Managementul Coagularii Si Terapia Cu Derivate de Sange Prof Dr. Grigore Tinica, Dr. Barbieru...

1

MANAGEMENTUL

COAGULARII SI TERAPIA

CU DERIVATE DE SANGE

Prof. Dr. GrigoreTinica dr. Barbieru Mihaela

2

CUPRINS

1. Hemostaza fiziologica...............................................................................................3

1.1 Hemostaza primara...................................................................................................3

1.2 Hemostaza secundara ( coagularea ).........................................................................5

1.3 Fibrinoliza...............................................................................................................11

2. Tulburari ale hemostazei.......................................................................................13

2.1 Diateze trombotice..................................................................................................13

2.2 Diateze hemoragice................................................................................................20

Teste biologice de explorare a hemostaze in cadrul sindroamelor

hemoragice....................................... ............................................................................21

Purpure vasculare................................................................................... ...............26

Purpure trombocitopenice..................................................................... ...............27

Trombocitopatii...................................................................................... ..............28

Coagulopatii............................................................................................ ..............30

3. Tratamentul anticoagulant............................................................................... ....36

3.1 Heparinele...............................................................................................................36

3.2 Antagonistii vitaminei K.........................................................................................44

4. Profilaxia antitrombotica in protezele valvulare............................................... 48

5. Tratamentul anticoagulant in protezele vasculare............................................ 50

6. Transfuzia................................................................................................................52

6.1 Grupe sanguine si antigeni specifici...................................................................... 52

6.2 Probe de compatibilitate....................................................................................... 53

6.3 Reactii adverse ale transfuziei................................................................................53

6.4 Conservarea produselor sanguine.......................................................................... 57

6.5 Sange si derivati.................................................................................................... 58

6.6 Alternative la transfuzia de sange allogen................................................ .............68

7. Anomalii ale hemostazei la pacientii cardiaci supusi interventiilor

chirurgicale cardiace.................................................................................................71

7.1 Screening-ul preoperator al hemostazei.................................................................71

7.2 Tulburari ale hemostazei dobandite intraoperator..................................................73

7.3 Profilaxia anomaliilor dobandite............................................................................81

8. Managementul hemoragiei post by-pass cardiopulmonar..................................84

8.1 Evaluarea functiei hemostatice...............................................................................84

8.2 Hemoragia datorata unei hemostaze chirurgicale inadecvate.................................86

8.3 Terapia suportiva....................................................................................................87

8.4 Tratamentul deficientelor hemostatice post by-pass...............................................88

Bibliografie..................................................................................................................91

3

HEMOSTAZA FIZIOLOGICA

Hemostaza fiziologica implica un echilibru intre doua procese opuse care se

desfasoara simultan: formarea cheagului sanguin si fibrinoliza. Formarea cheagului

presupune interactiunea dintre endoteliu vascular, plachete si factorii de coagulare si

consta din doua etape: hemostaza primara si hemostaza secundara ( presupune

activarea cascadei coagularii).

I. Hemostaza primara

Are drept scop formarea trombusului alb , constituit in principal din plachete si

cateva fibre de fibrina care il consolideaza.

La aceasta etapa participa endoteliul vascular si plachetele.

1.Endoteliul vascular: este cel mai important constituient al peretelui vascular

; s-au pus in evidenta numerosi factori sintetizati in celulele endoteliale , cu diverse

actiuni:

●factori protrombotici: factorul tisular, factorul von Willebrand, inhibitorul

activatorului tisular al plasminogenului ( PAI 1 si PAI 2), factorul activator plachetar(

PAF), endotelinele, moleculele de adeziune (E-LAM1, YCAM1si 2, VCAM1),

fibronectina, colagenii;

●factori antitrombotici: proteina S, trombomodulina, heparina sulfat, antitrombina

III, activatorul plasminogenului tisular, urokinaza, EDRF,NO, prostaciclina ( PGI2);

●factori vasodilatatori: prostaciclina PGI2, oxidul nitric;

●factori vasoconstrictori: endoteline ( ET-1, ET-2, ET-3).

In conditii fiziologice endoteliul vascular intact nu va reactiona cu trombocitele

sau cu alte componente sanguine. De asemenea , in conditii de flux sanguin normal nu

are loc depunerea de componenti sanguini la nivelul peretelui. Acest efect este datorat

actiunii insumate a mai multor factori, cu pondere variabila:

● incarcatura electrica similara a endoteliului si plachetelor sanguine va duce la

crearea unor forte de respingere;

● celula endoteliala intacta are capacitatea functionala ca in situatia stimularii sale

prin contactul cu urme de trombina sau trombocite activate sa produca substante

antitrombotice descries mai sus , care vor limita sau inhiba formarea agregatelor

plachetare;

● existenta ectonucleazei ( enzima fixata pe endoteliu )va transforma ADP-ul

eliberat din agregatele plachetare in AMPc care diminua-inhiba agregarea.

4

Cand endoteliul vascular este lezat , se produc modificari care vor conduce la

initierea aderarii si agregarii plachetare.

2. Plachetele ( trombocitele ): elemente figurate produse din citoplasma

megacariocitelor, au un diametru longitudinal de 2-4µ si un diametru transversal de

1µ; numarul de trombocite este de 150 000 - 300000/mmc; timpul de supravietuire de

7-11 zile. Nu prezinta nucleu. Membrana celulara se prelungeste intracitoplasmatic

printr-un sistem canalicular deschis. In citoplasma se mai gasesc microtubule si

formatiuni fibrilare cu rol de citoschelet , precum si trei tipuri de granule:

- granule alfa: contin factorul von Willebrand, factorul 4 plachetar, PDGF;

- granule dense:contin calciu, adenine nucleotide, serotonina;

-granule lizozomale:contin hidrolaze acide.

La exterior prezinta un invelis de mucopolizaharide cu rol in adezivitatea

plachetara si absorbtia fibrinogenului si a factorului VIII.

Membrana este constituita din glicoproteine , fosfolipide si colesterol.

Glicoproteinele au un rol esential structural si functional. Unele dintre ele , foarte

bogate in acid sialic, poarta sarcini negative cu rol de respingere intre celule, altele au

rol de receptor. Cele mai importante sunt complexele Ib-IX si IIb- IIIa.

complexul Ib-IX- complex transmembranar cu rol de receptor pentru trombina si

factorul von Willebrand, in adezivitatea plachetara;

complexul IIb-IIIa-apartine familiei integrinelor; in timpul activarii, complexul isi

modifica conformatia si devine receptor pentru fibrinogen (esential in agregabilitatea

plachetara), pentru calciu, factorul von Willebrand.

Fiziologia hemostazei primare

Etapa hemostazei primare cuprinde:

a) contractia vasului sectionat -fenomen reflex ce poate fi eficient in oprirea

hemoragiei la nivelul vaselor de calibru mic.

b) adeziunea trombocitara -adica fixarea lor la structurile subendoteliale ( colagen,

microfibrile, membrana bazala); procesul necesita prezenta factorului von Willebrand

ce realizeaza legatura intre trombocite si structurile subendoteliale; fixarea se face pe

complexul Ib-IX dar si pe IIb-IIIa in functie de modalitatea de activare a

trombocitelor.

c) activarea trombocitara -urmeaza imediat adeziunii trombocitare si consta in

activitatea de sinteza si eliminarea continutului granulatiilor plachetare alfa, dense si

lizozomale. Exista doua tipuri de excretii:

-tipul I ce implica numai granulele dense si alfa; inductorii sunt: ADP,

adrenalina, serotonina, colagenul subendotelial, complexe immune, PAF, acid

arahidonic, trombina in doze mici;

-tipul II ce implica toate tipurile de granule si are ca inductor trombina in doze

mari.

5

In plus, trombocitele activate sintetizeaza prostaglandine si tromboxan A2

pornind de la acidul arahidonic .Toate substantele eliberate au rolul de a atrage alte

plachete in focar, de a le activa , de a determina agregarea trombocitara si favoriza

coagularea.

Produsii trombocitari importanti eliberati prin fenomenul de excretie sunt:

factorul 3 trombocitar- reprezentat de fosfolipidele acide din membrana

trombocitara care sunt expuse la suprafata membranei constituind substratul de

contact si fixare pentru diversi factori ai coagularii, etapa esentiala in coagulare;

factorul 4 trombocitar-numit si factorul antiheparinic trombocitar;

factorul 5 trombocitar- sau fibrinogenul trombocitar cu sensibilitate mai scazuta la

trombina fata de cel plasmatic;

antiplasmina- identica cu cea plasmatica , are rolul de protectie a fibrinei proaspat

formate;

factorul stabilizator al fibrinei- cu rol in transformarea fibrinei in forma sa

insolubila.

d) agregarea trombocitara -reprezinta proprietatea acestora de a se uni intre ele .

Inductorii agregarii (ADP, serotonina, tromboxanul A2, PAF, trombina) provoaca

modificari membranare, ce duc la gruparea complexelor IIb-IIIa cu modificarea lor

conformationala ce permite fixarea fibrinogenului si calciu. In acelasi timp factorii

coagularii se fixeaza la suprafata trombocitelor declansand urmatoarea etapa.

Rezulta astfel trombusul alb care creste in volum prin atragerea si activarea altor

trombocite circulante. Tot acest proces se afla sub control care limiteaza cresterea

acestuia. Astfel plasma degradeaza ADP, inhiba trombina prin antitrombine ,

degradeaza PAF, iar celulele endoteliale degradeza ADP, fixeaza si inactiveaza

trombina , sintetizeaza prostaciclina si EDRF , ambele fiind vasodilatatoare puternice

si inhibitoare ale excretiei plachetare.

II.Hemostaza secundara sau coagularea Coagularea are drept finalitate formarea trombului rosu, constituit din fibre de

fibrina ingloband hematii ; consta intr-o suita de reactii proteolitice , in care un

zimogen activat transforma un alt zimogen intr-o proteaza activa( cascada coagularii).

In procesul de coagulare intervin cel putin 13 factori ( notati in nomenclatura

internationala cu cifre romane de I-XIII , iar formele activate ale acestora notate cu “a

“) precum si o serie de factori mai recent descoperiti.

Factorul I : fibrinogenul –glicoproteina dimerica sintetizata in ficat si

functioneaza ca substrat specific al trombinei.

Factorul II : protrombina – glicoproteina monomerica sintetizata in ficat in

prezenta vitaminei K.

Factorul III : factorul tisular – este o lipoproteina transmembranara .

6

Factorul IV : calciu ionic , indispensabil tuturor etapelor coagularii.

Factorul V : proaccelerina ( precursorul accelerinei ), sintetizata in hepatocit

si megakariocit.

Factorul VI : accelerina ( factorul Va), proteina foarte labila, de origine

hepatica, fara activitate proteazica, stimuleaza activitatea proteazica a factorului Xa,

ducand la accelerarea transformarii protrombinei in trombina.

Factorul VII : proconvertina , glicoproteina monomerica dependenta de

vitamina K.

Factorul VIII : globulina antihemofilica A, alcatuita din mai multe subunitati

distincte sintetizate in ficat, splina, rinichi, tesut limfoid; este prezent doar in plasma

proaspata.

Factorul IX : globulina antihemofilica B sau factorul Cristmas este o

glicoproteina de origine hepatica prezenta in plasma sub forma inactiva; este activata

de F XIa ; dupa activare intervine ca proteaza in prima etapa a coagularii.

Factorul X : factorul Stuart-Prower , glicoproteina de origine hepatica (

sinteza dependenta de vitamina K).

Factorul XI : globulina antihemofilica C ( factorul Rosenthal ).

Factorul XII : factorul Hageman – de contact.

Factorul XIII : factor stabilizator al fibrinei .

Factorul von Willebrand : proteina transportoare a factorului VIII.

Proteina C si Proteina S – sintetizate in hepatocit , dependente de vit K.

Prekalicreina – gamaglobulina monomerica sintetizata in ficat.

Kininogenul cu masa moleculara mare (HMWK) alfaglobulina monomerica

sintetizata in ficat.

Trombomodulina sintetizata in celula endoteliala , exprimata pe suprafata

acesteia , rol de receptor pentru trombina.

Antitrombina III sintetizata in hepatocit, formeaza complexe cu haparina.

Clasificarea functionala a factorilor coagularii.

TRANSPEPTIDAZE PROTEAZE

SERICE

CO-FACTORI REGLATORI SI

ALTI FACTORI

Factor XIII Factor XII Factor V Factor von

Willebrand

Prekalicreina Factor VIII Proteina C

Factor XI HMWK, Trombomodulina

Factor X Kininogen Antitrombina III

Factor IX Factor tisular

Factor II Proteina S

Proteina C

7

Coagularea se desfasoara in patru etape :

formarea complexului protrombinazic;

formarea trombinei din protrombina sub actiunea complexului protrombinazic;

formarea fibrinei din fibrinogen sub actiunea trombinei;

consolidarea retelei de fibrina sub actiunea factorului XIII.

Reactiile implicate pot fi realizate prin factori cuprinsi exclusiv in plasma (

calea intrinseca ) sau cu participarea unor factori tisulari din afara sangelui (calea

extrinseca ).

Calea extrinseca denumita si “ calea factorului tisular “ , mult mai rapida,

este produsa de lezarea tesuturilor sau a vaselor, cu eliberarea locala de factor tisular.

Factorul tisular leaga si activeaza factorul VII. Factorul VIIa initiaza calea comuna

prin activarea factorului V ( in prezenta calciului si a unui fosfolipid plachetar ).

Calea intrinseca se poate active pe doua cai :

prin factorul de contact ( factorul XII ): acesta se leaga la suprafetele incarcate negativ

ale peretelui vascular lezat si sub influena HMWK se transforma in factorul XII activ.

Factorul XIIa activeaza factorul XI, iar acesta activeaza factorul IX.

pe calea extrinseca , prin activarea factorului VII activand direct factorul IX.

Cele doua cai ( extriseca si intrinseca ) au acelasi rezultat final si anume :

activarea factorului X. Pe cale extrinseca factorul X este activat de factorul VIIa

impreuna cu factorul tisular in prezenta ionilor de calciu. Pe cale intrinseca factorul X

este activat de factorul IXa , impreuna cu factorul VIII, cu un fosfolopid plachetar si

de asemenea in prezenta ionilor de calciu.

Factorul Xa , in prezenta calciului, a unui fosfolipid plachetar si a factorului V,

transforma protrombina in trombina , iar trombina determina scindareaa moleculei de

fibrinogen in monomerii de fibrina . Monomerii de fibrina rezultati se leaga intre ei

non-covalen , formand un gel, apoi iau nastere legaturi covalente incrucisate printr-un

fenomen de transglutaminare catalizat de factorul XIIIa. Reteaua de fibrina ,

cuprinzand in ochiuri hematii si plachete , formeaza trombusul rosu , care se

consolideza prin sinereza si retractie.

10

Reglarea coagularii

Trebuie retinute cateva aspecte:

- activarea caii extrinseci conduce la formarea primelor urme de trombina ce

constituie elementul central al sistemului, deoarece prezinta un puternic efect de

autopotentare prin retroactivarea factorilor IX, VIII, V si in acelasi timp activeaza

plachetele ;

- in vivo activarea caii intrinseci nu implica factorii de contact ;

- legarea factorilor dependenti de vit K ( II, VII, IX, X ) de fosfolipide se face prin

intermediul ionilor de calciu , in timp ce cofactorii VIIIa , Va nu au nevoie de calciu;

- fosfolipidele anionice sunt oferite de membranele trombocitelor activate.

Procesul coagularii se afla, ca intregul proces de hemostaza, sub un control

strict la care participa reactii amplificatoare si inhibitorii pentru a-l mentine in limite

fiziologice.

Reactii de amplificare ( de tip feedback):

1.trombina si factorul Xa activeaza factorii VII, VIII si V;

2.XIIa activeaza prekalikreina in kalikreina ce activeaza la randul sau pe XII.

Reactii inhibitorii:

1.viteza fluxului sanguin care dilueaza si indeparteaza din focar factorii coagularii

care sunt activati;

2.trombina se fixeaza si se incorporeza in trombus , fiind sechestrata;

3.trombina este inactivate de trombomodulina din celulele endoteliele;

4.alfa-trombina isi autocatalizeaza transformarea in beta si gamma-trombina inactive;

5. trombina si Xa sunt inactivate la nivelul grupelor de heparan sulfat de pe celulele

endoteliale in prezenta antitrombinei III ( cel mai important inhibitor fiziologic al

trombinei );

6.inhibitorul caii factorului tisular formeaza un complex binar cu Xa, neutralizandu-

l,apoi formind un complex cuaternar cu factorul VIIa asociat cu factorul

tisular,inhibind astfel calea axtrinseca;

7. factorii Va si VIIIa sunt proteolizati de proteina C activata de trombina in prezenta

proteinei S si a fosfolipidelor membranare;

8. factorii activati sunt epurati de catre ficat.

Heparina este un mucopolizaharid produs de mastocitele perivasculare ca si de

cele circulante; este un anticoagulant complex ; prin potentarea ATIII impiedica

activarea protrombinei, inhiba activarea proteazica a trombinei, inhiba factorii IX, X,

XII.

11

III FIBRINOLIZA

Este esential ca procesul de coagulare ce se initiaza ca urmare a unei leziuni

vasculare sa ramana localizat, sa nu se extinda.

In realizarea balantei hemostazice a hemostazei concura mai multi factori:

concentrarea factorilor de coagulare la nivelul leziunii vasculare datorita absorbtiei lor

pe suprafata trombocitelor ce se vor acumula selectiv in acest loc;

existenta inhibitorilor plasmatici ai coagularii;

indepartarea complexelor intermediare activate ( factor Xa) de catre celulele

macrofage;

inhibitia fiziologica a producerii de heparina;

fibrinoliza.

Ansamblul de reactii care conduce treptat la liza enzimatica a cheagului de

fibrina, cu repermealizarea vasului lezat si reluarea circulatiei constituie fibrinoliza.

Cheia enzimatica a acestui process este o proteina sanguina numita plasmina ,

care se formeaza dintr-un precursor- plasminogenul ( profibrinolizina) circulant,

inactiv

Plasminogenul este o proteina sintetizata in ficat ; pentru a se produce

plasmina , plasminogenul este supus actiunii unor activatori tisulari si plasmatici ,

realizand doua sisteme de activare: extrinsec si intrinsec.

Sistemul de activare extrinsec este asigurat de :

Activatorul tisular al plasminogenului present in aparatul lizozomal al majoritatii

celulelor , dar mai ales in endoteliul venelor, capilarelor, uter , prostata, plamani,

tiroida, ganglioni limfatici, suprarenale, meninge. Cea mai importanta sursa este insa

endoteliul vascular.

Urokinaza, enzima produsa de epiteliul cailor urinare si probabil si de alte tipuri de

celule epiteliale;

Activatori de origine bacteriana- streptokinaza, stafilokinaza, alte kinaze bacteriene

mai putin cunoscute.

Sistemul de activare intrinsic este declansat de factori plasmatici;

1.F XII, de contact , Hageman;

2. Kalikreina

Activatorii supun plasminogenul unei reactii plasmatice de proteoliza ce are drept

rezultat plasmina.

Plasmina este o enzima proteolitica ce actioneaza asupra fibrinei si fibrinogenului

, scindand initial fragmente polipeptidice din lanturile alfa si bete cu formarea

fragmentului X ( care mai este coagulabil ); procesul de degradare continua cu

formarea fragmentului Y care este apoi scindat in produsii finali-fragmentele D si E-

cu masa moleculara mica ( incoagulabili ).

12

O parte din acesti produsi de degradare ( PDF) au o actiune inhibitorie asupra

hemostazei prin diminuarea agregarii trombocitare si prin inhibarea formarii fibrinei

prin actiune distructiva asupra FV, F VII, F II.

Inhibitorii fibrinolizei sunt proteaze plasmatice capabile:

sa neutralizeze activatorii tisulari ai plasminogenului denumite colectiv PAI-

plasminogen activator inhibitors : PAI-1 este produs de endotelii si plachete , PAI-

2 este produs de granulocite , de monocite si de placenta. Ambele substante pot inhiba

t-PA si UK. Mai recent s-a descoperit PAI-3, a carui activitate este dependenta de

prezenta heparinei .

sa inhibe plasmina : α 2- antiplasmina , antitripsina, macroglobulina, inactivatorul

fractiunii C 1 a complementului , antitrombina III.

Inhibitorii artificiali ai fibrinolizei se folosesc in prevenirea fibrinolizei acute

dupa interventii chirurgicale laborioase. Cele mai cunoscute sunt acidul epsilon-

amino-caproic ( EACA) si acidul tranexamic .

La procesul de hemostaza alaturi de plachete si factorii coagularii participa si

alte elemente celulare:

Celulele endoteliale actioneaza la toate nivelurile:

1. la nivelul hemostazei primare; nici o celula circulanta cu exceptia PN nu adera la

suprafata lor, degradeaza ADP-ul plachetar , sintetizeaza factorul Willebrand necesar

adeziunii si agregarii plachetare.

2. la nivelul coagularii: trombomodulina si gruparile heparin-sulfat pe care le contin la

suprafata inhiba trombina direct sau indirect prin ATIII, sintetizeaza proteina S.

3. la nivelul fibrinolizei: sintetizeaza PAI-1 si mare parte din t-PA.

4. dupa activarea de catre trombina: se retracta , uneori se detaseaza , elibereaza factorul

Willebrand, sintetizeaza prostaciclina si EDRF cu rol vasodilatator si de inhibare a

functiilor plachetare, sinteza de PAF, factor tisular al coagularii, anticoagulantul

vascular, inhibitor al caii intrinseci.

Macrofagele si monocitele- moduleaza :

1. hemostaza primara prin sinteza de TXA2 si PAF.

2. coagularea prin sinteza de factori tisulari.

3. fibrinoliza prin secretia unui inhibitor al activatorului plasminogenului, exprimarea

la suprafata a urokinazei si sinteza a t-PA.

Polinucleare neutrofile

13

TULBURARILE HEMOSTAZEI

O hemostaza eficienta presupune:

perete vascular cu structura si functionalitate normala;

trombocite in numar normal si cu functionalitate corecta;

prezenta de factori ai coagularii functionali;

factorii sistemului fibrinolitic prezenti in cantitate suficienta si in echilibru

fiziologic.

Orice alterare cantitativa ( deficit sau exces) sau calitativa a acestor factori duce la

alterarea echilibrului cu devierea sistemului hemostatic fie spre o stare de deficit (

diateza hemoragica ) sau stare de exces functional ( diateza trombotica ).

DIATEZELE TROMBOTICE

Trombozele reprezinta cea mai frecventa cauza de deces in SUA si alte tari

industrializate. Prezenta cazurilor fatale este de aproximativ patru ori mai mare decat a

neoplasmelor in faza terminala.

Trombozele pot fi arteriale sau venoase , urmate sau nu de accidente embolice

ceea ce creaza boala trombo-embolica.

Manifestari tromboembolice mai frecvente sunt :

tromboze venoase profunde;

emboli pulmonere;

tromboze cerebro-vasculare;

atcuri ischemice tranzitorii;

tromboze coronariene;

tromboza vaselor retiniene.

Exista trei factori primari care conduc la formarea trombusului:

1. modificari in reologia singelui;

2. modificari in factorii activatori si inhibitori circulanti ai coagularii;

3. modificari la nivelul peretelui vascular.

Scurt rapel fiziopatologic

Trombina este enzima cheie care mentine echilibrul intre hemostaza normala si

mecanismele inhibitorii ce limiteaza formarea si extensia trombusului.

Trombina eliberata in circulatie este diluata in fluxul sanguine si este mentinuta

la o concentratie sub pragul critic prin mai multe mecanisme inhibitorii:

antitrombina III ( AT-III):este o alfa -2-globulina sintetizata in ficat si celulele

endoteliale; are rolul de a inhiba proteazele coagularii ca : trombina, Xa, IXa, XIIa si

kalikreina prin formarea de complexe inactive enzime-inhibitor.Neutralizarea

14

proteazelor apare interactiunea heparinei cu AT-III realizand un complex care se va

cupla cu proteaza, fie prin formarea initiala a unui complex heparina-proteaza care se

va uni apoi cu AT-III. In prezenta heparinei tinta preferentiala a AT-III este trombina ,

urmata de Xa. Concentratia plasmatica este de 150 microg/ml. scaderi moderate ale

concentratiei AT pot antrena tromboze +/- emboli.

Cofactorul II al heparinei ( HC-II) – este o glicoproteina cu greutate moleculara de

64.000 daltoni; are capacitatea de a inhiba trombina prin formarea unui complex

echimolecular cu aceasta . HC-II inhiba actiunea trombinei asupra fibrinogenului dar

sic ea asupra trombocitelor ( agregare, eliberare de granule). Actiunea inhibitory este

potentate de heparina , heparinele cu afinitate scazuta pentru AT-III, dermatin sulfat,

dextran sulfat si a;te polizaharide sulfatate. HC-II nu poate inhiba factorii Xa, IXa,

XIa sau plasmina dar poate inhiba chemotripsina.

