal. Acest mod de reacţie

paradoxal se datorează faptului că unii oameni pot sintetiza în interiorul organismului lor

anumite substanţe pe care omul normal nu le poate produce. Aceste substanţe circulă în sânge

sau se fixează în piele, în mucoasa respiratorie sau digestivă şi sunt capabile ca în contact cu

veninul de albine, cu mucegaiurile sau polenul, cu praful sau cu anumite medicamente să

declanşeze boala alergică.[3]

Cercetările de laborator făcute au arătat că alergenii deşi au o structură chimică

complicată, au o trăsătură comună şi anume aceea că sunt substanţe proteice (proteine).

În concluzie, prima condiţie ca o substanţă să devină alergenică este ca ea să aibă o

moleculă mare (macromoleculă), adică să fie formată din foarte multe elemente, să fie o

substanţă cu structură chimică complexă, în special de natură proteică.

O altă condiţie ca o substanţă din mediul înconjurător să devină alergenică este aceea ca ea să

fie străină de organismul uman.

Antihistaminicele H1 rămân printre medicamentele cele mai larg utilizate în lume

constituind o mare clasă de medicamente pentru tratamentul afecţiunilor alergice.

Rezultatele recente ale studiilor antihistaminicelor H1 includ informaţii clinice

importante despre bazele moleculare ale acţiunii, farmacologiei clinice, rolul în tratamentul

afecţiunilor alergice şi potenţialul de efecte adverse.[15]

4

CAP.2. TULBURĂRILE ALERGICE: BAZE

FIZIOPATOLOGICE

2.1. Noţiuni fundamentale

Alergia este o reactivitate particulară, exagerată, specifică a unui organism faţă de o

substanţă care, în cantităţi comparabile, este inofensivă pentru subiecţii normali. Este o formă

de manifestare a reacţiilor imunobiologice şi este dependentă de existenţa:

A) antigenilor

B) anticorpilor

A) Antigen este orice substanţă care în contact cu un organism poate antrena

elaborarea de anticorpi specifici şi genera un răspuns imun specific, interacţionând cu

anticorpii sau cu celulele sensibilizate.

Antigenele se împart în :

Imunogen este o substanţă care are capacitatea de a induce formarea anticorpilor sau

sensibilizarea celulelor reactive.

Haptenele (sau antigene incomplete) sunt substanţe cu greutate moleculară mică sau

foarte mică, structură simplă, capabile să interacţioneze cu receptorii antigenici, dacă aceştia

există.

B) Anticorp este o substanţă care apare în organism ca urmare a contactului cu un

antigen şi care are proprietatea de a reacţiona electiv cu acesta.

Antigene propriu-zise (complete) sunt molecule proteice, complexe lipido-proteice,

polizaharide.

Haptenele (antigene incomplete) sunt substanţe susceptibile de a se combina numai cu

anticorpi specifici preexistenţi. Nu sunt antigene, sunt incapabile de a antrena singure formarea

anticorpilor, dar pot deveni antigene complete prin combinarea cu unele proteine. Unele

medicamente (ex. Penicilina, sulfamidele, acidul acetilsalicilic, procaina etc) sau diferite

substanţe chimice, pot fi haptene.[1,2]

Moleculele substanţelor imunogene naturale sunt formate din două părţi :

5

A) Epitopul (gruparea determinata) - situat la suprafaţa moleculei de antigen şi având

structura tridimensională, complementară cu paratopul.

B) Restul moleculei - cu rol de purtător.

Anticorpii sunt substanţe specifice, configuraţia lor chimică spaţială fiind

complementară celei a antigenilor respectivi şi de aceea reacţionează numai cu aceştia. Sunt

posibile interacţiuni între epitopi identici ai unor antigene diferite şi paratopul unic. Aceasta

explică fenomenele de alergie încrucişată ex.: nucleii betalactamici sunt epitopi comuni ai

penicilinelor naturale şi semisintetice şi ai cefalosporinelor.[2,25]

2.2. Procesul de sensibilizare

Termenul de alergie se aplică la reacţiile obţinute odată cu reintroducerea unui alergen

la un individ sensibilizat dinainte la acesta. Dacă un subiect normal este expus la contacte

repetate cu un antigen, într-o anumită doză, poate forma anticorpi, devenind asfel alergic,

sensibilizat, având o stare de hipersensibilitate care duce la un răspuns imunitar exagerat.

Factorii care pot influenţa procesul de sensibilizare sunt :

- Reactivitatea individuala-apare la persoane predispuse ;

- Calea de contact alergen-organism, mai susceptibilă fiind pielea, apoi

mucoasa aparatului respirator, digestiv, calea injectabilă ;

- Frecventa şi intensitatea contactului alergen-organism.

Tipuri de sensibilizare

a) Activă, apare ca răspuns la o stimulare antigenică (ex. În alergie tipică, injectarea de

vaccinuri)

b) Pasivă, se obţine prin injectarea de ser conţinând anticorpi.

Alergia tipică este cea activă.[2,28]

2.3. Elaborarea anticorpilor

Anticorpii sau imunoglobulinele sunt glicoproteine prezente în fracţiunea

gamaglobulinica a serului.

Răspunsul imun specific, declanşat de pătrunderea în organism a unei macromolecule

sau a unei celule străine, se caracterizează prin apariţia de proteine specifice denumite

anticorpi.[2]

Anticorpii sunt produşi în ţesuturile limfatice şi sunt de două feluri :

6

A) anticorpi umorali, secretaţi de limfocitele formate în ganglioni şi în foliculii

limfatici din tubul digestiv (limfocite B)  ;

B) anticorpi tisulari, produşi de limfocite de tip T-helper (ajutatoare) de origine

timică.

Din punct de vedere chimic anticorpii sunt imunoglobuline (Ig) clasificate în mai multe

categorii (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE). Anticorpii apar în sânge în 4-10 zile de la contactul

sensibilizant. Timpul care precede apariţia anticorpilor circulanţi liberi este numit perioada de

inducţie sau faza de sensibilizare.

- LgA joacă un rol important în lupta împotriva bacteriilor în mucoase (ex. Căile

respiratorii);

- IgD intervin în maturarea limfocitelor?

- IgE au un rol cheie în lupta impotriva paraziţilor şi în mecanismul producerii

alergiei. Ele sunt secretate împotriva alergenelor (anumite tipuri de antigene) şi antrenează în

organism eliberarea de histamină, substanţă responsabilă de apariţia simptomelor alergiei?

-IgG sunt produse în cursul unui contact cu antigenul, contact care se prelungeşte

sau în cursul unui al doilea contact al organismului cu un antigen. Acesta este raspunsul-

memorie, principiul în baza căruia funcţionează imunitatea dobândită şi vaccinurile.?

-IgM sunt imunoglobulinele secretate în cursul primului contact al organismului

cu un antigen.

Anticorpii sunt imunoglobuline capabile să se lege specific de antigenul care a

determinat sinteza lor. Prin interacţiunea antigen-anticorp se formează complexe imune care, în

funcţie de natura sau mărimea antigenului pot fi solubile sau se traduc prin precipitare,

aglutinare (hemaglutinarea) sau neutralizare (în cazul virusurilor sau a toxinelor.

După legarea antigenului devin accesibile zonele de legare ale sistemului complement

ducând la activarea în cascadă a acestuia. Sistemul complement este un set de proteine şi

glicoproteine plasmatice cu rol esenţial în apãrarea organismului. Unul din rolurile sale este

acela că poate distruge complexele immune alături de celulele fagocitare (macrofage, limfocite

T, polimorfonucleare neutrofile, monocite).[2,16,27]

2.4. Reacţia antigen-anticorp

Reacţia antigen-anticorp are loc în situaţia în care un organism sensibilizat (purtător de

anticorpi) vine din nou în contact cu antigenul, într-o cantitate suficientă pentru a o declanşa.

Această reacţie determină eliberarea de anticorpi, heparină, acetilcolină, proteaze şi hidrolaze.

7

Rolul antigenilor nu este numai acela de a determina producerea de anticorpi specifici

de către organismul-gazda ci şi acela de a activa sistemul inflamator al gazdei sau de a

interveni în activarea complementului.[34]

În marea lor majoritate alergenii sunt factori exteriori organismului, elemente din

mediul extern şi sunt grupaţi după calea de pătrundere astfel :

- Pneumoalergeni (polen, fulgi atmosferici, praf de casă, de origine animală,

păsări, etc)

- Alergeni alimentari şi digestivi (albuşul de ou, lapte de vacă, fragi, căpşuni,

etc)

- Alergeni de insecte (veninuri de insecte)

-Alergeni medicamentoşi (antibiotice betalactamice, insulina, protamina,

substanţe radiologice de contact, etc)

- Alergeni chimici (profesionali sau nu)[2,29]

2.4.1. Tipuri de reacţii alergice

Se cunosc patru tipuri de reacţii alergice care au la bază o stare de hipersensibilizare   iar

unele dintre ele pot fi produse şi de medicamente.

Tipul I -Anafilactica reagin-imediata (hipersensibilizare imediată) este iniţiată de

alergeni (sau antigeni) şi este dependentă de IgE.

Ex. Şoc anafilactic, edem laringian, urticarie, rinită alergică sezonieră şi perenă, astm alergic,

pruritul, dermatită atopică, manifestări alergice digestive.

Tipul II –citotoxica şi citolitică. Anticorpii liberi, circulanţi de tip IgG şi IgM sunt

specifici pentru anumite structuri din celula agresionată şi care se comportă ca antigene (A1)

dând reacţii de tip antigen-anticorp.

Tipul de reacţie citotoxică se întâlneşte în clinică în anemiile hemolitice (formarea

autoimună sau după medicamente, agenţi infecţioşi care pătrund în organism), în leucopenii, în

anemia pernicioasă având o pondere neclară.

Tipul III – complex antigen-anticorp. Leziunile tisulare se dezvoltă datorită depunerii

complexelor antigen-anticorp circulante capabile să acţioneze complementul în peretele

vaselor şi ţesuturilor perivasculare.

Se întâlneşte în boala serului unde complexele imune se depun în rinichi, inimă, vase sanguine,

articulaţii, splină, unde poate apare distrugere vasculară şi necroză.

Tipul IV –intarziata, mediată celular apare pentru că induce un flux mare celular de

limfocite sensibilizate ce eliberează limfokine.

8

Limfokinele sunt substanţe solubile ce au proprietatea de a atrage alte celule inflamatorii în

zona de agresiune. Acest tip de reacţie apare ca forme clinice în tuberculoză, fenomenul de

rejecţie de grefă şi dermatite de contact, alergii infecţioase de origine bacteriană, parazitară,

virală, micotică.[2,30,34]

9

CAP. 3. HISTAMINA

Histamina este o amină care provine din histidină, în urma unei reacţii de

decarboxilare. Pierderea grupării carboxilice îi conferă substanţei un caracter bazic prin

activitatea pronunţată a grupării aminice.[2,17]

  Histamina este o amină biogenă care apare ca produs intermediar în metabolismul

protidelor. Ea este răspândită atât în lumea plantelor cât şi în regnurile superioare.

  În corpul uman cea mai mare cantitate de histamină se găseşte la nivelul plamani-lor, a pielii

şi a mucoasei gastrice.

 Din punct de vedere biologic şi fiziologic, histamine pentru om este:

    -o substanţă fiziologică cu acţiune locală,

-un hormon tisular,

  -un mediator chimic.

Histamina acţionează prin contactul direct cu diferite ţesuturi (vase de sânge, mucoase,

glande cu secreţie externă), având un efect mai mult sau mai puţin iritant (în funcţie de

sensibilitatea individuală) asupra acestora.

Acţiunea de contact a histaminei este mult amplificată de efectul de hormon local, cele

două aspecte necesitând o abordare comună.

