Genul Plasmodium. MalariaNote curs Dr. Ramona Stoicescu

Malaria la nivel global41% din populatia lumii traieste in tari unde malaria poate fi contractata : 90 tari : regiuni Africa, Asia, Orientul mijlociu, America centrala si de sud, Oceania, Hispaniola, Oceania. ( 2 MILIARDE)

In FIECARE AN, apar 350500 milioane cazuri in lume, aproximativ 2.7 milioane persoane mor, 1 milion copii Africa subsahariana

In zonele din Africa cu rata mare de transmitere a malariei, se estimeaza ca 990,000 persoane au murit in 1995 peste 2700 morti pe zi sau 2 morti pe minutIn regiunile cu transmitere intensa, 40% dintre sugari pot muri de malarie acuta

80 - 90% din cazurile de decese prin malarie apar in Africa subsahariana unde traiesc 90% dintre oamenii afectati Africa subsahariana e regiunea cu cea mai mare rata a infectieiAici mor peste 1 milion oameni pe an.Estimari: 275 milioane dintr un total de 530 milioane oameni sunt infectati desi unii nu dezvolta niciodata simptome.

Din cele 4 specii , Plasmodium falciparum cea mai frecventa si mortala forma.Responsaibla pentru 95% decese malarie (global)Rata mortalitate 1-3%. In 1960, doar 10%din populatie era la risc pentru contractarea bolii acum 40% deoarece narii au dezvoltat rezistenta la pesticide si parazitul a dezvoltat rezistenta la tratamentMalaria se raspandeste in arii inainte neafectate

In 2002 malaria a fost a 4 a cauza de deces la copii in tarile nedezvoltate (dupa afectiunile perinatale, pneumonii, boli diareice). Malaria a reprezentat cauza mortii in 10.7% din tarile in curs de dezvoltareMalawi 2001 : 22% din totalul internarilor reprezentat de bolnavii de malarie, 26% din totalul consultatiilor din ambulator si 28% din totalul mortilor din spitale dar nu toti pacientii merg la spital cand sunt bolnavi sau nasc copii si multi mor acasa.Astfel numarul real al mortilor cauzate de malarie este mult mai mare.

Malaria ucide 8,000 brazilieni anual, mai multi decat mor de SIDA si holera ( impreuna) 483 cazuri raportate in Canada in 1993 si 431 in 1994.

Malaria in USA

1,337 cazuri malarie/ 8 decese raportate in 2002 in USA desi malaria a fost eradicata din 1950Din 1337 cazuri, 1332 de import ( din tari endemice)1957-2003 in USA, 63 epidemii de malarie locala- prin tnarii locali: pacientii veniti din zone endemice, intepati de tantari locali si apoi transmitand malaria rezidentilor americani

The Centers for Disease Control and Prevention 910 cazuri in 1992 , 7 infectii in USA.In 1970, 4,247 cazuri, peste 4000 soldati.

Din cele 10 specii de nar Anopheles din USA, 2 specii sunt responsabile de transmiterea malariei inainte de eradicarea boliiAnopheles quadrimaculatus in est An. freeborni in vestPrevalenta mare a acestor specii si in prezent- astfel incat exista un risc constant de reaparitie a bolii in USA

In perioada 1963-1999, 93 cazuri de malarie transmisa prin transfuzii aprox 2/3 ar fi putut fi prevenite daca donatorii ar fi fost supusi reglementarilor in vigoare (1 an de la intoarcerea din zona endemica, 3 ani pentru emigranti din zone endemice)Nu exista screening hematologic pentru malarie

Genul PlasmodiumParaziti unicelulari cu dezvoltare intracelularaGazda defintiva si vector: femela narului anofelGazda intermediara: om

nar: multiplicarea sexuata Om: multiplicarea asexuata

4 specii patogene pentru omP. malariaeP. vivaxP. ovaleP. falciparum

Malaria (paludismul)Boala de sanatate publica: 40% din populatia globului expusa infectariiUna din principalele cauze de mortalitate de cauza infectioasa ( alaturi de TBC, SIDA, rujeola)Romania: de import, frecvent cu P. falciparum

Ciclul de viataCiclul de viata incepe cand femela narului anofel neapa gazda umana si i inoculeaza parazitul sub forma de sporozoit (forma infectioasa)Ciclul sporogonic: nar