Sistemul proteina C (PC) si proteina S (PS)- ambele sintetizate in ficat , dependente

de vitamina K .

PC circula in plasma sub forma inactiva si este activate de catre trombina fixata

pe un receptor de la suprafata endoteliului vascular( trombomodulina). Sub aceasta

forma trombina devenita activator al unui system anticoagulant , isi pierde propietatile

procoagulante. Proteina C activata interactioneaza cu substratele sale , Va si VIIIa

dupa fixarea pe un fosfolipid membranar si in prezenta PS si V. PS reprezinta un

cofactor pentru actiunile proteinei C de inactivare a factorilor Va si VIIIa , de

accelerare a fibrinolizei. PS are si o activitate anticoagulanta independenta de PC prin

inhibarea directa a complexelor enzimatice procoagulante . PS circula liber ( 40%) si

fixat la o proteina din sistemul complement. Numai forma libera asigura activitatea

anticoagulanta.

Factorii de risc in tromboza arteriala:

Obezitate;

sex masculin;

fumat excesiv;

HTA;

Diabet zaharat;

LDL colesterol;

Hipertrigliceridemie;

Antecedente familiale;

Policitemie vera;

Sindrom de hipervascozitate;

Sindrom de leucostaza;

Hipertrofie ventriculara stanga;

Contraceptive orale si estrogeni;

Lipoproteina A;

15

Deficite proteine sanguine;

Trombocitemie.

Factori de risc in tromboza venoasa:

contraceptie orala;

vene varicoase;

infecti;

traumatisme;

chirurgie generala;

chirurgie ortopedica;

anestezie generala;

sarcina;

neoplaziile;

imobilizare;

insuficienta cardiaca congestiva;

sindrom nefrotic;

deficite ale proteinelor sanguine;

trombocitemie;

boli inflamatorii digestive.

Termenul de trombofilie este utilizat , de obicei , pentru a desemna anomaliile

constitutionale sau dobandite ale mecanismelor hemostazei, anomalii care pot

predispune la tromboze.

Principalele anomalii ale hemostazei , asociate cu un risc trombotic sau trombo-

embolic crescut sunt reprezentate de:

1. deficitul de antitrombina III;

2. deficitul de proteina C , proteina S;

3. deficit de cofactor II al heparinei ;

4. mutatia genei factorului V , cu producerea unui factor V rezistent la actiunea proteinei

C activate;

5. mutatia G20210A a genei protrombinei;

6. prezenta anticorpilor antifosfolipidici.

7. hiperhomocisteinemia.

1. Deficitul in antitrombina III: poate fi ereditar sau dobandit.

Deficitul ereditar in AT-III a fost denumit initial ca trombofilie ereditara.

Termen utilizat in prezent pentru toate deficitele ereditare care antreneaza risc

trombotic crescut ; este o boala cu transmitere AD; marea majoritate a pacientilor sunt

heterozigoti.

Deficitul poate fi :

16

cantitativ ( tipul I, forma heterozigota cu reducerea cantitatii de AT-III , si forma

homozigota cu absenta AT-III) ;

functional ( tipul II , caracterizat prin nivele anormale ale AT-III antigen dar cu

activitate functionala diminuata).

Deficitul dobandit survine in caz de :

CID;

Tromboze profunde extinse (venoase sau arteriale);

Embolii pulmonare;

Tratamentul cu L-asparaginaza;

Terapie hormonala de substitutie;

Contraceptie orala;

Hepatite acute;

Hepatopatii cronice;

Sindrom nefrotic.

Manifestari:

1. debut in adolescenta sau la adultul tanar;

2. accidente trombotice venoase profunde;

3. embolii pulmonare-relativ frecvente;

4. situs-urile mai frecvent implicate : venele membrelor inferioare , venele ilio-

femurale, mezenterice, vena cava,venele renale,retiniene;

5. uneori implicarea venelor cerebrale si suprahepatice (sindrom Budd-Chiari);

6. caracteristic:caracterul recidivant al trombozelor venoase profunde ;

7. trombozele arteriale sunt rare; trombozele pot fi precipitate de factorii obisnuiti;

8. manifestarile apar la heterozigoti;

9. trombozele apar cand activitatea AT-III este sub 75%.

Investigatii de laborator :

-testele globale ale coagularii, testele de fibrinoliza, de sangerare si de agregare

plachetara sunt normale;

-aPTT nu este alungit prin administrarea de heparina;

-dozarea activitatii biologice AT-III- scazuta;

-dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in

deficitele calitative.

-dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in

deficitele calitative.

2. Deficitul in cofactor II al heparinei ( HC-II)

- deficitele ereditare sunt numai cantitative ( tipul I);

17

- deficitele dobandite survin doar in cazul aparitiei activitatii sistemice a coagularii,

nu si locale , deci in CID

Aceste deficite reprezinta o cauza rara de tromboze , astfel incat diagnosticul

este unul de excludere.

3. Deficitul in proteina C

Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta cauza a 5-10% din cazurile de

hipercoagulabilitate. Se prezinta sub doua tipuri: tipul I ( cantitativ) si tipul II (

calitativ sau functional);

Deficitul dobandit apare in :

- CID ( consum);

- Hepatopatii severe( deficit de sinteza);

- Purpura trombotica trombocitopenica (hiperconsum);

- Sindromul hemolitic uremic ( hiperconsum).

Manifestari:

- Homozigotii decedeaza adesea in copilarie prin tromboze profunde;

- La heterozigoti boala debuteaza in adolescenta sau la adultul tanar cu

tromboze recurente venoase cu embolii pulmonare;

- Administrarea de anticoagulante orale antreneaza necroza cutanata.

Investigatii de laborator:

- Dozajul functional al proteinei C scazut;

- Dozajul imunologic al proteinei C scazut in deficitele cantitative si

normal in deficitele calitative

4. Deficitul in proteina S:

Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta peste 10% din cauza trombozelor

profunde la pacientii sub 45 ani. Au fost comunicate ambele tipuri de deficite ( tipul

I si tipul II).

Deficitul dobandit survine in :

- CID;

- Diabet zaharat;

- Hepatopatii cronice;

- Sindrom nefrotic;

- Trombocitemie esentiala;

- Sarcina;

- Contraceptie orala.

Manifestari:

- Pacientii homozigoti au manifestari precoce si severe de tipul purpurei

fulminans;

18

- Pacientii heterozigoti au tendinta crescuta pentru tromboze profunde +/-

embolii pulmonare, tromboza vaselor mezenterice si alte situs-uri mai

rare;

- Administrarea de anticoagulante orale determina necroza cutanata.

Investigatii de laborator :- testele globale de hemostaza sunt normale;

- dozarea functioanala a proteinei S scazuta.

5. Deficite ale sistemului fibrinolitic asociate cu tromboze :

a). Deficite ereditare :

- Deficite ale plasminogenului;

- Deficite ale activatorului plasminogenului;

- Deficite ale inhibitorilor activatorilor fibrinogenului.

b). Deficite dobandite:

- Diabetul zaharat – asociaza anomalii ale functiei trombocitare,

factorilor coagularii si sistemului fibrinolitic ;

- Neoplasmele - asociaza cresterea concentratiei factorilor coagularii cu

alterarea componentelor sistemului fibrinolitic; elementul central este

cresterea concentratiei sanguine si tisulare a PAI-1;

- Tratamentul hormonal- mai ales cel substitutiv cu doze fiziologice de

hormoni estrogeni, asociaza risc trombotic cardio-vascular si cerebral

crescut.

6. Rezistenta plasmatica la proteina C activata: mutatia punctiforma in gena

factorului V ( inlocuirea argininei 506 cu glutamina ) determina un factor V

modificat structural numit factor V Leiden , care este rezistent la actiunea proteinei

C activate. Reprezinta un factor de risc ereditar pentru tromboza ce a fost descoperit

recent.

7. Mutatia G20210A din gena protrombinei – afost descrisa pentru prima data in

1996; este o anomalie ereditara cu transmitere AD; prezenta mutatiei antreneaza o

crestere a riscului si incidentei trombozelor venoase si mai putin a celor arteriale.

8. Hiperhomocisteinemia

Mecanismele prin care hiperhomocisteinemia antreneaza un risc trombotic

crescut nu sunt bine definite . Au fost formulate mai multe mecanisme :

- toxicitate endoteliala directa prin inhibarea oxidului nitric ;

- homocisteinilarea proteinelor cu inactivarea acestora ( se poate

incorpora in factorul V antrenand rezistenta la proteina C activata);

- activarea sistemului coagularii si inhibarea sistemului fibrinolitic.

Cauzele pot fi ereditare sau dobandite ( fumatul , consumul de alcool, deficite

viatminice –B12, folati, B 6, insuficienta renala).

9. Prezenta de anticoagulanti circulanti ( sindromul antifosfolipidic)- reprezinta la

ora actuala , cea mai frecventa cauza de deficit proteic sanguin dobandit asociat cu

19

tromboze in sistemul arterial si/sau venos; sindromul se caracterizeaza prin prezenta

unor anticorpi circulanti care sunt orientati impotriva unor structuri care participa la

procesul hemostazei, interferand cu acesta si antrenand risc crescut pentru tromboze.

Anticorpii antifosfolipidici sunt de doua tipuri :

- anticorpi anticardiolipinici;

- anticoagulantul lupic.

Se descrie un sindrom antifosfolipidic primar ( la persoane aparent sanatoase)

si unul secundar ( la persoanele cu lES, alte boli autoimune, diverse infectii sau

dupa unele medicamente).

In sindromul antifosfolipidic lupic domina trombozele venoase , cele arteriale

fiind rare; in schimb in sindromul trombotic anticardiolipinic frecventa trombozelor

arteriale este mai mare ( coronare, artere periferice, retiniene, cerebrale) ca si a

manifestarilor cutanate si a avortului spontan.

Prezenta anticorpilor antifosfolipidici se insoteste de o incidenta de 40% a

accidentelor trombotice , anticoagularea prin heparina fiind cea mai buna metoda

de preventie a acestora. Antivitaminele K sunt ineficiente.

O data un eveniment trombotic produs , terapia pe termen lung cu warfarina

trebuie considerata. Nivelul INR de atins este cel de 3, fiind superior tintei de 2-3 in

preventia recurentelor.

Pacientele cu avorturi spontane repetate trebuie sa primeasca aspirina si

heparina cu greutate moleculara joasa in timpul sarcinii.

Se recomanda screening paraclinic pentru diagnosticul trombofiliilor la

pacientii cu:

- antecedente familiale de boala venoasa tromboembolica;

- accidente tromboembolice recidivante;

- tromboze la varste tinere ( sub 45 ani);

- accidente trombotice svenoase si arteriale asociate ;

- accidente trombotice in cursul sarcinii, a tratamentului contraceptiv;

- pierderi recurente de sarcina;

- tromboze cu localizari rare ( cerebrale, carotidiene, mezenterice, renale,

membru superior, vena porta0;

- necroze cutanate la administrarea de anticoagulante orale;

- purpura fulminans neonatala;

- prezenta unei boli sistemice care poate sugera un sindrom cu anticorpi

antifosfolipidici.

20

DIATEZELE HEMORAGICE

Diatezele hemoragice- pot fi datorate:

● unui defect vascular (purpure vasculare );

● unei alterari plachetare numerice( trombopenie sau trombocitemie ) sau

functionale ( trombopatie )- (purpure trombopenice/trombopatice );

● unei tulburari ale coagularii (coagulopatii).

Manifestarile sindroamelor hemoragice:

a) sangerari cutaneo-mucoase: - purpura ( petesiala, echimotica, nodulara,

necrotica);

- bule hemoragice bucale.

b) sangerari exteriorizate : - epistaxis, gingivoragii, hemoptizii;

- hematemeze, melena, rectoragii;

- hematurii;

- meno-metroragii.

c) sangerari interne : - hematoame, hemartroze, hemoragii retiniene,cerebro-

meningee.

Abordarea pacientilor cu manifestari hemoragice

O anamneza corecta si amanuntita reprezinta o metoda importanta in

incercarea de a determina , la un pacient, prezenta si semnificatia unor manifestari

hemoragice anormale.

Acest fapt este cu atat mai indicat in doua situatii:

1. atunci cand examenul clinic sau antecedentele medicale sugereaza o

tulburare a hemostazei. 2. in cazul pacientilor , chiar fara manifestari hemoragice efidente dar care

au indicatie de interventie chirurgicala majora. In toate aceste cazuri cateva informatii de ordin general si specific sunt

absolut necesare:

21

- prezenta in antecedente a unor episoade hemoragice anormale;

- prezenta unor simptome sau semen suggestive pentru afectiuni care

asociaza ;anomalii ale hemostazei- hepatopatii, insuficienta renala ,

ccolagenoze, neoplazii;

- medicatia administrate anterior;

- prezenta de afectiuni hemoragice in antecedentele familiale;

- prezenta de sangerari prelungite din mai multe situ-suri concomitant

- sangerare prelungita la taierea cordonului ombilical ( sugestiv pentru

deficitul in factor XIII)

- sangerare prelungita la circumcizie ( sugestiv pentru hemofilie )

- epistaxis prelungit;

- menoragiile, mai ales in asociere cu alte manifestari hemoragice;

- sangerari abundente, prelungite din rani minore;

- aparitia de echimoze la traumatisme minore , la injectii intramusculare ;

- sangerari abundente si/sau prelungite dupa extractii dentare;

- sangerari abundente dupa interventii chirurgicale sau nastere pe cai

naturale;

- sangerari disproportionat de abundente dupa traumatisme accidentale.

Teste biologice de explorare a hemostazei in cadrul

sindroamelor hemoragice I Explorarea hemostazei primare

1. Timpul de sangerare ( TS )- corespunde timpului scurs de la crearea unei mici

solutii de continuitate la piele , pana cand sangerarea se opreste; este un test global;

Valori normale : 2-4 min .

Alungirea timpului de sangerare :

- anomalii plachetare ( trobocitopenie, trombocitopatie )

- anomalii vasculare sau plasmatice ( boala von Willebrand , afibrinogene);

- consumul de medicamente cu actiune antiagreganta plachetara ( aspirina );

2.Testul de fragilitate capilara ( Rumple- Leede );

3.Numaratoarea de plachete – valori normale 150 000 – 400 000/mmc;

22

4.Teste de functinalitate plachetara : studiul agregarii plachetare , a excretiei

granulelor dense, a consumuli de protrombina, adezivitatea trmbocitara,

determinarea retractiei cheagului;

5. Dozarea factorului von Willebrand : valori normale : > 60 %;

6. Dozarea fibrinogenului – valori normale : 160-400 mg %

Interpretare de date:

-valori scazute se intalnesc in cazul deficientelor cantitative si calitative

(disfibrinogenemii) ale fibrinogenului;

-valori crescute in reactii de faza acuta (inflamatii,infectii);

-heparina,paraproteinele si produsii de degradare ai fibrinei pot interfera cu analiza

de fibrinogen fuctional, rezultand valori fals scazute.

II. Explorarea coagularii

A. Teste globale

1. Timpul de coagulare ( Lee- White)

-test de coagulabilitate globala in care se utilizeaza sangele capilar ( se aplica in

special in cazurile cand recoltarea este dificila , de exemplu la copii ).

Valori normale : 2-4 min.

2.Timpul de recalcifiere a plasmei ( Howell ) - este un test de coagulabilitate normala ( calea intrinseca si comuna ), care

estimeaza si functia plachetara;

Valori normale : 60”-120” ;

Interpretare :

-in deficitul plachetar sau disfunctia plachetara valoarea sa creste ( 180”-220”);

-valorile crescute arata o hipocoagulabilitate care poate fi de natura plasmatica sau

plachetara ( daca timpul Howell este prelungit si APTT normal, atunci deficienta

este plachetara , iar daca ambele sunt crescute atunci deficienta este plasmatica ).

3. Timpul de cefalina activat sau timpul de tromboplastina partial activata (

APTT) - utilizeaza cefalina ( tromboplastina partiala ), un fosfolipid care se adauga probei

activate prin expunerea la o substanta incarcata negativ ( kaolin, acid elagic);

-exploreaza intergritatea caii intrinseci ( prekalikreina , HMWK , factorii XII, XI,

IX, VIII ) si ai caii finale comune ( F X , F V, F II, fibrinogen ).

Valori normale : 25”-35”.

Valori crescute de APTT se constata in :

- deficienta unuia din factorii de coagulare : I, II , V , VIII , IX , X , XI , XII ,

prekalikreina si HMWK;

- prezenta unui inhibitor al acestor factori de coagulare :

- terapie cu heparina ;

23

- terapie in doze crescute de anticoagulante de tip cumarinic;

- prezenta anticoagulantului lupic.

4. Timp de protrombina ( timp Quick ) - exploreaza calea extrinseca si calea comuna ( fibrinogen, F II, F V, F VII, F X ).

Valori normale : 10, 6 “- 12,2 “.

Valori crescute se pot gasi in :

- deficienta factorilor I, II, V, VII, X ( testul este cel mai sensibil la scaderi ale

factorului VII );

- orice stare patologica in care exista deficienta acestor factori;

- terapia cu anticoagulante de tip cumarinic;

- hipovitaminoze K;

- heparinoterapia in doze mari ;

- in unele cazuri de lupus cand exista anticoagulantul lupic, care cauzeaza de obicei

cresteri de APTT, ocazional anticoagulantul lupic poate lega protrombina provacand

cresteri ale TP.

INR– reprezinta raportul dintre timpul de protrombina al pacientului si timpul

de protrombina al laboratorului.

Valori normale : 0,9-1,2 .

5. Consumul de protrombina ( TCP ) - este timpul Quick realizat pe un ser in prezenta fibrinogenului la 4 ore de la

coagulare;

- in mod normal cogularea duce la consumul protrombinei cu cvasidisparitia sa din

ser, iar TQ realizat mai tarziu , este alungit, peste 25”;

- anomaliile pe calea intrinseca duc la scaderea consunului de protrombina cu

persistenta ei si scurtarea timpului Quick realizat dupa 4 ore de la coagulare;

- testul este alterat in caz de hemofilie ( A si B ), deficit de F XI, F XII, F X , F V,

trombocitopenii/ trombocitopatii.

6. Timp de trombina ( TT ) :

-exploreaza ultima faza a coagularii , cu exceptia factorului XIII ( factor stabilizant

al fibrinei );

- trombina este adaugata plasmei si se inregistreaza timpul pana la formarea

cheagului .

Valori normale : 15”-18”.

Valori prelungite :

-heparinoterapie;

-fibrinogen anormal ( cantitativ si calitativ );

-produsi de degradare ai fibrinei;

-prezenta anticoagulantului lupic.

7. Timpul de reptilaza

24

- se adauga reptilaza probei de plasma si astfel se inregistreaza timpul pana la

formarea cheagului.

Practicarea timpului de reptilaza prezinta interes pentru :

-punerea in evidenta a antitrombinelor;

-punerea in evidenta a actiunii antitrombinice a PDF ( este posibila urmarirea

aparitiei si a disparitiei PDF sub heparinoterapie chiar in timpul CID sau sub

tratamentul trombolitic);

- studierea disfibrinogenemiilor.

Valori normale : 20”- 30”.

Valori crescute :

-fibrinogen anormal;

-prezenta de antitrombine anormale ( PDF, mieloame ).

8. Solubilitatea cheagului

-cheagul rezultat din coagularea plasmei oxalatate prin recalcifiere este introdusa in

solutie de uree sau acid monocloracetic. In aceasta solutie, fibrina normala este

insolubila si cheagul se mentine peste 24 h. In cazul pacientilor cu deficit de F XIII ,

cheagul se dizolva complet in 2-3 ore si respectiv 15 min, in functie de solutia

utilizata.

B. Teste specifice:

Teste de dozare individuala a factorilor coagularii- rezultatele se interpreteaza in

contextul global al tulburarii de coagulare existente.

III Explorarea fibrinolizei

A. Teste globale

1. Timpul de liza a cheagului prealabil diluat – normal peste 10 ore.

2. Timpul de liza a euglobulinelor ( von Kaula ) Euglobulina este fractia de plasma care se formeaza prin precipitarea plasmei

la pH scazut.Aceasta fractie contine : fibrinogen, plasmina si activatori ai

plasminogenului . Stabilitatea cheagului este dependenta de activitatea fibrinolitica (

plasminica ) prezent in fractia de euglobulina . In mod normal cheagul de

euglobulina este stabil la peste 2 ore. Liza la 30 de minute indica o stare de

fibrinoliza crescuta. Pentru ca testul sa reflecte nivelul de activitate a sistemului

fibrinolitic, fibrinogenemia trebuie sa fie in limite normale. Daca fibrinogenul este in

cantitate mare , timpul de liza a cheagului va fi prelungit. Daca fibrinogenul este

scazut, timpul de liza va fi micsorat. Deficienta factorului XIII va produce o scadere

in timpul de liza a cheagului din cauza stabilitatii scazute.

25

B. Teste specifice 1. Dozarea plasminogenului – se utilizeaza teste cromogene ( determina activitatea

plasminogenului ) sau imunologice ( determina cantitativ plasminogenul ).Se

elibereaza o culoare a carei intensitate este proportionala cu cantitatea de

plasminogen.

2. Dozarea activatorilor (t-PA) –se utilizeaza metode cromogene sau imunologice

; metoda cromogena este indirecta deoarece activatorii de masurat sunt cuplati cu

cantitati determinate de reactiv plasminogenic care este masurat prin sistemul

plasminogenic. Tehnica imunologica utilizeaza metoda ELISA cu anticorpi

monoclonali. Scaderea concentratiei este observata in boala tromboembolic asi in

infarstul de miocard.

3. Dozarea inhibitorilor plasmatici ai activatorilor (ai PAI-1) – sunt disponibile

cateva metode imunometrice ( cantitative ) si amidolidice ( calitative ) de apreciere a

acestor inhibitori .

Concentratia crescuta a inhibitorilor este evidentiata in boala tromboembolica si

infarctul de miocard, putand constitui un factor de risc.

C. Teste indirecte 1. Dozarea PDF serici –rezulta din degradarea fibrinei sau fibrinogenului.

Valori normale : < 10μg/ml .

Interpretarea rezultatelor :

-valori crescute in fibrinoliza primara si in scindarea cheagului de fibrina;

-pacientii cu disfibrinogenemii pot prezenta valori fals pozitive;

-pacientii care prezinta factor reumatoid – valori fals crescute.

2. Dozarea D-dimeri -D-dimerii reprezinta complexe alcatuite din 2 fragmente D, care iau nastere din

degradarea cheagului de fibrina produs de plasmina;

-este un test utilizat in diagnosticul CID( este caracterizata prin activarea de

trombina si plasmina cu formarea cheagului urmata de liza acestuia );

-D-dimerii pot fi crescuti la pacientii cu tromboza venoasa sau embolie pulmonara

reflectand astfel o fibrinoliza patologica.

3. Dozarea fragmentelor D, E .

4. Dozarea complexelor plasmina – α 2 antiplasmina.

26

PURPURELE VASCULARE

Sunt afectiuni apartinand patologiei hemostazei primare si se datoreaza unui

deficit functional sau structural al peretelui vascular , in timp ce trombocitele si cei

doi factori ai coagularii implicati ( factorul von Willebrand si fibrinogenul ) sunt

normali.

Tipuri etiologice

1.Purpure vasculare autoimune:

purpure alergice:-purpura reumatoidaSchoenlein-Henoch;

purpure medicamentoase: atropina, ampicilina, antivitaminice K, chinina,

barbiturice , fenacetina, fenilbutazona, sulfonamide;

purpura fulminans.

2.Purpure vasculare infectioase:

bacteriene ( meningococ , septicemii , febra tifoida, scarlatina, difterie,

tuberculoza, endocardite, leptospiroze);

virale ( gripa, rujeola, rubeola, varicela);

Rickettsiene;

Protozoare ( malarie, toxoplasmoza).

3.Purpure vasculare prin malformatii structurale:

Telangiectazia hemoragica ereditara;

Fragilitate capilara ereditara : sdr. Ehlers-Danlos, boala Marfan,

osteogeneza imperfecta, pseudoxantoma elasticum;

Fragilitate vasculara dobandita: scorbut, purpura senila, corticoterapia

prelungita, boala Cushing, purpura casectica.

4.Purpure vasculare de etiologie mixta:

Purpura prin autosensibilizare la hematii si sdr. inrudite: hipersensibilitate

la AND, purpura psihogena;

Paraproteinemii: purpura hiperimunglobulinemica primitiva, purpura

crioglobulinemica, purpura hiperglobulinemica din ciroze, sarcoidoza;

Purpura ortostatica, purpura mecanica;

Purpure dermatologice: angiom serpiginos, boala Schamberg, dermatita

pigmentara cu lichenificare, purpura anulara telangiectatica.

27

PURPURE TROMBOCITOPENICE

Termenul de purpura trombocitopenica defineste un sindrom hemoragic ce

asociaza purpura si trombocitopenie (definita ca o scadere a numarului plachetelor

sub 150000 mmc); sindromul hemoragic din trombocitopenii se caracterizeaza prin

anomalii ale hemostazei primare; se manifesta prin hemoragii cutaneo-mucoase.

