Maladiile autoimune a glandelor endocrine Perioada acut al manifestrilor clinice a autoimunitii glandelor endocrine poate fi nsoit de modificri hematologice (leucocitoz, majorarea VSH, creterea PCR) caracteristice tuturor proceselor inflamatorii n dependen de severitatea lor. Prezena febrei depinde de secreia celular a IL-1 i TNF ca rezulat al activrii sistemului mononuclear fagocitar de ctre andotoxinele bacteriilor i de detritusul celulelor alterate. Diabetul zaharat autoimun. La baza mecanismelor imune a diabetului zaharat insulinodependent sau diabetul zaharat autoimun de tipul 1 (DZ 1) st distrucia celulelor a pancreasului i insuficiena insulinic de divers nivel ce conduce la dereglarea metabolismului glucidic etc n toate organele i esuturi. Apariia maladiei este dependent de un complex de factori genetici, infecioi (virali), imunopatologici, dismetabolici i hormonali, de asemenea i aciunea factorilor mediului ambiant (fig. 1). Exist diferene n participarea factorilor autoimuni n diverse variante de dezvoltare a diabetului zaharat de tip 1. n unele variante mai posibil ar fi participarea virionilor, n dezvoltarea lui. Pentru DZ de tip 1 n asociere cu sindromul poliglandular snt caracteristici anticorpii anti-celulele , anti-insulin, anti-ADN, antitiroid, antisuprarenale, antigastrale, hipergamaglobulinemia, prezena alopeciei i artralgiei, majorarea glandelor salivare. Diabetul zaharat tip 1 idiopatic n-are semne de maladie autoimun, dar este nsoit de distrucia celulelor . Exist legtur evident ntre apariia DZ tip 1 i fenotipil HLA: pacienii rasei albe posed Ag HLA-DR3, HLA-DQ2, HLA-DR4, HLA-DQ8, de asemenea HLA-DQ A1, HLA-DQ B1 la europeni. Probabilitatea dezvoltrii DZ 1 este nalt la heterozigoi, care posed genele moleculelor DQ2 i DQ8. Predispoziia la diabet este poligenic fiind dependent de fenotip, inclusiv i de prezena antigenelor HLA-B8 i HLA-B15. Este important asociaia acestor gene a sistemului HLA cu alelele genice diabetogene responsabile de regenerarea slab a celulelor i genei care codific sinteza slab a a insulinei (cromozomul 15). Exist legtur i cu influena toxinelor chimice, de exp., N-3-piridilmetil-N-P-nitrofenil (vacor) n urin. Aloxanul i nitrozoamidul, antibioticul streptozotocina distruge celule a unor mamifere. Posibilitatea dezvoltrii diabetului crete brusc dac concomitent este sczut imunitatea local antiviral la virionii pancreotropi (Coxsachie B4, rubeola, parotita, virionul encefalomielitei). Tropismul virionilor la epiteliul glandei este dependent i de prezena unor alele genice a lanului variabil a receptorului celular T (TCR) i genei fragmentului variabil a lanului greu IgG. Virionii stimuleaz de asemenea sinteza anticorpilor care reacioneaz ncruciat cu Ag organospecifice, n particular cu glutamatdecarboxilaza ca rezultat al epitopilor comuni (mimicria antigenic). n final, celulele T i imunoglobulinele induc dezvoltarea reaciei specifice autoimune la celulele pacreatice datorat analogiei comune a epitopilor virali i autoantigenului i nu manifest aprare antiviral. Pe celulele sub infuena IFN- indus n limfocitele T de unii virioni apar antigenele DR i celulele devin antigenprezentatoare cu inducerea reaciei imune fa de moleculele organospecifice proprii. Pe de alt parte, IFN activeaz killerii naturali care altereaz celulele . Indicatorii rolului virionilor n geneza maladiei snt infeciile suportate i creterea nivelului de anticorpi n dinamica bolii. Virionii, anticorpii organospecifici care activeaz complementul sau leag celulele K, limfocitele citotoxice CD8+ altereaz direct celulele . Macrofagele activate de citokinele eliberate de limfocitele T secret IL-1, TNF, oxidul de azot i peroxide distrug insulele glandei i n primul rnd celulele . IL-1 intensific sinteza NO n celulele ce