Ciclul schizogonic: gazda umanaa.Extraeritrocitar (hepatic)b. Eritrocitar

SporozoitulAlungit, 10 microni, dupa 30 minute dispare in torentul circulator si patrunde in HEPATOCIT

I CICLUL EXO-ERITROCITAR in hepatocitSporozoitii se divid, deformeaza si rup celula hepaticaFormele nou aparute se numesc MEROZOITIEliberati in sange si difuzeaza in hematiiO parte din merozoiti patrund in alte celule hepatice integre continuand ciclul exo eritrocitar (P. ovale, P. vivax) si raman ca HIPNOZOII in stare latenta (responsabili de recaderile in malarie)

II Ciclul schizogonic eritrocitar. 1.Inelul cu pecetePatrunderea merozoitilor in eritrocit

Merozoitii trec prin stadiul de inel cu pecete ( trofozoit tanar) 2-3 microni, nucleu, citoplasma, vacuola centrala ce impinge nucleul la periferie aspect de inel

2.Stadiul de amiba = trofozoit maturParazitul creste, ia forma ameboidala, ocupa eritrocitul, hranindu-se cu hemoglobinaPrin metabolizarea incompleta a Hb rezulta hemozoina, pigment cu forme diferite, cu granulatii mai mari sau mai mici, in f de specie

3.PrerozetaTrofozoitul matur sufera diviziuni succesive- celula multinucleata: schizont imatur sau prerozeta

4.RozetaFiecare nucleu nou format, cu citoplasma in jurul lui, da nastere unui schizont matur= rozeta

Presiunea interna data de schizonti ( merozoiti) in hematie duce la dezintegrarea ei si eliberarea formelor din interior.Fiecare parazit nou format va invada o noua hematie, schizogonia se repeta de 10-12 ori la rand.

Dupa un numar de cicluri eritrocitare, o parte din merozoiti se diferentiaza in gametociti ( microgametociti masculi si macrogametociti femeli) care nu sufera diviziuni in organismul umanAu durata de viata de cateva saptamaniFemela anofel, prnz hematofag : se digera toata formele parazitare exceptand gametocitii care se dezvolta in stomacul femelei si devin gameti: celula ou ( zigotul) ulterior oochinet ( oul mobil)Traverseaza peretele stomacului si se transforma in oochist imobil, in interiorul sau se formeaza si se maturizeaza sporozoitii,

Sporozoiti in intestinul narului

X 4000

X 2000

Hematie parazitat

Patogenie. Manifestari cliniceI. Accesul malaricInitial febra neregulata, ulterior parazitii isi sincronizeaza ciclurile de dezvoltare si rup hematiile parazitate simultanMalaria terta: La fiecare 48 ore ( terta benigna P ovale si P vivax: terta maligna P falciparumMalaria quarta: la fiecare 72 ore: frisoane, febra 40C, cefalee, dureri de spate, ore: transpiratii profuze, somn adanc)

Repetarea ciclului: evolutie ciclica, accese separate de perioade de remisiuneRecaderile apar pe parcursul unui an P. falciparum, 2 ani P ovale si 3 ani P. malariae

Malaria cronica

Anemie severa ( parazitemie- 40% la P falciparum), mec autoimune, blocarea capilarelor cu eritrocite parazitate- hipersplenismFebra bilioasa hemoglobinuricaHipoglicemie, trombocitopenie cu hemoragii visceraleHepatomegalie, splenomegalieSd nefrotic, insuficineta renala (ischemia cortexului renal)Edem pulmonar acutNeuropaludismImunosupresieAvort spontan

Sd. nefrotic

DiagnosticDg de certitudine: hematologicPicatura groasaExaminarea frotiului din sange periferic MGG : specia

Picatura groasa

Forma de inel

P vivax trofozoit

P. ovale trofozoit

Diagnostic molecular

TratamentProfilacticTratarea boliiPrevenirea sau tratamentul atacului malaric

Medicamente folosite pentru stadiul schizogoniei eritrocitare: sulfat clorochina si 4-amino-quinoleineleMedicamente folosite pentru stadiul exoeritrocitar: primachina si 8-amino-quinoleinele

RezistentaP. Falciparum rezistenta in ultimele 4 decade la clorochina, se adm. quinina-sulfat, pyrimethamina si sulfadiazina

Profilaxie in zonele cu P falciparum rezistent la clorochinaMeflochina: zone endemice cu P. Falciparum rezistentR adverse serioaseExista tulpini rezistente la Meflochina, se recomanda Doxiciclina

