UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ SI FARMACIE DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

STUDIU PRIVIND ANOMALIILE HEMOSTAZEI LA UN

LOT DE PACIENŢI CU DISLIPOPROTEINEMIE

TEZĂ DE DOCTORAT

REZUMAT

CONDUCĂTOR DE DOCTORAT PROFESOR UNIV. DR. DOCTORAND

SIMONA GUSTI HORIA MATCAŞ

CRAIOVA 2009

CUPRINS

PARTEA I. PARTEA GENERALĂ – STADIUL CUNOAŞTERII Intoducere

Cuprins

Abrevieri

1. Lipoproteinele şi dislipoproteinemiile 1

1.1. Lipoproteinele 1

1.2. Dislipoproteinemiile 17

2. Alterarea sistemului coagulare-trombocit-fibrinoliză în dislipoproteinemii.

Potenţialul aterogen

23

2.1. Efectul trombogen al diferitelor clase de lipoproteine 24

2.2. Hemostaza şi ateroscleroza 39

3. Afectarea lipoproteinelor şi a hemostazei în diabetul zaharat tip 2 44

3.1. Anomaliile lipidice din D.Z. 44

3.2. Lipoproteinele şi potenţialul lor aterogen în diabetul zaharat 46

3.3. Hemostaza în diabetul zaharat tip 2

48

PARTEA a-II-a. PARTEA SPECIALĂ – CONTRIBUŢII PERSONALE

4. Contribuţii personale

4.1. Ipoteza de lucru 56

4.2. Scopul studiului 57

4.3. Obiectivele cercetării 58

4.4. Material si metode 58

5. Rezultate 78

5.1. Descrierea statistică a parametrilor investigaţi la loturile de studiu şi lotul

martor

78

5.2. Rezultatele obţinute la lotul martor 79

5.3. Profilul lipidic al subiecţilor din loturile HLP şi DZ la începutul studiului 82

5.4. Rezultatele determinării rezistenţei la rupere a coagulului de fibrină la

loturile şi subloturile studiate

85

5.5. Rezultatele obţinute la determinarea altor parametri ai hemostazei 99

5.6. Rezultatele obţinute la măsurătorile antropometrice 105

5.7. Rezultatele obţinute la determinarea altor parametri biologici 106

5.8. Rezultatele obţinute la reevaluarea pacienţilor după 6 luni 107

5.9. Corelaţii 114

6. Discuţii 126

7. Concluzii 135

8. Bibliografie selectivă 139

1

INTRODUCERE

Relatia cauza-efect între dislipoproteinemie–aterogeneză–trombogeneză este bine

documentata în acest moment al cunoşterii ştiinţifice medicale. Nenumărate studii experimentale

pe modele animale sau umane, precum si un numar foarte mare de studii clinice, observationale

sau prospective indică o legatura puternica între hiperlipoproteinemie-coagulare-fibrinoliză-

trombocit şi patogenia aterosclerozei şi a complicatiilor vasculare ale acesteia. Principalele

complicaţii asociate cu ateroscleroza, precum infactul miocardic, angina instabilă, AVC ischemic

au un suport fiziopatologic comun, legat de tromboză. Starea protrombotică este la rândul ei

legată de lezarea sau disfuncţia endoteliului, de inflamaţie, de modificări ale fibrinolizei, de o

hemostază exacerbată ca urmare a unor factori ai coagulării anormali şi a funcţiei plachetare

modificate.

In timp ce hiperlipoproteinemia este de obicei asociată cu ateroscleroza, trombogeneza

este legată intim de aterogeneză. Hiperlipoproteinemia este asociată cu incidenţa crescută a

complicaţiilor trombotice datorate riscului trombotic crescut, ca rezultat al activării plachetare

continue, a generării crescute de trombină sau a deprimării fibrinolizei. (Grant P.J., 2004, Barre

D.E., 2007) .

Factorii de risc clasici, precum hipercolesterolemia, hipertensiunea, fumatul şi indicele de

masă, sunt predictori slabi ai patologiei coronariene şi cerebrale în studiile de cohortă, în timp ce

factorii trombotici s-au dovedit a fi predictori puternici ai acestor afecţiuni. A fost demonstrat că

fibrinogenul, vâscozitatea plasmatică, vWF, fibrina, D-dimerul, antigenul tPA sunt predictori

independenţi ai patologiei vasculare trombotice (Rauch B. H. et al 2007).

Având ca punct de pornire aceste conexiuni complexe între sectorul trombocit-coagulare-

fibrinoliza şi sectorul lipidic şi mai ales implicarea acestor sectoare în generarea şi evoluţia

complicaţiilor micro şi macrovasculare la pacienţii cu patologie metabolică de tip

hiperlipoproteinemie, considerăm oportună abordarea unui segment al acestei arii majore pentru

medicina contemporană. Este vorba despre evidenţierea anomaliilor hemostazei la pacienţii care

au hiperlipoproteinemie.

Această cercetare abordează hiperlipoproteinemiile prin prisma interrelaţiilor cu sistemul

hemostatic, încercând să surprindă gradul de afectare a parametrilor hemostazei în prezenţa unor

concentraţii crescute ale lipidelor plasmatice. Pentru evaluarea alterărilor hemostazei, pe lângă

determinarea unor parametri deja consacraţi, am introdus un parametru nou, numit rezistenţa la

rupere a coagulului de fibrină, măsurat prin metoda numită fibrinrezistometrie.

STADIUL CUNOAŞTERII

Capitolul 1. LIPOPROTEINELE ŞI DISLIPOPROTEINEMIILE

În prima parte a acestui capitol am abordat noţiuni clasice şi moderne privitoare la

structura lipoproteinelor, metabolismul lor, precum şi rolurile fiziologice cunoscute pană în acest

moment. Am descris apoproteinele, funcţiile lor, interacţiunea acestora cu diverse clase de

receptori şi achiziţiile genetice privitoare la genele care codifică sinteza, precum si deficienţa

acestora. Dintre fracţiunile de lipoproteine am insistat pe fracţiunea HDL şi mecanismele

protectoare, antiaterogene exercitate de acestă fracţiune. Am abordat, de asemenea stadiul actual

în evaluarea proteinelor receptor, pentru HDL, dintre acestea SR-B1, membru al receptorilor

scavenger de clasă B fiind cel mai studiat receptor HDL.

Partea a 2-a a acestui capitol descrie cele 5 fenotipuri de dislipoproteinemie cu tabloul

biochimic, defectul genetic cunoscut si principalele aspecte clinice pe care le îmbracă. Am

evidenţiat efectul aterogen şi protrombogen al diferitelor fenotipuri, efecte prin care, unele

dislipoproteinemii se constituie în factori de risc major pentru bolile vasculare, coronariene sau

cerebrale.