contribuie la apoptoza lor. Se observ infiltraia limfo- i monocitar a insulelor Langerhans, distrucia lor, scderea secreiei de insulin, apare insulita ce coicide cu simptomele principale ale maladiei. Insulita uman poate fi apreciat ca o reacie de tip ntrziat n care particip TH1 i TH2. IFN- produs de TH1 are aciune citotoxic direct asupra celulelor dup mecanismul de apoptoz, pe cnd la el snt rezistente limfocitele autoreactive. Cantitatea de limfocite T i B n sngele pacienilor cu DZ tip 1 esenial nu se modific, dar este majorat coraportul TH / TS. Predomin TH1 i citokinele lor: IFN-, IL-2. Importana diagnostic are aprecierea fenotipului HLA, anticorpilor anti-epidermocitele insulare albe i receptorilor insulinici celulari, de asemenea sensibilizarea leucocitelor. Autoanticorpii au specificitate la Ag citoplasmatice i superficiale a celulelor date i snt organospecifice (tab. 1). Ei se leag de toate aceste tipuri de celule i nu numai de celulele productoare de insulin.Tabelul 1Spectrul autoanticorpilor n diabetul zaharat insulindependentAntigene Localizarea antigenelorMetode de testare a autoanticorpilorFrecvena autoanticorpilor i apariia lor

Celulele insulare (GAD, IA-2 etc)Toate celulele insulareImunofluorescena indirect pe seciunile congelate a pancreasului uman70-80% n perioada iniial

InsulinaCelulele Imunoprecipitarea 125I etc40-50% (stadiul preclinic i copii)

Decarboxilaza acidului glutamic (GAD)Toate celulele insulareELISA cu enzima recombinant70-80% (I stadiu)

37 kD/40kD, fragmentele tirozinfosfatazei (IA-2)Toate celulele insulareImunoprecipitarea IA-2 marcat70-80% (prediabet) i copiii cu forma progresiv rapid

Anticorpii anticitoplamatici a celulelor insulare snt identificai prin utilizarea imunofluorescenei indirecte pe seciunile pancreasului uman i de obolani avnd ca standard unitatea JDF (Juvenile Diabetes Foundation). Are loc legarea cu antigenele sumare citoplasmatice (GAD, IA-2 etc). Acstea frecvent snt depistate n DZ tip 1 i la copiii cu dereglri a metabolismului glucidic i tiroidita autoimun. n DZ de tip 1 exist anticorpi anti-enzim citoplasmatic dehidrogenaza acidului glutamic (GAD) care catalizeaz transformarea glutamatului n acidul aminouleios-gama. Enzima dat are epitopi comuni cu virusul Coxsachie i este inhibitorul neurotransmitor a sistemului nervos central, iar n pancreas este factor paracrin. Nivelul anticorpilor fa de acest factor este majorat n dereglarea sever neurologic sindromul stiff man manifest prin contracia muscular de lung durat i nu rareori asociat cu DZ de tip 1. Anticorpii anti-GAD 65 snt prezeni la 80% de pacieni cu debut al diabetului i apar naintea manifestrilor clinice. IA-2 i omologul JA-2 (fogrin) tirozinfosfataza transmembranar este autoantigenul principal al granulelor celulelor insulare n DZ. Anticorpii la acest Ag snt testai n stadiul preclinic i la 70% pacieni cu debut al diabetului, inclusiv i n absena lor la GAD. Aceeai importan o au i anticorpii anti-fragmentele acestei enzimi(37kDa i 40 kDa). Ac anti-celulele insulare, antiglutamatcarboxilaza, anti-IA-2 se apreciaz la 10% dintre rudele pacienilor. Ei apar n stadiile precoce a maladiei i snt criterii dignostice pentru identificarea prediabetului. Apariia anticorpilor la insulin este markerul riscului de dezvoltare a imunodependenei (se testeaz la 35-40% de bolnavi). Anticorpi anti-proteinele: DNA topoizomeraza, Glima 38, hsp 70 etc snt ntlnii la un ir de pacieni. Anticorpi anti-receptor pentru insulin (MM 300kDa) snt prezeni pe suprafaa celulelor (ficatului, leucocitelor etc), blocndu-i i induc sindromul rezistenei la insulin. Acest rol poate fi realizat i de Ac antiidiopatici fa de Ac antiinsulinici. Pentru detecia acestor Ac IgG, limfocitele sau monocitele donatorului snt incubate cu serul sanguin al pacientului