Gradul de severitate al sindromului hemoragic poate fi apreciat in functie de

extinderea purpurei, existenta bulelor hemoragice la nivelul cavitatii bucale,

repetarea epistaxisului si prezenta hemoragiilor retiniene la examinarea fondului de

ochi.

Aparitia sindromului hemoragic nu este constanta si severitatea sa nu este strict

corelata cu cifra plachetara . In general, se apreciaza ca intre 50 000- 100 000/mmc ,

sangerarile survin in contextul unei cauze adaugate ( sdr inflamator, infectios,

trombopatie asociata, anemie ), ele putand fi spontane la sub 50 000/mmc si mai ales

sub 20 000/mmc.

In plan biologic testele hemostazei arata :

● trombocitopenie- sub 50 000/mmc;

timpul de singerare alungit;

● modificarea retractibilitatii cheagului;

● testul Rumpell-Leedee pozitiv;

● testele de coagulare sint normale.

Patru mecanisme pot conduce la o trombocitopenie:

1.diminuarea productiei plachetare;

2.cresterea distuctiei plachetare;

3.tulburarea repartitiei cu stocare excesiva la nivel splenic;

4.dilutie prin aport transfuzional excesiv , mai ales cu singe integral.

Clasificarea etologica a trombocitopeniilor

I. Trombocitopenii centrale ( deficit de productie )

1. Constitutionale:

28

Autosomal recesive : boala Fanconi, bernard- Soulier, amegacariocitoza.

Autosomal dominante : boala May-Hegglin;

Gonosomal recesiva ;sdr. Wiskott- Aldrich;

Alte trombopenii familiale.

2. Dobandite- primitive : aplazii medulare, dismielopoieza.

-secundare: toxice ( diuretice, saruri de aur, estrogeni, Biseptol,

intoxicatie alcoolica cauta ), infectii virale, invadarea maduvei ( leucemii

acute, limfoame, mielom, metastaze).

II. Trombocitopenii periferice

1.Prin exces de distrugere:

Mecanism autoimun - purpura trombopenica autoimuna idiopatica;

-purpure in boli autoimune ( LES );

-purpure in sdr. limfoproliferativ ( LLC ).

Mecanism imunoalergic medicamentos : fenilbutazona, aspirina, rifampicina,

heparine, sulfamide, chinidina;

Prin alloimunizare; incompatibilitate feto-materna, post-transfuzionala

Virale: HIV, CMV, rujeola, rubeola, hepatita virala.

2.Prin exces de consum:

Coagulare intravasculara diseminata;

Coagulare intravasculara localizata: hemangiom gigant, desectie de aorta;

Microangiopatii difuze: sdr. hemolitic –uremic, sdr. moscowitz

Septicemii, paludism;

Mecanica: proteze valvulare

3. Prin tulburare de repartitie:

Hemoragii masive;

Transfuzii masive de sange conservat (dilutie );

Hipersplenism.

TROMBOCITOPATII

Trombocitopatiile reprezinta anomalii functionale ale trombocitelor.

Pot fi constitutionale sau dobandite.

A.Trombopatii constitutionale :sunt boli relativ rare , transmise genetic.

Trombastenia Glanzmann – se caracterizeaza prin anomalii cantitative sau

calitative ale glicoproteinei GP IIbIIIa, care reprezinta un receptor pentru fibrinogen

( cu rol in agregarea plachetara ), factorul von Willwbrand, fibronectina. Consecinta

va fi o absenta a angregarii trombocitare. Anomaliile functionale ale acestei boli pot

29

fi reproduse de anticorpii antitrombocitari din cadrul unui sindrom disimun sau de

tratamente anti-agregante de tipul inhibitorilor GP IIb-IIIa. Nu exista tratament

specific. In cazul unor situatii cu risc traumatic si hemoragic se vor administra

transfuzii cu concentratat plachetar. Administrarea de desmopresina poate determina

scurtarea TS in anumite situatii.

Boala Bernard-Soulier – denumita si distrofia trombocitara hemoragica sau

sindromul trombocitelor gigante; se caracterizeaza prin alungirea timpului de

sangerare , trobocite de talie mare si cu anomalii morfologice si alterari ale timpului

de consum de protrombina.

Este o boala rara cu transmitere autosomal recesiva.

Este rezultatul unui deficit cantitativ sau unei anomalii calitative a

complexului GP Ib-IX-V( acesta este receptorul pentru fixarea factorului von

Willebrand; consecinta va fi alterarea adezivitatii plachetare, traducandu-se printr-un

sindrom hemoragic important; nu exista tratament specific; se poate recurge la

transfuzii plachetare, dar exista riscul alloimunizarii; administrarea de desmopresina

poate ameliora tranzitoriu timpul dee sangerare.

B.Trombocitopatii dobandite:

Boli autoimune : colagenoze, PTI ( purpura trombocitopenica idiopatica );

Boli mieloproliferative;

Gamapatiile monoclonale;

By-pass-ul cardiopulmonar : determina activarea si fragmentare trombocitara

prin antrenarea aderentei si agregarii la fibrina depusa in circuit, urmate apoi

de traumatism mecanic.

Uremia : la acesti pacienti se evidentiaza in circulatie acidul

quanidinosuccinic si acidul hidroxifenolic care inhiba functia factorului 3

palchetar; se asociaza si o alterare a metabolismului prostaglandinic, a

nucleotidelor trombocitare.

Hepatopatiile cronice – sunt adesea asociate cu o alterare semnificativa a

functiei trombocitare, manifesta clinic. Alaturi de trombocitopenia indusa de

hipersplenismul secundar se asociaza:

- adezivitate trombocitara redusa;

- agregabilitate indusa de ADP, adrenalina, trombina-anormala;

- scaderea disponibilitatii factorului 3 trombocitar;

- activarea primitiva a sistemului fibrinolitic cu cresterea PDF circulanti care

altereaza functiile trombocitare . Fragmentele D si e au o afinitate crescuta

pentru membrana trombocitelor, se fixeaza pe aceasta si interfera cu functiile

ei.

30

● Anomalii ale functiei trombocitare induse de medicamente –trei mecanisme par

a fi implicate:

- interactiunea medicamentelor cu membrana trombocitara sau cu receptori

membranari ( amitriptilina, imipramina, clorpromazina, isoproterenol,

propranolol, cefalotin, ampicilina, alcoolul)

- interactiunea cu caile de biosinteza a prostaglandinelor ( aspirina,

antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregante plachetare);

- interactiunea cu activitatea fosfodiesterazelor ( cafeina, dipiridamolul,

aminofilina, teofilina, papaverina, vincristina, vinblastina, colchicina ).

COAGULOPATIILE

I. Coagulopatii ereditare

II. Coagulopatii dobandite

I. Coagulopatii ereditare:

● hemofiliile;

●alterari ereditare alefibrinogenului ( afibrinogenemia,hipofibrinogenemia,

disfibrinogenemia);

●deficit ereditar de protrombina, de factor V ( parahemofilie ), de factor

VII, FX, F XI ( hemofilie C ), F XII , de prekalikreina, de kininogen cu greutate

moleculara mare, FXIII.

Hemofiliile : boli hemoragice ereditare cu transmitere gonosomal recesiva (

legata de cromosomul X); se datoreaza unor anomalii moleculare a unei proteine cu

rol in coagulare denumita factor anti-hemofilic. Existenta a doi factori anti-

hemofilici A si B ne permite sa distingem doua forme de hemofilie : A si B.

Hemofilia A este forma cea mai frecventa ( 80-85% din cazuri ).

Factorul VIII ( anti-hemofilic A ) este sintetizat in ficat , de catre celulele

sinusoidale. Exista mai multe forme de factor VIII in sange, toate formand un

complex cu factorul Willebrand.

Factorul IX ( anti-hemofilic B) este un factor vitamina-K dependent, sintetizat in

ficat. Este activat de complexul F VIIa-factor tisular sau de F XIa si are rolul de a

activa FX.

31

Genele codante pentru cei doi factori se afla pe bratul lung al cromozomului X.

Mutatii sau deletii la nivelul acestor gene vor determina deficite cantitative sau

calitative ale unuia din factori cu afectarea coagularii si cresterea riscului hemoragic.

Manifestarile clinice ale bolii sunt variabile in functie de severitatea bolii (

data de importanta deficitului in F VIII, F IX).

Clasificarea hemofiliilor in functie de concentratia factorilor VIII, IX:

- < 1% hemofilie severa – sangerare spontana;

- 1-5% hemofilie moderata – sangerare dupa trauma;

- 6-24% hemofilie usoara – sangerare dupa interventii chirurgicale sau

trauma majore;

- 25-49% - limita inferioara a normalului sau subnormal- foarte putin

probabil sa sangereze.

Investigatii paraclinice:

- teste de orientare: alungirea timpului de coagulare corectat dupa incubare cu

plasma proaspata; celelalte teste din bilantul coagularii sunt normale.

- teste de confirmare : masurarea concentratiei plasmatice a FVIII, respectiv IX.

Tratamentul curativ al hemofiliilor se va institui prompt, in primele 12 ore de

la instalarea manifestarilor hemoragice, altfel exista riscul instalarii sechelelor (

major dupa 48h).

Produse administrate pacientilor hemofilici :

● pentru hemofilia A :

- sange integral proaspat;

- plasma proaspata congelata;

- crioprecipitat congelat: - doza de incarcare: 20-40 U FVIII/Kgc;

- doza de intretinere : 10-20 U FVIII/Kgc.

Timpul de injumatatire a FVIII este de 12h; pentru sangerarile severe doza de

intretinere se va repeta la 8-12h.

● pentru hemofilia B : - plasma proaspata +/- congelata ;

- concentrat de complex protrombinic;

- concentrat de F IX .

In prezent sunt disponibili F VIII si F IX cu puritate mare si recombinant. Aceste

produse sunt preferate deoarece au un risc redus de complicatii trombotice , dar

sunt foarte scumpe.

II. Coagulopatii dobandite

Anomaliile dobandite ale factorilor coagularii pot complica evolutia unui

spectru larg de patologii. Spre deosebire de formele ereditare deficitele sunt mult

32

mai complexe , implica mai multi factori ai coagularii , pot asocia trobocitopenie,

trombocitopatii, inhibitori ai coagularii, anomalii vasculare.

a). Defecte in sinteza factorilor coagularii:

1. deficit in sinteza factorilor dependenti de vitamina K:

- boala hemoragica a nou-nascutilor;

- sindroame colestatice intra sau extrahepatice;

- sindroame de malabsorbtie;

- deficit nutritional;

- administrarea de medicamente cu actiune de antagonisti ai vit K ( cumarinice,

indandione ), de alterare a florei intestinale ( antibiotice cu spectru larg,

sulfamide), chelatori lipide ( colestiramina ).

2 . boala hepatica : afectarea functiilor hepatice poate antrena alterari complexe

ale hemostazei:

- deficit in biosinteza factorilor coagularii si inhibitori

- sinteza de factori anormali, cu deficite functionale;

- deficit in procesul de clearance plasmatic al factorilor coagularii activati;

- accelerarea distructiei factorilor coagularii;

- trombocitopenie;

- trombocitopatie.

b). distructia sau consumul excesiv al factorilor coagularii- coagularea

intravasculara diseminata sau localizata;

c). prezenta de inhibitori patologici ai coagularii – prezenta de anticorpi

specifici anti-VIII, -IX, -X, -XIII,-VII, anti factor von Willebrand.

d).alte coagulopatii :

- dupa transfuzii masive;

- sangerari asociate cu circulatia extracorporeala – se datoreaza dilutiei

factorilor coagularii, neutralizarea incompleta a heparinei, distructie trombocitara

dobandita, trombocitopenie, activarea trombocitelor si factorilor pe suprafetele

artificiale.

- anomalii induse de medicamente: antibiotice ( altereaza flora intesstinala si

sinteza vit K), aspariginaza ( determina deficit de fibrinogen si alti factori ai

coagularii ), citostatice ( afecteaza fibrinoformarea ).

BOALA WILLEBRAND

Boala von Willebrand este o afectiune genetica caracterizata prin tulburari

hemoragice cauzate de deficienta unei proteine cunoscuta sub numele de factorul

von Willebrand.

Factorul von Willebrand este o glicoproteina care circulain plasma in concentratii de

10 mg/ml. Ca raspuns la numerosi stimuli , factorul von Willebrand este eliberat din

33

granulele depozit din plachete si celulele endoteliale. Factorul von Willebrand are

doua roluri :

mediaza adeziunea plachetelor la locul de leziune vasculara ( in mod normal

factorul von Willebrand nu interactioneaza cu plachetele , dar in conditiile

lezarii peretelui vascular sufera o modificare conformationala prin

interactiunea cu colagenul denudat. Aceasta modificare conformationala a

factorului von Willebrand permite legarea de receptorul glicoproteic Gp Ib al

trombocitelor );

leaga si stabilizeaza factorul procoagulant VIII.

Boala von Willebrand poate fi clasificata in trei categorii principale :

Tipul1 se caracterizeaza prin scaderi partiale cantitative de factor von Willebrand si

factor VIII. In acest tip exista deficiente usoare , moderate de factor von Willebrand

( 20-50% din valorile normale ).

Tipul 2 se caracterizeaza prin anomalii calitative ale factorului von Willebrand.

Prezinta subtipuri : 2A, 2B, 2C, 2M, 2N.Cel mai frecvent este subtipul 2A care se

manifesta prin nivele plasmatice normale sau scazute ale factorului VIIIC si de

factor von Willebrand. In subtipul 2A se produce o degradare proteolitica in vivo a

factorului von Willebrand ( analiza multimerilor arata o scadere relativa a

complexelor multimerice cu greutate moleculara intermediara si mare )

In subtipul 2B factorul von Willebrand modificat este capabil de a se lega

spontan la receptorul Gp Ib in absenta contactului subendotelial.

In boala von Willebrand , cand factorul von Willebrand este scazut sau

anormal ( tipul 1,2A si 3), se observa o scadere a RIPA. In subtipul 2B factorul

anormal prezinta o afinitate crescuta pentru plachete.

Tipul 3 prezinta o deficienta cantitativa severa in care exista nivele foarte mici ale

factorului von Willebrand si ale factorului VIIIC, absenta de factor von Willebrand

din plachete si celule endoteliale, tulburari importante de coagulare . In acest caz nu

exista raspuns terapeutic favorabil la transfuzii sau la administrarea de DDAVP ( 1-

deamin-8-arginine vasopressin ).

DDAVP are ca mecanism de actiune eliberarea de factor von Willebrand si

factor VIII din celulele endoteliale rezultand o crestere de 3-5 ori a concentratiei

acestor factori.

Alte mijloace terapeutice :

concentrat de factor von Willebrand cu purificare inalta –reprezinta singura

modalitate terapeutica pentru pacientii care nu pot beneficia de tratamentul cu

DDAVP.

Concentrat de factor VIII- Willebrand –indicatia majora este tratamentul

curativ al hemoragiilor grave .

In absenta acestora se poate administra :

34

Crioprecipitat –se administreaza 1 unitate /10Kg o data sau de doua ori pe zi;

asigura FvW multimeric si FVIII; efectul sau dureaza 4 ore.

Plasma proaspat congelata –mai putin eficienta prin pierderea multimerilor

FvW cu greutate moleculara mare in timpul procesarii; aportul de F VIII este

ceva mai mare.

COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA

CID reprezinta un sindrom caracterizat prin tromboza si hemoragie la nivel

sistemic. Tromboza poate fi microvasculara sau in marele vase, fiind astfel

responsabila de producerea de ischemii in diverse teritorii. Sindromul poate fi acut si

sever sau cronic si compensat.

CID reprezinta activarea atat a sistemului procoagulant, cat si a celui

fibrinolitic. Astfel CID consta in activarea sistemica a trombinei circulante si a

plasminei circulante, rezultant tromboza difuza si fibrinoliza secundara. Fibrinoliza

secundara poate predomina tabloul clinic prin producerea de hemoragii.

Conditii clinice asociate cu CID:

Accidente obstetricale :- embolie cu lichid amniotic, ruptura de placenta,

retentie de fat mort, avort.

Circumstante chirurgicale: embolii grasoase, arsuri, chirurgia prostatei,

pancreatita acuta;

Hemoliza intravasculara : reactie transfuzionale, transfuzii masive;

Septicemii : gram negativi ( endotoxina ), gram pozitivi;

Viremii : citomegalovirus, hepatite, varicela, HIV;

Metastaze maligne;

Hemopatii maligne:leucemia acuta promielocitara, leucemia acuta

mielomonocitara ;

Sindroamele de strivire si necrozele tisulare;

Afectiuni hepatice:icterul obstructiv, insuficienta hepatica acuta;

Protezele vasculare si valvulare;

Starile de soc;

Boli cardiace si vasculare periferice;

Purpura trombotica trombocitopenica;

Embolia pulmonara masiva;

Microcirculatie incetinita: sdr. Kassabach-Merrit, sdr. Klipper, sdr.

Trenaunay.

35

In ceea ce priveste datele de laborator nu exista un consens in privinta

diagnosticului pozitiv de CID. Este importanta interpretarea datelor de laborator

in contextul clinic si fiziopatologic respectiv.

Teste diagnostice pentru CID:

- APTT crescut;

- TP crescut;

- TT prelungit;

- Fibrinogen scazut;

- Trombocite in numar scazut;

- D-dimeri prezenti;

- PDF prezenti.

La aproximativ 50% din pacienti valorile APTT si TP sunt doar usor crescute .

Explicatia posibila pentru un CID cu valori normale sau usor crescute ale APTT si

TP este activarea globala , sistemica a tuturor factorilor de coagulare din circulatia

sanguina, fibrinogenoformarea fiind accelerata.

Fibrinogenul , fiind un reactant de faza acuta, poate exista un CID cu nivele

normale de fibrinogen.

Timpul de trombina poate fi normal ( cand exista fibrinogen normal ) sau

poate creste cand exista PDF si fibringenul este scazut. Frotiul periferic arata in

peste 90% din cazuri o scadere a numarului de trombocite in caz de CID, dar o

trombocitopenie franca este intalnita in numai 48% dintre cazuri. Consumul crescut

de trombocite si sechestrarea acestora in reteaua de fibrina determina scaderea

numarului de trombocite. Compensator se accelereaza trombocitogeneza medulara ,

in sangele periferic predominand elemente tinere cu durata scazuta de supravietuire.

Testele de functie plachetara: TS si testul de agregare sunt anormale in CID.

Analiza D-dimerilor are o sensibilitate de 85% si o specificitate de 97% pentru

predictia diagnosticului de CID. Combinand prezenta PDF cu prezenta D-dimerilor ,

sensibilitatea este de 100% si specificitatea de 97% pentru diagnosticul de CID.

Tratamentul CID trebuie individualizat si adaptat in functie de etiologia

sindromului , varsta pacientului, statusul hemodinamic, localizarea si severitatea

hemoragiilor si trombozelor.

Obiectivele si etapele tratamentului CID urmaresc:

- Tratarea si indepartarea procesului declansant ( tratarea afectiunii de baza);

- Oprirea procesului de coagulare intravasculara;

- Tratamentul substitutiv al factorilor deficitari prin consum sau distrugere;

- Inhibarea fibrinolizei reziduale;

- Tratamentul complicatiilor.

1. Oprirea procesului de coagulare intravasculara : este o etapa hotaratoare in

strategia terapeutica, tinand cont de faptul ca pimum movens este coagularea care

36

determina obstructia vasculara cu hipoxie si cu cel mai mare impact asupra

morbiditatii si mortalitatii.

Se administreaza heparina calcica in doze de 80-100 UI / Kg la 4-6 ore

interval , sau heparine fractionate in doze de 100-150 UI/Kg la 12-24 ore interval.

Mai recent au intrat in uz concentratele de ATIII singure sau in asociere cu

heparina.

Alte incercari au fost : asocierea de agenti antiplachetari , Hirudina recombinanta

, defibrotide.

2.Substituirea factorilor deficienti prin consum sau distrugere :

- Concentrate trombocitare ;

- Crioprecipitat; plasma proaspata;

- Concentrate de eritrocite spalate;

- Solutii macromoleculare; concentrate de AT III.

3. inhibarea fibrinolizei secundare:

- Acid epsilon amino caproic

- Acid tranexamic.

TRATAMENTUL ANTICOAGULANT

A. HEPARINELE

GENERALITATI

1. Heparina nefractionata

Descoperita in 1916 de MacLean, utilizata in tratamentul maladiei

tromboembolice in 1936, dar abia in 1960 eficacitatea sa clinica a fost bine

demonstrata.

Este o mixtura heterogena de polizaharide si oligozaharide cu greutate

moleculara variind intre 1500-30000 daltoni, valoarea medie fiind de 150000. Se

gaseste in mastocite , mucoasa intestinala si multe alte tesuturi, dar pentru

obtinerea ei se foloseste pulmonul de bou si mucoasa stomacului de porc.

Actiunea anticoagulanta a heparinei este imediata , de durata relativ scurta si

se evidentiaza atat in vitro cat si in vivo.

Heparina actioneaza asupra mai multor factori ai coagularii, trombocitelor si

peretelui vascular.

Actiunea asupra procesului de coagulare : efectul major la concentratii

obisnuite este potentarea activitatii AT III ( inhibitorul natural ai factorilor

coagularii activati ) prin cuplare. Activitatea AT III este mult accelerata de

37

cuplarea cu heparina, care ii va determina modificarea conformatiei , crescandu-i

afinitatea opentru proteinele coagularii .

AT III inactiveaza lent si progresiv proteinele enzimatice cu functie de

serinesteraze care intervin in coagulare : trombina, factorii XIIa, XI a, VII a, X a,

plasmina, kalikreina.

F X a si trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivati in prezenta urmelor de

heparina.

Heparina mai exercita o inhibare spevcifica a trombinei prin legarea la

heparin-cofactor II ( creste rolul fiziologic al heparinei endogene si al

substantelor heparin-like ).

Actiunea endoteliala : este o actiune complexa , de refacere a suprafetei

endoteliale electronegative, de eliberare a factorului de crestere derivat din

celulele endoteliale , precum si o activitate contrara efectelor factorului de

crestere trombocitar.

Actiunea plachetara: previne agregarea trombocitara indusa de trombina,

previne adeziunea acestora la locurile cu repetate leziuni vasculare ( la acest nivel

se combina cu prostaciclina ).

Alte proprietati : printre cele mai importante : inhibarea enzimelor lizozomale

din leucocite si generarii radicalilor liberi, imbunatatirea activitatii fagocitare a

monocitelor ceea ce conduce la eliminarea microagregatelor de fibrina,

prevenirea potentiala a vasospasmului indus de trombina.

Heparina nu este activa in administrare orala, fiind degradata de sucurile

gastrice. Moleculara sa polara nu poate trece prin membrane , se distribuie extra

celular ( nu strabate bariera placentara ).

Dozele terapeutice injectate realizeaza concentratii plasmatice de 0,2-0,5

U/ml; in cazul accidentelor hemoragice depaseste 0,5- 1 U/ml.

Heparina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%. Timpul de

injumatatire este dependent de doza, fiind de aproximativ 90 min, cu variatii

individuale de la 40-400 min.

Eliminarea se face prin metabolizare hepatica ( disulfazare, dipolimerizare )

in 80% din cazuri, pe cale renala in 20%.

Monitorizarea tratamentului cu Heparina

Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza prin determinarea aPTT (

timpul de tromboplastina partial activata ) care masoara inactivarea

terapeutica a trombinei si factorilor Xa si Ixa.

Efectul anticoagulant imprevizibil si eficienta dependenta de realizarea unui

aPTT in limite terapeutice fac necesara monitorizarea si ajustarea tratamentului

cu heparina . Limitele terapeutice ale aPTT in tratamentul cu heparina sunt

cuprinse intre 1,5 si 2,5 ori fata de valoarea de referinta a laboratorului. Pentru

un aPTT de baza de 27-35 sec ( valoarea medie normala de 31 sec) se considera

38

ca tratamentul este eficace daca aPTT este cuprins intre50-70 sec. Acesta

corespunde unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml.

La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste , pentru a deveni

apreciabil peste 90 sec.

Alte teste , mai putin utilizate:

- timpul de coagulare Lee-White- de 2-3 ori valoarea de baza;

- timpul de recalcifiere Howell- de 2-2,5 ori valoarea bazala;

- timpul de trombina (TT) – de 2-3 ori valoarea de control.

2. Heparinele cu greutate moleculara mica ( HGMM)

Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native, clasice, sau nefractionate

cu ajutorul unor procedee fizice, chimice sau biologice. Fragmentele rezultate in

urma depolimerizarii au o greutate moleculara de 3-6 kD, fata de greutatea

moleculara a produsului initial care este de 15 kD.

Crearea si dezvoltarea heparinelor cu greutate moleculara mica (HGMM) s-a

bazat pe ideea de a favoriza activitatea anti-Xa in raport cu cea anti-IIa, cu scopul

de a favoriza eficacitatea antitrombotica , in paralel cu diminuarea riscului

hemoragic.