Ca hormon tisular (local), histamina provoacă dilatarea vaselor capilare şi contractarea

vaselor mari. Ea măreşte permeabilitatea capilarelor, determină contractarea musculaturii

netede şi măreşte secreţia de acid clorhidric în stomac. Histamina este responsabilă de apariţia

stărilor alergice, mai ales a guturaiului produs de polen [9,12].

  Acţiunea de hormon tisular a acestei amine, depinde de sensibilitatea receptorilor de

histamină. Receptorii histaminici sunt situaţi la nivelul membranelor celulare.

10

Histamina ca mediator chimic intervine atât în transmiterea impulsurilor nervoase, cât

şi, mai ales, în activitatea mastocitelor (cele mai multe histamine sunt eliberate de către

mastocite).

Atunci când are loc o hiperproducţie endogenă de histamine sau când se

înregistrează  un deficit a enzimei histaminaza (ferment ce degradează histamina), eozinofilele,

numite şi acidofile - elemente figurate din rândul leucocitelor, sunt atrase spre ţesutul

conjunctiv printr-un mediator chimic (factor chemotactic) eliberat de mastocite.   Eozinofilele

migrate spre conjunctive, vor elibera enzime şi prostaglandine, care au tendinţa de a  inhibă

histaminele eliberate de către mastocite. Deoarece eliberarea de histamine de către mastocite se

face cu consum de energie şi de calciu ionic, de multe ori excesul în această amină conduce la

instalarea unor crize de tetanie.

Histamina se formează preponderent în elementele celulare fixe ale ţesutului conjunctiv

(mastocite) precum şi unele leucocite (bazofile). Histamina din organism mai poate să provină

direct din sursele de hrană (histamina exogenă) sau din reacţiile biochimice ce au loc în

organismul uman (histamina endogenă). Este discutabil şi destul de puţin probabil ca histamina

din hrană să îşi manifeste nocivitatea în mod direct, mai ales că, după cum se ştie alimentele

histaminofore pot fi sărace în histamine libere, ele producând mai degrabă o reacţie de tip

alergic, care conduce la o secreţie endogenă sporită de histamină.   Histamina, în cantitate

mică, dacă are o scurtă existenţă în această formă (în mod normal se înlocuieşte ciclic), este

benefică organismului uman, având un rol stimulent şi reglator al ţesuturilor din corp.

Histamina stimulează secreţiile gastrice, produce vasodilataţie periferică, provoacă

vasoconstricţia vaselor mari, măreşte permeabilitatea capilară, creşte sensibilitatea cutanată

amplificând senzaţiile neplăcute (mâncărimea) sau cele plăcute (excitaţia sexuală, orgasmul).

Persoanele sensibile la diferite substanţe nenocive pentru majoritatea oamenilor, suferă efectele

unui nivel crescut al histaminei în organism.   După cum am mai arătat, nu histamina din hrană

produce excesul histaminei din corp, ci diferiţi alergeni (polen anemofil, alimente

histaminofore, acarieni, etc.).

Sensibilitatea la această amină se manifestă prin semne ca: urticarie, edem,

hipotensiune (rar - hipertensiune), hiperaciditate gastrică, arsuri în zona cardia a stomacului,

stări alergice, pusee astmatice, contracţii involuntare ale muşchilor, cefalee pulsatilă,

tahicardie, înroşirea pielii, şoc anafilactic. Aceste semne  apar sau nu asociate, în funcţie de

sensibilitatea receptorilor histaminici.

Eliminarea histaminei din organism este neglijabilă. Mai puţin de 3% din histamină se

excretă pe cale renală cu structură neschimbată. Pentru a se putea debarasa de acest compus,

11

organismul trebuie mai întâi să-l degradeze. Neutralizarea histaminei se face sub cataliză

enzimatică, sub acţiunea fermentului histaminaza.

Organismul uman nu dispune de mecanisme eficiente de neutralizare a excesului de

histamină. Cele mai multe substanţe endogene, care limitează cantitatea de histamină, nu sunt

antihistaminice propriu-zise, deoarece nu blochează receptorii (H1, H2, H3) histaminici de pe

suprafaţa membranelor celulare. Antihistaminicele propriu-zise sunt întotdeauna substanţe de

sinteză, care posedă capacitatea de a bloca receptorii histaminici, ele neavând similitudine în

natură. Deşi nu există antihistaminice naturale propriu-zise, o serie de principii active de

origine vegetală acţionează pe căi indirecte, în sensul diminuării excesului şi sensibilităţii la

histamină.[2,13,17,26]

12

CAP.4. TRATAMENTUL TULBURĂRILOR ALERGICE

Terapia antialergică are la baza câteva principii generale :

A) eliminarea alergenului pe cât posibil

B) măsuri de igienă precum păstrarea curăţeniei pentru diminuarea acarienilor,

a părului de animale de casă, etc.

C) tratamentul antialergic specific sau imunoterapia specifică cu alergen,

cunoscută iniţial ca desensibilizare specifică (hiposensibilizare) presupune identificarea

alergenului, îndepărtarea lui sau evitarea contactului cu el.

D) tratamentul nespecific în bolile alergice vizează combaterea modificărilor

fiziopatologice prin mijloace care acţionează patogenic sau simptomatic, reducând astfel sau

prevenind manifestările clinice.[2]

Terapia nespecifică a bolilor alergice sau cu o componentă alergică cuprinde o serie de

grupe de medicamente care influenţează eliberarea şi fixarea mediatorilor dintre care amintim:

· antihistaminice

· antiserotoninice

· adrenalina (antagonist fiziologic al histaminei)

· corticosteroizi

· inhibitorii degranulării mastocitare

· imunodepresive

· psihotrope

Utilizarea acestor clase de medicamente reprezintă o alternativă extrem de viabilă,

avantajoasă prin efectele favorabile şi extrem de constante în terapia antialergică.[2,15]

13

CAP.5. ANTIHISTAMINICELE H1

5.1. Baze farmacocinetice

Antihistaminicele se absorb bine din intestin. Timpul de înjumătăţire este relativ scurt

pentru cele din prima generaţie, dar mai durabil pentru majoritatea celor din a doua generaţie.

Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică. În cazul astemizolului, loratadinei şi

terfenadinei, aparţinând celei de a doua generaţii, metabolizarea poate fi întârziată prin

medicamente cu proprietăţi inhibitorii enzimatice. Cetirizina este epurată predominant prin

eliminare renală.[2]

5.2. Baze farmacodinamice (Acţiuni)

Majoritatea antihistaminicelor aparţinând primei generaţii au efect sedativ. Cele din

grupa etanolaminelor (difenhidramina, doxilamina) ca şi unele fenotiazine, de exemplu

prometazina, produc sedarea marcată, uneori utilă, de multe ori nedorită. Unele antihistaminice

au proprietăţi antivomitive, fiind active în răul de mişcare, datorită acţiunii anticolinergice

centrale. În această categorie sunt cuprinse difenihidramina, doxilamina, ciclizina, meclozina,

prometazina. Acţiunea anticolinergica marcată face utilă clorfenoxamina ca anti-parkinsonian.

[2.27]

Compuşii fenotiazinici, de felul prometazinei, au şi acţiune blocantă alfa-adrenergica

slabă, care poate fi cauza de hipotensiune ortostatică. Efectul antiserotoninic marcat al

ciproheptadinei încadrează acest antihistaminic într-o grupă farmacodinamică aparte. Unele

antihistaminice din prima generaţie au efect anestezic local, cum este cazul prometazinei sau

difenhidraminei.

Acţiunea antihistaminică, utilă în unele alergii de tip anafilactic, se datorează blocării

competitive a receptorilor histaminergici de tip H1. Ketotifenul, mequitazina, loratadina,

terfenadina au în plus o acţiune de inhibare a degranulării mastocitelor, respectiv inhibă

eliberarea de histamină şi alţi mediatori chimici ai reacţiei alergice de tip anafilactic.

Durata efectului antihistaminic pentru o bună parte dintre acestea durează 4-8 ore, ceea ce

obligă la administrarea a 3-4 doze/zi. Câteva antihistaminice au efect de durată mai lungă, de

12-14 ore, ceea ce permite administrarea în două prize sau într-o singură doză/zi. Din această

categorie fac parte clorfenoxamina, clemastina, meclozina, prometazina şi dintre cele din a

14

doua generaţie : loratadina, terfenadina, cetirizina. Pentru astemizol, durata efectului depăşeşte

24 ore.[2,27]

5.3. Baze farmacotoxicologice (reacţii adverse)

Antihistaminicele H1 produc relativ frecvent efecte adverse, care sunt în general uşoare

şi dispar după întreruperea tratamentului. Deprimarea SNC se manifestă prin astenie,

somnolenţă, ameţeli, tulburări de concentrare. Pentru a combate aceste efecte se administrează

doză mai mare seara, iar în timpul zilei se asociază cu cafeina. Unele antihistaminice H1 pot

produce stimularea SNC cu euforie, nelinişte, insomnie, confuzie, tremurături, halucinaţii.

Aceste tulburări apar mai ales în supradoze la copii. Persoanele cu leziuni cerebrale pot

prezenta convulsii la supradoze antihistaminice H1. Antihistaminicele H1 mai produc : tulburări

digestive (hiporexie, hiposalivatie, vome, diaree, constipaţie)  ; reacţii alergice, mai frecvent

după aplicaţii locale ; tulburări sanguine (leucopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică).

Antihistaminicele H1 cu efecte anticolinergice pot produce hiposalivatie, tahicardie, greutate la

micţiune, tulburări de vedere. Cele cu efecte antiserotoninice (ciproheptadina, ketotifen)

produc creşterea apetitului.

Intoxicaţia acută : Antihistaminicele H1 pot provoca intoxicaţii acute, voluntare sau

accidentale. Fenomenele dominante sunt somnolenţa sau somn până la comă şi acţiuni de tip

anticolinergic (midriază, tahicardie, hiperemia tegumentelor).[2,26]

5.4. Farmacoterapie (indicaţii)

Antihistaminicele H1 reprezintă un tratament simptomatic-patogenic al manifestărilor

alergice. Efectele lor sunt cu atât mai evidente cu cât participarea histaminei la manifestările

respective este mai mare.

În polenoze (febra de fân, coriza spastică sezonieră, rinită spasmodică periodică,

guturai de fân), efectele sunt adesea intense, dar uneori sunt necesare doze mari.

Antihistaminicele H1 scad hipersecreţia nazală şi frecvenţă strănutului, dar influenţează mai

puţin congestia mucoasei. Uneori chiar dacă un antihistaminic este inactiv la un bolnav, o altă

substanţă poate fi eficace. Mai mult, după o perioadă de eficacitate, un antihistaminic poate

deveni inactiv iar în acest caz se schimbă substanţă şi după un timp se poate reveni la prima.

Antihistaminicele sedative sunt mai eficiente în rinita alergică. Efecte bune se obţin cu

antihistaminicele H1 în urticarie, edem angioneurotic, afecţiuni pruriginoase. Antihistaminicele

H1 cu efect antiemetic sunt active în răul de mişcare. Alte indicaţii: vome postoperatorii şi de

15

sarcină, în preanestezie (antihistaminicele H1 cu efecte sedative), sindrom parkinsonian, prurit

în boala Hodgkin, la bolnavi cu radioterapie.[22,28]

În prescrierea antihistaminicelor H1 se va avea întotdeauna în vedere efectele asupra

SNC. Substanţele sedative ale SNC (fenotiazine, clorfenoxamina) se folosesc ca

“antihistaminice de noapte”, înainte de culcare şi la bolnavii care stau în pat. Sunt preferate în

cazurile de hiperexcitabilitate neuropsihică. Substanţele fără efecte sedative sunt numite

‘antihistaminice de zi’ şi sunt recomandate în tratament ambulator (cloropiramina, feniramina).