i ser martor la 220C timp de 1-3 ore. Dup splare se apreciaz gradul de legare + insulinei marcate 125I de aceeai cantitate de celule n proba cu serul pacientului i n proba martor. Scderea legrii insulinei marcate cu 20% i mai mult manifest despre prezena anticorpilor blocani pentru receptori. Titrul Ac la inhibiia legrii de 50% a insulinei constituie 1:4 - 1:400 i coreleaz cu manifestrile clinice. n 83% cazuri n DZ se testeaz Ac anti-ADN de tipul I cu toate c ei n-au informaiune diagnostic. A fost constatat sensibilizarea limfocitelor pacienilor cu DZ la Ag organospecifice a epidermocitelor albe insulare (RTBL, reacia de inhibiie a migraiei leucocitelor). Dar rspunsul mononuclearelor sanguine a pacienilor la insulin, de obicei este slab i se nregistreaz n 50% cazuri. Limfocitele T reacioneaz mai intensiv la proinsulin. Au fost constatate coraporturi inverse dintre rspunsul celulelor T i prezena Ac anti-GAD65, ce apreciaz dezvoltarea formelor preclinice a diabetului. Predominarea rspunsului TH2 (cu Ac IgG2 i IgG4) sau TH1 (cu Ag IgG1 i IgG3) poate fi constatat absena progresrii prediabetului n diabet (predomin TH2 i citokinele lor) sau debutul lui (predomin TH1 i citokinele lor). Prin biopsia punctat a fost constat infiltraia celulelor T CD8+ i expresia majorat a moleculelor HLA de clasa I pe celulele insulare. Dovezile sumare ale reaciilor autoimune n diabet snt: infiltrarea mononuclear a insulelor la om i animale; legtura dezvoltrii diabetului cu sistemul HLA; remisia la pacienii cu formele iniiale de diabet dup terapia imunodepresiv (ciclosporina, azotioprin, corticosteroizi); prezena Ac anti-Ag pancreasului i conexiunea legtura lor cu clinica maladiei: Ac anti-Ag membranare a celulelor (citotoxice); Ac anti-Ag citoplasmatice a tuturor celulelor insulare; Ac anti-glutamatdecarboxilaz; Ac anti-insulina; Ac anti-receptor pentru insulin; Ac anti-IA-2 (tirozin-fosfataza-transmembranar); Prezena celulelor T activate de Ag celulelor i limfocitelor citotoxice; Inhibiia diabetului la murine prin crearea toleranei la autoantigenele pancreasului; Tranferul adoptiv a diabetului cu celulele T la oareci i obolani; Inhibiia dezvoltrii diabetului experimental cu anticorpi monoclonali anti-CD4+ i CD8+ i imunodepresante (ciclosporina A).n dezvoltara DZ se evideniaz cteva etape clinico-imunologice:I stadie prediabet, predispoziia genofenotipic i prezena factorilor necesari pentru realizarea ei (virusuri, factori exogeni), autoanticorpi naturali i clonele autoreactive a limfocitelor T;Stadiul II inducia procesului autoimun cu participarea factorilor exogeni, virusurilor, activarea primar a macrofagelor, TH1, apariia citokinelor i antigenelor HLA de clasa II pe celulele , apoptoza lor, eliminarea Ag organospecifice.Stadiul III imunomodularea i activarea rspunsului la Ag organospecifice, proliferarea clonelor limfocitare T i B cu tropism nalt la Ag organospecifice i apariia Ac de divers specificitate (inclusiv la insulin), infiltraia mononuclear a insulelor, dezvoltarea insulitei i scderea secreiei de insulin la stimularea cu glucoz.Stadiul IV activarea procesului autoimun, distrucia celulelor , insulelor, intensificarea scderii de secreie a insulinei la stimularea cu glucoz, apariia primelor semne de diabet.Stadiul V insulit pogresiv, distrucia a 85-90% de celule , diabetul clinic manifest.Maladia imunogeficitar dismetaboic n DZ tip 1 snt manifeste semnele de imunodeficien secundar cu apariia frecvent a infeciilor tractului urinar, nu rareori n asociere cu alterarea tractului gastro-intestinal. Datorit dereglrilor metabolismului glucidic, ulterior i a altor tipuri metabolice n formele medii i severe de DZ snt inhibate funciili diferitor verigi ale SI, celulele cruia n continuu prolifereaz, difereniaz i au nivel nalt metabolic. La