Actiunea HGMM asupra factorilor Xa si IIa variaza in functie de greutatea lor

moleculara . Cu cat aceasta este mai mica actiunea lor este mai selectiv orientata

catre blocarea factorului Xa, cu efecte antitrombotice notabile si cu riscuri

hemoragice mai mici. In schimb heparinele fractionate cu greutate moleculara

mai mare (~6kD) au o actiune anticoagulanta mai pronuntata , blocand

preferential activitatea trombinei si de aceea riscul hemoragic al administrarii lor

este mai ridicat.

In tabelul de mai jos sunt prezentate principalele proprietati ale heparinelor cu

greutate moleculara mica.

Denumire

generica

Denumire comerciala Greutate

moleculara

medie

Activitate anti

Xa/antiIIa

Compone

nta ionica

Timp ½

(ore)

Enoxaparina Clexane 4300 D 2,7 / 1 Na 4,1

Dalteparin Fragmin 5000 D 2 / 1 Na 2,8

Tinzaparin Logiparin/Innohep 4500 D 1,9 / 1

Nadroparin Fraxiparin 4500 D 3,2 / 1 Ca 3,7

Ardeparin Normoflo 6000 D 1,8 / 1

39

Fata de heparina nefractionata , HGMM prezinta urmatoarele avantaje:

O biodisponibilitate superioara;

O relatie doza-efect constanta si previzibila, care face posibila

administrarea de doze standard sau fixe;

O actiune anticoagulanta comparabila cu aceea a heparinei native;

O durata prelungita a efectului antitrombotic;

O administrare simpla , pe cale s.c in 1 sau 2 prize zilnice;

O monitorizare mai facila a coagularii, prin controale rare efectuate la

intervale de zile sau saptamani;

Rezultate clinice superioare in tratamentul sindroamelor coronariene acute;

Accidente hemoragice mai putin numeroase si de severitate mai redusa;

Efecte secundare majore ( trombocitopenie, osteoporoza ) foarte rare sau

absenta dupa administrarea cronica.

3. Heparinoizii de sinteza

`

Cuprind doua clase moleculare noi:

1. Una initiata de forma sintetica a pentazaharidului- situs-ul din molecula

heparinica de recunoastere si activare a AT-III . Aceste preparate au o activitate

anti-Xa intensa, disociata de cea anti-Iia care este mult mai slaba. Reprezentantul

principal este Fondaparinux (Arixtra).

2. Una cuprinzand molecule cu actiune strict anti IIa- antitrombinele:

Ximelagatran( Argatroban );

Hirudin ( Lepirudin );

INDICATII

1.Heparinele nefractionate:

Tratamentul unei tromboze venoase constituite si /sau unei embolii

pulmonare, in faza acuta a unui infarct miocardic si angor instabil, in

ocluziile arteriale acute , cu scopul de a mentine o hipocoagulabilitate

pentru limitarea extinderii trombozei;

Asigurarea tratamentului anticoagulant in cursul utilizarii circuitelor

extracorporeale: chirurgie cardiaca, hemodializa;

Profilaxia trombozelor venoase profunde in situatiile favorizante;

40

In cursul CIVD : nu este utilizata sistematic, doar in doze mici, sub

supravechere biologica si sub aport substitutiv de corectia deficitelor

hemostazei;

Indicatii mai recente:

Tramentul angorului instabil;

Adjuvant in chimioterapia antineoplazica;

Adjuvant al terapiei antiinflamatorii;

Agent modulator pentru factorii de crestere.

2. Heparinele cu greutate moleculara mica:

Tind sa inlocuiasca heparinele nefractionate in tratamentul si profilaxia

bolii venoase trombotice, embolia pulmonara, in tratamentul sindroamelor

coronariene acute;

Profilaxia trombozelor dupa interventiile chirurgicale generale si

ortopedice;

Tratamentul ocluziilor arteriale acute;

Tratamentul anginei instabile;

Tratamentul CIVD;

Profilaxia si tratamentul trombozelor venoase asociate cu bolile

hematologice;

Tratamentul si profilaxia trombofiliilor congenitale si dobandite;

Vasculopatiile asociate transplantului medular;

Vasculite;

Profilaxia si tratamentul afectiunilor vasculare secundare radio si

chimioterapiei;

Controlul metastazelor ( prevenirea angiogenezei ).

CONTRAINDICATII SI PRECAUTII

Varstnici;

Insuficienta renala;

Insuficienta hepatica;

HTA severa, dificil controlata;

Diteze hemoragice severe;

Ulcer gastro-duodenal in faza evolutiva;

Traumatism cranio-cerebral recent;

Hemoragii intracerebrala sau AVC hemoragic;

Endocardita infectioasa;

41

Leziuni organice cu risc hemoragic crescut;

Anestezie peridurala;

Prudenta in asociere cu acid acetil salicil, AINS, antiagregante plachetare.

EFECTE SECUNDARE

1. Hemoragia Este cea mai frecventa complicatie.

Riscul hemoragic depinde de trei variabile:

Doza zilnica de heparina;

Raspunsul individual al pacientului( un APPT de 2,5 ori mai mare

mareste riscul de 10 ori );

Factorii proprii bolanavului ( varsta mai mare de 65 ani, antecedente

hemoragice, operatii recenta , traumatisme, AVC, HTA, maladie

hepatica sau renala ).

Daca apar sangerari semnificative se va opri administrarea de heparina ( care

nu mai produce alungirea APTT dupa 4 ore, timpul sau de injumatatire fiind de

90 min).

Cand sangerarile persista se injecteaza protamina sulfat , care va neutraliza

heparina instantaneu ( 1 mg protamina neutralizeaza 100 U heparina ). Doza de

protamina depinde de nivelul heparinei circulante si de particularitatea

momentului. Daca trebuie folosita imediat dupa injectarea bolusului de 10 000 U,

sunt necesare 100 mg protamina ; peste 60 min sunt necesare numai 50mg.

In cazul folosirii heparinei prin administrarea i.v. prin perfuzie continua , se

va lua in considerare ½ cantitatii primite in ultima ora : de exemplu daca

pacientul primeste 10 000 U/ora, sunt necesare 5 mg protamina.

Sulfatul de protamina trebuie administrat foarte incet , pentru a preveni

producerea hipotensiunii arteriale.

2. Trombocitopenia

Este o complicatie mai rara , dar de temut. Se descriu doua forme:

- o forma precoce , cea mai frecventa , care se produce in ziua a treia de

la initierea tratamentului; reversibila spontan si care nu se insoteste de

nici o manifestare clinica;

- o forma tardiva , care survine in ziua 7-14, brutala ; se poate complica

cu tromboze arteriale si venoase.

Trombopenia indusa de heparina (TIH) este produsa de anticorpi specifici

pentru complexele de heparina si factorul 4 plachetar ( PF 4 ).

S-au identificat cel putin trei anticorpi dominanti TIH cu situs prezent in

complexele PF4- heparin. S-a demonstrat ca acesti anticorpi recunosc antigene

42

create de interactiunea PF4 cu oricare dintre multele macromolecule continand o

zestre lineara de sarcini negative si nu la molecula de heparina insasi.

Anticorpii contra complexului heparina –PF4 se gasesc frecvent la subiectii ce

primesc heparina , chiar daca nu dezvolta TIH. Preexistenta acestor anticorpi la

pacientii care nu au primit heparina se explica prin activitate plachetara endogena si

constituie un risc crescut de trombocitopenie la expuneri ulterioare la heparina.

Pacientii care dezvolta leziuni cutanate induse de heparina pot fi considerati ca

avand un potential de risc crescut.

Incidenta TIH se apreciaza intre 0,4-10%. Pentru formele severe se situeaza

probabil sub 1%.

In 60% din cazurile de TIH exista tromboze numite “sindromul trombilor albi”. Cele

mai afectate sunt arterele membrelor inferioare , carotide, cerebrale, coronariene si

venele femuro-poplitee.

Urmatoarele criterii au fost considerate ca facand posibila incadrarea in

“sindromul trombilor albi”:

- trombopenie sub 100 000/mmc ( cel mai frecvent 50 000/mmc );

- excluderea altor cauze de trombopenie;

- prezenta de cheaguri albe la examenul histopatologic, constituiti din

agregate fibrino-plahetare, bogate in elemente inflamatorii, dar sarace

in eritrocite;

- normalizarea cifrei plachetare dupa 3-5 zile de la oprirea heparinei;

- teste de agregare plachetara sau de eliberare de serotonina pozitive.

Acest sindrom este grevat de o mortalitate ce variaza intre 12-23%. Accidentul

survine mai ales cu heparinele bovine, decat cu cele porcine, indiferent de doza si de

calea de administrare ( i.v.). Poate sa se produca si dupa doze foarte mici. Sunt

incriminate in producerea trombocitopeniei heparina nefractionata, precum si

HGMM. Totusi , la acestea din urma numarul situsurilor antigenice pentru fixarea

complexului heparina- anticorpi fiind mai mic , incidenta TIH pare mai mica.

Recidivele TIH cu tromboze sau observat pana la 6 ani de la episodul initial; in

aceste situatii aparitia trombocitopeniei se face mai rapid chiar in cateva ore. Trebuie

mentionat insa ca incidenta acestor recidive diminua cu timpul.

Tratamentul principal este oprirea administrarii de heparina si inlocuirea cu

cumarinice.

Alte optiuni terapeutice:

- Hirudin ( Lepirudin );

- Argatroban ( antitrombinic de sinteza );

- Medicatie trombolitica –se asociaza la pacientii cu tromboza cu risc

evolutiv;

- Plasmafereza-are scopul de areduce incarcatura de anticorpi

antiheparina;

43

- Danaparoid ;

- Hirulog;

- Agenti antiplachetari- sunt mai utili cand trombozele sunt prezente iar

cifra trombocitara se redreseaza.

3. Rezistenta la heparina

Mecanismul de producere se pare ca ar fi prin alterarea antitrombinei. S-a

observat de asemenea in cursul hipereozinofiliei. In folosirea anticoncepionalelor

orale, in coagulopatia de consum, in trombocitoza. Deficitul de AT III este de

obicei congenital , dar apare si in hemodilutie. In aceste situatii sunt necesare

doze de 800 U / Kgc in timpul interventiilor de by-pass. Deficitul de AT III se

trateaza cu concentrate de ATIII, dintre care cel mai eficient s-a dovedit a fi

Kyberniu.

4. Ribound-ul la heparina

Multe ore dupa neutralizarea cu protamina in chirurgia cardiaca, pot aparea

sangerari cu prelungirea timpului de coagulare. Fenomenul , atribuit reaparitiei

heparinei circulante, s-ar explica prin eliberarea heparinei sechestrate in tesuturi

si reinytrarea in spatiul extracelular pee cale limfatica. Unele studii au evidentiat

ca celulele endoteliale elibereaza mai usor heparina pe masura ce nivelul sanguin

al protaminei scade.

Rebound-ul heparinei apare de obicei la o ora dupa heparinizare si poate dura

4-6 sau mai multe ore.

Doza de protamina dupa care s-a dezvoltat cel mai rar ribound-ul heparinic a

fost de 1, 6 mg/100 U. Sunt posibile doua complicatii ale supradozajului de

protamina cardiovasculare si anticoagulante.

5. Alte complicatii :

Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos;

Reactie anafilactica cu posibil risc letal este rara;

Osteoporoza;

Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu hiperkaliemie;

Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti;

Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la 4-8 saptamani de la

intreruperea tratamentului;

Alopecie- dupa tratamentele de lunga durata;

Scaderea concentratiei de AT III care la cei cu deficit ereditar , poate

agrava riscul tromboembolic.

44

ANTAGONISTII VITAMINEI K

Antagoniostii vitaminei K sunt compusi chimici organici care inhiba

sinteza vitaminei K la nivelul hepatocitului. Vitamina K este o vitamina

liposolubila absorbita in prezenta bilei si indispensabila functionarii normale a

unor factori ai coagularii, numiti si factori dependenti de vitamina K ( F II, F IX,

F VII, F X ). Vitamina K este implicata si in functionalitatea a doi inhibitori ai

coagularii , proteina C si proteina S.

Vitamina K intervine in stadiul terminal al sintezei acestor proteine

favorizand gamacarboxilarea acidului glutamic situat pe extremitatea N-terminala

a lanturilor polipeptidice ale acestor proteine.

AVK inhiba actiunea epoxizilor si quinon-reductazelor impiedicand astfel

formarea vitaminei K reduse la niveluul hepatocitului. Diminuarea formei reduse

a vitaminei duce la inhibarea carboxilazei responsabila de sinteza formelor

active, carboxilate ale factorilor coagularii din precursorii lor necarboxilati,

inactivi care raman ca atare. Precursorii inactivi sunt denumiti PIVKA ( protein

induced by vitamine K absence).

Antivitaminele K ( AVK ) , sunt administrate pe cale orala; sunt absorbite

rapid si aproape in totalitate la nivelul mucoasei intestinale. Circula in plasma

libere si legate de proteine plasmatice , in special de albumina; numai forma

libera este activa , forma legata ( 75-99%) este inactiva dar constituioe rezervorul

pentru forma activa prin disocierea de prioteina in cazul diminuarii formei libere.

Acesta constituie un mecanism de prelungire a efectului. AVK sunt degradate de

enzimele microzomale hepatocitare si eliminate urinar.

Actualmente se folosesc cateva preparate anticoagulante cu structura

cumarinica si indandionica, care difera prin dozele active, timpul de instalare si

durata efectului:

1. Acenocumarolul ( Acenocumarol, Nicoumalone, Sintrom, Trombostop):

- este un derivat 4-hidroxicumarinic cu potenta mare;

- efectul anticoagulant incepe la 24-36 ore de la administrarea primei

doze si este de durata relativ scurta, se mentine 36-72 ore dupa intreruperea

tratamentului;

- timpul de injumatatire este de 8-11 ore ;

- dozele obisnuite sunt de 4 mg/zi ( in doua prize ) primele doua zile,

apoi 1-2 mg/zi ( intr-o singura priza) , in functie de activitatea protrombinica ;

- tratamentul trebuie individualizat.

45

2. Biscumacetatul de etil ( Tromexan , Pelentan );

- este un derivat de cumarina cu actiune relativ rapida si de durata relativ

scurta ; se instaleaza in 18-24 ore si se mentine 36-48 ore.

- timpul de injumatatire este de 2-3,5 ore;

- potenta este comparativ mica;

- dozele recomndate sunt 0,6-1,2 g/zi in prima zi, 0,3-0,6 g/zi in a doua zi,

apoi 0,3-0,45 g/zi .

3. Warfarina ( Warfarin, Coumadin, Panwarfin): - este un derivat de cumarina cu efect lent si de lunga durata, se instaleza in

37-60 ore si se mentine 5-7 zile;

- timp de injumatatire mediu este de 37 ore;

- dozele recomandate sunt de 10-15 mg/zi in primele zile, apoi intretinere cu

2-15 mg/zi;

4. Fenprocumona (Phenprocoumon, Falithrom, Liquamar, Marcumar):

- derivat de cumarina cu proprietati asemanatoare warfarinei, are efect lent

si prelungit, se

instaleaza in 48-72 ore si dureaza 8-10 zile;

- timpul de injumatatire este 2,7-7 zile;

- se recomanda in doza de 15-21 mg in prima zi , 9-12 mg in a doua zi ,

apoi intretinere cu 0,5-4 mg/zi.

5. Difenadiona ( Diphenadine, Depaxim):

-este un derivat indandionic cu actiune anticoagulanta foarte durabila

(scaderea timpului de protrombina poate persista 20 zile dupa oprirea tratamentului),

corespunzator unui timp de injumatatire de 2-3 saptamani;

- se administreaza in prima zi 20-30 mg, in a doua 10-15 mg, apoi 2,5-5

mg/zi.

Monitorizarea tratamentului cu anticoagulante orale

Cea mai larg utilizata metoda pentru monitorizarea tratamentului cu AO este

timpul de protrombina (TP sau timpul Quik). Pentru determinarea acestuia se

adauga plasmei pacientului recoltata pe citrat, un extract tisular (tromboplastina) si

calciu si se masoara timpul scurs pana la formarea cheagului de fibrina. TP

determina activitatea a trei dintre cei patru factori ai coplexului protrombinic

(factorii II, VII si X); TP este sensibil si la concentratia factorului V acre nu este

dependent de activare prin intermediul vitaminei K.

La inceputul tratamentului cu AO prelungirea TP se datoreste scaderii

concetratiei factorului VII care are timpul de injumatatire cel mai scurt (cinci ore). In

aceasta perioada concentratia celorlalti factori ai complexului protrombinic este

normala, iar coagularea intrinseca nu este inca influentata. Din acest motiv heparina

trebuia continuata cel putin 24-48 ore dupa atingerea TP terapeutic, inainte de a lasa

46

pacientul numai pe AO. In functie de doza administrata initial, timpul necesar pentru

instalarea actiunii anticoagulante variaza intre 2 si 7 zile.

Reactivitatea tromboplastinelor utilizate in practica variaza marcat in functie

de tesutul de origine si de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea TP

cu doua tromboplastine cu sensibilitate diferita poate da rezultate diferite. De

aici a aprut si necesitatea standardizarii TP in functie de tromboplastina utilizata.

Sistemul utilizat in prezent a fost introdus de OMS in 1982 si afost denumit

International Normalized Ratio (INR).

INR-ul reprezinta raportul intre TQ bolnav si TQ martor ridicat la putere ISI

care este un indice de sensibilitate international definit pentru fiecare tromboplastina

prin raport cu o tromboplatina standard. Cu cat ISI este mai aproape de 1 cu atat

tromboplastina utilizata este mai sensibila si precizia rezultatelor este mai mare.

In perioada de incarcare cu AO, TP sau INR trebuie masurate zilnic timp de o

saptamana; dupa atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se masoara de trei ori

pe saptamana in primele doua saptamani iar ulterior se poate reduce la o determinare

pe luna. Frecventa determinarilor trebuie crescuta de cate ori se introduc

medicamente noi care ar putea influneta eficienta anticoagularii.

Indicatiile tratamentului cu AVK

tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a membrelor si a

tromboemboliei pulmonare (INR intre 2 -3);

profilaxia si tratamentul complicatiilor tromboembolice in infarctul

miocardic acut;

profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace si a emboliilor

sistemice;

profilaxia primara si secundara a tromboemboliilor cu origine atriala in

fibrilatia atriala cronica;

profilaxia accidentelor tromboembolice in valvulopatiile reumatismale

mitrale;

profilaxia primara si secundara a emboliilor sistemice in

cardiomiopatia dilatativa si in infarctul miocardic sechelar (cu

anevrism);

tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive;

profilaxia primara a tromboflebitei profunde a memebrelor la pacientii

cu risc crescut;

profilaxia secundara a emboliilor paradoxale la pacientii cu persistenta

de forame ovale sau defect septal atrial, in lipsa indicatiei sau a

posibilitatii de inchidere chirurgicala.

47

Contraindicatiile tratamentului cu AVK:

1. absolute: - HTA severa;

- ulcer gastroduodenal;

- accident vascular cerebral

- hematom disecant de aorta;

- pericardita

- anomalii ale hemostazei.

2. relative: - varsta, context psihologic si socioeconomic, sarcina.

Interferente medicamentoase

Atentie la regimurile alimentare bogate in vitamina K (spanac, varza, oua)

regimuri care modifica absorbtia, metabolismul, sau catabolismul vitaminei K in

infectiile intestinale, afectiuni hepatice, stari febrile.

Medicamente care inhiba efectul AVK

impiedicarea absorbtiei intestinale: coestiramina;

cresterea metabolizarii: barbiturice, rifampicina, carbamazepina, etilism

cronic fara insuficienta hepatica;

mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat.

Medicamente care cresc efectul AVK

inhibarea metabolizarii AVK: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram,

metronidazol, biseptol, cimetidina, amiodarona;

cresterea efectului anticoagulant fara afectarea concentratiei plasmatice:

cefalosporinele de generatia a II-a si a III-a, clofibrat, heparina;

mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizanti, testosteronul,

Ketoconazol, fluconazol, isoniazida, piroxicam, tamoxifen, chinidina,

fenitoina, propafenona, vitamina E.

Medicamente care potenteaza AVK prin efecte antiplachetare

Aspirina si celelalte AINS, ticlopidina, betalactaminele (moxalactam,

carbenicilina).

Reactii adverse 1. Hemoragiile – sunt complicatiile cele mai frecvente. Sangerarile sunt

frecvente la cei care folosesc asociat aspirina, au peste 65 de ani, au antecedente

hemoragice, disfunctii hepatice sau renale sau au anemie de cauza obscura in

momentul inceperii tretamentului. In cazul aparitiilor reactiilor adverse hemoragice,

prima masura este oprirea tratametului; daca sangerarea este severa poate fi necesara

administrarea orala sau subcutanata a vitaminei K si administrarea de plasma

proaspata sau congelata.

48

2. Necroza cutanata – este cea mai importanta reactie adversa nonhemoragica.

Ea poate aparea intre ziua a treia si a opta de la inceputul tratamentului si se

datoreste trombozei extensive a venelor si capilarelor subcutanate. Pacientii care

dezvolta aceasta reactie adversa pot avea deficite congenitale de anticoagulanti

fiziologici de tipul proteinei C sau S. tratamentul necrozei cutanate este dificil la

pacientii care au indicatii ferme de anticoagulare. Se poate incerca inlocuirea AVK

cu heparina s.c. sau administrarea concomitenta a heparinei si AO in doze mici

urmata de cresterea lent progresiva a dozelor de AO.

3.Efecte teratogene – administrarea AO in primele trei luni de sarcina

determina la 20-25% dintre feti malformatii congenitale complexe cunoscute sub

numele de “sindromul embriopatiei warfarinice” (anomalii faciale, atrofie optica,

anomalii digitale, calcificari ale epifizelor osoase si retard psihomotor). Daca

anticoagularea este necesara in timpul sarcinii heparina trebuie folosita in primul

trimestru; AO se pot introduce din luna a patra pana in luna a opta cu reluarea

heparinoterapiei in luna a noua, inaintea nasterii.

PROFILAXIA ANTITROMBOTICA IN PROTEZELE VALVULARE

Purtatorii de proteze valvulare au un risc crescut de coplicatii

tromboembolice. Riscul este de 5, 6 ori mai mare la pacientii cu proteze mecanice

fara tratament anticoagulant. Purtatorii de proteze mecanice tratati numai cu

antiagragante plachetare, riscul embolic este de 4,8 ori mai frecvent fata de pacientii

tratati cu anticoagulante orale de tip cumarinic.

In cazul protezelor mecanice tratamentul anticoaglant se face pe termen lung

(toata viata).

Protezele biologice necesita un tratament anticoagulant numai in primele trei

luni dupa implantare.

Factori de risc ai tromboembolismului sistemic (TES)

1. Un important factor de risc al TES la protezatii valvulati il reprezinta timpul in

sensul unei cresteri cumulative a riscului tromboembolic direct proportional cu

timpul scurs de la operatie.

2. Factori de risc legati de tipul de proteza

Valvele mecanice au risc crescut de TES fata de valvele bilologice

Tipul de proteza influenteaza riscul de TES: valvele din generatia I

(valvele cu bila) au cel mai mare risc in raport cu valvele din generatia a II-

a (valvele monodisc) si mai ales fata de valavele din generatia a III-a

(valvele cu 2 hemidiscuri);

Designul si materialele care alcatuiesc proteza.

49

3. Factori dependenti de pacient

Pozitia si numarul valvelor: protezele in pozitie mitrala au risc crescut de

TES fata de protezele aortice; riscul cel mai mare il au protezele in pozitie

tricuspida; riscul TES creste cu cat numarul protezelor creste;

Momentul interventiei chirurgicale: tendinta actuala este ca interventia

chirurgicala sa se faca mai precoce in evolutia bolii;

Fibrilatie atriala paroxistica sau cronica;

Antecedente de TES;

Dilatarea AS peste 50-55 mm in prezenta ritmului sinusal;

Dispfuntie ventriculara stanga ( FE sub 30%).

Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze mecanice

Anticoagularea orala pentru profilaxia TES este mai intensa la pacientii

purtatori de proteze mecanice decat la pacientii cu valvulopatii reumatismale, cu un

INR cuprins intre 2,5 – 3,5.

Pentru protezele mecanice de tip St. Jude sau Medtronic – Hall in pozitie

aortica si in absenta factorilor de risc embolici ( Fi atriala, TES in antecedente,

disfunctie severa VS, stari de hipercoagulabilitate) se recomanda un nivel scazut de

anticoagulare cu INR 2-3. Unii autori recomanda acelasi nivel al anticoagularii (INR

2-3) chiar in tipul de proteze Starr in pozitie aortica in absenta factorilor de risc.

La pacientii cu proteze mecanice si factori de risc tromboembolici se

recomanda un nivel al anticoagulari mai ridicat (INR 2,5, 3,5 ) si asocierea aspirinei

in doza de 80 – 100 mg. pe zi.