Există bolnavi care reacţionează diferit la antihistaminice, în ceea ce priveşte efectul

asupra SNC. De ex: clorfenoxamina, puternic sedativ la mulţi bolnavi, nu produce deloc sedare

la unii, în timp ce feniramina, bine suportat în general, determină în unele cazuri efecte

sedative intense.[26,34]

5.5. Farmacoepidemiologie (contraindicaţii)

Sunt contraindicate:

- În hipersensibilitatea la medicamentul (ele) respectiv (e);

- În tratamentul ambulator la pacienţii cu activităţi ce implicã atenţie şi

coordonare motorie importantã (conducãtori auto, dispeceri, persoane ce lucrează la înălţime)

(Anti-H1 din "vechea" generaţie);

- Anterior efectuãrii testelor cutanate de hipersensibilitate.

Se impune prudentã:

- În insuficienţa hepatică şi renală gravă;

- La gravide;

- Eventual la femei, se recomandã tratament cu anticoncepţionale, pe perioada

tratamentului cu Anti-H1, pentru a evita sarcina;

- La copii şi vârstnici, dacã nu existã o experientã terapeuticã anterioarã cu

medicamentul respectiv;

- În epilepsie.

• Nu sunt active:

- În şocul anafilactic, angioedem şi au efecte benefice limitate în astmul bronşic

(practic contraindicate ca monoterapie în aceste boli);[4,29]

16

5.6. Interacţiuni medicamentoase

1. Asocierea cu baclofen, barbiturice, benzamide, benzodiazepine, buspirona, butirfenone,

clonidina şi înrudite, deprimante SNC, dextropropoxifen, fenotiazine, fluvoxamina şi

sertralina, mianserina, neuroleptice, primidona, duce la sinergism cu activitate deprimantă

SNC, în plus, barbituricele şi primidona stimulează metabolizarea hepatică a substanţelor

asociate cu scăderea nivelurilor plasmatice ale acesteia din urmă. Se recomandă atenţie în

ambulator, la conducătorii auto şi la utilizatorii maşinilor de fineţe.[4]

2. Dintre antineoplazice hidroxiureea are efecte deprimante pe SNC, care pot semăna cu cele

ale substanţei associate, cu risc de ameţeli şi somnolenţă

3. Asocierea cu sulfamide hipoglicemiante prezintă riscul apariţiei unei trombocitopenii

reversibile, deci trebuie controlată periodic hemograma.

4. Asocierea cu chinidina şi înrudite, clozapina şi olanzapina, glutetimida, disopiramida

determină o creştere a efectelor anticolinergice ale celor două substanţe.

5. Asocierea cu alcoolul sau cu medicamente care conţin alcool conduce la mărirea efectului

sedative.[4,33]

6. Prin asocierea antihistaminicelor H1 nesedative, astemizolul şi terfenadina, se poate

antrena torsada vârfurilor, în prezenţa hipopotasemiei induse de: diuretice hipokaliemiante

(furosemid şi înrudite) glucocorticoizi, laxative stimulante, mineralocorticoizi. Aceeaşi

consecinţă apare în urma asocierii cu clonidina şi înrudite, chinolone, sparfloxacina,

disoperamida, pentamidina, sotalol şi atenolol. În toate cazurile este necesară o

supraveghere EKG.

7. Fluvoxamina sau sertralina inhibă metabolismul hepatic al astemizolului şi terfenadinei cu

creşterea nivelurilor plasmatice, fapt ce poate agrava cardiotoxicitatea lor.

8. Macrolidele, în special eritromicina administrate pe cale intravenoasă dar şi

troleandomocina, medicamicina şi claritromicina, pot scădea metabolismul hepatic al

antihistaminicelor H1 cu creşterea concentraţiei plasmatice ale acestora din urmă. Această

asociere poate favoriza apariţia torsadei vârfurilor precum şi a altor aritmii ventriculare.[4]

17

CAP.6. CLASIFICAREA ANTIHISTAMINICELOR H1

Antihistaminicele H1 au fost clasificate de-a lungul anilor în trei clase diferite:

1. Prima generaţie (antihistaminice de noapte)  : prometazina, clorfeniramina,

clemastina, hidroxizina, clorfenoxamina, difenhidramina.

2. A doua generaţie (antihistaminice de zi)  : astemizol, terfenadina, cetirizina,

fexofenadina.

3. A treia generaţie : desloratadina (metabolit activ al loratadinei).[20,29]

Din punct de vedere chimic antihistaminicele H1 se clasifică în şase clase :

· - Alchilamine

· - Piperazine

· - Piperidine

· - Etanolamine

· - Etilendiamine

· - Fenotiazine

· - Alte medicamente antihistaminice, antialergice[20,29]

6.1. Alchilamine

• Acţiuni antihistaminice H1 specifice.

• Efecte anticolinergice moderate.

• Sedare moderatã. Sedarea se datorează deprimării SNC, există şi situaţii în

care unele persoane au reacţie inversă, adică de agitatie- stimulare SNC.

6.1.1. Clorfeniramina (generaţia I)

18

Forme farmaceutice: Chlorpheniramine cpr. 4 mg

Clorfeniramin cpr. 4 mg

Forma de prezentare: Cutii conţinând 1 blister cu 20 comprimate.

Compoziţie: 4 mg de clorfeniramin maleat

Acţiune terapeutică: Antihistaminic cu efect sedativ foarte slab. Efectul apare la 15-60

minute de la administrare şi durează 4-12 ore.

Indicaţii: În dermatologie: urticarie acută şi cronică, eczeme exantematice,

neurodermită, dermatită herpetiformă. Prurit, eritem solar, înţepături de insecte.

În medicina internă: boala serului, astm bronşic, migrenă, colită mucoasă, alergii

medicamentoase.

În oftalmologie: procese alergice oculare (conjunctivita foliculară cronică),

blefaroconjunctivita cu eczemă palpebrală, sclerita recidivantă.

În O.R.L.: rinita vasomotorie, coriza de fân.

În chirurgie: spasm bronşic produs de narcoză inhalatorie, profilaxia şocului

transfuzional.

Reacţii adverse: Poate apărea somnolenţă şi oboseală numai la doze mari. Iritaţia

gastrică apare rar şi poate fi evitată prin administrarea medicamentului în timpul mesei.

Contraindicaţii: Insuficienţa renală şi hepatică avansate, stări depresive, epilepsie,

sensibilizare la clorfeniramin. Nu se recomandă conducătorilor auto şi celor a căror meserie

necesită un simţ perfect al echilibrului.

Mod de administrare: Adulţi: ½ - 1 comprimat de 3-4 ori pe zi.

Copii: 0,35 mg/kg corp/zi, divizate în patru prize.[2,24]

6.1.2. Dimetindena (generaţia I)

Forme farmaceutice: Fenistil sol. int. 0,1%

Fenistil gel 0,1%;

Fenistil retard cpr. 2,5 mg.

19

Principiu activ: dimetinden maleat 1 mg.

Excipienţi: conservant E218, etanol 5%.

Acţiune farmaceutică: Este un derivat fenindenic, este un antagonist al receptorilor H1,

are activitate antikininica, uşoare efecte anticolinergice şi sedative însă fără proprietăţi

antiemetice, reduce hiperpermeabilitatea capilară ulterioară reacţiilor de hipersensibilizare

imediată. Prin asocierea cu un antagonist de receptori H2, Fenistil-ul suprimă virtual toate

efectele circulatorii ale histaminei.

Proprietăţi farmacocinetice: Biodisponibilitatea sistemică a dimetindenului picături este

aproximativ 70%. După administrarea orală de picături, concentraţia plasmatică maximă este

atinsă în 2 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 6 ore. La concentraţii cuprinse între

0,2-5 mmoli rata de legare a dimetindenului maleat de proteinele plasmatice este de

aproximativ 90%. Metabolizarea substanţei active include hidroxilare şi metoxilare.

Dimetindenul şi metaboliţii acestuia se elimină predominant prin bilă şi urină, doar 5-10% sub

formă nemodificată.

Indicaţii: tratamentul simptomatic al reacţiilor alergice: urticarie, alergii ale căilor

respiratorii superioare precum febra fânului şi rinita perenă, alergii alimentare şi

medicamentoase. Prurit de variate etiologii, cu excepţia pruritului colestatic. Prurit în bolile

eruptive, ca de exemplu în varicelă, înţepături de insecte sau ca adjuvant în eczemă şi alte

dermatoze pruriginoase de origine alergică.

Mod de administrare: Adulţi şi copii peste 12 ani: doza uzuală zilnică variază între 3-6

mg dimetinden maleat, divizată în 3 prize; aceasta corespunde: picături 1mg/ml:20-40 picături,

de trei ori pe zi. Pacienţilor cu tendinţă de somnolenţă li se recomandă 40 de picături înainte de

culcare şi 20 de picături dimineaţa, la micul dejun.

Copii: Doza uzuală zilnică este de aproximativ 0,1 mg/kg corp.

Astfel, pentru copii cu vârsta cuprinsă între o lună şi 12 ani, doza uzuală zilnică este:

Vârsta Doza în mg de 3 Picături în mg/ml

(0,05 mg-picatura)

20

ori pe zi de 3 ori pe zi

1-12 luni 0,15-0,5 mg 3-10 picături

1-3 ani 0,5-0,75 mg 10-15 picături

3-12 ani 0,75 - 1 mg 15-20 picături

20 picături = 1 ml = 1 mg de dimetinden maleat

Contraindicaţii: Hipersensibilitate la unul din componenţi, copii sub o lună, în special

la copii prematuri.

Precauţii: Glaucom, retenţie urinară asociată tulburărilor uretroprostatice, boli

obstructive pulmonare cronice. La copii, antihistaminicele pot provoca agitaţie. Sub vârsta de 1

an, efectul sedativ al Fenistil-ului poate provocă episoade de apnee în timpul somnului.

Fenistil-ul alterează abilitatea conducătorilor auto şi capacitatea de concentrare, motiv pentru

care se recomandă precauţie în cazul acivitatilor care necesită atenţie crescută.

Sarcină şi alăptare: Studiile efectuate pe animale nu au demonstrate nici un risc fetal,

însă nu există date umane. Astfel Fenistil-ul trebuie utilizat doar când beneficiile terapeutice

pentru mamă depăşesc eventualele efecte negative care pot surveni asupra fătului. Deşi studiile

relevă eliminarea unor cantităţi neglijabile de dimetinden prin laptele matern, nu se recomandă

administrarea Fenistil-ului în perioadă de alăptare.

Reacţii adverse:

Frecvent: somnolenţă, în special la începutul tratamentului şi la doze mari

Ocazional: Tulburări gastrointestinale (greaţă), uscăciunea gurii şi/sau a gâtului, vertiji,

agitaţie, cefalee.

Cazuri izolate: edem, erupţii cutanate, spasme musculare, tulburări respiratorii.

Interacţiuni: Poate potenţa efectul sedativ al medicamentelor care deprimă sistemul

nervos central (tranchilizante, hipnotice, alcool etc.). Ingestia concomitentă a Fenistil-ului cu

alcoolul determină încetinirea marcată a reflexelor. Administrarea concomitentă a IMAO poate

creşte efectul antimuscarinic şi deprimant asupra SNC ale histaminicelor. Efectul

antimuscarinic al antidepresivelor triciclice şi medicamentelor anticolinergice se poate însuma

cu cel al antihistaminicelor, crescând riscul decompensării glaucomului.

Supradozare: Ca alţi agenţi antihistaminici supradozarea poate produce: deprimarea

SNC, cu somnolenţă sau stimularea SNC şi efecte antimuscarinice (în special următoarele

semne: excitaţie, ataxie, tahicardie, halucinaţii, spasme tonice sau clonice, midriază,

uscăciunea gurii etc.) Este posibilă de asemenea şi hipotensiunea. Nu s-au înregistrat cazuri

21

mortale de intoxicaţie cu Fenistil şi nu există un antidot în cazul supradozarii antihistaminice.

Măsurile de urgenţă care se iau sunt: provocarea vărsăturilor, lavaj gastric, administrare de

cărbune activat, laxative saline şi se impune asistentă cardiorespiratorie.