leucocitele pacienilor cu DZ 1 snt dereglate adezia, chemotaxisul, fagocitoza i alte funcii. Dismetabolismul indus de insuficiena de insulin i hiperglicemie provoac eliberarea din celule (endoteliu, leucocite, trombocite) a substanelor biologic active (endotelina, factorul trombocitar de cretere, citokine leucocitare) care induc prima etap de dezvoltare a alterrilor vasculare i microangiopatii. Microangiopatia nsoete permanent diabetul, conduce la dereglarea microcirculaiei, hipoxie i contribuie la minorizarea imunitii locale, concomitent provocnd puseul respirator n neutrofile, cu eliminarea enzimelor i mediatorilor, radicalilor membranoactivi, oxidului de azot care altereaz celulele, activeaz complementul i ca rezultat inflamaia nespecific i alterarea tisular. Datorit permeabilitii vasculare crescut, majorrii adeziei endoteliului, leucocitele infiltreaz peretele vascular intensificnd vasculita aparent. Distrucia endoteliului i altor celule contribuie la formarea trombocitelor i dezvoltarea reaciei autoimune. Celulele B activate secret Ac care se leag cu diverite structuri trombocite, fragmente ale endoteliului alterat, lipoproteide de densitate joas etc. Complexele imune aparente activeaz complementul, produsele cruia (C3a, C5a etc) intensific i mai mult inflamaia, ptrund i se depun pe intim. Macrofagele i limfocitele activate elimin citokine care stimuleaz hiperplazia celulelor musculaturii netede i celor mezangiale la care contribuie i Ac ce n final majoreaz matrixul. Procese analoage apar n toate organele bogat vascularizate. n rinichi aceasta conduce la alterarea glomerulelor, sedimentarea pe membrana bazal a Ig, componentelor C, complexelor imune ce intensific alterrile primare, induc distrucia glomerulelor. Pe de alt parte, hiperglicemia intensific glicozilarea proteinelor, inclusiv a Ig, n special IgG cu modificarea proprietilor lor i scderea funciilor de aprare. Demielinizarea fibrelor nervoase i dereglrile metabolice a neuronilor induc apariia Ac anti-fosfolipide, anti-factorul de cretere a fibrelor nervoase. Dereglrile SI n diabet clinic se manifest prin sensibilitatea majorat a pacienilor la tuberculoz cu evoluie sever, ce este dependent de insuficiena activitii macrofagelor i limfocitelor T killer efectorii principali ai imunitii anti- micobacterii cu parazitism intracelular. Prezena disimunoglobulinemiei, sinteza de Ac, scderea funciei cantitative a limfocitelor T, inhibiia fagocitozei, activrii complementului, interferonului conduce la sensibilitatea majo a organismului la flora divers bacterian a mucoaselor sistemului urogenital, intestinal, respirator cu dezvoltarea infeciilor. Scderea imunitii, rezistenei nespecifice snt cauzele dezvoltrii frecvente a florei purulente a pielii, stratului adipozosubcutanat, esutului osos, ce conduce la creterea nivelului de citokine inflamatorii (IL-1, TNF). Este sczut nivelul limfocitelor T CD4+, activitatea timic seric, IgM, IgG1, IgA snt majorate, este inhibat rspunsul la PHA n serul autolog. Este recomandat tactivina n perioada acut i la DZ de tip 1 compensat cte 1,75-2 mcg/kg a masei corporale n 24 ore, s/c n 1,2,3,6 i a 9 zi. Astfel, n DZ 1 se devolt maladia dismetabolic imunodeficitar. La apariia complicaiilor infecioase se administreaz remediile antibacteriene i imunostimulatoare (tactivina, timolina, mielopida, polioxidoniu, licopid etc. Alergia la insulin. Preparatele de insulin xenogene induc sinteza de Ac IgG i IgE anti-determinantele de specie. Aprecierea sensibilizaiei la insulin se realizeaz cu ajutorul probelor cutanate i metodelor de laborator (ELISA, precipitare, RHAI etc). Concomitent cu xenoanticorpii (anti-insulinici de origine animalier pot aprea i Ac anti-insulinici veridici la care au fost identificai Ac antiidiopatici cu specificitatea