2

Capitolul 2. ALTERAREA SISTEMULUI COAGULARE-TROMBOCIT-

FIBRINOLIZĂ ÎN DISLIPOPROTEINEMII. POTENŢIALUL ATEROGEN.

Capitolul 2 prezintă mecanismele prin care diferitele clase de lipoproteine exercită acţiuni

protrombogene si proaterogene, detaliind acele mecanisme care sunt cel mai bine evaluate şi

susţinute experimental, până în acest moment. Sunt descrise acţiunile de potenţare a

proprietăţilor protrombogene ale plachetelor, induse mai ales de LDL şi LDL oxidat (OxLDL)

sau/şi glicozilat Pe plachete există un receptor specific, prin intermediul căruia LDL transferă

colesterol în membrană, consecinţa fiind creşterea sensibilităţii la acţiunea agregantă a

inductorilor şi creşterea producţiei de TxA2 (Linton M.F., Fazio S., 2004); efectele de

amplificare a efectelor procoagulante ale unor factori ai coagulării, ca fibrinogenul, care se

complexează cu LDL devenind mai puţin sensibil la acţiunea plasminei, consecinţa fiind

hiperfibrinogenemia sau a altor factori ai coagulării, cum sunt: FVIII, FV, FIX, FX, FXI, FVII

(Mills J.D. et al, 2002.); diminuarea proprietăţilor antitrombotice ale endoteliului indusă de

hiperlipoproteinemie, disfuncţie exprimată prin scăderea sintezei de PGI2 şi NO, prin sinteza

unor cantităţi mai mari de factor von Willebrand, prin scăderea sintezei de activator tisular al

plasminogenului (tPA) şi creşterea sintezei de inhibitor al tPA, adică a PAI1 (Plow E.F., Hoover-

Plow J., 2004). Particulele LDL şi oxLDL sunt recunoscute de receptorii scavenger (SR) de pe

suprafaţa CMN, CE şi macrofagelor, declanşând la nivelul acestor celule mecanisme

proaterogene şi protrombogene (Shah P.K., Sharifi B., 2006)Actualmente se consideră că,

lipoproteinele oxidate şi Lp(a) exercită cele mai intense activităţi protrombogene.

Capitolul 3. AFECTAREA LIPOPROTEINELOR ŞI A HEMOSTAZEI ÎN

DIABETUL ZAHARAT TIP 2. Acest capitol se axează pe prezentarea formelor de dislipoproteinemii din diabetul zaharat

tip 2 (DZ) şi pe anomaliile hemostazei determinate de hiperglicemie, stresul oxidativ şi

hiperinsulinism. D.Z. este considerat a fi un status protrombotic cu activare trombocitară cronică,

activarea sistemului de coagulare şi scăderea potenţialului fibrinolitic. Cele mai frecvente

disfuncţii plachetare, confirmate de un număr mare de autori sunt: creşterea numărului, a

dimensiunilor şi a duratei de supravieţuire; activarea şi accentuarea căii tromboxanului;

creşterea numărului şi activităţii unor receptori glicoproteici specifici de pe suprafaţa

membranei, mai ales a GP IIb-IIIa; reducerea activităţii Na/K ATP-azei şi creşterea activităţii

Ca2+

-ATP-azei, consecinţa fiind cresterea concentratiei intracelulare de calciu şi hiperactivitatea

plachetelor; supraexprimarea P-selectinei, o proteină membranară integrală localizată în

granulele alfa ale trombocitelor, care mediază interacţiunea dintre plachete, leucocite şi celule

endoteliale şi pare a fi cel mai important receptor pentru aderarea la leucocite. P-selectina

stabilizează agregarea iniţială a plachetelor având acţiune sinergică cu factorul activator

plachetar (PAF) în inducerea sintezei de citokine, ca de exemplu IL8, factorul alfa de necroză

tumorală (TNF-alfa) şi MCP-1 (Yngen M., 2005). Mai mult, P-selectina intervine în acumularea

de monocite şi macrofage în leziunea endotelială şi induce hiperplazia intimală, fiind astfel

implicată în formarea neointimei după leziunea arterială. Hiperactivitatea plachetară

determinată de glicozilarea componentelor proteice şi lipidice din membrana plachetară este

augmentată de disfuncţia endotelială, corelată cu scaderea producţiei de oxid nitric şi

prostaciclină. (Grant P.J., 2007).

Sistematizat, cele mai frecvente anomalii ale coagulării din DZ sunt: hiperfibrinogenemia

datorată scăderii fibrinolizei şi glicozilării; creştrea concentraţia de FVIIc, ca urmare a unei

eliberări crescute de TF din endoteliul lezat; nivelul crescut de F XIIa; creşterea fragmentelor 1

şi 2 ale protrombinei (F1+2); depresia unor factori anticoagulanti ca de exemplu: antitrombina

III şi proteina C; depresia fibrinolizei prin scăderea producţiei de tPA şi creşterea sintezei de

PAI1.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Grant%20PJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1

3

CONTRIBUŢII PERSONALE

Capitolul 4.

SCOPUL STUDIULUI.

Scopul acestei cercetări este de a găsi asocierile care există între rezistenţa reţelei de fibrină şi

creşterea lipidelor plasmatice, precum şi valoarea pe care acest marker biologic o are în

aprecierea alterărilor hemostazei din această patologie.

Motivaţia cercetării anomaliilor hemostazei prin metoda fibrinrezistometrică

Evaluarea curentă a hemostazei se bazează pe măsurarea timpului necesar pentru a se

forma coagulul de fibrina, fară a ţine cont de calităţile biofizice ale acestuia. Teoretic si practic

este posibil ca, în acelasi interval de timp - normal sau patologic - coagulul de fibrină format să

aibă proprietăti diferite şi evident efecte diferite asupra sectoarelor corelative, în special asupra

celui endotelial. Prognosticul evolutiilor ulterioare, într-o multitudine de ipostaze pentru

subiectul cercetat, ca si terapia necesara în unele situatii vor avea exprimari diferite la aceleasi

valori, în timp, ale testelor temporale (Sfredel V. et al, 1999). Modelul propus de noi pentru

evaluarea hemostazei nu masoară timpul necesar pentru a se obţine coagulul de fibrină ci,

evaluează calităţile biofizice ale acestuia.

Rezistenţa la rupere a coagulului de fibrină apreciază calităţile biofizice ale reţelei de

fibrină, aderenţa acesteia la endoteliu şi indirect agresivitatea faţă de acesta. În plus, ne oferă

relaţii directe despre măsura activării sistemului hemostatic, în acest caz ca reacţie de răspuns la

un spectru lipidic modificat. Prin capacitatea sa de a face aceste conexiuni, rezistenţa la ruperea

a coagulului de fibrină ne poate evidenţia un status trombotic accentuat, ceea ce credem ca îi

conferă calitatea de marker biologic de mare utilitate în evaluarea potenţialului trombogen la

pacienţii cu hiperlipoproteinemie.