Condiţii de păstrare: Picăturile de fenistil se păstrează ferite de lumină şi căldură.[2,24]

6.2. Piperazine

6.2.1. Meclozina (generaţia I)

Forme farmaceutice: Emetostop cpr. 25 mg, Postafen

Compoziţie: Un comprimat conţine clorhidrat de meclozina 30 mg şi excipienţi: lactoză

monohidrat, amidon de porumb, celuloză microcristalină tip 102, povidona K 25, galben de

chinolină (E 104), stearat de magneziu, talc.

Indicatii: Prevenirea şi tratamentul simptomelor asociate cu răul de mişcare: greaţă,

vărsături, ameţeli. Tratamentul simptomatic al crizelor vertiginoase asociate cu alte boli ce

afectează aparatul vestibular (labirintita, boala Meniere).

Contraindicaţii: Hipersensibilitate la clorhidratul de meclozina sau la oricare dintre

excipienţii medicamentului, copii sub 12 ani.

Reacţii adverse: Cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost: somnolenţa,

xerostomie (uscaciune a gurii), stare de slăbiciune.

S-au mai raportat tulburări gastro-intestinale şi, în cazuri rare, vedere neclară. Alte

reacţii adverse includ: urticarie, acnee, nervozitate, euforie, insomnie, excitaţie, halucinaţii,

inapetentă, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, diplopie (vedere dublă), ameţeli, tahicardie cu

inducerea hipotensiunii arteriale, disurie (urinare dureroasă, dificilă), retenţie de urină.

Mod de administrare: Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani

Răul de mişcare: Doza iniţială de 25-50 mg clorhidrat de meclozina se administrează cu

o oră înainte de plecare, pentru protecţie împotriva răului de mişcare. Apoi, doza poate fi

repetată la fiecare 24 ore pe toată durată călătoriei.

Vertij: Pentru controlul vertijului asociat cu boli ce afectează aparatul vestibular, doza

zilnică recomandată este de 25-100 mg clorhidrat de meclozina administrată în mai multe

prize, în funcţie de răspunsul clinic.

22

Precauţii: Teste cutanate. Administrarea Emetostop trebuie întreruptă cu cel puţin 3 zile

înaintea efectuării unui test cutanat cu substanţe alergene pentru a evita obţinerea unor

rezultate fals negative.

Excipienţi cu efect cunoscut. Medicamentul conţine lactoză şi este contraindicat la

pacienţii cu afecţiuni ereditare rare: intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau

malabsorbtie a glucozei/galactozei.

Sarcina şi alaptarea: Nu sunt disponibile suficiente date privind siguranţa administrării

la gravide. În studiile de teratogenitate la şobolan, clorhidratul de meclozina administrat

femelelor gestante în doze de 25-50 ori mai mari decât cele administrate la om, a produs

palatoshizis la pui. Clorhidratul de meclozina se va administra în timpul sarcinii numai dacă

este absolut necesar şi numai după o atentă evaluare a raportului beneficiu matern/risc potenţial

fetal.

Administrarea în timpul alăptării nu este recomandată.

6.2.2. Oxatomida (generaţia I)

Forme farmaceutice: Barbet cpr. 30 mg, Tinset cpr. 30 mg

Prezentare farmaceutică: Comprimate conţinând 30 mg oxatomida (cutie cu 30 buc.).

Acţiune terapeutică: Antialergic cu două moduri de acţiune. Inhibă eliberarea

mediatorilor chimici, ca histamina şi serotonina, din mastocite şi blochează efectul acestor

mediatori (histamina, serotonina, SRS-A-slow-reacting substance of anaphylaxis (substanta

lent reactivă a anafilaxiei) asupra receptorilor specifici. Produsul este rapid absorbit din tractul

gastro-intestinal, 91% din el circulând legat de proteinele plasmatice. Se excretă prin fecale şi

urină.

Indicaţii: Curativ şi preventiv în tratamentul afecţiunilor alergice, în special rinite şi

conjunctivite alergice, urticarie, alergie alimentară, astm la copii.

Mod de administrare: Adulţi: 1 comprimat de 2 ori pe zi, doza care poate fi crescută la

2 comprimate de 2 ori pe zi. Copii: între 15 şi 35 kg, 1/2 comprimat pe zi; cu greutate mai

mare de 35 kg, 1 comprimat pe zi, de preferat seara. Oxatomida poate fi asociată cu alte

antihistaminice sau antialergice.

Atenţie! Tinsetul în monoterapie nu poate constitui un tratament eficient în

manifestările alergice acute, ca şocul anafilactic sau criza de astm bronşic. Ca şi celelalte

antihistaminice, oxatomida are efect depresiv central. Iniţial, automobiliştii sau cei care sunt

implicaţi în acţiuni ce necesită un bun echilibru şi exactitate a mişcărilor trebuie să-şi verifice

23

reactivitatea în cursul tratamentului, hotărându-se ulterior dozajul şi momentul administrării.

Se recomandă evitarea băuturilor alcoolice în cursul tratamentului.

Reacţii adverse: Sedare, uneori uscarea gurii, creşterea apetitului. La nevoie doza poate

fi redusă. Dozajele mai induc riscul unor efecte extrapiramidale, în special la copii.

Contraindicaţii: Sarcină, femei care alăptează (nu sunt făcute studii suficiente), copii

sub 2 ani.

6.2.3. Cetirizina (generaţia II)

Forme farmaceutice : Alerid comp.10 mg, Zyrtec comp.10 mg, Cetirine comp. 10 mg

Proprietăţi: Medicament antihistaminic cu o puternică acţiune antialergică, fără efect

sedativ. Posedă o deosebită afinitate pentru receptorii histaminei H1, şi nu are efecte

anticolinergice şi antiserotoninice. Nu produce efecte sedative şi nu interferează cu activităţi

mentale care solicită concentrare, atenţie său memorare.

Acţiune: Cetirizina este un puternic antagonist al receptorilor H 1, fără efecte

semnificative anticolinergice sau antiserotoninice. Studiile farmacologice au evidenţiat faptul

că administrarea dozelor active nu a produs somnolenţă şi nu a cauzat schimbări în

comportament. Aceasta se poate explica prin netraversarea barierei hemato-encefalice de către

substanţă. Cetirizina inhibă în faza incipientă eliberarea histaminei responsabilă de apariţia

reacţiei alergice şi de asemenea încetineşte migrarea celulelor inflamatorii, eliminând

eliberarea mediatorilor asociaţi răspunsului alergic întârziat. Cetirizina asigură de asemenea un

efect protector împotriva bronho-spasmului indus de histamina inhalată de către astmatici.

Indicaţii: Rinite alergice, conjunctivite alergice, iritaţii, urticarie, dermografism, exeme

cu localizare diversă, dermatite de contact, reacţii alergice acute datorate unor toxiinfecţii

alimentare şi înţepături de insecte.

Mod de administrare: 10 mg, o dată pe zi, per oral.

Contraindicaţii: Sarcină, mame care alăptează şi copii.

Reacţii adverse: Cetirizina are efect redus sau nesemnificativ asupra funcţiilor

psihomotorii, având o incidenţa scăzută a sedării, similară cu placebo. Reacţiile adverse

24

raportate la doza recomandată sunt reduse şi constau în somnolenţă, cefalee, ameţeală, stare de

agitaţie, uscăciune a gurii şi disconfort gastrointestinal.

Precauţii: Studiile clinice asupra cetirizinei, pentru doze zilnice de până la 25 mg

prescrise unor subiecţi sănătoşi nu au relevat efecte asupra capacităţii de concentrare şi

timpului de reacţie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu depăşească doza recomandată dacă

desfăşoară activitate de conducere auto sau manipulează utilaje.

Grupe de risc ridicat: Copiii: Cetirizina nu este recomandată la copii sub 12 ani datorită

lipsei studiilor clinice.

Sarcină şi alăptare: Nu există suficiente date cu privire la siguranţa administrării

cetirizinei în timpul sarcinii. De aceea nu se recomandă la femeile gravide. Mamele care

alăptează sunt de asemenea sfătuite să nu consume acest medicament. Persoane în vârsta: O

anumită reducere a dozei poate fi necesară dacă funcţiile renale sunt alterate. Deficienţe renale:

Frecvenţă administrării şi dozele trebuie adaptate la pacienţii cu probleme renale.

6.3. Piperidine

6.3.1. Bamipina

Forme farmaceutice: Soventol cpr. Film 50 mg, taumidrine

Compoziţie 1 comprimat conţine 50 mg hidroclorură de bamipina.

Acţiune terapeutică: Soventol este util în tratarea reacţiilor de hipersensibilitate (alergii)

şi are o acţiune liniştitoare asupra pruritului. Acţiunea sa durează 6-8 ore.

Indicaţii: Soventol este folosit la tratamentul pruritului de diferite cauze, bolilor de piele

pruriginoase (ca de ex.: urticaria), guturaiului de fân, iritaţiilor, şi alte procese alergice ale

pielii şi mucoaselor, ca şi bolii excursiilor. Prin administrarea de Soventol se poate sprijini

tratarea cu Soventol Gel a tulburărilor pielii, de ex. Înţepături de insecte, arsuri solare,

urticarie.

Doze şi mod de administrare: Dacă nu este prescris altfel, dozarea pentru copii peste 12

ani şi adulţi este în general de 1-2 comprimate la nevoie de 3-4 ori pe zi. Comprimatele se

înghit nemestecate cu puţină apă.

25

Atenţie! Soventol nu trebuie utilizat după depăşirea datei de expirare. Medicamentul

trebuie ţinut în locuri inaccesibile copiilor!

Indicaţii deosebite: Soventol poate modifică capacitatea de reacţie în aşa fel, încât poate

fi periclitată circulaţia stradală sau folosirea unei maşini; acesta mai ales în caz de interacţiune

cu alcoolul.

Forma de prezentare: flacoane de 20 comprimate, 50 comprimate.

Contraindicaţii: A nu se utiliza în caz de glaucom cu unghi închis şi hipertrofie de

prostată. Nu sunt indicate tabletele Soventol la copiii sub 12 ani.   Gravidele trebuie să consulte

medicul înaintea utilizării Soventolului.

Reacţii adverse: Ca majoritatea antihistaminicelor Soventol poate duce la oboseală.

La pacienţi sensibili sau la dozare prea mare pot apărea ocazional o uşoară uscăciune a

gurii, tulburări de vedere ca şi greutăţi de urinare (mai ales la afecţiuni de prostată). Aceste

fenomene nu sunt de durată şi dispar la scăderea dozei. Reacţii de hipersensibilitate apar rar,

după experienţă de până acum.

Interacţiuni cu alte medicamente: până în prezent nu se cunosc.

6.3.2. Astemizol (generaţia (II)

Forme farmaceutice: Astemisan cpr. 10 mg

Acemiz cpr. 10 mg, susp. Int. 5 mg/ml

Hismanal cpr. 10 mg, sol int. 1 mg/ml

Prezentare farmaceutică: Hismanalul este un antagonist al histaminei H 1, pentru uz oral.

Hismanalul se prezintă sub formă de comprimate fragmentabile, cu sant median. Fiecare

comprimat conţine 10 mg astemizol. Ingredientele inactive ale comprimatelor sunt: lactoză,

amidon de porumb, celuloză microcristalină, amidon de cartof pregelatinizat, polividona,

stearat de magneziu, bioxid de siliciu coloidal anhidru şi lauril sulfat de sodiu (formula8).

Indicaţii: Hismanalul este indicat în tratamentul rinitei alergice sezoniere şi perene,

conjunctivitei alergice, urticariei cronice şi a altor afecţiuni de natură alergică.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate cunoscută la astemizol sau la oricare din ingredientele

inactive. Deoarece Hismanalul este metabolizat extensiv de către ficat, administrarea sa este

contraindicată pacienţilor cu disfuncţii hepatice grave. Administrarea concomitentă a oricăruia

26

dintre următoarele medicamente: antifungice de tip azol, destinate administrării orale sau

parenterale; antibiotice macrolide (exceptând azitromicina); inhibitori selectivi pentru

reabsorbtia serotoninei; inhibitori ai proteazei HIV; mibefradil; chinina în doze terapeutice,

este contraindicate. (Vezi "Interacţiuni")

Precauţii: Doza zilnică recomandată (vezi "Mod de administrare") nu trebuie depăşită.