La protezele mecanice situate in pozitie mitrala, au un risc mai mare de

accidente embolice, de aceea se recomanda o anticoagulare medie cu AO (INR 2,5 –

3,5). La pacientii cu proteze mecanice mitrale si factori de risc prezenti se

recomanda asocierea aspirinei (80 – 100 mg/zi). In contraindicatii sau intolaranta la

aspirina, unii autori, mai ales cei din scoala franceza recomanda intensificarea

tratamentului anticoagulant, cu un INR cuprins intre 3,5 – 4,5, chiar cu riscul

accidentelor hemoragice ( mai ales daca proteza mitrala este cu bila).

Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze biologice

Indicatiile profilaxiei antitrombotice pentru pacientii cu proteze biologice

1. In primele 3 luni postoperator: AO cu INR 2,5 – 3,5

50

2. Dupa 3 luni postoperator, in absenta factorilor de risc: doar aspirina 80 -

100 mg/zi

3. Dupa 3 luni postoperator, in prezenta factorilor de risc: anticoagulare orala

cu INR 2 -3 pentru valvele in pozitie aortica si INR 2,5 – 3,5 pentru valvele in

pozitie mitrala.

Indiferent de tipul de proteza implantata, tratamentul antitrombotic poate fi

modificat daca se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant corec

condus, dupa cum urmeaza:

Anticoagulare orala initial cu INR 2 -3 = cresterea dozei de AO pentru un INR

de 2,5 – 3,5

Anticoagulare orala initial cu INR 2,5 – 3, 5 = cresterea dozei de AO pentru

un INR de 3, 5 – 4, 5;

Initial AO fara aspirina = se adauga aspirina 80-100 mg/zi la AO cu acelasi

INR ca inainte de TES;

Initial AO + aspirina = se creste aspirina la 160 – 325 mg /zi (cand cresterea

AO nu a avut efect);

Aspirina 80 -100 mg/zi = aspirina 160 -325 mg/zi si/sau AO (INR 2 -3).

TRATAMENTUL ANTICOAGULANT IN CHIRURGIA

RECONSTRUCTIVA VASCULARA PERIFERICA

Chirurgia reconstructiva arteriala foloseste proteze arteriale si grefe venoase;

ambele sunt susceptibile de a dezvolta ocluzie trombotica postoperator precoce iar

pe termen lung – restenoza.

Trmoboza precoce poate fi favorizata de calitatile materialului protetic sau de

erorile de tehnica si de indicatii. Este mai frecventa pe proteza arteriala decat pe

grefa venoasa. Hiperplazia miointimala este principala cauza a restenozei pe termen

lung; ea se dezvolta la locul de anastomoza procesul extinzandu-se de la artera

adiacenta. Pe vene, procesul proliferativ este difuz si conduce la reducerea

progresiva al intregului lumen al venei. Tromboza grefobului venos este insa mai

rara, deoarece grefa venoasa isi pierde numai partial enndotelul.

Problema centrala in chirurgia reconstructiva arteriala este mentinerea patentei

arteriale prin antiagregante plachetare, prin medicatie anticoagulanta sau prin

combinarea lor. In studiile publicate, o parte din ele randomizate, raspunsurile sunt

diferite si depind de tipul de reconstructie vasculara ( vsa mari, artere mici) si de

tipul de proteze arteriale sau de grefe venoase.

51

In reconstructia vasculara pe artere cu flux mare, rezistenta mica si

diamentru peste 6 mm (aortoiliaca, femurala, vase proximale brahiocefalice), ocluzia

trombotica este neobisnuita si patenta vasculara la 5-10 este prezenta la 80-90% din

cazuri. In astfel de cazuri tratamentul anticoagulant are indicatii numai initial si

medicatia antitrombotica se limiteaza la aspirirna 100-325 mg/zi sau eventual alt

antiplachetar/per os in cazul contraindicatiei aspirinei.

In reconstructia vasculara pe artere mici, cu flux scazut si diamentru mic,

pentr a mentine patenta vasculara este recomandata terapia antitrombotica (aspirina

325 mg/zi). In conditiile unui by-pass infrainghinal cu materiale protetice si

reconstructii protetice si reconstructii complexe este recomandat tratamentul

anticoagulant prelungit (per os) numai pentru cazurile cu risc mare de tromboza,

eventual asociind AC orale , doze mici (INR 1,5 – 2 ) cu aspirina (80 – 325 mg/zi)

combinatia ar oferi o protectie antitrombotica superioara. Durata tratamentului cu

AO poate fi de cateva luni sau chiar ani, daca grefonul arterial are risc inalt de

tromboza. O astfel de recomandare se bazeaza mai mult pe experienta unor chirurgi

vasculari decat pe studii clinice controlate.

S-a demonstrat ca heparina are, pe langa proprietatile antitrombotice si un

efect de inhibare a hiperplaziei miointimale produsa de o leziune endovasculara (in

curs de experimentare); aceasta constatare a sugerat ca administrarea de HMMG la

pacientii cu by-pass arterial la membrele inferioare ar fi benefica.

52

T R A N S F U Z I A

Transfuzia reprezinta o metoda terapeutica care consta in introducerea de sange

in sistemul circulator al bolnavului.

Istoric- 1920, dr. Landsteiner a descoperit grupele sanguine;

- 1941 , dr. Weiner a descoperit factorul Rh.

Mecanismul care sta la baza accidentelor transfuzionale consta in reactia antigen

anticorp , care determina aglutinarea si hemoliza. Antigenii sunt situati pe eritrocite,

sunt denumiti si aglutinogene ( hemaglutinogene ) , iar anticorpii sunt situati in

plasma si sunt denumiti si aglutinine ( hemaglutinine ).

Fiecare individ are un un anumit sistem de aglutinogene, acestea determina

grupele sanguine. Leindsteiner descrie patru grupe sanguine , in functie de tipul

aglutinogenelor prezente pe hematii:

1. grupa O: nu poseda aglutinogene;

2. grupa A: poseda aglutinogen tip A pe suprafata hematiilor;

3. grupa B: poseda aglutinogen tip B pe suprafata hematiilor;

4. grupa AB: poseda ambele tipuri de aglutinogen ( tip A,tip B) pe

suprafata eritrocitelor.

Repartitia aglutininelor din plasma se face dupa , regula”repartitiei reciproc,

inverse” a lui Leindsteiner :

grupa O: prezinta in plasma aglutinine α si β :

grupa A :prezinta aglutinine β;

grupa B: prezinta aglutinine α;

grupa AB : nu prezinta aglutinine.

Descoperirea sistemului Rh a precizat ca aproximativ 84 % din populatie

prezinta aglutinogen sau factor Rh pe eritrocite, indiferent de grupul sanguin ,

indivizii respectivi fiind denumiti Rh pozitivi. Persoanele care nu prezinta factor Rh

pe suprafata eritrocitelor sunt etichetate Rh negative.

In mod normal aglutinina anti Rh nu este prezenta. Aceasta se formeaza daca se

transfuzeaza sange Rh pozitiv la persoane Rh negative, sau daca o mama este Rh

negativa si fatul este Rh pozitiv ( situatie denumita izoimunizare ).

Practic : prin determinarea grupelor sanguine si a Rh-ului se stabileste

compatibilitatea intre sangele donatorului si al primitorului, adica lipsa reactiei

antigen-anticorp ( aglutinogen- aglutinina) , care sa produca hemoliza. Astfel, nu se

poate administra sangele donatorului cu aglutinogenele de pe eritrocite de acelasi fel

cu aglutininele de acelasi fel din plasma primitorului. Corect se administreaza sange

din acelasi grup donor-primitor : izogrup, izoRh.

53

Probe de compatibilitate sanguina si de verificare in sistemul OAB si Rh :

Beth –Vincent - determina grupul sanguin in sistemul OAB, cauta

aglutinogenele A si B : ser hemotest + sange de cercetat;

Simonin : - cauta aglutininele α si β : hematii cunoscute din sistemul OAB +

plasma de cercetat ;

Jambreau la rece : - proba directa : sange donor + plasma primitor;

Jambreau la cald : aceeasi proba la 37°C;

Rh : sange de cercetat, cu martori Rh pozitiv si Rh negativ;

Beth- Vincent la flacon: verificarea flaconului care urmeaza sa fie transfuzat

( de obicei nu se face );

Rh la flacon : ( nu se face in mod frecvent ) ;

Beth-Vincent din degetul bolnavului : imediat inainte de instalarea

transfuziei – evita confuzia pacientului, cand exista pacienti cu acelasi nume;

Oelecker ( proba biologica ) : se transfuzeaza 20 ml din sangele de transfuzat

si se observa eventualele reactii cum ar : frison, eruptii cutanate , febra, dureri

lombare ; in cazul aparitiei acestor manifestari se opreste imediat transfuzia.

REACTII ADVERSE ALE TRANSFUZIEI SANGUINE

1. Reactiile hemolitice acute

- apar datorita incompatibilitatii de grup sanguin ABO; Se suspicioneaza orice

pacient care se plange de : febra , frison, senzatie de arsura la locul transfuziei,

dureri articulare sau de spate, durere toracica, detresa respiratorie , anxietate ;

- acestea se asociaza cu tahicardie si HTA , a caror severitate este in functie de

cantitatea de sange transfuzat.

- reactiile severe pot include : CID,hemoglobinurie, soc cardiogen, insuficienta

renala;

- pentru un pacient anesteziat si inconstient semnele de reactie hemolitica pot fi :

HTA sau sangerari difuze ale mucoaselor.

Tratament:

- oprirea transfuziei si schimbarea trusei perfuzabile;

- mentinerea stabilitatii hemodinamice: cristaloide si/sau vasopresoare;

- mentinera unui debit urinar adecvat >100 ml/h (administrare de fluide

si/sau diuretice de ansa.

Masuri pentru documentarea reactiei hemolitice:

- se repeta probele de determinare a grupului sanguin la primitor si punga

de singe transfuzata;

54

- se repeta testele de compatibilitate;

- evaluarea coagularii;

- testele Coombs direct si indirect;

- determinarea nivelelor de haptoglobina serica;

- determinarea nivelelor de hemoglobina serica libera;

- proba de urina trimisa la laborator pentru determinarea

hemoglobinuriei.

2.Reactiile hemolitice intirziate

- apar datorita anticorpilor Rh, Kell, Kidd sau Duffy care se leaga pe suprafata

hematiilor pe care ledeformeaza , ulterior acestea sunt sechestrate in splina , cauzand

hemoliza extravasculara .

- se observa la 2-10 zile dupa transfuzia de sange cand pacientul prezinta : febra,

icter,hemoglobinurie si hemoglobinemie .

- de obicei aceste reactii sunt usoare;

nu exista nici un tratament.

3. Reactii alergice non-hemolitice

- se datoreaza anticorpilor anti-leucocitari sau anticorpilor anti-plachetari sau

datorita citokinelor produse de plachete in timpul depozitarii;

- se observa la cei politransfuzati;

- semnele acestei reactii sunt: febra, cefaleea ;

- dureaza cateva ore;

- transfuzia trebuie oprita pentru ca este greu de diferentiat aceasta reactie de

reactiile hemolitice;

- febra trebuie tratata empiric ( paracetamol, algocalmin).

4. Reactii alergice

- sunt rare , dar sugereaza un deficit de Ig A al pacientului;

- cele mai multe reactii alergice sunt minore: eritem , papule, etc;

- in cazul reactiilor minore transfuzia poate fi continuata , dar se incetineste

temporar si se administreaza antihistaminice; uneori se utilizeaza antihistaminice

profilactic in cazul unei reactii alergice la sange in antecedente;

- in cazul reactiilor anafilactice, tratamentul este cel cunoscut : lichide ( cristaloide/

coloide ), adrenalina, steroizi.

4. Reactie pulmonara posttransfuzionala - se datoreaza leucoaglutininelor ( anticorpi antileucocitari ai donorului), care

reactioneaza cu leucocitele recipientului; agregate de leucocite si activarea

55

complementului in plamani produce edem pulmonar necardiogen la 1-4 ore dupa

transfuzie;

- diagnosticul este greu de stabilit;

- tratamentul este empiric cu : steroizi si suport ventilator;

- de obicei starea pacientului se amelioreaza in decurs 48-96 ore si nu lasa sechele;

- pentru urmatoarele transfuzii se administreaza masa eritrocitara lipsita de leucocite.

5. Reactia grefa contra gazda

- este o complicatie rara si severa cu o letalitate de aproximativ 85-90%;

- se datoreaza conflictului intre limfocitele viabile si imunocompetente ale donorului

si structuri antigenice tisulare ale primitorului, recunoscute ca non-self;

- reactia se produce in cazurile in care limfocitele donatorului ajung in circulatia

primitorului si nu sunt distruse de sistemul imun al acestuia :

transfuzii la nou-nascuti , la care propriul sistem imun este inca imatur;

transfuzii la pacienti cu imunodeficiente congenitale;

transfuzii la pacienti imunodeprimati : transplant medular, chimioterapie

intensiva pentru neoplazii, predominant ale sistemului limfoid;

- cauzeaza depresie medulara si sepsis;

- pacientul prezinta : febra , anorexie, greturi, voma, diaree, eritem cutanat si

pancitopenie la 4-30 zile de la transfuzie ;

- nu exista tratament eficient;

- prevenirea este realizata prin utilizarea exclusiva a componentelor sanguine

iradiate .

Indicatii pentru utilizarea sangelui iradiat:

pacientii congenitali imunodeficienti;

fetus care primeste in uter transfuzii cu sange;

transfuzii la nou-nascuti;

organe imunocomromise sau pacienti cu transplant medular;

pacienti cu boala Hodgkin.

Indicatii relativepentru administrarea de componente de sange iradiat:

pacienti care sunt sub tratament imunosupresiv, in special cand exista

susceptibilitate de infectii oportuniste;

pacienti cu cancer , imunodeprimati din cauza chimoiterapiei sau iradierii;

nou-nascuti cu greutate mica la nastere;

pacienti cu SIDA, care pot avea infectii oportuniste.

56

6. Infectii

- tot sangele este testat pentru anticorpi impotriva hepatitei B, C, CMV si sifilis ; si

pentru antigeni virali B si HIV;

- sangele care este negativ din punct de vedere serologic pentru CMV si Ebstein –

Barr ar trebui utilizat pentru pacientii cu risc mare ( femei gravide, prematuri, nou-

nascuti cu greutate mica la nestere, imunodepromati si pacientii transplantati ).

7. Coagulopatia dilutionala

- se produce datorita administrarii rapide a mai multor unitati de sange determinand

un efect dilutional asupra plachetelor si asupra factorilor labili ai coagularii;

- sangele coaguleaza in mod normal daca nivelul factorilor de coagulare este peste

peste 20-30% din normal si daca fibrinogenul este > 75mg%;

- inlocuirea intregului volum sanguin circulant ( 80 ml /Kg) lasa pacientului

aproximativ 33% din factorii originali ai coagularii permitand astfel o coagulare

adecvata a sangelui;

- nu exista o regula de a administra PPC sau masa plachetara dupa o formula ;

- PPC se administreaza daca testele de coagulare sunt la valori prelungite ( TQ,

aPTT > 1,5-1,8 x valoarea normala ) sau dupa 5-8 unitati de sange administrate rapid

, iar testele de coagulare nu sunt determinate sau daca exista semne de sangerari

microvasculare.

- crioprecipitatul trebuie administrat numai daca fibrinogenul ramane < de 100 mg/dl

in ciuda administrarii de PPC ( o unitate de crioprecipitat creste fibrinogenul cu

aproximativ 10 mg% la un pacient adult daca sangerarea masiva se opreste).

8. Complicatii ale transfuziilor masive

●Hipocalcemia

- produsele au citrat ca anticoagulant.

- in mod normal organismul metabolizeaza citratul dintr-o unitate de sanga in 5

minute.

- in transfuziile masive si rapide capacitatea de metabolizare este depasita si citratul

in exces antreneaza hipocalcemia . aceasta poate fi exacerbata de acidoza si

hipotermie antrenand tulburari cardiace;

- se recomanda administrarea unei fiole de calciu la o unitate de sange;

●Hipopotasemia -eritrocitele transfuzate absorb potasiul din plasma;

●Hiperpotasemie –in timpul stocarii , potasiul este eliminat din celule;

●Anomalii de pH – citratul din produsele transfuzate prin metabolizare formeaza

bicarbonat cu tendinta la alcaloza;

●Complicatii hemoragice dilutionale se produce dilutia trombocitelor , a factorilor

de coagulare, suplimentata si de anticoagulantul din solutia de conservare; acestea

57

combinate cu afectiunea de fond ( sepsis, soc, coagulopatii ) pot conduce la

manifestari hemoragice severe;

●Hipotermia apare datorita administrarii uniu volum mare de sange incomplet

incalzit; aceasta poate interfera cu metabolizarea citratului de catre ficat si

favorizarea hipocalcemiei cu aparitia aritmiilor cardiace. Interfereaza si cu functia

trombocitara favorizand sangerarile;

●Sindromul de detresa respiratorie a adultului – se datoreaza captarii in

microcirculatia pulmonara a microagregatelor de trombocite , leucocite si fibrina

formate in cursul stocarii eritrocitelor . Aceste microagregate nu sunt indepartate de

filtrele uzuale. Se recomanda utilizarea de filtre cu diametru 40 μ.

9. Hemocromatoza

- la pacienti cu necesar transfuzional crescut ca numar si ca frecventa a unitatilor de

sange , in general dupa 120-150 unitati administrate, exista riscul supraincarcarii

organismului cu fier , cu depunerea sa in organe si aparitia hemocromatozei

secundare;

- prevenirea acestei complicatii se realizeaza cu ajutorul terapiei adjuvante,

chelatoare de fier , cu desferioxamina ( Desferal ).

10. Supraincarcarea volemica

- produsul sanguin transfuzat ramane, cel putin teoretic , intravascular. Astfel ,

volumul sau poate provoca supraincarcare volemica a circulatiei , mai ales la

pacientii cu capacitate cardio-vasculara de adaptare volemica scazuta ( varstnici,

afectiuni cardio-vasculare). La aceste persoane se poate produce o decompensare

cardiaca cu manifestari pana la edem pulmonar acut;

- la acesti pacienti se recomanda utilizarea de diuretice dupa transfuzie, sangerare in

paralel cu transfuzia, tansfuzarea lenta in ritm de 1-2 ml sange /Kgc/ora .

CONSERVAREA PRODUSELOR SANGUINE

Conservarea sangelui integral si a subproduselor sanguine obtinute prin

fractionarea sangelui integral are drept scop principal pastrarea viabilitatii si

functionalitatii celulelor sanguine si dupa transfuzie. Aceasta se realizeaza cu

ajutorul anticoagulantelor si aditivilor.

Principalul anticoagulant utilizat este citratul , chelator al calciului ionic din

sange, impiedicand accesul acestuia la etapele coagularii dependente de calciu.

Initial a fost utilizat acid citrat dextroza ( ACT) . Ulterior acesta a fost modificat prin

58

adaugarea de Na H2PO4 cu obtinerea de citrat fosfat dextroza ( CPD) . Aceasta a

permis o mai buna conservare cu mentinerea mai ridicata a concentratiei fosfatului

eritrocitar si a 2, 3 – difosfogliceratului. Astfel se asigura o conservare de 21 zile la 4

°C.

Deoarece s-a observat ca scurtarea duratei de viata a eritrocitelor se datora

epuizarii ATP-ului eritrocitar, ca sursa energetica, CPD a fost splimentat cu adenina

( ca sursa de regenerare a ATP) si s-a obtinut CPDA-1, solutia standard actuala de

conservare . Astfel se permite o conservare de 35 zile la 4°C.

O alta modalitate de conservare implica separarea completa a eritrocitelor

donatorului de plasma si resuspendarea acestora intr-o solutie aditiva cu posibilitatea

de mentinere de 42 zile.

SANGE SI DERIVATI

I. TRANSFUZIA DE ERITROCITE

PRODUSE ERITROCITARE

1. Sange integral - contine eritrocite, proteine plasmatice si factori ai coagularii ;

- o unitate de sange integral are un volum de ~ 510 ml corespunzand la 450 ml sange

integral si 63 ml anticoagulant/ conservant ( CPDA-1 );

- poate fi conservat 35 zile ; in primele 24 ore trombocitele se inactiveaza ; treptat

scade activitatea factorilor labili V, VIII;

- poate asigura concomitent o crestere a transportului de oxigen( eritrocite), a

presiunii oncotice ( proteine plasmatice) si a unor factori ai coagularii , dar

indicatiile sale sunt azi restranse la pacientii cu pierderi masive si rapide de sange (

traumatisme, interventii chirurgicale sangerande);

- are dezavantajul de a antrena supraincarcare volumica.

2. Concentrate eritrocitare - sunt preparate dintr-o unitate de sange integral prin sedimentare sau centrifugare si

indepartarea plasmei( cu posibilitate de conservare 35 zile) , sau prin separare totala

de plasma ( posibilitate de conservare 42 zile );

- sunt indicate in situatiile de anemie cu necesar de crestere a capacitatii de transport

a oxigenului , mai alecs la pacienti care nu tolereaza incarcare vasculara.

3.Concentrate eritrocitare cu reducerea sau depletia leucocitara - sunt concentrate eritrocitare la care s-a redus numarul de leucocite continute pe

unitate;

59

- se obtine prin centrifugarea unitatii apoi racire la 4°C pentru 4 ore; in timpul

acestui proces leucocitele formeaza microagregate care sunt indepartate de un filtru

special in timpul transfuziei;

- indicatii; prevenirea reactiilor febrile, a celor nehemolitice, prevenirea

alloimunizarilor, infectiei cu CMV.

4. Eritrocite spalate - spalarea se poate face manual sau automat folosind solutii saline izotone.;

- indicatii :

profilaxia reactiilor alergice severe la primitorii care poseda anticorpi dirijati

impotriva unor proteine din plasma donorului( pacientii cu deficit de Ig A)

hemoglobinuria paroxistica nocturna .

5. Eritrocite iradiate

- se obtin prin iradierea concentratului eritrocitar , ceea ce duce la inactivarea

limfocitelor imunocompetente de la donor.

- indicatie principala in prevenirea reactiei grefa contra gazda post-trasfuzionala ,

care poate surveni la primitorii imunodeprimati;

- se pot conserva 28 zile .

6. Eritrocite congelate

- se obtin prin congelare la – 65-80°C ;

- pentru a evita distructiile induse de conservare se foloseste ca si crioprezervant

glicerolul sau dimetilsulfoxid ( DMSO).

- pot fi conservate pana la 21 ani, cu mentinerea de pana la 80% din celule.

- se reincalzesc la 37°C apoi sunt spalate cu solutii saline initial hipertone apoi cu

tonicitate treptat scazuta pentru indepartarea conservantului.

- acest tip de preparat este foarte util in pastrarea unei rezerve de eritrocite pentru

primitori cu grup rar sau la cei cu multipli alloanticorpi.

- metoda este utila si in caz de autotransfuzie.

INDICATIILE TRANSFUZIEI ERITROCITARE

1. Hemoragii - aprecierea volumului pierdut se bazeaza pe parametrii clinici ( frecventa cardiaca,

tensiunea arteriala , PVC, temperatura, status respirator, diureza)

- reechilibrarea hemodinamica se bazeaza pe solutii cristaloide( ser fiziologic,

Ringer lactat), solutiile coloide nefiind superioare.

- transfuzia de sange este necesara doar cand deficitul in transport de oxigen este

major, sau se asociaza leziuni organice preexistente care potenteaza deficitul de

aport de oxigen;

- se pote utiliza sange integral sau se prefera concentrate eritrocitare cu solutii

cristaloide.

60

2. Interventii chirurgicale - ne se recomanda utilizarea de rutina a sangelui in preoperator , la pacientii cu

anemie moderata ;

- se considera ca o Hb de 9-10 g/dl este satisfacatoare pentru interventie;

- oportunitatea transfuziei preoperatorii se apreciaza pentru fiecare caz in parte , in

functie de vechimea anemiei, toleranta ei, tare organice preexistente , durata

interventiei, potentialul hemoragic al acesteia ;

- transfuzia nu este nacesara la cei cu HB peste 10 g/dl, este de obicei indicata la cei

cu Hb sub 7g/dl, iar pentru aceia cu Hb intre aceste valori , se apreciaza individual.

4. Anemiile - transfuziile erotrocitare reprezinta una din optiunile terapeutice ale anemiilor ,

utilizarea lor fiind variabila in functie de etiologia lor.

- indicatia de transfuzie trebuie stabilita individual pe baza unor criterii clinice si mai

putin valorice;

- in mod general s-a stabilit o valoare orientativa limita – Hb de 7 g/dl- sub care

transfuzia se impune adesea, pentru combaterea sau prevenirea simptomatologiei;

- se recomnda transfuzia doar la debutul tratamentului le cei cu toleranta scazuta ,

afectiuni cardio-vasculare, la cei cu sangerari active;

- scopul transfuziilor este doar de a stabiliza pacientul;

- in anemiile hemolitice transfuziile pot fi indicate in crizele aplastice sau cand

valorile foarte scazute devin simptomatice;

- pacientii cu aplazii medulare, ca si cei cu sindroame mielodisplazice necesita

transfuzii periodice , cu frecventa variabila care pot antrena aparitia de alloimunizari

si hemocromatoza; la acesti pacienti eritropoetina ar putea reduce necesarul

transfuzional;

- la pacientii cu neoplazii, indicatia de transfuzie se bazeaza pe toleranta clinica.