MATERIAL SI METODE

Studiul pe care l-am realizat a fost de tip prospectiv. Am investigat anomaliile hemostazei la

pacienţii cu hiperlipoproteinemie prin metoda numită fibrinrezistometrie si prin metode

consacrate de determinare a unor parametri ai hemostazei, la un interval de 6 luni între prima şi a

doua evaluare. Intervalul de timp a fost ales pentru a observa modificările rezistenţei coagulului

în urma administrării tratamentului hipolipemiant, la o parte dintre pacienţii incluşi în studiu.

CONSTITUIREA EŞANTIOANELOR DE LUCRU.

Au fost luate în studiu 2 eşantioane de pacienţi caucazieni cu hiperlipoproteinemie, numărul total

fiind de 138 de subiecţi, 68 de femei (49,27%) şi 70 de bărbaţi (50,73%), cu o vârstă medie de

57.17±2,66 ai şi un eşantion de control format din 113 subiecţi sănătoşi, fară anomalii ale

lipidelor plasmatice şi ale hemostazei. În total, numărul subiecţilor incluşi în acest studiu a fost

de 251.

Eşantionarea subiecţilor:

LOT HLP. Pacienţi cu hiperlipoproteinemie şi fără diabet zaharat de tip 2, format din 86

de pacienţi, cu o varsta medie de 57.31±13.01 ani, dintre care 43 sunt bărbati (50%) şi 43

femei (50%)

LOT DZ. Pacienţi cu hiperlipoproteinemie şi cu diabet zaharat de tip 2, format din 52 de

pacienţi, cu o varsta medie de 56.9±12,03 ani, dintre care, 27 sunt bărbati (51,9%) şi 25

femei (48,1%).

LOT M. Eşantion martor format din 113 subiecţi sănătoşi, clinic si anamnestic, fară

anomalii ale lipidelor plasmatice şi ale hemostazei, format din 57 de femei (50,44%) şi 56

de bărbaţi (49,56%) şi o vârsta medie de 55.6 ani (±13,76). Limitele de vârstă au fost

cuprinse între 35–80 de ani.

4

Principalele criterii de includere în loturile de lucru, au fost: varsta peste 35 de ani; valori

crescute ale lipidelor plasmatice, peste limitele acceptate pentru pacientii nediabetici; valori

normale ale glicemiei, care să ateste absenţa diabetului, la lotul HLP; absenţa tratamentului

hipolipemiant la începutul studiului; prezenţa în antecedente a complicaţiilor de tip trombotic ale

aterosclerozei: accident vascular cerebral ischemic, infarct miocardic acut, sau cardiopatie

cronică ischemică la unii dintre subiecti a fost considerata necesara, pentru a putea face

comparatii. Au fost acceptati numai pacienţii care în ultima luna nu au urmat tratament cu

anticoagulante sau antiagragante; absenţa patologiei primare a hemostazei, etc..

METODE DE LUCRU Studiul a constat în determinarea rezistenţei la rupere a coagulului de fibrină prin metoda

fibrinrezistometrică la pacienţi cu spectrul lipidic alterat, precum şi la pacienţi cu diabet zaharat

tip 2. Acestă determinare, cît şi evaluarea clinică şi paraclinică a fost făcută la includerea

pacienţilor în cele 2 eşantioane de studiu (momentul 0) şi după o perioada de 6 luni, timp în care

unii dintre pacienţi au urmat tratament hipolipemiant. Acesta a constat în administrarea de statine

(simvastatin sau atorvastatina-sortis) având ca ţintă terapeutică scăderea fracţiunii LDLc, a colesterolului total, a trigliceridelor şi creşterea fracţiunii HDLc. La pacienţii diabetici, cu

hipertrigliceridemie severă şi risc de pancreatită acută s-a recurs la o terapie hipolipemiantă

combinată, care a constat în administrarea de statine în combinaţie cu fibraţi sau niacin.

Deoarece în acest studiu nu intenţionăm să evaluăm eficacitatea terapeutică a diverselor clase de

hipolipemiante, ci umărim doar relaţia dintre valoarea lipidelor plasmatice şi rezistenţa la rupere

a coagulului de fibrină, la raportarea rezultatelor după tratamentul hipolipemiant, nu considerăm

necesară subdivizarea pacienţilor în funcţie de hipolipemiantul utilizat.

Pentru o buna evaluare a stării de sănătate a subiecţilor din lotul de control, cât şi a bolii

diabetice sau a complicaţiilor prezente la subiecţii cu hiperlipoproteinemie s-a parcurs un

protocol de lucru care a permis culegerea datelor clinice şi paraclinice utilizate în studiu.

Explorări paraclinice şi de laborator. Recoltarea probelor de sânge s-a facut dimineaţa,

in intervalul 8-9 a.m pentru evitarea modificarilor circadiene ale fibrinogenului. Pentru

determinările uzuale, recoltarea, manevrarea şi efectuarea testelor s-a facut în condiţiile standard

impuse de tipul de probă şi de instrucţiunile de utilizare ale kiturilor si aparatelor folosite.

Probele de sânge necesare pentru determinarea timpilor de coagulare au fost recoltate fără stază

sau cu o stază moderată, în vacutainere speciale, iar primii 2 ml de sânge au fost aruncaţi. Toate

probele de coagulare s-au efectuat în prima oră de la recoltare.

Fracţiunea lipidică mg/dl Consideraţii

Colesterol total

sub 200 Normal

230-239 La limită, mare

peste 240 Mare

LDLc

sub 100 Normal

120-129 Aproape optim

150-159 La limită, înalt

160-189 Mare

peste 190 Foarte mare

HDLc

sub 40 Mic

peste 60 Mare

Trigliceride

Femei: 35-135

peste 140

Normal

Mare

Bărbati: 40-160

peste 160

Normal

Mare

Tabel 4.IV. Clasificarea NCEP-ATP III pentru lipidele plasmatice

Notă: numerotarea tabelelor şi a figurilor este conformă cu cea din lucrarea in extenso.

5

Parametri investigaţi:

a. Parametri lipidici. S-au dozat: colesterolul total (CT), trigliceridele (TG) şi fracţiunea: HDL

colesterol, iar LDL colesterol s-a calculat folosind ecuatia Friedewald: LDL-colesterol =

colesterol total – (HDL-colesterol) – (VLDL-colesterol). VLDL-colesterol = trigliceride/5.