Pacienţii suferind de afecţiuni care dau naştere unei prelungiri a intervalului QT pot prezenta

prelungirea acestuia şi/sau o aritmie ventriculară în timpul tratamentului cu astemizol. În

consecinţă, este contraindicată administrarea acestuia pacienţilor cu sindrom QT congenital,

pacienţilor trataţi cu medicamente ce prelungesc intervalul QT (incluzând antiaritmice,

terfenadina sau eritromicina) sau pacienţilor cu hipocalcemie necorijata.

Interacţiuni: Hismanalul nu potenţează efectele alcoolului sau ale altor deprimante ale

sistemului nervos central. Principala cale de metabolizare a astemizolului este prin CYP3A4.

Utilizarea concomitentă a medicamentelor ce inhibă aceste enzime poate duce la concentraţii

plasmatice crescute ale astemizolului, sporind riscul de prelungire a QT. De aceea, este

contraindicată utilizarea concomitentă a următoarelor medicamente: antifungice de tip azol,

destinate administrării orale sau parenterale; antibiotice macrolide (exceptând azitromicina - un

studiu "în vivo" a arătat că aceasta are un efect neglijabil asupra biodisponibilizarii

astemizolului); inhibitori selectivi pentru reabsorbtia serotoninei (ex. Nefazodona); inhibitori ai

proteazei HIV (ex. Ritonavir şi indinavir - studiile "în vitro" arată că saquinavirul este doar un

inhibitor slab); mibefradil. S-a stabilit că există o interacţiune între doze terapeutice de chinină

şi astemizol.

Sarcină şi alăptare: La animale, astemizolul nu afectează fertilitatea şi nu este teratogen.

La doze foarte mari (40 mg/kg corp), a fost observată embriotoxicitate la şobolani, dar nu şi la

iepuri. Un studiu pe o populaţie numeroasă a demonstrat că Hismanalul nu sporeşte riscul

apariţiei anomaliilor la făt. Hismanalul poate fi administrat în timpul sarcinii doar dacă

beneficiile anticipate justifică riscurile potenţiale la care este expus fătul. La câini, astemizolul

şi metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern în concentraţii foarte scăzute. Dacă utilizarea

Hismanalului este considerată esenţială, trebuie evaluat raportul beneficiu/risc privind

alăptarea.

Efecte asupra capacităţii de conducere auto sau de exploatare a altor maşini:

În doza recomandată, Hismanalul nu afectează capacitatea de a desfăşura activităţi ce solicită

vigilenţa.

Mod de administrare: Adulţi şi copii peste 12 ani: 1 comprimat (10 mg)/zi. Copii între

6 şi 12 ani: 1/2 comprimat (5 mg)/zi. Doza zilnică recomandată nu trebuie depăşită.

Comprimatele de Hismanal nu se indică copiilor sub vârsta de 6 ani.

27

Reacţii adverse: Hismanalul nu produce efecte secundare sedative sau anticolinergice.

În cazul unor tratamente de lungă durată se pot înregistra creşteri ponderale. Au fost semnalate

rare cazuri de hipersensibilitate la astemizol: angioedem, bronhospasm, fotosensibilitate, prurit,

erupţii cutanate, reacţii anafilactice. De asemenea, au fost înregistrate şi cazuri izolate de

convulsii, parestezii benigne, mialgii/artralgii, edeme, tulburări de dispoziţie, insomnii,

coşmaruri, creşterea transaminazelor şi hepatite. În majoritatea cazurilor nu s-a putut evidenţia

în mod clar o relaţie cauzală directă cu administrarea Hismanalului.

Supradozare

Simptome. Deşi au fost raportate cazuri de supradozare fără efecte patologice, s-au

înregistrat şi cazuri rare de efecte adverse cardiovasculare cu risc vital, precum: prelungirea

intervalului QT, torsada vârfului sau alte aritmii ventriculare, la pacienţi care au depăşit

substanţial dozele de astemizol prescrise. Rareori însă, torsade ale vârfului (aritmii) s-au

înregistrat chiar şi la doze de numai 20-30 mg/zi (de 2-3 ori mai mari decât cele recomandate).

În unele cazuri, aritmiile severe au fost precedate sau asociate cu unul sau mai multe episoade

de sincope. De aceea, apariţia sincopelor la pacienţii trataţi cu astemizol impune sistarea

imediată a tratamentului, evaluare clinică corespunzătoare, inclusiv testare

electrocardiografică.

Tratament. În caz de supradozare, se recomandă măsuri suportive: lavaj gastric şi

evacuare gastrică, urmate de administrarea de cărbune activ. Totodată, se impune

monitorizarea EKG a pacientului, pe toată perioadă în care se înregistrează QT prelungit. Poate

fi necesar un tratament adecvat cu antiaritmice, dar se vor evita preparatele care prelungesc

intervalul QT. Studiile efectuate pe pacienţi cu insuficientă renală sugerează ca dializa nu

grăbeşte eliminarea medicamentului.

Proprietăţi:

Farmacodinamica: Hismanalul este un antihistaminic (antagonist H1) puternic şi cu

acţiune de lungă durată, fără efecte centrale, sedative şi anticolinergice. Datorită acţiunii sale

prelungite, o singură administrare/zi este suficientă pentru a suprima simptomele unei reacţii

alergice timp de 24 ore.

Farmacocinetica: Studiile farmaco-cinetice pe om demonstrează că astemizolul este

rapid absorbit, maximul concentraţiei plasmatice fiind atins în 1-2 ore. Metabolizarea la primul

pasaj hepatic este extensivă iar distribuţia tisulară este semnificativă. În starea de echilibru

("steady state"), concentraţia plasmatică maximă a astemizolului plus metabolitul sau

desmetilastemizolul (considerate împreună ca fiind fracţia farmacologic activă în plasmă) este

în medie de 3-5 ng/ml. Timpul de înjumătăţire plasmatic pentru faza terminală de eliminare

este de 1-2 zile pentru astemizol şi 9-13 zile pentru desmetilastemizol. Astemizolul este

28

eliminat sub formă de metaboliţi, în special prin bilă. Studiile legării de receptori au arătat că în

doze farmacologice, astemizolul realizează ocuparea completă a receptorilor H1 periferici, fără

a afecta receptorii H1 din creier deoarece substanţa nu depăşeşte uşor bariera hematoencefalică.

6.3.3. Loratadina (generaţia II)

Forme farmaceutice: Claritine comp. 10 mg, sirop 1 mg/ml

Roletra, Flonidan, Symphoral comp. 10 mg

Compoziţia preparatului 1 capsulă conţine: Loratadină 0,010 g Excipienţi până la 0,170

g (lactoză, amidon de porumb, talc, stearat de magneziu)

Descrierea preparatului: Descrierea capsulei: capsule operculate de formă cilindrică, cu

capetele emisferice, cu suprafaţa netedă şi lucidă-opac, numărul capsulei 2, corp – roz opac,

capac – verde deschis. Descrierea conţinutului capsulei: pulbere şi granule şi de culoare albă

sau albă cu nuanţă gălbuie, fără miros.

Proprietăţi farmacologice: Loratadina este un antihistaminic cu acţiune periferică de

lungă durată, derivat de piperidină. Atât loratadina, cât şi principalul ei metabolit activ,

decarboetoxiloratadina, blochează H1-receptorii histaminergici periferici. Nici loratadina, nici

decarboetoxiloratadina nu depăşesc bariera hemato-encefalică şi sunt, în doze terapeutice,

aproape completamente lipsite de efecte centrale. Are acţiune antialergică, antiexsudativă şi

antipruriginoasă. Scade permeabilitatea capilarelor, înlătură spasmul musculaturii netede,

previne edemarea ţesuturilor. După administrarea internă îşi începe acţiunea peste 15-20

minute, maximum peste 30-40 minute şi îşi prelungeşte efectul 24 ore.

Indicaţii terapeutice: Rinită alergică sezonieră şi cronică, dermatoze alergice

pruriginoase, urticarie cronică idiopatică, edemul Quinke, reacţii alergice la înţepături de

insecte.

Doze şi mod de administrare: Adulţi şi copii peste 12 ani câte 10 mg/zi în priză unică.

Copii între 2 şi 12 ani cu masa corporală sub 30 kg – 5 mg, peste 30 kg – 10 mg o dată pe zi.

Cura de tratament este de 10-15 zile.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate la preparat, insuficienţă hepatică, lactaţia.

29

Reacţii adverse: Cefalee, tulburări digestive (greaţă, vărsături, anorexie, constipaţie,

diaree, flatulenţă), reacţii alergice, uscăciunea mucoaselor, conjunctivită, tulburări vizuale;

dismenoree, menoragii, vaginită, migrenă, vertij, afecţiuni hepatice, icter, hepatită, alopecie,

tahiaritmii supraventriculare, bronşită, bronhospasm, agitaţie, amnezie, confuzie, depresie,

scăderea libidoului, insomnie, irascibilitate.

Supradozaj: Aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, somnolenţă, cefalee.

Tratament: vomă indusă sau lavaj gastric, cărbune activat, purgative saline. Loratadina

nu are antidot şi nu se elimină prin hemodializă. La necesitate se pot utiliza antiaritmice şi

monitorozarea EKG.

Atenţionări şi precauţii speciale de utilizare: Sarcina, alăptarea, hipokaliemia.

Preparatul are efecte anticolinergice şi poate provoca uscăciunea căilor respiratorii la astmatici

şi bolnavii cu bronşite cronice. În insuficienţa renală dozele se vor reduce.

Interacţiuni: Ketoconazolul, miconazolul, eritromicina cresc efectele cardiotoxice ale

loratadinei. Aceleaşi preparate şi cimetidina cresc concentraţia plasmatică a loratadinei fără a

modifica acţiunea ei terapeutică.

6.3.4. Terfenadina (generaţia (II)

Forme farmaceutice: Histadin cpr.60 mg, sirop 30 mg/5ml

Acţiune terapeutică: Histadin este un nou antihistaminic prin proprietăţile sale chimice

şi farmacologice, este distinct de toate celelalte antihistaminice, astfel încât prin el însuşi este o

altă clasă. Datorită legării preferenţiale de receptorii H1-histaminici periferici faţă de cei

centrali, terfenadina îşi exercită acţiunea antihistaminică fără afectarea performanţelor

individului. Terfenadina nu are efect asupra îndemânării psihomotorii sau senzaţiilor

subiective. Efectul antihistaminic al Histadin durează cel puţin 12 ore după administrarea orală.

Indicaţii: Histadin este folosit în tratamentul simptomelor multor afecţiuni alergice:

rinite alergice; febra fânului; afecţiuni dermatologice alergice - urticarie, prurigo, muşcături

sau înţepături de insecte, edem angioneurotic, dermatite atopice sau eczeme; prevenirea şi

tratamentul reacţiilor alergice la transfuzia de sânge sau a reacţiilor la substanţele de contrast

parenterale utilizate în radiologie.

30

Mod de administrare: Adulţi şi copi peste 12 ani: 1 tabletă de două ori/zi sau două

linguriţe de două ori/zi; copii între 6-12 ani: o linguriţă de două ori/zi; copii sub 5 ani: o

jumătate de linguriţă de două ori/zi.

Reacţii adverse: Histadin nu prezintă efecte secundare asupra SNC. Alte efecte

secundare sunt rare. Se citează: cefalee, creşterea apetitului, discrete tulburări gastro-

intestinale.