PRINCIPII DE ADMINISTRARE A SANGELUI SI DERIVATELOR

primul pas consta in identificarea primitorului si a pungii pentru a evita orice

eroare;

se realizeaza o noua reactie de compatibilitate pe lama;

sangele va fi administrat in conditii de perfecta asepsie, cu ajutorul unor

perfuzoare cu filtru pentru retinerea microagregatelor leuco-plachetare ce se

formeaza in timpul stocarii;

administrarea se va face sub atenta monitorizare clinica, mai ales in primele

15 minute , pentru depistarea primelor semne ale unor potentiale reactii

secundare severe; debitul de administrare in acest interval va fi de 5ml/min;

61

o unitate de sange se administreaza in interval de 1-2 ore , fara a depasi 4 ore ,

acest fapt crescand riscul proliferarii bacteriene in recipientul de administrare;

nu se introduce in recipient nici o alta medicatie cu exceptia serului fiziologic,

albuminei, fractii proteice plasmatice; nu se va adauga la sange solutie Ringer

lactat sau alte solutii continand calciu, acestea putand declansa coagularea;

inainte de administrare sangele va fi incalzit la temperatura corpului, fara a

depasi 38°C, pentru a evita producerea de aritmii sau stop cardiac;

in cazul pacientilor cu decompensare cardiaca , administrarea sangelui se va

face cu prudenta , mai lent si de preferat cu retragerea unui volum echivalent

din sangele pacientului, eventual administrarea de diuretice.

II TRANSFUZIA DE GRANULOCITE

Neutropenia, indiferent de cauza, antreneaza un risc crescut pentru infectiile

bacteriene. Acest risc creste odata cu severitatea si cu durata neutropeniei. Astfel,

riscul infectios creste cand leucocitele scad sub 1000/mm³, pentru a deveni cvasi-

inevitabil la pacientii cu leucocite intre 100-200/mm³ (aplazie post-chimioterapie).

Recoltarea granulocitelor se poate face prin fractionarea sangelui integral sau prin

afereza pe flux continuu, ambele avand la baza centrifugarea diferentiala. Datorita

gradientului de densitate redus intre leucocite si eritrocite, dupa afereza se impune o

tehnica suplementara pentru separarea eficienta a celor doua componente.

Concentratul granulocitar contine si eritrocite in numar redus, ceea ce obliga

la selectarea de donator compatibil AB0. Leucocitele poseda antigene HLA astfel

incat se impune cautarea de anticorpi anti-HLA la cei transfuzati pentru depistarea

alloimunizatilor.

Indicatii si administrare:

transfuzia de concentrat leucocitar are indicatii restranse in present;

la pacientii cu leucopenie severa, sub 5oo/mm³, prelungita , recuperarea

nefiind astepta inainte de 5-7 zile , cu infectie documentata (predominant

gram negativi) si care nu raspund la un tratament antibiotic cu spectru larg,

administrat de cel putin 48 ore.

Administrarea se face cel putin 4 zile consecutive;

Administrarea leucocitelor nu este indicate la pacientii neutropenici febrili,

fara infectie documentata, si nici profilactic , la neutropenicii afebrili;

Concentratul leucocitar se administreaza lent in 1-4 ore, dupa o premedicatie

cu antihistaminice, acetaminophen, corticoizi;

Nu se vor administra la un interval de sub 4 ore de Amfotericina B , datorita

unor posibile reactii pulmonare.

62

Reactii adverse:

reactii febrile;

infectii cu virusul CMV ;

reactii pulmonare- prin supraincarcare lichidiana, sechestrarea leucocitelor in

ariile de infectie pulmonara, agregare leucocitara intravasculara cu captare in

vasele pulmonare;

reactia de grefa contra gazda post-transfuzionala.

III. TRANSFUZIA DE TROMBOCITE Plachetele sunt preparate de la un singur donor prin centrifugarea sangelui total

si extractia plachetelor , imbogatite cu supernatant si trecute apoi intr-o punga si

resuspendate cu 50-60 ml plasma.

Plachetele pot fi obtinute de la un singur donor si prin afereza.

O punga de plachete obtinute prin afereza are un volum de 300 ml si este

echivalenta cu 6 unitati obisnuite.

Plachetele nu pot fi inghetate si sunt pastrate la temperature camerei timp de 5

zile.

Eficienta plachetelor este dificil de apreciat , aproximativ 66% din plachetele

transfuzate supravietuiesc in circulatie , pe cand aproximativ 33% sunt sechestrate in

splina.

Nu este esential de a administra plachete compatibile in sistemul ABO dar

plachetele compatibile supravietuiesc un timp mai indelungat .

Transfuziile multiple de plachete care nu sunt compatibile in sistemul ABO pot

produce un oarecare grad de hemoliza a hematiilor din cauza aglutininelor din

plasma asociata.

Administrarea de plachete se face in decurs de 4 ore , printr-o trusa cu filtru.

Cercetarile au evidentiat o relatie directa intre numarul de trombocite , functia

lor si timpul de sangerare , respectiv , riscul de accidente hemoragice spontane :

un numar < 5000/mmc, este asociat cu riscul unei hemoragii spontane si o

sangerare mare asociata unui traumatism , interventie chirurgicala sau unui

procedeu invaziv;

un numar intre 5000- 10.000 /mmc , este asociat cu un risc crescut de

hemoragie spontana si o mare probabilitate de sangerare cu ocazia interventiei

chirurgicale, traumatism sau procedeu invaziv;

un numar intre 10 000-50 000/mmc, riscul de sangerare este variabil cu ocazia

unui traumatism , interventie chirurgicala su procedeu invaziv;

peste 50 000/mmc sangerarea datorita unei deficiente de plachete este extrem

de mica.

In aceasta situatie transfuzia de trombocite este indicata in:

63

- sangerare activa sau interventie chirurgicala majora la un pavient

trombocitopenic cu un numar < 50 000/mmc;

- profilactic cand numarul de plachete <5000/mmc;

- cand numarul de plachete este intre 5000-50 000/mmc pe baza unei

sangerari semnificative si daca pacientul prezinta : cefalee, sangerare

gastrointestinala, petesii confluente, sangerari din plagi sau locuri de

punctie .

In PTI ( purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica) transfuzia de

plachete ar trebui precedata de administrarea de imunoglobuline i.v. pentru a creste

supravietuirea plachetara , de asemenea de reamintit faptul ca plachetele pot

exacerba tendintele trombotice la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina.

Plachetele sunt contraindicate in PTT ( purpura trombotica

trobocitopenica) si trebuie limitate doar la interventii chirurgicale majore cu

sangerare excesiva sau sangerare care pune viata in pericol.

Trombocitopeniile prin insuficienta medulara ( idiopatica, deficit vitaminic,

post-chimio sau radioterapie ), reprezinta o indicatie de electie; transfuziile sunt

benefice.

In trombocitopeniile secundare distructiei trombocitare ( autoimmune,

medicamentoase), transfuziile sunt rezervate cazurilor cu sangerari cu potential letal,

altfel exista riscul potentarii distructiilor sau cel putin ineficientei transfuzionale.

Trombocitopeniile prin splenomegalie cu hipersplenism nu par a beneficia

de transfuzii trombocitare; acestea ar fi retinute si distruse la nivel splenic.

Durata si cantitatea de plachete administrata depinde de situatia clinica,

plachetele ar trebui mentinute peste 50.000/mmc cel putin trei zile consecutive daca

pacientul este trombocitopenic si trece printr-o interventie chirurgicala majora;

Doza de plachete :1 unitate /10 Kg, ritm de 5-10 ml/min.

Numarul de plachete poate fi masurat la 1 ora de la administrare si reverificare

la 16-24 ore pentru a aprecia supravietuirea plachetelor.

Transfuzia de concentrat trombocitar poate induce in organismul primitorului

formarea de anticorpi ( predominant impotriva antigenelor de histocompatibilitate )

care vor determina distructia trombocitelor la transfuziile ulterioare , antrenand o

insuficienta a acestora- alloimunizarea . Fenomenul a fost descris la 20-70% dintre

pacientii politransfuzati plachetar; anticorpii apar in primele doua luni de transfuzie;

ei pot persista in timp sau pot disparea.

Rezistenta la administrarea de plachete este definita ca o crestere sub

5000/mmc la 1 ora dupa transfuzia a 6 unitati de plachete ( sau o singura unitate de

plachete recoltata prin afereza).

Aceasta rezistenta ( refractanta ) este in corelatie cu :

- febra;

- CID;

64

- splenomegalie;

- sangerare excesiva;

- droguri antiplachetare;

- anticorpi antiplachetari.

La pacientii refractari se poate repeta transfuzia la fiecare 6-12 ore .

Acesti pacienti refractari pot necesita plachete proaspete sau o selectie mai

atenta a donorilor bazandu-se pe sistemul HLA.

IV. TRANSFUZIA DE PLASMA SI DERIVATE

1. Plasma prospata congelata( PPC)

- plasma este de obicei colectata prin centrifugare sau plasmafereza ( de la un

singur donor) si inghetata in decurs de 6 ore de la colectare;

- PPC contine factorii labili ai coagularii care au viata sigura aproximativ 1 an

daca sunt stocati la - 18°C ;

- volumul fiecarei unitati de PPC este de ~ 250 ml;

Indicatiile administrarii de PPC: - antecedente sau semen clinice sugestive pentru coagulopatie datorate

unor deficiente congenitale sau dobandite a factorilor de coagulare , la

care se adauga sangerare active, sau anterior unei interventii

chirurgicale sau procedee invasive( la care TP este 1,5 x normalul , si

/sau aPTT este 1,5 x normalul , analiza factorilor de coagulare este

~25% din normal);

- supradozarea de anticoagulante orale :TP/aPTT sunt 1,5 X normalul sau

sangerare activa;

- la un pacient sub anticoagulante orale care va fi supus unei interventii

chirurgicale sau unei proceduri invasive si care prezinta TP 1,5 x

normalul, INR 1, 5 X normalul ;

- deficienta de vitamina K + sangerare activa + TP/aPTT de 1,5 x

normalul;

- boli hepatice severe + sangerare activa + TP/aPTT de 1,5 x normalul;

- boli hepatice severe si procedee invazive + TP/aPTT de 1,5 x normalul;

- boli hepatice severe si procedee invazive+ TP prelungit ( INR > 1,5-2

normalul );

- coagulopatie indusa de transfuzie + sangerari active microvasculare +

TP/aPTT anormal ( > 1,5 x normalul);

- CID + sangerari active + TP/aPTT anormale ( 1,5 x normalul );

- Plasma exchange pentru pacientii cu sindrom uremic hemolitic;

65

- Deficienta de esteraza C1 + angioedem care pune in pericol viata ( daca

esteraza specifica C1 nu este in concentratie disponibila);

- Pentru a corecta unii factori ai coagularii :proteina S, proteina C sau

deficinte de antitrombina III.

Crioprecipitatul este o sursa mai buna de fibrinogen decat PPC, prezentand un

risc mai mic pentru supraincarcarea lichidiana; 5 unitati de PPC de aproximativ 1250

ml contin aceeasi cantitate de fibrinogen ca si 10 unitati de crioprecipitat cu un

volum de ~ 100-250 ml, ambele pot creste fibrinogenul seric cu 75-100 mg/dl.

Doza necesara de PPC este dependenta de conditia clinica a pacientului, gradul

depletiei factorilor de coagulare si rata depletiei factorilor de coagulare. De obicei

este necesara cresterea nivelului factorilor de coagulare peste 20% din normal,

pentru a asigura un nivel adecvat.

Doza de PPC este de 5-20 ml/Kgc administrat lent i.v. in peste 10 minute.

De obicei se incepe cu doua unitati de PPC la un adult de greutate medie, apoi

se repeta TP/aPTT la 1 ora dupa transfuzie, iar daca valorile sunt peste 1,5x

normalul se mai administreaza additional PPC.

PPC se incalzeste la 37°C si apoi se administreaza in decurs de 24 ore printr-o

trusa cu filtru. PPC trebuie administrate astfel incat sa fie compatibila in sistemul

AB0, nu necesita testare.

PPC nu se administreaza in urmatoarele situatii:

- plasma expander;

- supliment nutritional;

- sursa de imunoglobulina;

- starile clinice in care se pierd proteine sau in conditii de

hipoalbuminemie.

2. Crioprecipitatul

Este preperat dintr-o singura unitate de PPC prin incalzire la 4 °C si apoi

recoltand prin centrifugare precipitatul ( fiind fractia insolubila la aceasta

temperatura);

Fiecare unitate de criprecipitat ( volum de 10-25 ml/punga ) contine 100-120 U

de factor VIII:C ( factor antihemifilic ), 100-250 mg de fibrinogen, 40-70 % din

cantitatea originala de factor VIII:FvW si 20-30% din cantitatea originala de factor

XIII.

Crioprecipitatul este utilizat pentru tratamentul sangerarilor asociate cu:

boala von Willebrand ( tip I si tip III ) cand concentratul de factor VIII,

continand cantitati adecvate de factor von Willebrand nu este disponibil;

hemofilia A ( daca nu este disponibil concentratul de factor VIII);

66

hipofibrinogenemia ( cand fibrinogenul seric < 100mg/dl), asociata cu

sangerare clinica sau cand este nevoie neaparata de interventie chirurgicala

sau alt procedeu invaziv;

disfibrinogenemia asociata cu sangerare clinica, sau cand se impune o

interventie chirurgicala sau alt procedeu invaziv;

hipofibrinogenemia indusa de transfuzia sanguina asociata cu sangerare

microvasculara ;

uremia cu TS> 12 minute;

in interventiile chirurgicale ca si lipici de fibrina.

Desmopresinul este utilizat pentru boala von Willebrand tip I, usoara sau

moderata , rolul acestuia in forma severa a bolii von Willebrand tip I este mic din

cauza tahifilaxiei la doze repetate.

Crioprecipitatul trebuie administrat de preferinta compatibil in sistemul ABO si

Rh , nu necesita testare.

Doza este de 1-2 U /10 Kg la un ritm de 5-10 ml/min si de obicei 10 pungi sunt

necesare pentru un adult de marime medie . Fiecare punga creste fibrinogenul seric

cu ~ 10 mg/dl la un adult normal.

Cantitatea de crioprecipitat depinde de gradul coagulopatiei si al sangerarii

,daca pacientul prezinta CID sau orice coagulopatie consumptive, frecventa si durata

terapiei depend de rata de degradare a fibrinogenului.

O singura unitate de crioprecipitat prezinta acelasi risc de transmisie virala ca si

o singura unitate de PPC

3. Fibrinogen

4. Albumina- se obtine prin fractionarea cu etanol la rece ( metoda Cohn);

preparatul este tratat la cald pentru diminuarea riscului infectios hepatitic si cu HIV;

Se prezinta in solutii de 5% si 25%.

Albumina 25 % : este hipertonica, nu se administreaza la pacientii deshidratati sau la

copii. Este folosita pentru tratarea pacientilor hipo albuminemici.

100 ml Albumina 25% este indica in :

- insuficienta hepatica acuta cu ascita si edeme periferice rezistente la tratamentul

diuretic;

- pentru facilitarea scaderii edemelor din hipoproteinemii;

- in arsuri, pentru expandare volemica cu limitarea ingestiei de apa si sare.

Doze : - 1 mg/Kg va creste albumina serica cu 8 mg/l;

- la adulti – initial :60-80 mg

5. Concentrat de factor VIII- cu puritate intermediara;

- cu puritate inalta ;

67

- recombinat (rF VIII).

Dozele sunt dependente de severitatea sangerarilor :

doza de incarcare : 20-40 unitati /Kgc;

doza de intretinere 10-20 unitati /Kgc

t 1/2 a FVIII este de 12 ore; pentru sangerarile severe doza de intretinere se va

repetala 8-12 ore.

6. Concentrat de factor IX – cu puritate mare si recombinat

7. Concentrat de complex protrombinic (PCC)- contine factorii II, VII, IX si X.

Poate fi folosit la pacientii cu hemofilie B ( ca terapie de inlocuire a

factorului IX), in tratamentul deficientei de factor VIII cu inhibitori, in bolile

hapatice.

Administrarea de PCC se insoteste de un risc crescut de tromboze si CID.

PCC trebuie administrat cu grija , astfel incat activitatea factorului IX sa nu

depaseasca 50%.

8. Concentrate de AT-III , Proteina C si S;

9. Imunoglobuline

- sunt preparate cu administrare intramusculara si cu administrare intravenoasa;

- Ig cu administrare i.v contin 95%IgG si cantitati mici de IgA si Ig M;

- sunt indicate:

pentru imunizare pasiva , profilactica la pacientii cu imunodeficiente

congenitale si mai putin la cei cu imunodeficiente secundare ;

in tratamentul reactiei grefa contra gazda la cei grefati;

intratamentul unor citopenii immune ca PTI, purpura posttrabnsfuzionala ,

neutropenia imuna.

- Ig hiperimune se obtin prin colectarea din plasma de la donatori cu o concentratie

crescuta a unei Ig specifice pentru anumiti agenti infectiosi: antihepatitici, anti- D,

varicela-zoster, tetanus, rabie.

68

ALTERNATIVE LA TRANSFUZIA DE SANGE ALLOGEN

Exista o mare preocupare pentru gasirea alternativelor la transfuzia de sange

allogen, evitandu-se prin aceasta expunerea la riscurile imunologice si infectioase

asociate cu aceasta.

Cand este nevoie de transfuzie optiunea cea mai buna este transfuzia

autologa ( autotransfuzia). Beneficiul transfuziei autologe a fost contestat din punct de vedere al

raportului cost/eficienta.

Nici o transfuzie nu este complet lipsita de riscuri si chiar in cazul

transfuziilor autologe , erorile de inregistrare si contaminarea bacteriana raman

complicatii potentiale.

Metodele de transfuzie autologa la pacientul chirurgical includ:

donarea preoperatorie de sange ( PAD-predepozit autologous

donation);

hemodilutia normovolemica acuta (ANH-acute normovolemic

hemodilution);

recuperarea sangelui din timpul procedurilor chirurgicale sterile si

colectarea postoperatorie de sange prin drenaj si reinfuzarea ulterioara

a acestuia ( intraoperative cell salvage and postoperative cell

salvage).

1. Cea mai folosita metoda de transfuzie autologa este donarea preoperatorie.

Pacientul care este programat pentru o interventie chirurgicala , care se

estimeaza ca va necesita transfuzie de sange, se va adresa spitalului sau centrului de

donare cu 6 saptamani anterior interventiei chirurgicale programate pentru a dona

sange care va fi stocat in vederea propriului uz.

Pacientii cu un nivel normal al hemoglobinei pot dona pana la 5-6 unitati de

sange. Ei pot dona sange daca nivelul Hb depaseste 11g/dl sau Ht>34%.

Prima recoltare va fi realizata cu 40 zile anterior operatiei, iar ultima cu minim

3 zile anterior acesteia, desi ghidurile FDA si ale American Association of Blood

Banks, interzic donarea autologa cu 72 de ore inaintea interventiei chirurgicale

planificate; ideal ar fi ca recoltarea ( colectarea ) sangelui sa se termine cu 2

saptamani anterior operatiei , pentru a permite organismului sa-si refaca volumul

sanguin si eritrocitele.

Administrarea de eritropoetina umana si suplimentarea orala cu Iron accelereaza

productia de eritrocite si permite recoltari mai frecvente pntru interventiile

chirurgicale planificate.

69

Cele mai multe programe pentru PDA solicita testarea sangelui autolog pentru

aceeasi marcheri de boala infectioasa folositi la testarea sangelui allogen.

2. Hemodilutia acuta normovolemica ( ANH) este o alta metoda de abordare a

hemoragiilor masive intraoperatorii anticipate.

La inceputul interventiei chirurgicale , imediat dupa inductia anesteziei si

inaintea inceperii actului operator propriu-zis , eritrocitele sunt indepartate in timp ce

volumul intravascular este mentinut cu solutii coloidale sau cristaloide.

Scaderea vascozitatii sanguine imbunatateste perfuzia la nivelul

microvascularizatiei. Sangele extras este pastrat la temperatura camerei si reinfuzat

la sfarsitul procedurii chirurgicale.

Aceasta metoda are limitari practice , care tin de conditia medicala a pacientului

si comorbiditatile acestuia ( pulmonare, cardiace, renale), de cantitatea de sange

extrasa, de limitele impuse de oxigenarea tesuturilor, de efectele hemodilutiei asupra

sistemului de coagulare si de intervalul de timp in care sangele poate fi stocat.

3. Salvarea celulara intraoperatorie : sangele pierdut in campul operator steril este

colectat prin aspirare sub presiune joasa intr-un rezervor , spalat si filtrat sau doar

filtrat si returnat pacientului in timpul operatiei.

O mare cantitate de sange poate fi salvata pe aceasta cale , reducand necesarul de

sange allogen. Aceasta metoda este cel mai frecvent folosita in interventiile

chirurgicale care presupun o sangerare majora ( si implicit un necesar transfuzional

crescut), cum ar fi : interventiile pe cord deschis , repararea anevrismului de aorta

abdobinala si transplantul hepatic.

Contraindicatiile acestei metode :

- malignitatea , in special daca in campul operator exista celule sau tesut

tumoral liber;

- daca are loc o trauma abdominala cu varsarea continutului intestinal in

campul operator.

Un obstacol major in utilizarea ICS ( intraoperative cell salvage) este costul

ridicat.

Complicatiile ascestei metode:

- embolie gazoasa;

- anomalii de coagulare;

- CID.

Agenti farmacologici de reducerea necesarului transfuzional si a pierderii de

sange :

1. eritropoietina;

2. lipiciul de fibrina care contine fibrinogen uman si trombina bovina;

70

3. agenti antifibrinolitici :acidul tranexamic, acidul ε- aminocaproic;

4. desmopresina;

5. aprotinina.

Alternative ale transportorilor de oxigen:

1. preparate de eritrocite modificate genetic- modificare enzimatica a antigenilor

si modularea antigenica folosind polietilen glicol;

2. preparate de hemoglobina libera ( cell-free haemoglobin) fara stroma;

3. hemoglobina incorporata in liposomi- tinde sa rezolve cateva probleme ale

preparatelor de hemoglobina libera;

4. emulsii de perfluorocarbon-ofera o cale de acces total diferita , pentru

rezolvarea problemei carausilor de oxigen; solutia este foarte solubila in gaze

nonpolare, cum ar fi gazele respiratorii; emulsiile de PFC de prima generatie sunt

toxice hepatice si au o capacitate de transport a oxigenului limitata, dar cele de

generatia a doua sunt mai bine tolerate si au o capacitate mare de transport a

oxigenului.

71

ANOMALII ALE HEMOSTAZEI LA PACIENTII CARDIACI SUPUSI

INTERVENTIILOR CHIRURGICALE CARDIACE

Pacientii supusi chirurgiei cardiace cu by-pass cardio-pulmonar ( CPB) sunt

expusi unui risc crescut de sangerare excesiva perioperator.

Anomaliile hemostazei ce provoaca sangerare excesiva pot fi prezente

preoperator sau obtinute in timpul operatiei.

Problemele de coagulare la pacientul operat sub circulatie

extracorporeala(CEC) difera de ale altor pacienti chirurgicali si sunt consecinta

efectelor specifice ale BCP:

hemodilutia partiala sau totala produsa prin amestecul sangelui bolnavului

cu “primingul” din oxigenator;

oprirea cardiaca;

clamparea aortei care induce un timp mai lungsau mai scurt de ischemie

cardiaca;

folosirea solutiilor cardioplegice de decuplare electrocontractila a

miofibrilelor si deci de diminuare a rasunetului ischemiei asupra miocitului;

circulatia organismului in mod artificialse face in cele mai multe cazuri cu

un debit nepulsatil , care este nefiziologic si va induce:acidoza metabolica,

inhibitia functiei plachetare, deteriorarea functiei de clearance al SRE;

eliberarea de hemoglobina libera plasmatica.

heparinarea organismului la pornirea CEC;

protaminarea la terminarea CEC.

Toate acestea au consecinte foarte importante asupra coagularii , ceea ce impune

o atenta investigare a bolnavului incepand cu perioada preoperatorie.

A. SCREENING-UL PREOPERATOR AL HEMOSTAZEI

1. Medicatia

Se impune o anamneza amnuntita in ceea ce priveste tratamentul urmat de

pacient , pentru identificarea medicamentelor ce interfera cu coagularea:

antiagregante, anticoagulante, trombolitice, analgezice, antibiotice, etc.

a). Inhibitorii activarii plachetare

Aspirina- acetileaza ireversibil ciclooxigenaza, nzima necesara pentru

transformarea acidului arahidonic plachetar in tromboxan A2 , substanta cu o

puternica actiune vasoconstrictoare si agreganta plachetara.