Formula nu s-a aplicat în cazul unor valori ale trigliceridelor >400 mg/dL

Am considerat că lipidele plasmatice au valori crescute având ca standard clasificarea facută de

National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III), vezi tabel

4.IV.

b. Fibrinrezistometria este o metoda care permite masurarea fortei necesare pentru ruperea

coagului de fibrina. Tractionând reteaua de fibrina iau nastere forte de intindere si de forfecare

care la un moment dat depasesc rezistenţa retelei, care se rupe. Acest moment poate fi masurat

dinamometric sau înscris grafic si redat în grame sau unitati convenţionale.

Elementul principal al aparatului este constituit dintr-o cuva de otel inoxidabil care contine

sange integral, în care este plonjată o tijă care are la extremitatea imersă formă de con. In

procesul de coagulare, tija este solidarizată de cuvă prin reţeaua de fibrina care se formează în

procesul de coagulare. Caracteristicile de executie ale cuvei si tijei (cilindrului interior) nu

permit în momentul tracţiunii dezlipirea celor două repere, decât prin ruperea reţelei de fibrină,

moment ce poate fi înregistrat şi măsurat printr-un sistem metric adecvat Sfredel V. et al, 1999,

Matcaş H., 2009). Specimen recoltat: sânge venos; cantitate 2 ml, recoltat direct în cuva

aparatului. După incubare la 37 de grade în termostatul aparatului, timp de 20 de minute s-a

măsurat rezistenţa la rupere prin tracţionarea tijei. Pentru fiecare pacient s-au făcut 2 măsurători

simultane, iar rezultatul reţinut a fost media celor 2 măsurători.

Fibrinrezistometria permite evaluarea proprietatilor de adeziune si rezistenţă la întindere,

pâna la rupere a reţelei de fibrină, suplinind absenţa unor metode de acest tip.

Starea Valori UF Risc

Normocoagulabilitate 200-300 -

Hipocoagulabilitate 150-199

50-149

Risc de sângerare

Risc mare de sângerare

Hipercoagulabilitate 301-349

350-500

Tendinţă de tromboză

Tendinţă mare de tromboză

Tabel 4.V. Valori normale şi patologice ale rezistenţei la rupere a coagulului de fibrină (dupa

Sfredel V et al, 1999).

c. Alţi parametri ai hemostazei care au fost investigati:

Numarul de trombocite. Specimen recoltat: sînge venos recoltat pe EDTA. Metoda: numărare

automata în timpul direcţionării într-un singur rând printr-un orificiu, pe principiul focusării

hidrodinamice.

Volumul trombocitar mediu (VTM) – indică uniformitatea de mărime a populaţiei

trombocitare. Este calculat de analizorul automat.

Timpul de protrombină sau timpul Quick. Metodă nefelometrică, coagulometrul ACL 9000.

Timpul de tromboplastină parţial activat (APTT). . Metodă nefelometrică, coagulometrul

ACL 9000.

Dozarea fibrinogenului. Metodă: coagulometrică (Clauss).

d. Parametri antropometrici. Înălţimea, greutatea şi Indexul de Masă Corporală, circumferinţe.

e. Hemoleucograma. Specimen recoltat - sânge venos recoltat pe anticoagulant: EDTA

tripotassium/dipotasium/disodium. Metoda de determinare - analizor automat pe principiul

citometriei în flux cu fluorescenţă utilizând LASER semiconductor şi focusare hidrodinamică.

g. Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Specimen recoltat: sânge venos. Metoda practicată:

Westergreen.

h. Electrocardiograma (ECG). S-a efectuat ECG în cele 12 derivaţii standard ale planului frontal

şi orizontal cu aparatul BTL-08MT.

i. Masurarea tensiunii arteriale: sfingomanometru aneroid, metoda ascultatorie Korotkov.

6

Capitolul 5. REZULTATE

DESCRIEREA STATISTICĂ A PARAMETRILOR INVESTIGAŢI LA LOTURILE DE

STUDIU ŞI LOTUL MARTOR.

În tabelul 5.I sunt prezentate caracteristicile clinice şi biochimice exprimate sub formă de

medii, deviaţie standard şi coeficient de variaţie, la subiecţii din loturile studiate. Fiecare dintre

rezultatele obţinute vor fi discutate în subcapitolele următoare.

Parametrul LOT HLP

n = 86

LOT HLP si DZ

n = 52

LOT MARTOR

n = 113

Media σ CV% Media σ CV% Media σ CV%

Vârsta (ani) 57.31 ±13.01 22,70 57.01 ±12,03 21,11 55.66 ±13,76 24,73

IMC

(Kg/m2)

28.75 ±5,08 17,68 28.99 ±4,96 17,11 23,75 ±2,89 15,63

CA (cm) 99.20 ±12,28 12,38 100.38 ±13,80 13,75 81,26 ±4,76 11,32

CS (cm) 104.72 ±10,25 9,78 104.38 ±9,48 9,09 92,54 ±5,61 9,54

ITS (cm) 0.94 ±0,09 9,23 0.95 ±0,09 9,99 0,82 ±0,08 8,72

FBR (UF) 296,76 ±23,37 11,25 323,34 ±19,88 15,43 248,64 ±25,71 10,34

Colesterol

(mg/dl) 259.10 ±39,02 15,06 237.11 ±47,26 19,93 188.82 ±12,12 6,42

Trigliceride 133.19 ±38,86 29,18 216.89 ±118,1 54,47 108.53 ±27,70 25,52

HDL (mg/dl) 41.54 ±10,45 25,17 39.73 ±11,38 25,45 52.11 ±7,04 13,51

LDL (mg/dl) 150.27 ±22,62 15,05 142.16 ±35,80 25,18 99.47 ±17,97 18,07

Glicemie

(mmoli/L) 5.53 ±0,49 8,85 7.34 ±2,79 38,03 5, 71 ±0,57 7,43

Fibrinogen

(mg/dl) 370.57 ±52,37 14,13 391.10 ±55,40 24,17 313.47 ±44,62 14,24

Nr. plachete-

10 x103/mm

3 379.57 ±60,20 11,2 409.23 ±51,07 22,48 297 ±39,32 10,58

VPM* 10.58 ±1,90 18,00 11.45 ±2,09 18,30 9,87 ±9,86 17,91

APTT (sec.) 30.01 ±4,95 17,43 28.85 ±5,64 19,57 32.48 ±3,21 13,73

PT (%) 92.02 ±6,22 6,76 92.63 ±7,32 7,91 86.51 ±4,29 5,43

INR 1.01 ±0,09 8,85 0.99 ±0,09 9,95 1,01 ±0,08 8,34

VSH (mm/h) 19.71 ±8,70 44,13 22.56 ±9,86 43,71 12.3 ±4,25 19,53

Hemoglobină

(g/dl) 14.38 ±1,15 8,01 14.57 ±1,32 9,13 13,92 ±0,96 7,45

Hematocrit 41.44 ±2,65 6,39 41.67 ±2,97 7,14 40.17 ±2,34 6,41

Număr

leucocite

(/mm3)

7241.7 ±1320 18,23 7153,5 ±1163 16,27 6493.5 ±1427 17,32

IMC – indicele de masă corporală; CA – circumferinţa abdominală; CS – circumferinţa şoldurilor; ITS – indicele

talie şold; FBR – fibrinrezistometrie; VPM – Volum plachetar mediu; APTT - Timpul de tromboplastină parţial

activat; PT – timpul de protrombină

Tabelul 5.I Valorile medii, STDEV şi coeficientul de variaţie ale parametrilor evaluaţi, la

subiecţii din loturile studiate, la inceputul cercetării.