receptorul pentru insulin. Reaciile la injeciile de insulin obinuit i prolongat pot fi locale i generalizate i mai frecvent apar la insulina de origine porcin comparativ cu insulina recombinat uman. Reacii minore se observ la 40% bolnavi cu manifestri de edem, erupii, hiperemie mai frecvent dup 15 min 4 ore. Uneori reaciile au caracter bifazic: timpurii dup o or i tardive de tipul Arthius dup 4-6 ore. n majoritatea cazurilor ele se dezvolt peste 1-4 sptmni dup insulinoterapie i dispar spontan sau pe fondalul terapiei antialergice. Dar unele reacii locale pot evalua n cele generalizate. ntre ruperea terapiei la apariia simptomelor locale majoreaz riscul apariiei reaciilor generalizate la utilizarea lor ulterioar (urticarie, bronhospasm, hipotonie). Mai severe snt ocul anafilactic i toxicodermiile severe care pot fi asociate cu rezistena imun la insulin datorit prezenei Ac antiinsulnici. Alergia la insulina bovin i porcin de regul este asigurat de Ac IgG i IgE cu specificitate fa de determinantele xenogene.Prezena Ac IgG este de informaie minor pentru diagnosticul alergiei i nu coreleaz cu clinica maladiei, pot fi blocante mpiedicnd sinteza IgE la insulin. Dar Ac IgG antiinsulin la legarea ei snt capabili s inhibe activitatea fiziologic a hormonului ce conduce la insulinorezisten; ultima este observat la niveluri nalte de Ac IgG, de regul, la bolnavii de vrst mai mare de 40 ani n primul an de terapie. Pentru anularea ei se administreaz corticosteroizii (cte 60-100mg/zi de prednizolon). Efectul apare peste 2 sptmni, dar tratamentul cu doze mici se reazeaz n 6-12 luni. Alt mecanism al insulinorezistenei imune este dependent de prezena Ac anti-receptor pentru insulin pe celule. Insulinorezistena antireceptor este nsoit de hiperglicemia major, care este dificil n tratament, chiar cu doze mari de insulin (mii de uniti). Nivelul anticorpilor pot fi majori ( pn la 1:4000). Uneori snt eficace imunodepresantele, plasmafereza. Apariia remediilor insulinice umane monocomponente cu purificare nalt a condus la micorarea reaciilor secundare. Cu toate acestea, deoarece aceste remadii au fost obinute pri procedee recombinante (inocularea genei insulinei umane n ADN plasmidei E. coli etc) ele pot conine urme de Ag ale microorganismului care le-a sintetizat cu apariia reacilor alergice. Pe de alt parte, aceste preparate pot fi imunogene la modificariea structurii teriare. Au fost descrise reacii de tip ntrziat la insulina semisintetic care apreau peste 24-72 ore dup inocularea i/c a preparatului de genez uman i animalier. i reacia limfocitelor la insulin (RBTL, RIML) erau pozitive la suplimentarea culturii celulare cu 2 - 0,25 un/ml de preparat. La pacienii cu diabet se mai ntlnesc reaciile la insulin ca hormon. n acest caz reaciile alergice pot fie nregistrate la preparatele de orice origine. n cazul incompatibilitii alergice este recomandat selectarea preparatului cu alergenitate minor prin testarea de laborator i utilizarea probelor cutanate. Ultimele, de regul snt pozitive la jumtate din bolnavii care au utilizat insulina animalier. Utilizarea metodelor de laborator include aprecierea Ac de clasa IgE i IgG n serul sanguin la preparatele de diferit genez, sensibilizarea bazofilelor, granulocitelor i limfocitelor T. Preparatele care n-au indus reacii pozitive sau au demonstrat reacii minimale snt utilizate pentru testarea standard cutanat. Pentru testul pric n dependen de rezultatele controlului de laborator poate fi utilizat concentraia insulinei le la 1 pn la 10 un/ml (reacii slabe) sau testarea insulinei intacte (reacii negative). Pentru probele i/c primar se utilizeaz 15 un/ml i la un rezultat negativ peste o or se testeaz urmtoarea diluie. n ultima prob se utilizeaz preparatul nediluat. n cazul reaciilor alergice la toate