Principalele lipide din plasm cu importan practic snt: acizii grai (AG), trigliceridele (TG), fosfolipidele (FL) i cole

LIPOPROTEINELE PLASMATICE. DISLIPIDEMIILE.INVESTIGAREA MODIFICRILOR METABOLISMULUI LIPIDIC.PRINCIPIILE FARMACOTERAPIEI DISLIPIDEMIILORPrincipalele lipide din plasm cu importan practic sunt: acizii grai (AG), trigliceridele (TG), fosfolipidele (FL) i colesterolul (Col).

Lipidele plasmatice pot fi analizate prin dou procedee:

a) dozarea lipidelor ca specii moleculare, prin reacii specifice sau prin extracie cu solveni selectivi i dozarea fiecrei fraciuni; lipemia total este de 4-8 g/l, trigliceridele 0,5 1,9 g/l, fosfolipidele totale 1,8 2,6 g/l, colesterolul total 1,5 2,5 g/l, acizii grai liberi 0,08 0,2 g/l.

b) Separarea lipoproteinelor ca entiti morfofuncionale i cercetarea compoziiei lor proteice i lipidice.

Lipoproteinele plasmatice reprezint complexe lipoproteice cu funcie de transport a lipidelor exo- i endogene. Componentele proteice snt denumite apolipoproteine (apo). LP au o structur comun, lipidele nepolare, TG i esterii colesterolului, formeaz un miez hidrofob, iar lipidele amfipatice, colesterolul i fosfolipidele, i apolipoproteinele alctuiesc nveliul hidrofil. LP cuprind i cantiti mici de glucide (sub form de glicoproteine). Asocierea LP se face prin legturi necovalente. n timpul metabolismului intravascular al LP are loc schimbul i transferul de proteine i lipide ntre clasele de lipoproteine sau ntre acestea i esuturi.

Analiza lipoproteinelor plasmatice

LP plasmatice pot fi separate prin ultracentrifugare i prin electroforez.

Ultracentrifugarea are la baz diferenele de densitate n raport de componena lipidic i proteic. TG pure au densiti de 0,95 g/cm3, proteinele pure au densiti mai mari de 1,28 g/cm3. n cmpuri gravitaionale puternice LP, dup densitatea mediului de suspensie se vor sedimenta (dac au densiti mai mari dect ale mediului) sau vor flota, dac au densiti mai mici. Prin centrifugare au fost obinute 4 fraciuni lipoproteice majore:

chilomicronii

LP cu densitate foarte mic (VLDL, de la very low density lipoproteins)

LP cu densitate mic (LDL, de la low density lipoproteins)

LP cu densitate mare (HDL, de la high density lipoproteins)

LP, n principal prin componentele lor proteice superficiale, poart sarcini electrice i pot fi separate prin electroforez. Separarea se efectueaz la pH alcalin (8,6) pe geluri de agaroz, de poliacrilamid. Prin aceast tehnic snt separate 4 fraciuni:

chilomicronii care nu migreaz

pre - ( - LP (corespund VLDL)

( - LP (corespund LDL)

( - LP (corespundHDL)

De notat c serul obinut din sngele normal recoltat dimineaa dup un post de 10 12 ore (a jeun) nu cuprinde chilomicroni i VLDL snt prezeni n urme. Acizii grai liberi, asociai cu serumalbumina, nu constituie o fraciune lipoproteic propriu zis.

Tabelul 1: Principalele clase de lipoproteine i caracteristicile lor

LipoproteinaChilomicroniVLDL

(pre-(-LP)IDLLDL

((-LP)HDL

(( - LP)

Densitate, g/c0m3< 0,940,94-1,0061,0001,019-1,0631,063-1,21

Diametru, nm75-60025-751,01920-2510-20

Proteine, %1-27-1014-2545-55

Lipide, %98-9990-9375-8645-55

Trigliceride, %86-9455-658-123-6

Colesterol, %0,5-16-85-103-5

Colesteride, %1-312-1435-4014-18

Fosfolipide, %3-812-1820-2520-30

Timpul de njumtire10-15 min2-4 h.2,5 zile3-5 zile

SursIntestinFicat IntestinCirculaieFicat

Intestin Circulaie

RolTransportul TG exogeneTransportul TG endogene Rol pro-ATSTransportul Col spre esuturi

Rol pro-ATSTransportul Col spre ficat

Rol anti- ATS

Concentraia n plasm, mg/dl-50-200200-300B. 170-350

F. 220-470

Apoproteinele constituenteB 48, E

A I, II, IV

C I, II, IIIB 100, C - I

C II, III, EB 100,

C I, II, III, EA I, II, D, E, C I, II, IIIA I, II, D, E, C I, II, III

Apoproteinele ndeplinesc urmtoarele roluri n cadrul metabolismului LP:

asigur solubilizarea lipidelor n mediul apos al plasmei

snt cofactori pentru enzimele eseniale ale metabolismului lipidic

snt liani pentru diferii receptori

Apoproteinele se gsesc sub diferite variante, fiind incluse n diferite LP i avnd funcii distincte.