7

PROFILUL LIPIDIC AL SUBIECŢILOR DIN LOTURILE HLP ŞI DZ LA

INCEPUTUL STUDIULUI.

Cele mai mari alterări ale acestor parametri s-au înregistrat la lotul DZ, care conţine

pacienţi diabetici. Cele mai afectate sunt trigliceridele, care au o valoare medie aproape dublă

faţă de lotul martor, creştere cu 99,8%, p

8

Figura 5.4. Media valorilor fibrinrezistometrice la loturile de studiu, comparativ cu lotul martor.

Figura 5.5. indică distribuţia pacienţilor din acest lot în anumite intervale de valori, de unde se

observă că 35 de pacienţi (40,7%), au valori patologice, peste 300 UF.

Figura 5.5. Histograma distribuţiei valorilor fibrinrezistometrice la pacienţii din lotul HLP

248,6 1 1

296,7

323,3

0

50

100

150

200

250

300

350

1 2 3

Martor p< 0,05 HLP p< 0,05 DZ

Figura 5.6. Repartiţia pe

sexe a valorilor medii ale

rezistenţei coagulului la

lotul HLP.

Rezistenţa coagulului de

fibrină nu este dependentă

de sex. Valoarile medii sunt

foarte apropiate. P>0,05

9

Pentru a surprinde modificările acestui parametru, în funcţie de vârsta pacienţilor din acest

lot, am folosit aceleaşi categorii de vârstă ca şi la lotul martor: sublot sub 50 de ani şi peste

acestă vârstă. Tabelul XI reda acest aspect. Se constată că, valoarea medie creşte cu înaintarea în

vârstă, la sublotul peste 50 de ani, aceasta creşte cu 8,6%.

Tabelul 5.XI. Media valorilor fibrinrezistometrice, în funcţie de vârstă, la lotul HLP

FIBRINREZISTOMETRIA LA LOTUL DZ

La pacienţii cu DZ, rezistenţa la rupere a coagulului de fibrină, determinată prin metoda

fibrinrezistometrică a avut, la momentul iniţial al evaluarii, o valoare medie de 323,34 ± 19,88

UF. Se constată că este cea mai mare valoare măsurată la populaţia investigată. Faţă de lotul

martor se observă o creştere cu 30,7%, iar faţă de lotul cu HLP fără DZ, creşterea este de 8,9%

UF. Coeficientul de variaţie arată o variaţie a valorilor în jurul valorii medii de ±15,43%,

indicând, că şi celelalte valori sunt destul de apropiate de acestă medie, situată evident în

intervalul patologic. Tabelul 5.XII. şi figura 5.10 indică distribuţia pacienţilor din acest lot în

anumite intervale de valori, de unde se observă că 31 de pacienţi (59,61%), au valori patologice,

peste 300 UF. Se constată, deci, că mai mult de jumătate dintre pacienţii diabetici au valori mari,

care indică în mod cert o rezistenţă crescută a coagulului de fibrină. Presupunem, cel puţin

teoretic că astfel de valori reprezintă o indicaţie preţioasă către tendinţa de hipercoagulabilitate,

şi practic către trombogeneză.

Insistând asupra acestei repartiţii, din acelaşi tabel se mai observă că valorile la alti 15 pacienţi

(28,85%), se înscriu în intervalul de 280-300 UF, care constituie limita superioară a normalului.

Practic, în limita valorilor medii ale normalului sunt situaţi doar 6 pacienţi, adică 11,53% din

totalul acestui lot. Făcând comparatie cu lotul HLP şi în privinţa distribuţiei intervalului de valori

se constată diferenţe, deoarece în acel lot, procentul de pacienţi cu valori peste normal este de

40,7%. Nici la acest lot nu se înregistrează variaţii semnificative legate de vârstă sau sex.

Lot HLP Media FBR σ p

< 50 ani 285,3 ±5,23

0,0312

> 50 ani 310,1 ±6,35

FBR lot DZ Frecventa Frecventa (%)

200-220 0 0.00%

220-240 1 1.92%

240-260 3 5.77%

260-280 2 3.85%

280-300 15 28.85%

300-320 13 25.00%

320-340 3 5.77%

340-360 3 5.77%

360-380 3 5.77%

380-400 2 3.85%

400-420 4 7.69%

420-440 3 5.77%

Tabel 5.XII. Distribuţia valorilor

fibrinrezistometrice la pacienţii din lotul DZ

Figura 5.10. Reparţiţia pacienţilor din lotul

DZ pe intervale de valori fibrinrezistometrice

10

Modificări ale fibrinrezistometriei în relaţie cu vechimea diabetului. Pentru stabilirea acestor

relaţii am divizat lotul de DZ în 3 categorii de vechime: DZ cazuri noi, DZ cu o vechime sub 10

ani şi DZ cu o vechime de peste 10 ani. Valorile medii pentru fiecare dintre aceste subloturi sunt

redate în figura 5.13. Se constata ca, la sublorul – cazuri noi, valorile medii au fost cu 18,8% mai

mari faţa de lotul martor, la sublotul 10 ani, cu 42% mai mari, comparativ cu acelaşi lot.

p (tStudent)

Fibrinrezistometrie

Cazuri noi < 10 ani > 10 ani

Cazuri noi - 0,012 0,0022

< 10 ani - 0,09

> 10 ani -

Tabel 5.XVIII. Valoarea statistică a rezultatelor obţinute pentru fibrinrezistometrie, în relaţie cu

vechimea diabetului.

295,5

11

330,8355,4

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 2 3 Cazuri noi < 10 ani > 10 ani

Media (UF)

Vechime

diabet

Figura 5.13. Dinamica valorilor fibrinrezistometrice, în relaţie cu vechimea DZ.