72

Durata inhibarii plachetare realizata de aspirina dureaza 7-10 zile. Nu exista

antidot pentru efectul plachetar al aspirinei.

Ticlopidina si Clopidogrelul –sunt derivate tienopiridinice care blocheaza

ireversibil activarea prin ADP a receptorilor glicoproteici IIb/IIIa de la suprafata

plachetelor pe toata durata de viata a trombocitelor , alungind timpul de sangerare

. Efectul dureaza cat timpul de viata al plachetelor :7-10 zile.

Blocantii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa- acesti receptori in numar de

80.000 la suprafata fiecarei plachete , au un rol indispensabil in agregarea

plachetara. Blocarea acestor receptori intrerupe calea finala a agregarii plachetare

si relizeaza o inactivare completa a trombocitelor.

In practica au patruns trei agenti :

Abciximab (Rheo-Pro)- efectele sale asupra hemostazei inceteaza dupa 10-

14 zile.

Tirofiban ( Aggrastat) – efectele sale inceteaza dupa 3-4 ore ;

Eptifibatide ( Integrilin )- efectele sale inceteaza dupa ~4 ore.

b). Anticoagulantele orale sunt derivati ai warfarinei ce inhiba factorii

coagularii dependenti de vitamina K ( protrombina, V, VII, IX). Normalizarea TP

apare de obicei in urmatoarele 48 ore de la administrarea ultimei doze , dar poate

dura pana la 5 zile. Administrarea parenterala de vitamina K poate reface coagularea

in 6 ore. 2 unitati de plasma proaspat congelata vor corecta efectele Warfarinei

imediat la pacientii care necesita interventie chirurgicala de urgenta.

c). Terapia trombolitica

Agentii trombolitici sunt administrati pe cale intravenoasa sau intracoronarian.

Degradarea fibrinei de catre aceste medicamente este responsabila de actiunea lor

trombolitica.Hemoragia excesiva din timpul operatiilor in urgenta datorita

continuarii fibrinolizei dupa terapia trombolitica este rara deoarece durata de actiune

a celor mai multi agenti trombolitici este scurta.

Persistenta activitatii fibrinolitice va fi intrerupta prin terapie antifibrinolitica cu

acid ε-aminocaproic sau acid tranexamic . Depletia factorilor coagulanti poate

rezulta dupa utilizarea agentilor neselectivi gratie unui status fibrinolitic sistemic

care scade nivelul fibrinogenului si factorilor V si VIII:C, pentru o perioada de 12-

24 ore. Refacerea acestor factori este realizata cu plasma proaspata congelata sau

crioprecipitat administrat daca apare sangerare masiva.

2. Diatezele hemoragice mostenite

Un istoric amanuntit va depista aproape toate perturbarile ereditare ale

hemostazei la pacientul adult. Cea mai importanta parte a istoricului este cea legata

de interventiile chirurgicale si proceduri stomatologice anterioare .

Episoadele hemoragice trebuie descrise din punct de vedere al localizarii,

severitatii, presupusei etiologii, varsta la debutul simptomelor si istoricul familial.

73

Echimozele , purpurele , petesiile , teleangiectaziile, hematoamele si hemartrozele

sunt asociate cu semne fizice observate atat la diatezele hemoragice mostenite cat si

la cele dobandite.

3. Diatezele hemostatice dobandite

Pot apare in asociere cu disfunctia hepatica severa, uremia, hipersplenismul,

bolile mieloproliferative si purpura trombocitopenica.

Diatezele hemoragice din uremie raspund la hemodializa si desmopresin.

Hemostaza deteriorata datorata insuficientei hepatice poate raspunde la

desmopresin sau necesita aport suplimentar de factori ai coagularii.

4. Teste de laborator Numaratoarea trombocitelor , timpul de protrobina si aPTT ofera un profil

screening satisfacator din punct de vedere clinic si economic.

Un profil hemostatic si istoric nesemnificativ exclud existenta unei diateze

hemoragice preexistente.

O evaluare completa a hemostazei este indicata la pacientii cu istoric si examen

fizic ce sugereaza o sangerare.

B. TULBURARI DOBANDITE INTRAOPERATOR:

1. Pierderea integritatii vasculare;

2. Disfunctia plachetara;

3. Trombocitopenia;

4. Fibrinoliza;

5. Deficienta factorilor coagularii;

6. Efectele reziduale ale heparinei;

7. Coagularea intravasculara diseminata.

1. Pierderea integritatii vasculare

Multiplele leziuni ale integritatii vasculare datorate procedurii chirurgicale

reprezinta cea mai frecventa cauza de sangerare excesiva.

Sursele de sangerare chirurgicala includ:

anastomozele vasculare;

vasele sangine sectionate ;

perforarile vasculare nerecunoscute in campul operator(de exemplu

ruperea arterei mamare interne de un fir de cerclaj sternal).

74

2. Disfunctia plachetara Desi se pot observa nemeroase anomalii hemostatice in urma CBP, cel mai

predictibil defect hemostatic rezultat in urma chirurgiei cardiace , dupa pierderea

integritatii vasculare , este disfunctia plachetara. Timpii de sangerare sunt alungiti

dupa interventia chirurgicala pe cord. Mecanismele exacte ale disfunctiei

plachetare nu sunt pe deplin intelese.

Sursele disfunctiei plachetare includ :

interactiunea plachetelor cu suprafetele non-endoteliale ( oxigenatoarele,

sistemul de aspiratie al cardiotomiei, filtrele );

interactiunea plachetelor cu constituientii sanguini( plasmina , neutrofilele

activate,heparina);

inhibitia directa a plachetelor : hipotermia, protamina, halotanul,

nitroglicerina, nitroprusuiatul de sodiu, alte droguri cardiovasculare.

a).Suprafetele extracorporeale

` La inceperea by-pass-ului , receptorii plachetari interactioneza cu suprafetele

sintetice neendoteliale ale circulatiei extracorporeale , declansand activarea

plachetelor.

Cea mai mare arie de suprafatasintetica dintr-un circuit extracorporeal este

membrana oxigenatorului. Plachetele activate adera de suprafata si intre ele ,

formand microagregate , ceea ce duce la o reducere temporara a numarului de

trombocite circulante. Plachetele se detaseaza progresiv si se intorc in circulatie

ca un amestec de celule alterate morfologic si functional.

Un procent mic de plachete sunt complet activate , dar majoritatea au o

sensibilitate redusa la agonisti datorita pierderii receptorilor membranari sau

depletiei granulatiilor.

Eforturile de prezervare a plachetelor prin diminuarea interactiunilor

plachete-suprafete sintetice includ:

- recoltarea sangelui autolog integral sau a plasmei imbogatite in plachete,

anterior interventiei chirurgicale si reperfuzarea pacientului la iesirea din CBP.

- inhibarea farmacologica a plachetelor in timpul BPC ( de exemplu cu

dipiridamol, prostaglandine, aprotinina); aceasta metoda nu este folosita frecvent

datorita prezervarii incomplete a plachetelor si efectelor adverse locale.

In timpul circulatiei extracorporeale cu oxigenator cu bule, la disfunctia

plachetara secundara interactiunii plachete-suprafata , se asociaza si o lezare

plachetara directa . Interfetele gaz-sange produc distructia mecanica a plachetelor

si denaturarea proteinelor procoagulante.

In timpul circulatiei extracorporeale cu un oxigenator cu bule, numarul

plachetelor scade dar mult mai gradat decat in timpul CPB cu oxigenator cu

75

membrana. In circuitele oxigenatorului cu bule pierderea plachetelor circulante

este progresiva, si probabil, datorita distructiei plachetare , nu exista o reintorcere

a plachetelor in circulatie. Sistemele cu oxigenatoare cu membrana prezerva mai

bine plachetele decat cele cu bule in timpul CPB care dureaza mai mult de o ora.

b). Plasmina

CPB ativeaza sistemul fibrinolitic. Plasmina , enzima proteolitica generata in

timpul CPB, cauzeaza atat activarea cat si inhibarea plchetara , depinzand de

factori cum ar fi concentratia plasminei si temperatura.

Receptorii membranari plachetari pot fi alterati de plasmina . Produsii de

degradare ai fibrinei, rezultati din degradarea de catre plasmina a fibrinei

/fibrinogenului, de asemenea inhiba agregarea plachetara si legarea de receptorii

suprafetei plachetare.

Primul beneficiu hemostatic al terapiei antifibrinolitice in timpul chirurgiei

cardiace este cel mai bine explicat prin diminuarea disfunctiei plachetare mediate

de plasmina.

c). Granulocitele activate Contactul sanguin cu suprafata sintetica extracorporeala activeaza factorii

XII, XI si prekalikreina .

In timp ce calea intrinseca a coagularii este inhibata de heparina in timpul by-

pass-ului cardio-pulmonar , incepe reactia inflamatorie kinin-mediata, cu

activarea complementului.

Kalikreina cat si complementul activeaza neutrofilele. Produsii secretati de

aceste neutrofile activeaza trombocitele.

Aprotinina are efecte protective plachetare prin inhibarea kalikreinei si

plasminei.

d). Hipotermia

Produce sechestrarea plachetelor in circulatia splanhnica, crescand

adezivitatea plachetara si inhiband agregarea acestora.

Timpii de sangerare sunt prelungiti in vivo.

Severitatea disfunctiei plachetare este proportionala cu gradul hipotermiei.

e). Medicamente

Anumite medicamente produc in vitro disfunctie plachetara:

agenti antiinflamatori:aspirina, nesteroizi antiinflamatori;

antibiotice : peniciline, peniciline semisintetice, cefalosporine,

nitrofurantoin,hidroxiclorochina;

droguri cardio-vasculare: dipiridamol, papaverina, prostaglandine I2, E1,

D2, Iloprost, adenozina, agonisti betaadrenergici, blocanti ai canalelor de

calciu, nitroprusiatul, nitroglicerina, heparina, protamina, chinidina,

propranololul, furosemidul;

76

anestezice si psihotrope: halotan, anestezice locale, heroina, fenotiazina,

antidepresive triciclice.

Efectele acestor medicamente asupra functiei plachetare au o semnificatie

clinica redusa, nefiind contraindicata utilizarea lor. Disfunctia plachetara dupa

BCP este de obicei trecatoare, cu revenirea la normal a functiei plachetare in 24

ore de la interventia chirurgicala.

3. Trombocitopenia

Numarul trombocitelor scade in timpul BCP datorita mai multor factori:

hemodilutia prin administrarea de solutii coloidale si cristaloide, de solutii

cardioplegice, “primingului”;

distructia plachetara in sistemul de aspiratie, in circuitul extracorporeal, la

nivelul oxigenatoarelor, filtrelor;

a). Hemodilutia Reducerea numarului de plachete rezulta prin diluarea volumului sanguin in

timpul BCP prin administrarea perfuziilor ce contin fluide cristaloide sau sange

autolog si solutii cardioplegice . De exemplu daca un adult cu un numar de

trombocite preoperator de 300.000/mmc si un volum sanguin de 6 l este perfuzat

printr-un circuit extracorporeal ce contine un volum de 2000 ml si primeste 1000

ml de solutie cristaloida cardioplegica , numarul de trombocite va fi redus cu o

treime ( 200. 000/mmc).

Hemoconcentratia obtinuta prin diureze sau hemofiltrare va modera reducerea

dilutionala a numarului de trobocite.

b). Sisteme salvatoare de celule Salvatoarele de celule separa plachetele si plasma de eritrocite inainte de

spalare si concentrare. Plachetele si proteinele plasmatice sunt indepartate .

c). Oxigenatoarele

In timpul circulatiei extracorporeale atat oxigenatoarele cu bule cat si cele cu

membrana reduc numarul de trombocite si le compromit functia, dar in proportii

diferite. La cele cu membrana trombocitele reactioneaza cu suprafata sintetica

aproape instantaneu . In timpul recircularii cu sange proaspat uman heparinizat,

in vitro, intr-un circuit de oxigenator cu membrana trombocitele scad cu 20% din

valoarea initiala in doua minute de contact. Intr-o recirculare continua

trombocitele scad cu aproape 50% in doua ore.

d). Sistemul de aspiratie

Prin reintoarcerea sangelui din campul operator la pompa, sistemele de

aspiratie ofera interfete sange-gaz si sange-tesut la nivelul carora apare activarea

77

si distructia plachetara. Volumul de sange aspirat se coreleaza direct cu pierderea

plachetara.

e). Filtrele

Filtrele arteriale si cardiace in circuitul extracorporeal ofera suprafete

aditionale pentru activarea si distrugerea plachetara.

Implicatii clinice

Desi numarul plachetelor scade in timpul operatiei , limita inferioara este

rareori situata sub valoarea de 50. 000- 100.000/mmc, necesara in mod normal

pentru hemostaza. Oricum o mare proportie a acestor plachete circulante au

functia alterata.

Aparitia hemoragiei excesive postoperatorii nu se coreleaza de obicei cu

numarul de trombocite . Aceasta sugereaza ca alterarile functiilor plachetare sunt

mult mai importante decat diminuarea numarului acestora.

Numarul plachetelor revin la nivelul preoperator la 1 saptamana postoperator.

4. Fibrinoliza

a). Activitatea fibrinolitica in timpul BCP

Activitatea fibrinolitica intensificata rezulta predominant din cresterea

nivelului activatorului tisular al plasminogenului ( tPA), eliberat din celule

vasculare endoteliale in timpul BCP.

Trombina formata in cantitati mici , in ciuda anticoagularii eficiente , induce

eliberarea t-PA. t-PA cliveaza plasminogenul in plasmina . Plasminogenul este

convertit in plasmina si de catre kalikreina si factorul XIIa , in timpul contactului

sange-suprafata sintetica a circuitului extracorporeal.

Hipotermia accentueaza fibrinoliza .

Concentratiile inhibitorilor plasminei scad in timpul hemodilutiei.

Activarea fibrinolizei apare la inceputul BCP si de obicei dispare cu cateva

minute inainte de terminarea BCP.

Implicatii clinice Plasmina scindeaza fibrina , degradeaza mai multe proteine procoagulante si

are actiuni antiplachetare.

Produsii de scindare ai plasminei , produsi prin liza indusa de plasmina a

fibrinei si fibrinogenului, inhiba polimerizarea fibrinei si agregarea plachetara.

In ciuda acestor efecte posibil antihemostatice, hipofibrinogenemia nu este

frecventa si cresterile PDF sunt de obicei minime sau nu pot fi masurate dupa

BCP deoarece statusul fibrinolitic are o viata scurta.

78

Hemostaza deficitara dupa BCP este mai degraba rezultatul disfunctiei

plachetare induse de plasmina decat a fibrinolizei per se.

Hemoragia postoperatorie, datorata fibrinolizei este posibila daca activitatea

fibrinolitica persista dupa BCP sau clearance-ul PDF din circulatie este deficitar.

Nivelurile crescute de d-dimeri dupa BCP sunt asociate cu timpi de sangerare

prelungiti si o pierdere crescuta de sange dupa actul chirurgical.

Reducerea sangerarilor postoperatorii prin instituirea teraoiei antifibrinolitice

este explicata prin preventia medicamentoasa a alterarilor plachetare induse de

plasmina.

b). Coagularea intravasculara diseminata

CID este extrem de rara in timpul interventiilor chirurgicale .

Trombocitopenia in relatie cu BCP, scaderea nivelului fibrinogenului si a

altor factori ai coagularii sau aparitia produsilor de degradare ai fibrinei sunt

semne ce reflecta aparitia CID .

Anticoagularea la limita sau inadecvata in timpul BCP poate duce la

activarea coagularii si fibrinolizei.

Rapoartele despre CID in timpul BCP au fost publicate inainte de acceptarea

in unanimitate a titrarii heparinei pana la un anumit nivel de anticoagulare .

Lipsa rapoartelor recente ce descriu CID poate fi explicata prin utilizarea

anticoagularii adecvate uniforme , care previne coagularea intravasculara.

Rarele situatii de CID din timpul interventiei chirurgicale cardiace asociate

cu evenimente cum ar fi reactiile hemolitice transfuzionale , sepsisul, socul si

anevrismul aortic disecant rezulta din introducerea in circulatie a substantelor

coagulante si activatoare plachetare. Rezulta consumul plachetar si a factorilor

coagularii , cu formarea sistemica nestajenita a fibrinei. Activitatea fibrinolitica

este de asemenea remarcata in CID.

5. Scaderea factorilor coagularii

a). Hemodilutia

Reducerea factorilor coagulanti apare in timpul BCP in paralel cu scaderea

hematocritului. De aceea , declinul factorilor coagularii , incluzand fibrinogenul

este in general rezultatul hemodilutiei.

Factorul V este o exceptie , scazand la un nivel mai redus decat cel preconizat

pe baza hemodilutiei sanguine.

Reducerile modeste ale activitatii factorilor coagulanti rezultate in urma BCP

nu sunt atat de importante incat sa determine o diateza hemoragica la adult.

Ghidurile de coagulare au stabilit ca 5-20% este nivelul minim de factor V si

10-40% este nivelul minim pentru ceilalti factori ai coagularii , necesari pentru o

79

hemostaza normala. Deficientele clinic semnificative de factori coagulanti pot

apare in timpul interventiei chirurgicale pe cord, cand exista factori operatori si

variabile legate de pacient.

In cazul unei deficiente preexistente a factorilor coagularii ( secundar bolilor

hepatice, deficientelor in vitamina K legate de antibioterapie, anticoagularii cu

warfarina sau terapiei trombolitice), asocierea unui declin modest al factorilor

de coagulare in timpul BCP, poate duce la aparitia unor deficiente clinic

semnificative.

Hemodilutia excesiva a factorilor coagularii si plachetelor va rezulta daca

volumul sanguin al pacientului este mic comparativ cu volumul solutiilor din

circuitul extracorporeal si cantitatea de substanta cristaloida cardioplegica

infuzata. De exemplu, elementele figurate sanguine si proteinele plasmatice

ale unui nou-nascut de 3 Kg ,cu un volum sanguin de 300 ml sunt reduse

comparativ cu volumul de solutii din circuitul extracorporeal- circuit umplut

initial cu 600 ml de lichid cristaloid; sangele allogenic va fi diluat cu 33% fata

de nivelurile pre-BCP.;

Nou-nascutii au un nivel anormal al celor mai multi factori ai coagularii,

inclusiv al fibrinogenului; din acest motiv deficientele factorilor coagularii

dupa BCP sunt frecvent intalnite la nou-nascuti.

b). Spalarea celulara si transfuzia de eritrocite

Deficiente ale factorilor coagularii , mai importante decat cele rezultate ca

urmare a hemodilutiei, pot apare atunci cand se asociaza terapie transfuzionala cu

concentrat eritrocitar in cazul pierderilor sanguine masive.

Dispozitivele de spalare celulara, utilizate obisnuit pentru hemoconcentrare si

salvarea eritrocitelor autologe in timpul chirurgiei cardiace, curata efectiv sangele

de factori de coagulare si plachete. Relatia intre volumul sanguin spalat si

pierderea factorilor coagularii nu poate fi stabilita cantitativ.

c)Aspiratia si oxigenatoarele cu bule

Interfetele aer-sange din sistemele de aspirare si oxigenatoarele cu bule ,

denatureza proteinele plasmatice , inclusiv factorii coagularii.

Implicatii clinice

Deficientele semnificative clinic ale factorilor coagularii dupa by-pass-ul

cardio-pulmonar sunt frecvent intalnite la nou-nascuti si copiii mici.

La adulti , niveluri inadecvate ale factorilor coagularii , nu sunt o cauza

obisnuita de sangerare post- BCP.

80

6. Efectul rezidual al heparinei Cauzele unui efect rezidual al heparinei dupa neutralizarea initiala cu

protamina includ:

Neutralizarea incompleta a heparinei ca urmare a administrarii unei doze

insuficiente de protamina si rebound-ul heparinic sunt situatii neobisnuite

in practica moderna cand heparinarea in exces este evitata si sunt

administrate doze adecvate de protamina.

Rebound-ul heparinic consta in reaparitia efectului heparinei in sange ,

dupa neutralizarea ei initiala completa. In general apare in primele 4-6 ore

dupa neutralizare . Cauzele includ:

- disocierea heparinei de pe situsurile proteinei de legare ale acesteia , cu

reintoarcerea drogului in circulatie;

- clearance-ul mult mai rapid al protaminei comparativ cu al heparinei;

- cantitatile mari de heparina si doze mici de protamina , cresc

probabilitatea de aparitie a rebound-ului heparinic.

Daca apar sangerari excesive tardiv , la inchiderea toracelui sau postoperator,

sangele pacientului trebuie reverificat pentru evidentiwerea efectului heparinei

prin determinarea ACT-ului sau a nivelului heparinei.

● Heparina reziduala din sangele anticoagulat din pompa, transfuzat

pacientului post-BCP-se trateaza efectiv prin administrarea de 25-50 mg de

protamina aditionala dupa fiecare unitate( 500ml) de sange nespalat .

IN CONCLUZIE Defectele vasculare, plachetare, de coagulare si fibrinolitice sunt consecinte

inevitabile ale chirurgiei cardiace si circulatiei extracorporeale.

Deficientele hemostatice dobandite sunt in general tranzitorii ca durata, variabile

si imprevizibile ca si grad de severitate..

Evidentierea unuia sau mai multor defecte hemostatice acute dobandite , nu

semnalizeaza ca o sangerare excesiva va avea loc. Disfunctia plachetara , de

exemplu, poate fi prezenta la toti pacientii supusi unei interventii de BCP, dar

numai un procent redus din acestia vor prezenta hemoragii, postoperator.

Cunoasterea frecventei si a semnificatiei hemostatice a anomaliilor de coagulare

care pot sa apara in timpul interventiei chirurgicale ar putea sa ajute medicul in

managementul pacientului cu hemoragie, prin ghidarea testelor de diagnostic si a

terapiilor disponibile.

81

C. PROFILAXIA ANOMALIILOR DOBANDITE

1. Deficiente preexitente ale hemostazei- verificarea parametrilor hemostazei in

preoperator si corectarea deficientelor. Oprirea aspirinei.

2. Tehnica chirurgicala - disectie minima si controlul zonelor sangerande inainte de inchiderea plagii

pentru a reduce sangerarea chirurgicala .

- reducerea timpului de by-pass, limitand prin aceasta injuria plachetara si

activarea fibrinolizei;

- inchiderea rapida a plagii operatorii dupa BCP limiteaza expunerea pacientului

la mediul rece di sala de operatie.

3. Profilaxia antifibrinolitica

Acidul ε –aminocaproic si acidul tranexamic se leaga de plasminogen si

plasmina , inhiband fibrinoliza.

Studiile initiale ale terapiei antibrinolitice, la pacientii cu hemoragie dupa BCP

au oferit rezultate contradictorii in ceea ce priveste doza eficienta administrata dupa

activarea fibrinolizei indusa de by-pass. Perfuzia continua de acid ε-aminocaproic

sau acid tranexamic, initiata ininte de BCP si terminata la 1-2 ore dupa neutralizarea

heparinei , a aratat o reducere a pierderii sanguine si a necesarului de transfuzie de

sange autolog.

Inhibarea eficienta a fibrinolizei cere o doza de incarcare de 100-150 mg/Kgc

pentru acidul ε-aminocaproic, sau 10-20 mg/Kgc pentru acidul tranexamic, urmata

de o perfuzie continua de 10-20 mg/Kgc/ora pentru acidul ε –aminocaproic si 1-

2mg/Kgc/ora , pentru acidul tranexamic.

Medicamentele se concentraza la nivel renal. Cand creatinina serica este crescuta

, dozele de incarcaresi perfuzie sunt reduse proportionalcu reducerea clerance-lui

creatininei.

Antifibrinoliticele nu sunt administrate pacientilor cu hemoragii ale tractului

urinar superior sau CID pentru a preveni tromboza ureterala sau vasculara sistemica.

Aprotinina inhiba mai multe enzime proteolitice : plasmina, kalikreina si

activarea factorului XIIa de complement. Doza mare de aprotinina ( 2 milioane de

unitati inhibitorii de kalikreina doze de incarcare atat pentru pacient cat si pentru

pompa inainte de BCP si infuzia a 500.000 unitati /ora pana la neutralizarea

heparinei) scadpierderea sanguina si necesitatile transfuzionale dupa BCP.

Eficacitatea regimurilor cu doze scazute sunt de asemenea notabile.

Aprotinina alungeste ACT, de aceea doza de heparina este ajustata prin

masurarea concentratiei heparinei sau printr-o schema empirica de dozare , cand

aprotinina este utilizata in combinatie cu monitorizarea ACT.

Un nivel sigur de anticoagulare cu heparina , in prezenta aprotininei , exista atunci

cand ACT trece de 600 secunde.

82

Aprotinina poate cauza anafilaxie (<0,1% ).

Costul aprotininei este semnificativ mai mare decat cel al acizilor ε-

aminocaproic si tranexamic.

4. Recoltarea de sange autolog integral sau plasma imbogatite cu plachete

O proportie de trombocite si alti constituenti ai sangelui pot fi crutati de

interactiunea cu componentele CEC, prin recoltarea de sange de la pacient pre by-

pass si inlocuirea acestuia cu solutii cristaloide sau coloide. Sangele integral autolog

recoltat continand plachete si factorii coagularii se pastreaza la temperatura camerei

si va fi reperfuzat pacientului la iesirea din BCP.