6.4. Etanolamine

6.4.1. Clemastina (generaţia I)

Forme farmaceutice : Tavegyl cpr. 1 mg, fiole 2mg/2ml

Clemastin cpr. 1mg

Particularităţi farmacologice Clemastin: Blochează receptorii H 1-histaminergici. Are

acţiune antihistaminică, antipruriginoasă şi antiexsudativă, reduce permeabilitatea capilarelor

pentru o perioadă de până la 12 ore. Manifestă efect anticolinergic şi hipnotic.

Indicaţii Clemastin: Rinita alergică şi vasomotorie, polenozele, pruritul, urticaria,

dermatozele alergice, eritemul medicamentos, dermatită de contact, neurodermită, edemul

angioneurotic (Quinke), reacţiile anafilactice, profilaxia răului de mişcare, medicaţia

preanestezică. Profilaxia reacţiilor alergice în cercetările cu substanţe radiocontraste.

Utilizare terapeutică Clemastin: Adulţi câte 1 mg de 2 ori pe zi (dimineaţa şi seara) sau

2 mg s.c. sau i.m. În cazuri grave doza poate fi mărită până la 3-4 mg/zi. În scopuri profilactice

se administrează 2 mg imediat înainte de intervenţia care poate fi asociată de reacţii alergice

(medicamente, substanţe radioopace). Copii 6-12 ani câte 0,5 mg dimineaţa şi seara. Pentru

creşterea poftei de mâncare câte 1 mg de 3 ori pe zi în timpul meselor. Ca antimigrenos 4 mg

în debutul crizei, apoi câte 1 mg de 4-6 ori pe zi.

Supradozare Clemastin: Uscăciunea gurii, inhibiţie respiratorie, aritmii cardiace,

depresia SNC, înroşirea feţei, hipotensiune arterială. La copii excitaţie, convulsii.

Tratament: Spălătură gastrică, laxative osmotice, vasopresoare (însă nu adrenalină!),

lichide i.v., oxigen. Analepticele sunt excluse (riscul convulsiilor).

31

Efecte adverse Clemastin: Oboseală, somnolenţă, cefalee, ameţeli. Tulburări

gastrointestinale, uscăciunea gurii, tremor.

Contraindicaţii Clemastin: Sarcina (se administrează numai în cazuri excepţionale).

Interacţiuni: Creşte efectul inhibitorilor SNC, alcoolului, anticolinergicelor,

inhibitorilor de MAO.

Precauţii: În glaucom, ulcerul peptic stenozant, hipertrofia de prostată se va administra

cu precauţie. La vârstnici provoacă ameţeli, hipotensiune arterială şi sedare. Conducerea

vehiculelor şi lucrul care cere vigilenţă (preparatul se va administra în doza tolerată bine).

Consumul băuturilor alcoolice este contraindicat pe toată perioada tratamentului.

6.4.2. Clorfenoxamina (generaţia I)

Forme farmaceutice : Clorfenoxamina dj. 20 mg, Systral

Indicaţii: Astm bronşic, febra de fân, migrene şi cefalee cu substrat alergic

gastroenteropatii de natură alergică, boala serului, şoc anafilactic, edem Quincke, dermatoze

alergice (urticarie, eczeme etc.), prurit de diferite cauze, disgravidie, boala de radiaţii,

accidente posthemo-transfuzionale, hipersensibilitatea medicamentoasă, înţepături de insecte,

degerături, insolaţie. Hiperexcitabilitate nervoasă, iritabilitate.

Contraindicaţii: Se administrează cu prudenţă la conducătorii auto şi la persoanele care

exercită alte profesii ce necesită o perfectă coordonare neuromotorie.

Posologie şi mod de administrare: În principiu, tratamentul trebuie strict individualizat.

Se recomandă ca titlu de orientare:

Adulţi: 1-2 drajeuri de 2-3 ori pe zi.

Copii: Sub 2 ani 1/4 din doza adultului. 2-5 ani 1/3 din doza adultului. 5-10 ani 1/2 din

doza adultului.

Acţiune farmacoterapeutica: Preparatul are două acţiuni principale: antihistaminică şi

anticolinergica. În plus are efecte anestezice locale şi sedative (efectul sedativ poate fi

neutralizat, la nevoie, prin administrare de cafeină sau teofilina).

32

6.5. Etilendiamine

6.5.1. Cloropiramina (generaţia I)

Forme farmaceutice : Nilfan dj. 25 mg.

Compoziţie: Drajeuri conţinând clorhidrat de cloropiramina 25 mg.

Acţiune farmacoterapeutica: Produsul este un medicament cu efecte antihistaminice.

Cu doze mici s-au obţinut efecte pozitive antihistaminice, cât şi prevenirea şi atenuarea

fenomenelor de şoc anafilactic. Produsul nu influenţează hipersecreţia gastrică determinată de

histamină. Faţă de alte numeroase medicamente cu efecte antihistaminice, Nilfanul prezintă

avantajul unei toleranţe generale bune, prin lipsa efectului hipnotic, sau al altor simptome

secundare, iar dacă ele sunt totuşi prezente la unele persoane, sunt de intensitate mică şi lipsită

de importantă.

Indicaţii: Manifestări alergice: coriza alergică, conjunctivita alergică, dermatoze

alergice (prurit, eczeme, urticarie, neurodermite). Astm bronşic, edem Quincke, boala serului,

migrenă de origine alergică, şoc anafilactic (preventiv şi curativ). Înţepături de insecte, prurit

anal sau vulvar. Hiperemia gravidelor. Rău de mare şi altitudine.

Contraindicaţii: Sensibilitate la preparat.

Reacţii adverse: Apar foarte rar, în general. Ameţeală, somnolenţă care apare la unele

persoane, poate fi înlăturată prin reducerea dozelor.

Mod de administrare: Dozarea este individuală, mergându-se prin tatonare. Adulţi: Se

recomandă să se înceapă cu 1 drajeu de 3 ori pe zi. Drajeurile se administrează cu puţină apă,

fără a fi zdrobite în gură, după mesele principale. Copii: Se va reduce doza adultului în raport

cu vârsta şi greutatea corporală.

6.6. Fenotiazine

6.6.1. Prometazina (generaţia I)

Forme farmaceutice: Romergan sirop 0,1%, dj. 25 mg

Indicaţii: Urticarie, edem angioneurotic, rinite alergice, boala serului etc. (îndeosebi

când este utilă sedarea); prurit, înţepături de insecte, reacţii transfuzionale; pregătirea

anesteziei generale şi a intervenţiilor chirurgicale, voma de cauze diverse, insomnie.

33

Contraindicaţii: Intoxicaţii acute cu deprimante centrale; prudenţă la hepatici, cardiaci

şi în glaucom (mai ales cu unghi închis); prudenţă sau se evită în primul trimestru de sarcină.

Nu se foloseşte ca tratament ambulator la şoferi, dispeceri etc. Se vor evita băuturile alcoolice,

prudenţă când se asociază cu hipnotice sau opioide (potenţarea efectului deprimat central - se

reduc dozele la 1/2), antihipertensive (risc de hipotensiune), anticolinergice (efecte nedorite

atropinice marcate); prometazina diminuează efectul antihipertensiv al guanetidinei şi

eficacitatea antiparkinsonienelor dopaminergice - levodopa, bromocriptina, amantadina (nu se

asociază).

Reacţii adverse: Sedare şi somnolenţă (care pot fi supărătoare), agitaţie, confuzie (mai

rar), uscăciunea gurii, tulburări de vedere, ameţeli; rareori erupţii cutanate, fotosensibilizare;

icterul colestatic şi agranulocitoză sunt excepţionale.

Compoziţie: sirop aromatizat pentru copii contind prometazina maleat 124 mg şi acid

ascorbic 500 mg/100 g

Acţiune: Prometazina este un derivat de fenotiazina cu efect antihistaminic (blocant H 1)

de lungă durată (8-12 ore); are proprietăţi neuroleptice de intensitate moderată - este sedativ,

hipotermizant, antivomitiv şi antitusiv, potenţează acţiunea anestezicelor generale, hipnoticelor

şi analgezicelor, este slab anticolinergic, antiadrenalinic, antiserotoninic şi anestezic local.

Siropul conţine şi acid ascorbic, vitamina folosită ca medicaţie adjuvantă în afecţiunile

alergice.

Administrare: Adulţi: oral 1 drajeu (30 mg) de 2-3 ori/zi; în urgenţe se injectează

intramuscular profund 1/2-2 fiole (25-100 mg); copii: 1-5 ani, 1/2-1 linguriţă sirop de 1- 2

ori/zi; 5-10 ani, 1-2 linguriţe sirop sau 1/2-1 drajeu de 1-2 ori/zi.

6.6.2. Alimemazina

Forme farmaceutice: Theralene 5 mg

Proprietăţi farmaceutice: După administrarea orală, acţiunea se instalează la 15-20

minute, durata este 6-8 ore. Eliminare urinară sub formă de metaboliţi 70-80%.

Proprietăţi farmacodinamice: Antihistaminic pe receptorii H1 centrali şi periferici,

antitusiv, antiserotonic, sedativ, antiemetic şi slab anticolinergic.

34

Indicaţii: Antialergic: rinite, conjunctivite, urticarii, insomnie, antitusiv, adjuvant în

afecţiuni dermatologice pruriginoase.

Reacţii adverse: Somnolenţă, efect de tip atropic, alergii rareori manifestări

extrapiramidale, agranulocitoză, manifestări de excitaţie la copii sau bătrâni.

Contraindicaţii: Sarcină, alăptare, conducători auto, asociere cu deprimante centrale

(alcool, hipnotice), de evitat la copii sub un an.

Administrare: Adulţi: oral 5-40mg/zi, în mai multe prize.

Copii: în general 0,5-1 mg/kg corp/zi divizat în mai multe prize.

6.7. Alte medicamente antihistaminice, antialergice

6.7. 1. Ciproheptadina

Forme farmaceutice : Peritol Sirop (100 ml conţinând 40 mg clorhidrat de

ciproheptadina). Tablete conţinând 4 mg clorhidrat de ciproheptadina.

Indicaţii: Urticarie acută şi cronică, boala serului, rinite vasomotorii şi rinite alergice,

eczeme, dermatite eczematoase, dermatite de contact, neurodermite, edem angioneurotic,

înţepături de insecte, sindrom carcinoid, migrene de origine vasculară, anorexie (anorexie

nervoasă, anorexie idiopatică), ca tratament adjuvant în cursul bolilor debilitante (statusuri

postinfectioase, convalescenţă, boli cronice, hipertireoza).

Contraindicaţii: Glaucom, retenţie urinară, sarcină.

Mod de administrare: Adulţi: doza de început uzuală este de 12 mg pe zi (3 x 1 tabletă

sau 3 x1 linguriţă de sirop). Urticarie cronică: 6 mg pe zi (3 x 1/2 tabletă sau 3 x 1 linguriţă de

sirop). Migrena acută: 1 tabletă sau 1 linguriţă de sirop. Dacă persistă cefaleea doza poate fi

repetată după 30 minute dar doza totală administrată în decurs de 4-6 ore nu trebuie să

depăşească 8 mg Pentru tratamentul de întreţinere 1 tabletă x 3 pe zi. Anorexie: 1 tabletă x 3 pe

zi sau 1 linguriţă sirop x 3/zi. Copii: între 6 luni şi 1 an se va administra numai în mod

excepţional 0,4 mg/kg corp/zi; între 3 şi 6 ani se vor administra 6 mg/zi (3 x 1/2 tabletă sau 3

x1 linguriţă sirop); între 7 şi 14 ani se vor administra 12 mg/zi (3 x 1 tabletă sau 3 x 1 linguriţă

sirop). Copiii anorexici cu vârsta cuprinsă între 3 şi 6 ani pot fi trataţi cu o doză de 6 mg/zi (3 x

1/2 tabletă sau 3 x 1 linguriţă sirop). Doza poate fi crescută până la maximum 8 mg/zi.