La sublotul DZ >10 ani am gasit cele mai mari valori din acest studiu. Un procent de 92,31

% dintre pacienţi au valori patologice, care ajung la 440 UF, încadrate în mod clar în banda de

hipercoagulabilitate intensă (figura 5.16 ). Acest rezultat este susţinut şi de creşterea altor

indicatori ai stării de hipercoagulabilitate, şi anume numărul de plachete, fibrinogenul si volumul

plachetar mediu.

Figura 5.16. Repartiţia pacienţilor din sublotul

DZ>10 ani, pe intervale de valori

fibrinrezistometrice.

11

REZULTATELE OBŢINUTE LA DETERMINAREA ALTOR

PARAMETRI AI HEMOSTAZEI.

Pentru a găsi asocieri între lipidele plasmatice şi alţi parametri convenţionali ai hemostazei,

precum şi pentru a identifica eventuale corelaţii între aceştia şi rezistenţa coagulului de fibrină,

am considerat necesar sa investigăm: numărul de plachete, volumul mediu plachetar,

concentraţia fibrinogenului plasmatic, timpul de protrombină (PT), timpul parţial de

tromboplastină activată (APTT) şi INR. Valorile medii, deviaţiile standard şi coeficientul de

variaţie sunt evidenţiate în tabelul 5.XXII., de unde se observă că toate mediile se înscriu în

limitele normale, cu precizarea că, la lotul DZ, concentraţia fibrinogenului şi numărul de

plachete au medii foarte apropiate de limitele superioare ale normalului. Luând în considerare şi

coeficientul de variaţie în jurul medianei (CV%), devine evident că, aproape 25% dintre pacienţii

acestui lot au valori mai mari decât limitele superioare pentru cei 2 parametri.

Faţă de lotul martor, la lotul DZ se înregistrează o creştere a concentraţiei fibrinogenului

cu 24,76%, iar a numărului de plachete cu 37,78% (p> 0,05). Comparativ cu lotul martor, la lotul

HLP, creşterea fibrinogenului a fost de 18,21%, sesizabil mai mica decât la DZ versus lot martor.

Reprezentarea grafică a acestor variaţii este redată în figura 5.17.

Parametrul LOT HLP

n = 86

LOT DZ

n = 52

LOT MARTOR

n = 113

Media σ CV% Media σ CV% Media σ CV%

Fibrinogen

(mg/dl)

370.57

±52,37

14,13

391.10

±55,40

24,17

313.47

±44,62

14,24

Nr. plachete

-10 x103/mm

3 379.57

±60,20

11,2

409.23

±51,07

22,48

297 ±39,32 10,58

VPM* 10.58

±1,90

18,00

11.45

±2,09

18,30

9,87 ±9,86 17,91

APTT (sec.) 30.01

±4,95

17,43

28.85

±5,64

19,57

32.48 ±3,21 13,73

PT (%) 92.02

±6,22

6,76

92.63

±7,32

7,91

86.51 ±4,29 5,43

INR 1.01

±0,09

8,85

0.99

±0,09

9,95

1,01 ±0,08 8,34

Tabelul 5.XXII. Valorile medii ale parametrilor hemostazei la toate loturile de studiu.

313,47

11

370,57 391,1

0

100

200

300

400

450

Lot

Valorile medii ale fibrinogenului la loturile de studiu

Lot martor Lot HLP Lot DZ

O altă precizare pe care dorim să o facem este în legătură cu volumul plachetar mediu,

(valori normale: 7.4-13 fL sau μm3), care la acelaşi lot de DZ se înscrie tot către limitele

superioare ale normalului, CV de 18,30% indicându-ne că este posibil ca acest procent să se

situeze la valori mai mari decat cele normale. O astfel de constatare nu este neobişnuită,

deoarece au fost descrise astfel de anomalii ale plachetelor în diabetul zaharat.

Valorile medii ale timpilor de coagulare investigaţi sunt normale, atât în relaţie cu lotul

martor, cât şi faţă de limitele normale admise. Desigur, aşteptarea noastră era să le găsim sub

Figura 5.17. Reprezentarea

valorilor medii ale

fibrinogenului la loturile

studiate.

12

valorile normale, pentru a le corela cu starea de tromboză şi cu rezistenţa crescută a coagulului

de fibrină pe care am găsit-o la pacienţii din lotul DZ.

Mult mai evidentă este relaţia dintre vechimea bolii diabetice, fibrinogen şi numărul de

plachete. Se observă din tabelele 5.XXIII şi figura 5.19. că valoarea fibrinogenului creşte pe

măsură ce boala diabetică evoluează în timp, relaţia având asigurare statistică p = 0,0198 cazuri

noi vs DZ >10 ani şi p=0,0176 pentru DZ < 10 ani vs DZ > 10 ani.

Vechimea DZ Fibrinogen Număr plachete

Media σ CV% Media σ CV%

Sublot cazuri

noi

386,77

±54,21

14,02

385,38

±56

14,53

Sublot < 10 ani 388,15

±53,33

13,81

414,25

±49,60

11,97

Sublot > 10 ani 412,69

±53,87

13,05

435,69

±32,81

7,53

Tabel 5.XXIII.Valorile medii ale fibrinogenului şi numărului de plachete, în funcţie de vechimea

bolii diabetice.

386,77 388,15412,69

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Vechime DZ

1 2 3

Fibrinogen

mg/dl

Valoarea medie a fibrinogenului şi vechimea DZ

Figura 5.19. Valorile medii ale fibrinogenului, în funcţie de vechimea bolii diabetice.

Cazuri noi < 10 ani > 10 ani

p= 0,0176

13

385,38

414,25 435,69

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Număr plachete

1 2 3

Vechimea DZ

Numărul de plachete şi vechimea diabetului

Figura 5.20. Reprezentarea valorilor medii ale numarului de plachete, în funcţie de vechimea

bolii diabetice.

O relaţie la fel de puternic susţinută statistic este între vechimea diabetului zaharat şi volumul

plachetar mediu, care creşte o dată cu durata bolii. Credem că plachetele mari, cu volum mediu

crescut, sugerează o activare a sistemului megacariocit-plachete. Trombocitele tinere şi mari

sunt considerate a fi mai reactive decât cele cu dimensiuni normale.

Figura 5.21. Reprezentarea evoluţiei volumului plachetar mediu, în relaţie cu vechimea DZ

9,97 11,3

13,4

0

2

4

6

8

10

12

14

VTM

Vechimea DZ

Volumul plachetar mediu şi vechimea DZ

Cazuri noi < 10 ani > 10 ani

p = 0,0006 p > 0,05

Cazuri noi p > 0,05 < 10 ani > 10 ani

14

REZULTATELE OBŢINUTE LA MĂSURĂTORILE ANTROPOMETRICE

Am considerat oportună şi măsurarea acestor parametri, datorită frecventelor referiri din

literatura de specialitate cu privire la asocierea dintre aceşti parametri şi riscul de boală diabetică,

de sindrom metabolic şi de accidente vasculare coronariene sau cerebrale. Daca indexul de masă

corporală are o asociere mai mică, chiar controversată, în schimb grăsimea abdominală este tot

mai mult corelată cu entităţile patologice amintite mai sus. Desigur, vom verifica dacă există

corelatii între vreunul dintre aceşti parametri şi rezistenţa coagulului de fibrină, dar aceste

corelatii vor fi discutate la un subcapitol aparte. Din tabelul 5.XXVIII se observă valorile medii

ale acestor parametri la cele 3 loturi.