Studiile clinice ale efectului sangelui integral autolog , asupra reducerii

disfunctiei plachetare si hemoragiei postoperatorii, au evidentiat rezultate

nesemnificative. Recoltarea de plasma bogata in plachete , obtinuta prin

plasmafereza inainte de by-pass, este costisitoare si datele disponibile nu au

demonstrat reduceri semnificative ale hemoragiilor post BCP.

Folosirea acestor tehnici pentru reducerea pierderilor sanguine ramane

controversata.

5. Limitarea hemodilutiei -evitarea administrarii suplimentare de fluide

intravenoase, controlul pompei si al volumelor cardioplegice, precum si asigurarea

hemoconcentratiei in timpul BCP cu diuretice sau dispozitive de hemofiltrare ,

conserva numarul de plachete si nivelul factorilor coagularii.

6. Oxigenatorul cu membrana – utilizarea unui oxigenator cu membrana , in locul

unuia cu bule , limiteaza distructia plachetara pentru cazurile cu BCPmai lung de o

ora.

7. Controlul aspiratiei – aceasta procedura conserva numarul plachetelor si functia

lor si imbunatateste hemostaza postoperatorie. In timpul reconstructiilor

intracardiace , reducerea fluxului pompei pentru BCP la niveluri acceptabile , scade

intoarcerea sangelui la inima si scade volumul sangelui aspirat.

8. By-pass-ul cardiopulmonar normotermic- produce o imbunatatire a conservarii

plachetare si reduce pierderea sanguina postoperatorie, comparativ cu bypass-ul

hipotermic.

9. Reincalzirea adecvata -defectele hemostazei legate de hipotermie sunt reduse

dupa BCP hipotermic, prin reincalzire adecvata si prevenirea hipotermiei post BCP.

10. Doza de heparina si protamina

Administrarea dozei de heparina titrata in functie de efectul anticoagulant

pentru fiecare pacient, evita excesul de heparina , cat si coagulopatia de consum din

timpul coagularii intravasculare. Neutralizarea heparinei cu o doza adecvata de

protamina care este confirmata prin ACT sau titrarea protaminei previne

anticoagularea reziduala.

83

11. Prevenirea hipertensiunii arteriale in timpul si dupa operatie

Prevenirea hipertensiunii este realizata prin doze adecvate de anestezic

intraoperator, anlgezie si sedare postoperatorie , evitarea hipertransfuziei si daca

este necesar tratament antidepresiv.

12. 1-Deamino-8-D-vasopresina ( desmopresin , DDAVP)

Desmopresinul elibereaza mediatorii coagularii incluzand factorii VIII:C, VIII

von Willebrand si XII din endoteliul vascular .

Desmopresinul , reduce timpii de sangerare alungiti, asociati cu deficiente ale

acestor factori si cu disfunctiile plachetare induse de aspirina.

Raportele initiale cu privire la beneficiul hemostatic realizat de administrarea de

desmopresin ( 0,3μg/Kg) dupa BCP, nu au oferit date incurajatoare.

Majoritatea datelor au aratat ca nu exista o reducere semnificativa a timpului de

sangerare , a pierderilor sanguine sau a necesarului de transfuzie , consecutive

utilizarii de rutina a desmopresinului dupa BCP. Desi desmopresinul corecteaza

alungirea timpului de sangerare indusa de aspirina , administrarea drogului nu a

obiectivat nici un beneficiu hemostatic la pacientii tratati cu aspirina , in timpul

interventiei chirurgicale cardiace.

Indicatiile specifice ale desmopresinului , la pacientii cardiaci chirurgicali sunt:

Boala von Willebrand;

Hemofilia;

Uremia;

Ciroza.

Riscurile utilizarii desmopresinului includ:-hipotensiunea datorata vasodilatatiei

si tahifilaxia la doze repetate.

13. Nu exista nici o justificare pentru administrarea de rutina a plachetelor sau

a plasmei proaspete congelate , in absenta unei hemoragii masive, in timpul

interventiilor chirurgicale cardiace.

Studiile au demonstrat ca nu exista nici un beneficiu clinic, prin administrarea

profilactica de plachete sau plasma proaspata congelata, consecutiv BCP.

84

MANAGEMENTUL HEMORAGIEI POST BY-PASS

Hemoragia excesiva dupa BCP ar trebui sa-l conduca pe clinician in initierea

eforturilor simultane de a:

1.identificarea defectelor in functionarea hemostazei ;

2.identificarea si repararea surselor chirurgicale de sangerare;

3.asigurarea masurilor suportive de control al hemoragiei si prevenirea

dereglarilor secundare coagularii ;

4. restabilirea functiei hemostatice prin corectarea dereglarilor prezente.

A. EVALUAREA FUNCTIEI HEMOSTATICE

Hemoragia post-bypass ii cere clinicianului simultan sa initieze teste

diagnostice si sa inceapa terapia pentru o presupusa cauza . Cunoasterea

individuala a pacientului si a consecintelor hemostatice ale tehnicilor operatorii si

de perfuzie implicate , pot puncta etiologii probabile .

Terapia specifica directionata pe diagnostic este de dorit si posibila numai

daca probele sanguine pentru testarea coagularii sunt determinate prompt pentru

recunoasterea hemoragiei excesive si sunt procesate intr-un laborator responsiv la

necesitatea rezultatelor rapide in salile de operatie si unitatile de terapie intensiva

cardiaca.

1. Probele sanguine

In cazul unei hemoragii masive, trebuie repetat ACT-ul si suplimentate testele

de laborator pentru obtinerea unui profil al coagularii: numarul de plachete, timp de

protrombina, aPTT, timp de trombina, fibrinogenul, PDF, d-dimeri.

Conditii de recoltare: probele sanguine pot fi recoltate prin introducerea unui

cateter venos central sau unui cateter arterial daca tehnica este atent folosita ,pentru

a evita contaminarea probei cu solutia de heparina utilizata pentru mentinerea

permeabilitatii liniei. Inainte de recoltarea probei , trebuie aspirata o parte adecvata ,

de cel putin 2 ori spatiul mort al liniei .De exemplu, intr-un cateter arterial cu un

spatiu mort de 2 ml intre pacient si capatul de recoltare, extragerea a 4 ml intr-o

seringa,inainte de colectarea probei intr-o a doua seringa, va elimina contaminarea

cu heparina.

Daca proba se recolteaza prin punctie venoasa aceasta trebuie realizata cu

mare grija , sa fie atraumatica pentru a evita introducerea lichidului tisular. O

modalitate de a asigura acest deziderat este utilizarea tehnicii cu 2 seringi , in care

85

prima seringa este indepartata dupa colectarea a 0,2 ml si o a doua seringa este

atasata la ac pentru colectarea probei.

2. Interpretarea ACT

Cresterea ACT-ului dupa BCP poate fi rezultatul mai multor cauze:

- erori tehnice ( contaminarea probei sanguine cu heparina, agitarea

inadecvata a probei, etc)

- conditii clinice: anticoagulare sanguina ( heparine, warfarina), exces de

protamina, aprotinina, PDF, deficienta severa a factorilor coagularii,

trombocitiopenie severa (<50.000/mmc), hemodilutie marcata,

hipotermia.

Esecul revenirii ACT-ului la valorile de baza sau normale dupa neutralizarea

heparinei, sau cresterea ACT-ului dupa o normalizare initiala , sunt datorate in

majoritatea cazurilor afectului heparinei.

Observarea reducerii ACT-ului dupa administrarea unei doze suplimentare de

protamine (50mg) va confirma prezenta heparinei . Determinarea nivelului

heparinei prin titrare cu protamina sau prin alta metoda permit infirmarea sau

excluderea diagnosticului de heparina reziduala. Este in mod particular

folositoare cand alungirea ACT persista sau creste in ciuda administrarii

suplimentare de protamina .

O valoare normala a ACT-ului nu exclude un efect heparinic mic sau o

deficienta moderata a coagularii , la un pacient cu hemoragie , deoarece testul

este sensibil doar pentru a detecta anomalii hemostatice majore.

3. Interpretarea profilului coagularii

Testele de coagulare efectuate de rutina ofera de obicei rezultate anormale dupa

BCP si nu au o specificitate mare in prezicerea cu acuratete a hemoragiilor post-

BCP. Semnificatia clinica variata si imprevizibila a acestor teste , dicteaza

clinicianului sa trateze pacientul si nu “numerele”pacientului.Daca pacientul nu

sangereaza, nu se impune nici o terapie .

In cazul pacientului care sangereaza, rezultatele anormale in profilul coagularii

, ghideaza alegerea terapiei . Un pacient cu un numar de plachete <100.000/mmc ,

care sangereaza , necesita transfuzie plachetara , datorita posibilitatii unei disfunctii

plachetare post-BCP.

Timpul de sangerare nu este utilizat de obicei dupa BCP, din cauza artefactelor

induse de variatiile fiziologice saude inconstanta tehnicii de masurare . S-a constat

ca timpul de sangerare postoperator se coreleza direct cu pierderea sanguina.

Diagnosticul disfunctiei plachetare este pus cel mai adesea empiric, dedus dupa ce

alte cauze au fost excluse, sau pe baza anomaliilor trombelastografice.

86

TP si aPTT sunt adesea prelungiti cu cateva secunde dupa BCP. Valori de 1,5

ori mai mari decat timpul de control sugereaza deficienta de factor, care este

corectata prin perfuzarea de plasma proaspata congelata.

Nivelul fibrinogenului <100mg/dl , este cel mai eficient corectat prin

administrarea de crioprecipitat.

Fibrinoliza este indicata de prezenta PDF, nivelul crescut al d-dimerilor sau de

alungirea timpului de trombina, impreuna cu un nivel normal al fibrinogenului, si

dupa ce s-a exclus prezenta heparinei.

4. Trombelastograma - se considera a fi un test de mare utilitate in chirurgia

cardiaca . Metoda este relativ simpla si nu necesita cheltuieli suplimentare

semnificative.

Este un test global de coagulare care are o buna corelatie cu alte teste efectuate.

Trombelastograma furnizeaza informatii asupra statusului coagularii in

aproximativ 30 minute , fiind foarte utila in a diferentia sangerarea produsa de o

hemostaza chirurgicala inadecvata , de o sangerare cauzata de tulburari de coagulare.

Utilizarea trombelastogramei in chirurgia cardiaca imediat dupa by-pass-ul cardio-

pulmonar ofera trei avantaje importante :

identifica precoce pacientul cu risc crescut de sangerare ;

diferentiaza hemoragia cauzata de o sursa chirurgicala de o hemoragie

provocata de tulburari de coagulare ;

permite alegerea unui algoritm de administrare a produsilor de sange , a

protaminei sau a antifibrinoliticelor.

B. HEMORAGIA SECUNDARA UNEI HEMOSTAZE CHIRURGICALE INADECVATE (

HEMORAGIA CHIRURGICALA)

Un efort sustinut de identificare si corectare a plagilor chirurgicale

sangerande este realizat inainte de cerclajul sternal.

“ Hemoragia medicala “ din coagulopatiile sistemice trebuie deosebita de

“hemoragia chirurgicala” pe baza scurgerilor generalizate din marginile plagilor

anterior uscate , situsurilor de canulare vasculara si epistaxis sau hematurie .

Cand pierderea sanguina este strict localizata la nivelul plagii chirurgicale , in

absenta sangerarilor generalizate , hemoragia chirurgicala poate fi implicata.

Nici o cantitate de sange sau componente sanguine nu vor putea opri

sangerarea rezultata dintr-o hemostaza chirurgicala inadecvata!

Inainte de inchiderea cutiei toaracice , toate anastomozele vasculare si liniile

de sutura trebuie examinate , plaga inspectata complet si notarea locurilor de sutura

sternala unde apare sangerarea .

87

Postoperator , sangerarea rezultata dintr-un focar chirurgical este sugerata de

drenajul generos toracic imediat dupa operatie. Persistenta sangerarii in ciuda

neutralizarii adecvate cu protamina a heparinei si un profil de coagulare normal

indica o cauza chirurgicala , desi disfiunctia palchetara nu este exclusa. Hemoragia

rapida cere reinterventie inainte de completarea testelor diagnostice. Reinterventia

este recomandata pacientilor cu hemoragie :10 ml/Kgc in fiecare ora , 8 ml/Kgc in

timpul fiecareia din 2 ore succesive, 6 ml/Kgc in timpul fiecareia din trei ore

succesive sau 20 ml/Kgc in primele patru ore postoperator.

C. TERAPIA SUPORTIVA

1.Repletia volemica este necesara pentru a mentine volumul intravascular si

capacitatea de transport a oxigenului.

Hipovolemia prelungita poate conduce la soc si CID.

Perfuzia unor volume mari de solutii cristaloide sau coloidale , sange conservat,

spoliat de eritrocite si sechestrarea mediastinala a sangelui pot produce o

coagulopatie dilutionala asociata la tulburarea hemoragica rezultata din BCP.

Concentratele eritrocitare si sangele integral conservat, au nivele insuficiente de

plachete si factori V si VIII pentru a mentine o hemostaza in parametrii fiziologici.

Eritrocitele autologe spalate au fost separate de plasma si plachete . sangele

mediastinal sechestrat , colexctat si returnat pacientului intr-un sistem inchis este de

asemenea saracit in factori procoagulanti.

In timpul repletiei volemice masive, se impune efectuarea unor profile de

coagulare seriate pentru a urmari refacerea plachetelor si a factorilor coagularii.

In absenta testelor de coagulare , cand sangele conservat e utilizat pentru

refacerea volumului pierdut , s-a recomandat administrarea de plachete dupa 15

unitati de sange pacientilor care au suferit o interventie chirurgicala non-cardiaca.

In cazul hemoragiei din timpul interventiilor chirurgicale cardiace este prudent

sa se faca inlocuirea plasmei si a plachetelor inainte de aflarea rezultatelor de

laborator , deoarece hemostaza este deja afectata de by-pass-ul cardio-pulmonar.

2. Normotermia - previne defectele hemostatice legate de hipotermie. Se

creste temperatura ambientala si se incalzesc fluidele administrate intravenos .

Se va asigura in terapie intensiva o acoperire adecvata a corpului , cu paturi

incalzite , o umiditate calda a gazelor respirate.

3. Prevenirea hipertensiunii - prin mentinerea presiunii sangelui in intervalul

scazut-normal.

88

4. Presiunea expiratorie terminala pozitiva( PEEP)-in timpul ventilatiei

asistate dupa inchiderea toracelui, este utilizata de unele centre pentru a “ tampona”

sangerarea mediastinala. Unele studii controlate nu au confirmat acest beneficiu.

PEEP intarzie intoarcerea venoasa si poate reduce debitul cardiac mai tarziu la

pacientul hipovolemic.

D.TRATAMENTUL DEFICIENTELOR HEMOSTATICE POSTBY-PASS

Uneori este necesara initierea terapiei hemostatice specifice, la pacientul care

sangereaza post BCP , inainte de aflarea rezultatelor de laborator.

Ordinea in care anestezicul actioneaza , pentru posibile deficiente hemostatice

legate de chirurgia cardiaca si circulatia extracorporeala , poate fi determinata de :

viteza relativa si acuratetea cu care cauzele specifice pot fi identificate sau

excluse;

o analiza risc-beneficiu a optiunilor terapeutice disponibile ce pot fi

administrate

Schema recomandata pentru rezolvarea hemoragiei post- BCP se bazeaza pe

capacitatea redusa a laboratoarelor de afurniza informatii rapide , diagnostice despre

sistemul hemostatic al pacientului si o estimare a beneficiilor achizitionate , bazate

pe cunoasterea anomaliilor de coagulare ce apar la pacientul cardiac chirurgical.

1. O doza suplimentara de protamina 0,5-1 mg/Kgc, este administrata

empiric pentru a neutraliza orice efect rezidual al heparinei si se repeta ACT-ul.

Oricum anticoagularea reziduala nu este o cauza comuna de hemoragie cand

heparina si protamina sunt titrate dupa efect; riscul asociat cu aceasta suplimentare

a dozei protamina este minim.

Daca ACT-ul ramane prelungit in ciuda suplimentarii dozei de protamina , este

bine sa se determine nivelul heparinei prin titrare cu protamina sau prin alta metoda ,

pentru a stabili dac este necesara mai multa protamina , sau daca heparine reziduala

nu este cauza alungirii Act-ului.

Cresterea aPTT si TT, in conditiile unor valori normale ale fibrinogenului si

PDF , suigereaza efect heparinic.

2. Daca sangerarea continua - terapia trebuie directionata catre cea mai

frecventa cauza remarcata- disfunctia plachetara ( dupa excluderea altor posibili

factori ipmlicati, legati de pacient, operatie sau perfuzie).

Transfuzia cu concentrat plachetar reface functia plachetara. Testul de

compatibilitate nu este necesar. Plachetele pot fi administrate fara a tine cont de

grupul ABO, doar daca nu sunt contaminate masiv cu eritrocite . deoarece cateva

eritrocite sunt prezente in concentratele plachetare , este preferabil pentru pacientii

cu Rh negativ , sa primeasca plachete Rh negative pentru a preveni imunizarea Rh.

89

Fiecare unitate de concentrat plachetar creste numarul de plachete cu 6000-

8000/mmc la adult. Ar trebui suplimentata cantitatea de plasma cu 1-1,5 unitati

plasma pentru fiecare 6 unitati de plachete.

Sangele proaspat integral -ofera plachete si factori de coagulare nealterati prin

conservarea sangelui.

Aceleasi beneficiile hemostatice, obtinute prin trasfuzia cu concentrate

plachetare , pot fi obtinute prin administrarea unor cantitati mai mici de sange

proaspat integral allogenic. Sangele integral extras cu pana la 48 ore anterior actului

chirurgical , s-a dovedit a indeplini multiple necesitati hemostatice dupa BCP la

copii mai mici de 2 ani.

Administrarea sangelui integral determina o reducere mai importanta a

sangerarilor si necesarului de transfuzie , comparativ cu terapia combinata:

concentrat eritrocitar+concentrat plachetar + plasma proaspata congelata.

Unii clinicieni administreaza desmopresin 0,3 mg/Kgc i.v, in efortul de a

imbunatati functia plachetara. Desmopresinul stimuleaza celulele endotaliale cu

cresterea concentratiei de factor Willebrand si factor VIII:C. Mecanismul precis prin

care desmopresinul isi exercita efectul sau benefic nu este cunoscut . Administrarea

desmopresinului dupa chirurgia cardiaca unor serii de pacienti cu hemoragie si timpi

de sangerare prelungiti , nu a reusit sa aduca nici un beneficiu hemostatic. De

administrarea de desmopresin beneficiaza o categorie speciala de pacienti : cei cu

uremie, hemofilie, boala von Willebrand, ciroza si cei cu amplitudinea maxima a

valorilor TEG(trombelastogramei) mai mica de 50 , dupa BCP.

Daca sangerarea persista , dupa administrarea concentratelor plachetare sau a

sangelui proaspat integral, se va continua administrarea de medicamente specifice

sau preparate de sange , selectate in functie de rezultatele profilului coagularii:

plasma proaspata congelata:se administreaza atunci cand TP>1,5 ori

normalul , aPTT >1,5 ori valoarea de control, TT >1,5 ori valoarea de control,

fibrinogenul <100mg/dl, TEG anormala ( R>15 min). Doza : 10 ml/Kgc.

crioprecipitatul - contine fibrinogen, factorii VIII, XIII;

- 1 unitate contine 10-20 ml;

- se administreaza atunci cand sangerarea se asociaza cu TT>1,5 x

control, fibrinogen<100mg/dl, TEG anormala ( α <45° si MA<50 mm),

deficienta de F VIII:

● repetarea administrarii de concentrate plachetare poate fi necesara daca

trombocitopenia ( < 100.000/mmc) sau disfunctia plachetara persista ( TS>20 min ,

TEG anormala :MA<50 min );

● acid ε- aminocaproic o fiola 20 ml contine 5g EACA;

- se administreaza atunci cand sunt semne de activare a firinolizei ( dupa

excluderea CID-ului) : PDF> 40 μl/ml, TEG anormala .

90

- doza de incarcare : 150mg/Kgc i.v intr-o ora ;

- doza de intretinere : 10-20 mg/Kgc/ora;

●acid tranexamic( AT) o fiola 1ml contine 100 mg AT;

- doza de incarcare :20 mg/Kgc iv;

- doza de intretinere 1-2 mg/Kgc/ora i.v

- indicatii de administrare –aceleasi ca la EACA.

Tratamentul este continuat cu urmarirea in paralel a ratei de sangerare si repetarea

testelor de laborator pentru a aprecia daca este necesara continuarea terapiei sau daca

au aparut anomalii de coagulare suplimentare.

91

Bibliografie

1.Bick RL: Disseminated Intravascular Coagulation: objective clinical and

laboratory diagnosis, treatment and assessment of therapeutic response. Semin.

Thromb Hemost. 1996; 22(1):69-88 [ Medline];

2. Campbell Frederick W., David R Jobes , Norig Ellison, „ Coagulation

Management During and After Cardiopulmonary Bypass”- A Practical Approach to

Cardiac Anesthesia- 2-ed, 1995, 434-464.

3. Danaila Catalin „ Hematologie generala . Hematologie oncologica”, 2004, 241-

341.

4. Despotis GJ, Filos KS, Zoys TN , Hogue CWJ, Spitznagel E- „ Factors associated

with axcessive postoperative blood loss and hemostatic transfusion requirements: a

multivariate analysis in cardiac surgical patients”, Anesth Analg 1996; 82:13-21

5. L. Gherasim, „ Progrese in Cardiologie ”,2002, pag 225-239.

6. George I M Georgescu, Catalina Arsenescu- „Tratamentul rational al bolilor

cardio-vasculare majore”, Editura Polirom 2001 ,409-413.

7. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V – Guide to Anticoagulant Therapy:

heparin. A statment for healtcare professionals from the American Heart

Association”, Circulation 2001, Jun 19; 103 (24):2994-3018.

8. Issitt PD, Anstee DJ: Applied Blood Serology, 4th ed, Montgomery Scientific,

Miami, 1998.

9. Khuri SF, Wolfe JA, Josa M, axford TC, SzymanskiI, Assousa S, et al- „

Hematological changes during and after cardiopulmonary bypass and their

relationship to the bleeding time and nonsurgical blood loss”, J thorac Cardiovasc

Surg 1992; 104:94-107.

10. Delia Mut Popescu – „ Hematologie Clinica ”editia a 5-a, Editura Medicala

Bucuresti 1999, 275-316.

11.Janice G. McFarland- Perioperative Blood Transfusions: Indications and Options,

Chest 1999; 115 ; 113-121.

12. Rodgers G: Acquired Coagulation Disorders. In : Kjeldberg CR, ed Practical

Diagnosis of Hematologic Disorders, 2nd ed. Amer. Society of Clinical 1995; 697-

731;

13. Seymour I. Schwartz 2005 „ Principiile chirurgiei”, vol I, pag 78-100;

14. Andrew I. Schafer, Mark N. Levine, Barbara A Konkle, and Clive Kearon;

Trombotic Disorders. Diagnosis and Treatment ,Hematology 2003; 520-534;

15. Valentin Stroescu, „ Bazele farmacologice ale practicii medicale”, Editia a-6-a,

Editura Medicala Bucuresti 1998,465-496.

16.Grigore Tinica , Liliana Colar, A. Ciucu. Dana Horosanu- Tulburari de coagulare

in chirurgia stenozei aortice. Consideratii asupra unui caz clinic; Arta Medica , Nr

6(9), 2004 :35-42.

92

17. Ion Tintoiu „ Circulatia extracorporeala si asistare circulatorie . By-pass

cardiopulmonar ”, Ed. Sylvi Bucuresti 1998: 111-140.

18.N. Watson, MSc, MRPharmS and C. Taylor-„ Blood and Blood Products;

Allogenic Blood Transfusion- the alternatives”; Hospital Pharmacist , vol 7 No 5 p

118-123.

19. Williams „ Hematology” 2001, 1843-1900.

20. CMR, Ghid de Practica Medicala , vol I ,Ed. Infomedica 1999, 122-123; vol II

Ed. Infomedica 2001, 430-431;

21.Practice Guidelines for Blood Component Therapy- A Reportby American Society

of Anesthesiologists Task Force on Component Therapy; Anesthesiology 1996;

84:732-747.

22. Blood Transfusion, Blood Products and Autologous Transfusion”- Current

Opinion in Anesthesiology 1992; 5:263-271

23. Blood Component Treatment: A retrospective audit in five majore London

hospitals” J. Clin. Pathol. 1991; 44:734-737.

Managementul Coagularii Si Terapia Cu Derivate de Sange Prof Dr. Grigore Tinica, Dr. Barbieru...

Documents

Transcript of Managementul Coagularii Si Terapia Cu Derivate de Sange Prof Dr. Grigore Tinica, Dr. Barbieru...