Tabelul 2: Principalele tipuri de apoproteine i caracteristicile lor

ApoproteinaLP n care se gsete predominantLocul sintezeiConc. n plasm, mg/dlFuncia

A I HDLintestin, ficat100-120

B 115-190

F 115-220Constituent major al HDL. Activator al LCAT. Legarea de receptorii HDL i transportul invers al Col

A IIHDLintestin, ficat30-50

21-53Rol structural Activator al TGLH

A IVCM, HDLintestin, ficat 5,0 g/l (aspect determinat de creterea VLDL i/sau IDL)

Lactescent difuzTG>10,0 g/l (aspect determinat de creterea VLDL i/sau IDL

Clar + supernatant lactescentTG>10,0 g/l (aspect datorat creterii chilomicronilor)

Opalescent difuz +

supernatant lactescentTG >10,0 g/l (aspect datorat creterii VLDL i chilomicronilor)

Chilomicronii n cantitate crescut formeaz n eprubet un supernatant sub form de inel sau guler cremos (testul chilomicronilor pozitiv). VlDL sau IDL, care au densitatea mai mare dect chilomicronii, cnd snt n cantitate mare, rmn dispersate omogen n infranatant, care devin lactescent sau opalescent. LDL sau HDL n cantitate crescut nu modific aspectul plasmei, deoarece conin o cantitate mare de proteine care le asigur solubilizarea.

Calcularea indicelui aterogenO metoda simpl de evaluarea a riscului aterogen este calcularea raportului:

Col total Col HDL

Col HDL

Valorile normale pentru acest indice snt 2,0-2,49, valorile de 2,5-4 reprezint risc moderat cardiovascular, iar valorile mai mari de 4 reflect riscul nalt aterogen.

Un alt indice este raportul:

Colesterol totalHDL-colesterolValorile normale pentru acest indice snt sub 4.

III. Testele speciale1. separarea lipoproteinelor

electroforez

ultracentrifugare2. determinarea apo A i apo B

3. determinarea LP(a)

4. teste de diagnostic utilizate doar n laboratoarele specializate

fenotiparea apo E2 (la homozigoii E2)

fenotiparea apo C II (n hiperchilomicronemie)

testarea activitii LPL postheparin (n deficitul de LPL)

testarea activitii receptorilor LDL (n hipercolesterolemia familial)

Separarea LP

n plasma recoltat dup un post de 12 ore chilomicronii snt abseni

Concentraia VLDL 0,5 2 g/l;

LDL 2,0 3,0 g/l

HDL B: 1,7 3,5 g/l

F: 2,2 4,7 g/l

Determinarea apo A i apo B

Mai frecvent snt investigate apo B100, care se coreleaz cu Col aterogen din LDL i apo A, care se coreleaz cu Col antiaterogen din HDL.

Valorialele normale snt pentru:

Apo B100 B: 0,7 1,6 g/l

F: 0,6 1,5 g/l

Apo A1 B: 1,15 1,9 g/l

F: 1,15 2,2 g/l

Pentru determinarea riscului aterogen se determin raportul

Apo AI

Apo B100

Valorile normale:

B: -1,4 i >

F: - 1,6 i >

Determinarea LP (a)

LP (a) reprezint o LP cu compoziia asemntoare cu cea a LDL. LP (a) conine apo B100 i glicoproteina apo(a). Aceast LP are un important rol proaterogen dac nivelele plasmatice depesc 0,3 g/l.

Dozarea LP(a) este necesar n special, la pacienii foarte tineri care prezint complicaii ale ATS n absena oricrui factor de risc. n aceste situaii, hiperlipoproteinemia(a) este de origine ereditar. Creterea LP(a) este observat de asemenea n DZ.

Farmacoterapia hiperlipidemiilor

Statinele: Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Sinivastatin

Mecanism de aciune:

inhib HMG- CoA reductaza, deci sinteza colesterolului;

crete sinteza receptorilor LDL, deci catabolizarea acestuia;

unele statine scad procentul de LDL mici i dense, la care se adaug reducerea oxidabilitii LDL i efecte favorabile pe sistemul de coagulare fibrinoliza prin reducerea fibrinogenului, LP (a) i PAT I (plasminogen activator inhibitor).