La loturile HLP şi DZ, toate aceste medii sunt semnificativ crescute faţă de lotul martor (p

< 0,05), dar depăşesc consistent şi limitele superioare ale valorilor normale pentru aceşti

parametri. Valorile cele mai mari s-au măsurat la pacienţii din lotul D.Z., ceea ce era de aşteptat,

datorită asocierii deja amintite. Intre loturile HLP şi DZ nu există diferenţe semnificative statistic

(p >0,005), cele 2 loturi fiind destul de apropiate din acest punct de vedere.

Parametrul LOT HLP

n = 86

LOT DZ

n = 52

LOT MARTOR

n = 113

Media σ CV% Media σ CV% Media σ CV%

IMC

(Kg/m2)

28.75

±5,08

17,68 28.99 ±4,96 17,11 23,75 ±2,89 15,63

CA (cm) 99.20

±12,28

12,38

100.38

±13,80

13,75

81,26 ±4,76 11,32

CS (cm) 104.72

±10,25

9,78

104.38

±9,48

9,09

92,54 ±5,61 9,54

ITS (cm) 0.94 ±0,09

9,23

0.95

±0,09

9,99

0,82 ±0,08 8,72

FBR (UF) 296,76

±23,37

11,25

323,34

±19,88

15,43

248,64

±25,71

10,34

Tabelul 5.XXVIII. Valorile medii ale parametrilor antropometrici la loturile studiate.

REZULTATELE OBŢINUTE LA DETERMINAREA ALTOR

PARAMETRI BIOLOGICI

În afara parametrilor prezentaţi pană în acest moment, am mai determinat şi: glicemia,

VSH, concentraţia de hemoglobină, hematocritul şi numărul de leucocite. Se pot remarca valorile

mari ale glicemiei, la lotul DZ. Ele pot şi explicate prin faptul că pacienţii diabetici incluşi în

studiu au fost investigaţi la începutul internării, cand aveau valori crescute, sau pentru cei recent

depistaţi înaintea aplicării tratamentului.

Se mai observă că hemoglobina şi implicit şi hematocritul nu sunt modificate semnificativ faţă

de lotul martor (p > 0,05).

În schimb, VSH are o medie care depăseşte limitele superioare admise ca normale, atat la

lotul HLP, dar mai ales la lotul DZ. La lotul DZ, valoarea medie este de 22.56±9,86, cu 18,34%

mai mare faţă de lotul martor (p < 0,05). De altfel, pentru pacienţii cu DZ creşterea VSH nu este

surprinzătoare, el reflectând un răspuns imunologic al organismului la alterările metabilice

induse de boală. Un argument în plus pentru asocierea între acest parametru şi DZ, este şi

creşterea care s-a înregistrat în relaţie cu vechimea diabetului. Cele mai mari valori le au

pacienţii din sublotul cu DZ > 10 ani, la care media este de 24,56 ±12,5. Diferenţa faţă de lotul

cu DZ recent depistat este semnificativă statistic (p < 0,05) .

15

REZULTATELE OBŢINUTE LA REEVALUAREA

PACIENŢILOR DUPĂ 6 LUNI.

Protocolul de lucru a fost construit astfel încât să cuprindă ca etapă obligatorie de lucru şi

reevaluarea pacienţilor din loturile HLP şi DZ dupa un interval de maximum 6 luni. În fapt,

pentru marea majoritate a pacienţilor, această etapă s-a situat între 5 şi 6 luni. Motivaţia

reevaluării a fost dată de necesitatea de a surprinde eventualele modificări ale parametrilor

investigaţi în funcţie de timp, în special a fibrinrezistometriei şi mai ales de a surprinde

modificarea/lipsa modificării acestui parametru în relaţie cu tratamentul hipolipemiant.

Deşi toţi pacienţii din lotul HLP au primit iniţial tratament hipolipemiant, ceritudinea

administrării corecte pe o perioadă de minimum 3 luni am avut-o doar pentru 34 dintre ei

(39,54%). În ceea ce urmează vom dezvolta doar informaţiile referitoare la modificările

semnificative statistic şi cu relevanţă medicală care au avut loc în urma intervenţiei

medicamentoase.

Valorile medii ale colesterolului au fost de 288,38 mg/dl înainte de tratament şi au scăzut

la 211,44 mg/dl, procentual acestă scădere fiind de 27,7%. (p < 0,05). Trigliceridele au avut

valori iniţiale de 155,22 mg/dl şi au căzut la 115,08 mg/dl, scăderea procentuală fiind de 25,8%

(p < 0,05). Fracţiunea HDL a avut valori iniţiale de 38,24 mg/dl şi a crescut la 43,11 mg/dl, cu

12,7 % după tratament (p < 0,05). Scăderea marcată a acestei fracţiuni este corelată cu o valoare

“protectoare” mică şi cu riscul de cardiopatie ischemică sau accidente vasculare de tip trombotic,

coronariene sau cerebrale. Fracţiunea LDL a avut iniţial valori de 164,68 mg/dl şi a scăzut la

119,29 mg/dl, scăderea fiind de 27,57 %, p < 0,05.

Toate modificările suferite de lipidele plasmatice în urma tratamentului hipolipemiant se

înscriu în răspunsul normal la acest tip de tratament, daca schema de tratament este elaborată

corect, iar administrarea este făcută conform indicaţiilor şi pe o perioadă lungă de timp.

VALORILE FIBRINREZISTOMETRIEI DUPĂ TRATAMENTUL CU

HIPOLIPEMIANTE. Aşa cum am văzut mai sus, concentraţia lipidelor plasmatice a scăzut în mod evident după

administrarea tratamentului. Din determinarea iniţială a fibrinrezistometriei, pe întregul lot am

găsit valorii medii pentru acest parametru apropiate de limita care arata o tendinţă marcată de

hipercoagulabilitate, ceea ce creşte (teoretic) riscul de a avea complicaţii vasculare trombotice.