ProfilaxieConstientizarea riscului de transmitere a boliiEvitarea intepaturilor de tantariChimioprfilaxia corespunzatoareDg rapid si tratament corect

4 premii Nobel acordate pentru studiul in domeniul malariei Sir Ronald Ross (1902), Charles Louis Alphonse Laveran (1907), Julius Wagner-Jauregg (1927) Paul Hermann Muller (1948). 2 droguri antimalarice sunt obtinute din plante a caror valoare medicinala a fost cunoscuta de secole artemisinin extrasa din Qinghao (Artemisia annua L, China, sec 4quinine din the cinchona tree America de Sud secolul 17

Plase (Bed nets) impregnate cu insecticide

Plasele impregnate cu insecticideAu scazut mortalitatea copiilor 1-11 luni intr un studiu in Kenya de vest in perioada 1997-1999Studiul ASIA SE 1999-2000 a aratat ca din 104 probe ( plase) care ar fi trebuit impregnate cu artesunate, 38% nu contineau acesta substanta Costul pentru tratamentele potential salvatoare de vieti ( malarie) sunt estimate :

US$0.13 pentru chloroquine, US$0.14 pentru sulfadoxine-pyrimethamine, US$2.68 pentru un tratament de 7 zile cu chinina

Conform Third World Network Features , in Africa costurile directe si indirecte ale malariei US $800 milioane in 1987 US $1.8 miliarde anual din 1995.

The Gates Malaria Partnership GMPInclude 5 tari africane si 4 institutii partenere Program de cercetareStrategii pentru imbunatatirea mijloaceleor de control Investitii substantiale pentru cresterea cunoasterii asupra bolii si a controlului LA TOATE NIVELURILE, de la mijloace politice la implicarea comunitatii locale.Program de PhD

VaccinVaccin experimental USAScopul vaccinului: sngele persoanei vaccinate s poat omor paraziii imaturi n interiorul narilor

Testare: un vaccin care blocheaza transmiterea parazitului de ctre nari in incercarea de a elimina rezervorul reprezentat de insecte

narii modificati geneticMai 2002 May, Marcelo Jacobs-Lorena, (professor of genetics at Case Western Reserve University), Au obtinut prin manipulare genetica o linie de nar cu capacitate redusa de a transmite malaria la sobolan.

Hranirea pe baza de sange este momentul in care narul se infecteaza cu Plasmodium- de aici ideea folosirii unei gena activate cand sangele este digeratEchipa a inserat o gena pentru peptide in genomul narului si astfel genomul a fost instruit sa activeze gena dupa ce narul se hranea cu sange

Cercetatorii s-au axat pe moleculele receptoare de pe suprafata epiteliului intestinal al tantaruluiIn faza de oochinet, parazitul se leaga de acesti receptori si migreaza in glandele salivare.Cercetatorii au creat aproape 1 miliard de peptide artificiale si au gasit in final una care se leaga de suprafata epiteliului intestinal blocand receptorii.

Doar doua din trei grupe de tantari modificati genetic nu au transmis parazitulPeptidul nu este 100% eficient, - directie de cercetare

Alt aspectTantarii rezistenti la malarie trebuie sa fie superiori tantarilor normaliIntroducerea acestor tantari modificati genetic in populatiile salbatice de tantari

Tantarii modificati genetic (care nu transmit malaria) stralucesc la col. imunofluorescenta

Tehnologii pentru obtinerea de vaccinuriBazate pe proteinele de suprafata ale parazitului

Louis Schofield preocupat ca proteinele nu interactionau cu gazda umana deci nu puteau fi conservate prin evolutia parazitului ( Clciul lui Achille)

AntitoxinaVaccin nou care sa aiba ca tinta nu proteinele de suprafa ci un compus numit glycosylphosphatidylinositol (GPI) care pare sa produca cele mai grave simptome ale malariei (ca vaccinul antitetanic si antidifteric)

Genomul narului Descris de un grup cercetatori sub conducerea lui Robert Holt, Celera Genomics in Rockville, Maryland, contine 278 milioane perechi aprox.10% din marimea genomului uman.

Cunoasterea genomului faciliteaza intelegerea bazelor moleculare a rezistentei la insecticide si gasirea unor tinte noi pentru insecticideAlta tinta: de a obtine tantari modificati genetic care sa fie mai putin atrasi de oameni ca sursa de sange.