35

Efecte secundare: Somnolenţă uşoară şi tranzitorie care de obicei nu necesită

întreruperea tratamentului. Mai puţin frecvent pot apărea: mucoasa bucală uscată, confuzie,

ataxie, halucinaţii vizuale, greaţă, rash cutanat, cefalee, agitaţie.

Interacţiuni medicamentoase: Precauţii în cazul asocierii cu analgezice şi hipnotice (se

potenţează efectul).

Precauţii: Luând în considerare efectul sedativ caracteristic la începutul tratamentului,

este de dorit ca prima doză să fie administrată după masă de seară. Se impune o atenţie specială

în cazul administrării la persoanele în vârstă şi la copii. La începutul tratamentului – pentru o

perioadă care va fi apreciată individual - este interzisă conducerea vehiculelor şi efectuarea

unor operaţiuni cu un risc ridicat de accidentare. Este interzisă consumarea alcoolului pe durată

terapiei cu Peritol.

6.7.2. Azelastina (generaţia II)

Forme farmaceutice : Allergodil picături, spray nazal

Compoziţie: Soluţie apoasă sterilă, limpede, incoloră, ce conţine clorhidrat de

azelastina 0,05%. Fiecare picătură conţine 0,015 mg clorhidrat de azelastina.

Proprietăţi farmacodinamice: Azelastina, derivat de ftalazinona cu o structură nouă,

este clasificatca un compus antialergic eficient, cu acţiune de lungă durată şi îndeosebi cu

eficientă deosebită ca antagonist selectiv al receptorilor H1. Se poate constata în plus un efect

antiinflamator după administrarea topică (datorită concentraţiei locale crescute). Studiile

efectuate în vivo (preclinice) şi în vitro arată că azelastina inhibă sinteza sau eliberarea

mediatorilor chimici implicaţi în faza timpurie şi târzie a reacţiilor alergice, ca de exemplu

leucotrienele, histamina, inhibitorii PAF (factor de agregare plachetara) şi serotonina.

Evaluarea rezultatelor EKG a pacienţilor consecutiv unei administrări p.o. cu doze mari de

azelastina timp îndelungat, nu indică efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra

intervalului QT. Tratamentul cu azelastina administrată p.o. la peste 3 700 de pacienţi nu

indică nici o asociere cu aritmie ventriculară sau torsada a vârfurilor.

36

Indicaţii: Tratamentul simptomatic şi profilactic al conjunctivitelor alergice şi al rino-

conjunctivitelor alergice.

Caracteristici generale (farmacocinetica de baza): Azelastina administrată oral este

repede absorbită, indicând o biodisponibilitate absolută de 81%. Alimentele nu influenţează

absorbţia. Volumul de distribuţie este ridicat, ceea ce sugerează o distribuţie predominantă la

nivel periferic. Nivelul legării de proteinele plasmatice este relativ scăzut (80-90%, un nivel

prea scăzut pentru a crea îngrijorare în legătură cu eventuale reacţii cu alte medicamente

administrate concomitent).

Timpul de înjumătăţire plasmatică după o doză unică de azelastina este de aproximativ

20 de ore şi aproape 45 ore pentru metabolitul activ terapeutic N-desmetil azelastina. Excreţia

are loc în majoritate prin scaun. Excreţia constantă de valori reduse a dozei în scaun sugerează

posibilitatea existenţei unei circulaţii enterohepatice.

Farmacocinetica oculară: După administrări repetate de Allergodil picături oftalmice

(câte o picătură în fiecare ochi, de patru ori pe zi), nivelul plasmatic C max al clorhidratului de

azelastina este foarte scăzut şi detectabil la limita inferioară a cuantificării.

Studii preclinice:

Clorhidratul de azelastina nu a avut potenţial de sensibilizare în experimentele efectuate

pe porcuşorul de Guinea. Azelastina nu a demonstrat potenţial carcinogenetic într-o baterie de

teste în vitro şi în vivo, nici potenţial carcinogenetic la şoareci sau şobolani. La masculii şi

femelele de şobolan azelastina administrată oral în doze mai mari de 3 mg/kg/zi a cauzat o

descreştere a indexului de fertilitate în funcţie de doza administrată. Pe tot parcursul studiului

nu au fost descoperite în organele genitale masculine sau feminine modificări legate de

administrarea substanţei active. Efectele embriotoxice şi teratogene la femelele de şobolan

gravide, şoareci şi iepuri au apărut numai la doze materne toxice (de ex. Malformaţii ale

scheletului au fost observate la şoareci şi şobolani la doze de 50 mg/kg/zi).

Particularităţi farmaceutice: Excipienţi: Clorura de benzalconiu, edetat disodic,

hipromeloza, sorbitol 70%, hidroxid de sodiu, apă.

Mod de adiministrare: Doza uzuală pentru adulţi şi copii peste 4 ani este de o picătură

de două ori pe zi în fiecare ochi. În cazuri severe doza poate fi crescută la o picătură de patru

ori pe zi în fiecare ochi. Tratamentul se poate continua atâta timp cât este necesar pentru

dispariţia simptomelor.

Contraindicaţii: Alergie cunoscută la una din componentele produsului Allergodil

picături de ochi.

37

Precauţii: Nu se recomandă administrarea de Allergodil picături de ochi, ca şi a altor

soluţii oftalmice, la cei ce poarta lentile de contact. Allergodil picături de ochi nu este indicat

în tratamentul infecţiilor oculare.

Interacţiuni medicamentoase: Nu s-au efectuat studii specifice de interacţiuni cu

Allergodil picături oftalmice. Studiile de interacţiune care au fost efectuate cu doze orale mari

nu au nici o relevanta în ceea ce priveşte picăturile oftalmice de Allergodil, întrucât nivelele

sistemice atinse după administrarea picăturilor oftalmice sunt de ordinul picogramelor.

Sarcină şi alăptare: Se poate presupune că din cauza dozei scăzute administrate există o

expunere sistemică minimă la azelastina. Nu există suficiente informaţii referitoare la

administrarea azelastinei în perioada de sarcina şi alăptare. De aceea, ca şi la alte medicamente

administrarea de Allergodil picături oftalmice se va face cu precauţie în perioada de sarcină şi

alăptare. Recomandări privind participarea la traficul rutier şi mânuirea utilajelor: nu există

contraindicaţii.

Reacţii adverse: Ocazional după administrarea de Allergodil picături oftalmice se poate

constata o iritare uşoară, trecătoare a ochilor. În cazuri izolate poate apărea un gust amar.

Supradozare: Nu sunt cunoscute reacţii specifice după administrarea oculară a unei

supradoze şi nu se anticipează reacţii de supradozare în cazul administrării oculare.

6.7.3. Ketotifen (generaţia II)

Forme farmaceutice :

Compoziţie: Substanta activă: hidrogenofumarat de ketotifen echivalent la 1 mg

ketotifen baza, pentru un comprimat. Excipienţi: lactoză monohidrat, celuloză microcristalină,

amidon de porumb, stearat de magneziu.

Acţiune terapeutică: După administrarea orală, absorbţia Ketotifenului este aproape

completă din intestin. Biodisponibilitatea este de circa 50%, datorită inactivării parţiale la

primul pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică maximală este atinsă în 2-4 ore. Legarea de

proteinele plasmatice este de 75%. Ketotifenul este metabolizat în majoritate. Are un timp de

înjumătăţire de la 3-5 ore la 21 de ore şi se elimină în două faze. Eliminarea se face în principal

38

prin urină. Date farmacologice indică în cazul copiilor de peste 3 ani necesitatea utilizării unor

doze terapeutice identice cu cele indicate pentru adulţi, în timp ce copiii între 6 luni şi 3 ani

necesită jumătate din doze pentru atingerea unor concentraţii plasmatice comparabile.

Indicaţii: Profilaxia pe termen lung: a astmului bronşic (toate formele, incluzând

formele mixte); a bronşitelor alergice; a simptomelor astmatice asociate cu febra de fân. Poate

dura mai multe săptămâni până când efectul terapeutic al Ketotifenului este atins. Ketotifenul

nu este eficace în întreruperea atacurilor de astm!

Prevenirea şi tratamentul: alergiilor multisistemice; rinitelor alergice; dermatozelor

alergice.

Mod de administrare: Deoarece efectul poate apărea după un tratament de 8-10

săptămâni, trebuie efectuat un tratament de durată.

Adulţi: Câte 1 comprimat (1 mg) dimineaţa şi seara, după masă. Dacă este necesar se

poate mări doza la 2 comprimate (2 mg) de două ori pe zi. La pacienţii predispuşi la sedare, se

recomandă o posologie progresivă în prima săptămână de tratament, începând cu 1/2

comprimat (0,5 mg) de două ori pe zi sau 1 comprimat (1 mg) seara, ajungând la doza

terapeutică completă în decurs de 5 zile.

Copii sub 3 ani: 0,025 mg/kg/corp repartizate de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Copii peste 3 ani (până la greutatea de 35 kg): câte 1/2 comprimat (0,5 mg) de două ori pe zi,

dimineaţa şi seara. Observaţii clinice au demonstrat ca în general copiii pot necesita o doză mai

mare, în mg/kg corp, faţă de adulţi pentru a obţine rezultate. Aceste doze mai ridicate sunt la

fel de bine tolerate ca şi cele mai scăzute. În prevenirea astmului bronşic pot trece mai multe

săptămâni de tratament până la obţinerea unui efect terapeutic complet.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate la ketotifen.

Precauţii: Ketotifenul nu este un medicament pentru tratamentul simptomatic al

crizelor de astm declanşate. Un tratament antiastmatic în curs nu trebuie întrerupt niciodată

brusc la începutul tratamentului profilactic cu Ketotifen, pe de o parte pentru că este necesar un

timp pentru instalarea efectului Ketotifenului şi pe de altă parte datorită eventualităţii instalării

unei crize de insuficientă suprarenală la bolnavii trataţi mult timp cu corticoterapie generală

(cu ACTH). La pacienţii “corticodependenti” restabilirea funcţiilor hipofizo-suprarenale poate

dura mai multe luni. În cazul apariţiei unei suprainfecţii bronşice este necesară completarea

tratamentului cu antiinfecţioase specifice. Deşi nu există informaţii cu privire la un posibil

efect teratogen şi embriotoxic al Ketotifenului, acesta nu va trebui administrat femeilor

însărcinate (în special în primele trei luni de sarcină), femeilor care alăptează precum şi

copiilor sub 3 ani decât dacă este absolut necesar. Utilizarea de Ketotifen nu este recomandată

39

sugarilor sub 6 luni. Precauţii la conducătorii auto şi la activităţi profesionale cu solicitare

neuromotorie din cauza riscului somnolenţei care poate apărea în cursul tratamentului.

Reacţii adverse: În primele zile de tratament pot să apară un efect sedativ şi în cazuri

izolate, uscăciunea mucoasei bucale, o uşoară ameţeală, dar acestea dispar spontan după o

perioadă scurtă de timp. Au fost raportate ocazionale creşteri în greutate. La adulţi, frecvenţa

sedării este de 14,1% în timpul primelor 3 luni de tratament şi 2,2% după primul an. La copii,

sedarea poate apărea mult mai rar şi este mai puţin severă. Stări de excitabilitate şi agitaţie

crescută au fost raportate la aproximativ 0,2% din pacienţi, în special la copii.[23]

6.7.4. Ebastin (generaţia II)

Forme farmaceutice: Kestine cpr. 10 mg

Prezentare: Cutii a câte 10 comprimate filmate a 10 mg.

Compoziţie: Substanta activă: ebastine. Excipienţi: celuloză microcristalină, lactoză

monohidrat, amidon de porumb pregelatinizat, carboximetilceluloză sodică, stearat de

magneziu. Filmul tabletei: hidroxipropilmetil celuloză, polietilen glicol 6000, dioxid de titan.