preparatele i necesitatea de administrare a insulinei pacientului i se administreaz 60 mg de prednizolon i remedii antihistaminice. Injeciile nu se suspendeaz dac insulina a fost inoculat pe parcursul a 24 ore. De regul, se inoculeaz 1/3 din doz care a demonstrat reacie i pe parcursul a 24 ore se majoreaz cu 2-5 un pn la atingerea dozei curative. Dup 24 ore din momentul reaciei generalizate se efectuiaz desensibilizarea cu insulin reactogen minor. Protocolul desensibilizrii cu insulin include 6 injecii i/c cu 0,00001; 0,0001; 0,001; 0,01; 0,1; 1 un i 7 injecii s/c 2; 4; 8; 12; 16; 20; 25 un care se efectuiaz la orele 7, 12, 16 n primele 3 zile, la a 4 zi la orele 7, 12; la a 5 i a 6 zi la ora 7. Ulterior se mrete doza cu 5 un pe zi pn la doza cu 5 un pe zi pn la doza terapeutic. n cetoacidoz dozele snt inoculate peste 15-30 min reieind din tolerana lui.Imunoterapia i imunocorecia. Inhibiia reaciei autoimune cu imunodepresante (azotioprin 2 mg/cg/24 ore) i corticosteroizi este mai eficace n perioada timpurie cnd sunt utilizate preparatele hipozaharide tabletizate. n 50% cazuri cura cu ciclosporina A (2-10 mg/kg/24 ore) n perioada debutului diabetului nu mai trziu de 8 sptmni din momentul diagnosticului mbuntete starea bolnavilor. Dup suspendarea preparatului starea poate s se nruteasc rapid. Administrarea i/v a imunoglobulinei inhib sinteza autoanticorpilor (400 mg/kg peste o zi de 5 ori). Curele se repet peste 15 zile, 1 lun, 6 luni. Dup curelel de imunoglobulin se majoreaz secreia de insulin autolog. Iradierea ulraviolet a sngelui mbuntete metabolismul, activeaz leucocitele, inhib autoalergia. Fitoimunostimulatoarele care posed i efect hipoglicemic snt indicate, n secial, n primul an maldiv (tinctura jensen 25 picturi de 3 ori pe zi; tinctura ... 30-40 picturi de 3 ori pe zi pn la mas, extract Eleuterococa fluid 20 de picturi x 3 ori pe zi pn la mas; ..... (0,5 pahar de 4-5 ori pe zi pn la mas). Arfazetin ..........., fasole, .... cte 0,5 pahar x 2-3 ori pe zi.Efect benign au plasmafereza (4 cursuri pe parcursul a 2 sptmni, nicotinamid, vit D (8-12 sptmni i/m 100000 Un), infuziile i/v a insulinei.Transplantul pancreasului i celulelor . Transplantul alogen induce reacii imune de rejet datorit incompatibilitii dup sistemul antigenic HLA. n prealabil este necesar tiparea lor la donator i recipient pentru selecia celei mai compatibile perechi. Reacia aparent la Ag incompatibile este supresat cu ciclosporina A i glucocorticosteroizi. Au fost ntreprinse transplantri a celulelor de origine porcin sau embrionilor umani n muchii antrenori ai abdomenului. Dar far terapia imunodepresiv ele funcionau nu mai nalt de 3-4 luni. Mai perspectiv este transplantarea lor n camere de difuzie din care poate difunda insulina i nu pot ptrunde celulele imune. Sindromul autoimun insulinic se caracterizeaz printr-un titru nalt de Ac antiinsulin, hiperinsulinemie i sindromul recidivant hipoglicemic. Predispoziia genetic este asociat cu Ag HLA-DR4, HLA-B17 etc. Cauzele acestui sindrom ar fi formarea insulinei modificate, terapia zobului toxic difuz cu tiamazol care stimuleaz producia de Ac antiinsulinici, terapia cu penicilamine, glutation, procainamid, hidralazin i alte preparate care pot induce efect analog, combinaia diferitor factori care stimuleaz sinteza Ac antiinsulinici. n sngele pacienilor cu sindrom autoimun insulinic o parte din insulin este lagat cu Ac, iar alta se gsete n form liber, concentraia creia scade la ptrunderea glucozei. Complexele imune disociaz, este eliberarea insulinei, iar ptrunderea unei porii noi de insulin din celulele glandei induce sindromul hipoglicemic. Pentru diagnosticul patologiei se apreciaz nivelul Ac antiinsulinici, insulina legat cu Ac i cea liber, de asemenea autoanticorpii la Ag altor glande.1