Fibraii: Bezafibrat, Ciptofibrat, Fenofibrat, Gemifibrozil.Mecanismul de aciune:

Acioneaz prin stimularea receptorilor nucleari larg rspindii n organism (PPAR receptorul de activare a proliferrii peroxizomului). Prin aceti receptori se activeaz 3 gene majore cu rol n aterogenez, respectiv exprimarea.

1. genei lipoproteidlipazei

2. genei Apo A I i genei Apo A II

3. diminuarea genei apo C

activeaz lipoproteidlipaza

inhib HMG CoA reductaza

stimuleaz catabolismul LDL i VLDL

inhib lipoliza TG din adipocite

scad concentraia n LDL mici i dense aterogene

cresc HDL de volum crescut care au o aciune cardioprotectoare mai eficace

reduc hiperlipemia postprandial

scad fibrinogenul, avnd i efect antitrombogen

Rezinele: Colestiramina

blocheaz circuitul enterohepatic al acizilor biliari;

activeaz transformarea colesterolului n acizi biliari

stimuleaz captarea LDL pe calea receptorilor LDL

Acidul nicotinic i derivai: Acipimox inhib eliberarea AG din adipocite

scade sinteza i secreia de VLDL

Uleiul de pete care conine acizi polinesaturai omega- 3 inhib sinteza i secreia de VLDL.

Tabelul 6: Clasele i aciunea hipolipemiantelor

Modificri la %

clasaColTGCol-LDLCol-HDL

Statine 20-45 5-30 25-60 3-15

Fibrai 5-20 30-50 10-25 10-25

Rezine 15-30 5-15 15-30 3-8

Acidul nicotinic 5-30 15-50 15-40 10-20

Aciunea hipocolesterolemiant a :

statinelor este gradat astfel:

Fluvastatin < Lovastatin < Pravastatin < Simvastatin < Atorvastatin

fibrailor este mai exprimat la fenofibrat i Ciprofibrat, care scad Col-LDL cu 24-31 %, fa de ceilali fibrai unde scderea colesterolului este mai puin exprimat (de 5-15%). Aciunile fibrailor i statinelor snt complementare, ceea ce justific asocierea lor. n ultimul timp se discut i rolul statinelor n scderea TG i creterea Col-HDL.

Tabelul 7: Indicaii de utilizare a claselor hipolipemiante Tipul de hiperlipidemiePrima alegereAlternativ

Hipercolesterolemie Statine Rezine, acid nicotinic, fibraii

Hiperlipidemie mixtFibraii, statineAcid nicotinic

Hipertrigliceridemie fibraiiAcid nicotinic, ulei de pete

n cazul hipercolesterolemiilor i hipertrigliceridemiilor indicaiile snt statine i respectiv fibrai. n cazul hiperlipidemiilor mixte se vor prescrie statine cnd predomin hipercolesterolemie i fibrai, cnd predomin creterea TG.

Selecia medicaiei hipolipemiante se face n funcie de:Forma de hiperlipidemieSe vor lua n consideraie efectele lipidice vizibile, adc, aciunea hipolipemiant, aa cum este descris n tabelul I, i invizibile, adc o serie de alte efecte asupra factorilor aterogenezei, att din sectorul lipidic, ct i din cel nonlipidic.

Efectele invizibile se refer la:

1. scderea LDL mici i dense

2. reducerea hiperlipemiei postprandiale

3. creterea activitii fibrinolitice

4. reducerea trombogenezei

cost statine > fibrai >acipimox > rezine

tolerana: fibrai i statine > acipimox i colestiramin

Asocieri medicamentoase

Asocierea de medicamente din dou clase diferite are drept scop potenarea efectului hipolipemiant i reducerea efectelor secundare, n special la formele rezistente.

Recomandari de asocieri medicamentoase:

Colestiramin + statine

Fibrai + statine

Asocierea statinelor cu fibraii crete riscul miopatiei, care ns diminuat n cazul utilizrii de doze mici (fibratul se va administra dimineaa i statinele seara. Biochimie medical. Mic tratat.

Bibliografie:

1. .., .. . -, 1999.2. LSI L. Biochimie medical. Chiinu, 2007.

3. DINU v., tRUTIA e., POPA-CRISTEA E., POPESCU A. Biochimie medical. Mic tratat. Bucureti. 1996.

4. HNCU N., VEREIU I.A. Diabetul zaharat. Nutriia. Bolile metabolice. Cluj-Napoca, editura NAIONAL, 1999.5. PLECA-MANEA L., CUCUIANU M., CRSNIC I., BRUDAC I. Biochimie clinic. Fundamentare fiziopatologic. Cluj-Napoca, editura ARGONAUT, 2003.