Proprietăţi: Ebastina şi metabolitul sau, carebastina, este un antagonist selectiv al

receptorilor periferici histaminici H1 fără efecte anticolinergice. Nu are efect sedativ-hipnotic.

Indicaţii: Tratamentul simptomatic al rinitelor alergice şi conjunctivitelor alergice

(sezoniere şi perene); urticarie cronică idiopatică, prurit indus de eliberarea de histamină.

Posologie: Rinita alergică: 10-20 mg pe zi în funcţie de severitatea simptomelor. Urticaria: 1

comprimat a 10 mg pe zi. Eficacitatea şi siguranta în administrare nu au fost evaluate la copiii

sub 12 ani. Administrarea ebastinei concomitent cu mâncarea nu influenţează efectul

terapeutic.

Contraindicaţii: Hipersensibilitate la ebastina sau la unul dintre excipienţi.

Precauţii: La fel ca la majoritatea antihistaminicelor, se recomandă precauţie în

administrarea ebastinei la pacienţii cu: sindrom de QT prelungit, hipokaliemie, tratament cu

medicaţie cunoscută a produce prelungirea intervalului QT sau care inhibă sistemul enzimatic

CY3A4 cum sunt derivaţii azolici antimicotici şi antibioticele macrolide. Nu se recomandă

administrarea ebastinei la femeile însărcinate sau care alăptează.

40

Interacţiuni medicamentoase: Interacţiunea ebastinei în combinaţie cu ketoconazol sau

eritromicina (cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT) a fost evaluată. S-a observat o

interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică a acestor combinaţii: prelungirea intervalului

QTc cu 18-19 msec (4,7%-5%) a fost raportată cu ambele combinaţii. Ebastina nu

interacţionează cu teofilina, warfarina, cimetidina, diazepam sau alcool.

Efecte secundare: Pot apărea: cefalee, somnolenta, uscaciunea gurii. Foarte rar, pot

apărea: dureri abdominale, dispepsie, astenie, faringita, epistaxis, rino-sinuzita, greata sau

insomnie.

6.7.5. Desloratadina

Forme farmaceutice: cpr.filmate 5mg

sirop 0.5mg/ml

Desloratadina este un antihistaminic nesedativ, metabolit al loratadinei. Blocheaza

receptorii H1-histaminergici. Ca si loratadina nu depaseste bariera hematoencefalica, decât

foarte putin, însa se deosebeste de ea printr-o durata de actioune mai îndelungata. Efectele

anticolinergice ale desloratadinei sunt minime. Nu prelungeste intervalul QT si riscul aritmiei

ventriculare este neînsemnat.

Indicatii: Rinita alergica sezoniera si perena, pruritul, hiperemia conjunctivala si

hiperlacrimatia, urticaria idiopatica.

Utilizare terapeutica: Adulti si copii peste 12 ani câte 5 mg o data pe zi.

Supradozare: Somnolenta, aritmii cardiace, inclusiv torsades de pointes, cefalee.

Tratament: Voma indusa sau lavaj gastric, carbune activat, laxative osmotice, terapie

simptomatica. Hemodializa este ineficienta.

Efecte adverse: Greata, voma, diaree, dureri abdominale, oboseala, faringita,

uscaciunea gurii, somnolenta, cefalee, ameteli, tahicardie.

Contraindicatii: Hipersensibilitatea la preparat , vârsta sub 2 ani.

41

Interactiuni: Cimetidina, ketoconazolul, eritromicina, cloramfenicolul retin

metabolizarea desloratadinei în organism, îi cresc concentratia plasmatica, eficacitatea si

toxicitatea.

Precautii: Desloratadina trece în laptele matern si în perioada lactatiei se va administra

cu atentie. Se va administra cu atentie în insuficienta renala severa.[20]

42

CAP. 7. CONCLUZII

1. Histamina este un mediator sintetizat, stocat şi eliberat în organism, implicat în procese

fiziologice şi patologice de la nivel central şi periferic.

2. Efectele histaminei se desfăşoară prin intermediul receptorilor specifici histaminergici H1,

H2, H3, H4, receptori cuplaţi cu proteina G. S-au făcut noi descoperiri în mecanismul de

acţiune al histaminei pe receptorii H1 şi H2, iar rolul receptorilor presinaptici în transmisia

nervoasă şi mai recent descrişii receptori H1, implicate în reglarea funcţiei imune, sunt

îndelung studiaţi.

3. Antihistaminicele H1, descrise până în prezent ca antagonişti competitivi pe receptorii

histaminergici, sunt astăzi considerate agonişti inverşi, care leagă şi stabilizează

conformaţia inactivă a receptorilor, deplasând echilibrul spre starea inactivă a acestora.

4. Antihistaminicele H1 au fost studiate în ultimul timp pentru efectele lor antialergice-

antiinflamatoare. Aceste efecte pot fi receptor-dependente (expresia proteinelor de

adeziune, migrarea celulelor inflamatoare, activitate antibradikininica) sau receptor-

independente (inhibarea degranulării mastocitelor şi inhibarea eliberării de histamine din

bazofile, inhibarea activităţii celulelor inflamatoare).

5. Sfera afecţiunilor ce pot fi tratate sau ameliorate cu antihistaminice H1 este foarte largă. Ele

sunt folosite cu succes în rinita şi conjunctivită alergică (mai ales cele de generaţia a II-a),

pentru răceală şi gripă asociate cu alţi compuşi, în astmul alergic, unde rolul lor este mai

mult profilactic, reducând evoluţia spre criză de astm. Urticaria acută şi cronică, anafilaxia,

dermatitele atopice sunt alte afecţiuni în care se folosesc cu rezultate mai mult sau mai

puţin evidenţe antihistaminicele H1.

6. Indicaţiile lor nu sunt legate numai de efectele lor antialergice-antiinflamatoare, ele putând

fi folosite şi pentru efectele sedative, antivomitive, etc.

7. Farmacotoxicologia acestor compuşi se concentrează pe două aspecte: efectul sedativ,

marcat la antihistaminice H1 ale generaţiei I, care impune anumite limite în utilizare şi

efectul cardiotoxic care poate genera aritmii grave, chiar fatale.

43

8. Noi antihistaminice sunt sintetizate continuu, cele mai multe pe baza celor existente.

Acestea includ noi metaboliţi activi, enantiomeri activi şi alţi agenţi interesanţi cu

proprietăţi combinate, ca de exemplu afinitate antihistaminică H1/H2, etc.

9. Nici unul din antihistaminicele de generaţia a II-a nu pare a avea proprietăţi net superioare

celorlalte care să-l poată desemna în generaţia a III-a sau o nouă generaţie.

44

CAP. 8. BIBLIOGRAFIE

1. Buzoianu Anca-Dana – “Farmacologie” vol. 2, Ed. Medicală Universitatea- “Iuliu

Hateganu”, Cluj-Napoca 2006, pag. 279-282.

2. Cristea Aurelia Nicoleta- “Tratat de farmacologie”, Ediţia I-Ed. Medicală” 2005, pag.

639-659.

3. Cristea Aurelia- “Farmacologie generală”, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti

1998, pag. 348-351.

4. Coman O.A.- “Interacţiuni medicamentoase”, Ed. Medicală Bucureşti 1998, pag. 77-

80.

5. Dobrescu D. – “Farmacoterapie practică:, vol II, Ed. Medicală Bucureşti 1989, pag.

105-120.

6. Goodman & Gilman’s- “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, ediţia X, Ed. Mc

Graw Hill Coompanies 2001, pag.67, 581-593.

7. Hought LB- “Genomis Meets histamine receptor new subtype new receptor”, Mol.

Pharmacol., 2001, pag.59,415.

8. Horvath PH- “Antihistamines în rhinoconjunctivis”, In Simons FER, editor: Histamines

and H1_antihistamines în allergic disease ed. 2, Dekker Bew-York, 2002, pag. 179-

200.

9. Hendley J.O.- “Otitis media”, N. Eng J Med, 2002, pag. 347,1169

10. Ito S, - “Drug therapy for breast-feeding women”, N Engl. J. Med., 200, pag. 343, 118.

11. K. Frank Austen- “Boli ale hipersensibilităţii de tip imediat” în Harrison-Principiile

medicinei interne, ediţia 14 în limba română, Teora, 2003, 2047-2056.

12. Katzung B.G.- Basic and Clinical Pharmacology, Lange, 2007,255-277.

13. Kemp S. F., Lockey R. F. – “Anaphilaxis: a review of causes and mechanism”, J.

Allergy Clin. Immunol, 2002, pag. 110,341.

14. Landry Y. Gies J-P – “pharmacologie des cibles vers l’indication therapeutique”, Ed.

Dunod Paris, 2003, pag. 390-403.

15. Leurs R., Blandina P., Teford C., Timmerman H. – “Therapeutic potentials of

histamine H3 receptor agonists and antagonists”, Trends Pharmacol. Sci, 1998, pag. 19,

177, 183.

45

16. Lovenberg T. W., Roland B. L., Wilson S. J. est al. – “Cloning and funcţional

expression of the human histamine-H3- receptor”, Mol Pharmacol, 1999, pag.55,1101.

17. Leung D.Y.- “Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic

intervention, J. Allergy Clin. Immunol. 200, pag. 105,860.

18. Lindquist M., Edwards I.R. – “Risk of nonsedating antihistamines”, Lancet 1997, pag.

349, 1332.

19. Mc. Clellan K., Jarvis B. – “Desloratadine” Drugs, 2001,61(6), pag. 789,796.

20. Middleton E., Ellis F., Yunginger W. J, Charles E.R., Adkinson N. F., Busse W. –

Allergy: Principles and Practice Fifth edition, vol I, Ed Wairan Ltd., New York 1998,

pag. 614-616,628-632.

21. Manolescu E. – “Farmacologie” – Ed. Didactică şi Pedagogică Bucureşti, pag. 149-

154.

22. Markham A., Goa K.L. – “ketotifen: a review of it’s therapeuticefficacy în

dermatological disordes “, Clin Immunother 1996, pag. 5,400.

23. Memomed 2009. Ed. Minesan, Bucureşti, 2009.

24. Popescu F.D.- “Antihistaminicele în alergologie”, Ed. Universitară “Carol Davila”

Bucureşti 2003, pag. 5-199.

25. Stroescu Valentin – “Farmacologie”, Ed. ALL Medicinalis- Bucureşti 1993, pag. 120-

125.

26. Simons F.E.R., Simons K.J.- “the pharmacology and use of H1 –receptor antagonist

drugs “, N. Engl. J. Med. 1994, pag. 330,1663.

27. Stroescu Valentin – “Bazele farmacologice ale practicii medicale”, Ed. Medicală

Bucureşti 1998, pag.99-101.

28. Slater J. W. Zechnich A. D., Haxby D.G. – “Second generation antihistamines.

Acomparative reviews”, Drugs, 1999,57(1), pag. 31-47.

29. Stroescu Valentin – “Baze farmacologice ale practicii medicale”, Ed. Med. Craiova

1955, pag. 761-768.

30. Simons K.J., Simons F.E.R.- “H1-receptor antagonists: pharmacokinetics and clinical

pharmacology”, Clinical allergy and Immunologi Ed. Dekker Inc. New York 1996,

pag. 175-213.

31. Simons F.E.R.- “Non- cardiac adverse effects of antihistamines (H1-

receptorantagonists”, Clin Exp. Allergy 1999,29(S3), pag. 125-132.

32. Simons F.E.R., Freaser T. G., Reggin J. D. – “Comparison of central nervous system

effects produced by six H1- receptor antagonists”, Clin. Exp. Allergy 1996, pag.

26,1092.

46

33. Schatz M. – “H1 – Antihistamines în pregnancy and lactation”, în Simons F.E.R.,”

Histamine and H1-antihistamines în allergic disease” ed. 2, Ed Deckker New York

2002 pag. 421.

34. Woosley R.L. – Cardiac actions of antihistamines”, Annu Rev Pharmacol. Toxicol

1996, pag. 36,233

47