Împortant, în acest moment este să ştim daca tratamentul a influenţat aceste valori şi dacă riscul

de a avea aceste complicaţii s-a redus. Din tabelul 5.XXXI. şi figura 5.25. se observă că valorile

medii iniţiale ale fibrinrezistometriei pentru acest lot au fost de 309,55 UF, iar după tratament de

302,26 UF. Se constată o scădere cu doar 2,85%, nesusţinută statistic (p > 0,05). Conform

acestui rezultat este posibil ca rezistenţa coagulului de fibrină să nu fie influenţată de tratamentul

hipolipeminat, şi tendinţa de hipercoagulabilitate evidenţiată la prima evaluare a parametrului să

se menţină în timp, independent de acest tip de tratament.

Parametrul Înainte de tratament După tratament

Media STDEV CV% Media STDEV CV% p

Fibrinrezistometrie

(UF)

309,55 ±20,22 9,76 302,26 ±21,83 10,43

p > 0,05

Tabelul 5.XXXI. Fibrinrezistometria înainte şi după tratamentul cu hipolipemiante.

16

Fibrinrezistometria înainte şi după tratament

220,00

240,00

260,00

280,00

300,00

320,00

340,00

360,00

380,00

400,00

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34

Axis Title

Axi

s Ti

tle

FBR initial

FBR la 6 luni

Figura 5.25. Reprezentarea grafică a variaţiilor fibrinrezistometriei, în funcţie de tratament.

VALORILE FIBRINOGENULUI ŞI A TESTELOR DE COAGULARE

DUPĂ TRATAMENTUL CU HIPOLIPEMIANTE

Fibrinogenul a avut iniţial o valoare medie de 391 ±28,87 mg/dl, iar după tratament a

scăzut semnificativ (p < 0,05) la 375,91±21,17 mg/dl, deşi procentual a scăzut doar cu 3,88%.

Celelalte teste utilizate pentru explorarea hemostazei – numărul de plachete, VTM, APTT, PT şi

INR nu au avut modificări semnificative statistic.

Variaţii mici şi fără acoperire statistică s-au înregistrat şi pentru glicemie, VSH,

hemoglobină, hematocrit şi numărul de leucocite.

Prin urmare, la acest lot, în urma aplicării tratamentului hipolipemiant, în afara lipidelor

plasmatice, cea mai evidentă modificare priveşte concentraţia fibrinogenului, care a scăzut

semnificativ statistic (p=0,0048).

Figura 5.28. Reprezentarea grafică a variaţiilor fibrinogenului, în funcţie de tratament

391,05

375,91

350

355

360

365

370

375

380

385

390

395

400

mg/dl

Înainte După tratament

tratament

Valorile medii ale fibrinogenului înainte şi după tratament.

p=0,0048

17

CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRII EVALUAŢI, LA LOTUL HLP

LOT HLP FBR Varsta C.A. C. S. IMC ITS COL TG HDL LDL F-

GEN

FBR -

Varsta 0,578 -

C.A. 0,576 0,488 -

C. S. -0,002 0,040 0,673 -

IMC 0,401 0,372 0,767 0,775 -

ITS 0,451 0,448 0,634 -0,140 0,330 -

COL 0,574 -0,430 0,551 0,233 0,288 0,414 -

TG 0,585 0,524 0,431 0,083 0,304 0,578 0,411 -

HDL -0,246 -0,388 -0,313 0,017 -0,044 -0,363 -0,325 -0,364 -

LDL 0,551 0,321 0,387 0,189 0,345 0,267 0,547 0,442 -0,371 -

F-GEN 0,690 0,615 0,426 0,052 0,284 0,077 0,526 0,507 -0,382 0,498 -

r(84)=0.1786, p 0,6;

Verde: r > 0,5; Albastru: r > 0,4; Galben: r > 0,3; Alb: r > 0,2 sau lipsă corelaţie;

Tabel 5.XXXIII.. Corelaţii între fibrinrezistometrie, profilul lipidic, fibrinogen şi indicii

antropometrici, la pacienţii din lotul HLP.

Cele mai importante corelaţii care se desprind din analiza tabelului 5.XXXIII. sunt cele

legate de asocierea dintre fibrinrezistometrie şi lipidele plasmatice. Sunt de fapt, datele care ne

interesează cel mai mult pentru acest studiu.

Creşterea trigliceridelor se asociază cel mai mult cu valorile crescute ale rezistenţei

coagulului de fibrină (r=0,585), scăderea fracţiunii HDL se corelează slab (r= - 0,246), în schimb creşterea LDL are o bună corelaţie (r=0,551). Deasemenea şi creşterea colesterolului se corelează la fel de puternic cu modificarea rezistenţei (r=0,574). Aceste interdependenţe constituie, după părerea noastră o dovadă convingătoare că lipidele plasmatice, prin multiple

acţiuni (descrise la capitolul 2 din partea generală) determină o alterare a rezistenţei la rupere a

coagulului de fibrină, în fapt o activare a sistemelor hemostatice, care va duce la virarea

echilibrului fluido-coagulant al sângelui către starea de tromboză.

Din tabelul de corelaţii pentru acest lot se mai observă că rezistenţa coagulului de fibrină

se corelează bine şi cu varsta (r=0.578), această corelaţie întărind rezultatele pe care le-am găsit

la valorile medii ale acestui parametru, unde pentru lotul de peste 50 de ani, valorile medii erau

de 310,1 UF. Aceste valori includ pacienţii respectivi în grupa celor cu tendinţă crescută spre

18

hipercoagulabilitate şi tromboză. Această asociere nu este caracteristică pacienţilor din acest lot,

ea intalnindu-se şi la lotul martor şi la lotul DZ, dar în intervale de valori diferite, normale pentru

lotul martor şi patologice pentru lotul DZ.

Alte corelaţii foarte importante care privesc parametri strans legaţi de lipidele plasmatice

sunt cele dintre rezistenţa coagulului de fibrină şi caracterele antropometrice ale pacienţilor

evaluaţi. Se observă din acelaşi tabel că o circumferinţă mare a taliei la nivel abdominal şi,

practic grăsimea abdominală se corelează moderat cu fibrinrezistometria (r=0,576), precum şi cu

valorile crescute ale fibrinogenului (r=0,426), ceea ce ne îndreptăţeşte să credem că, cei 3

parametri constituie factori de risc pentru instalarea si dezvoltatrea trombozei, via alterarea

metabolismului lipidic. Este de la sine înţeles că între profilul lipidic şi CA există puternice

asocieri, asa cum se vede din valoarea lui r pentru aceşti parametri. Cel mai mult se corelează cu

colesterolul, r fiind de 0,551, dar şi cu LDL, scăderea HDL şi cu TG, aceste asocieri nefiind la

fel de puternice, ca în cazul colesterolului. Corelaţii mai slabe există între indicele de masă

corporală si lipide, mai ales cu TG (r=0,304) şi LDL (r=0,345), în timp ce indicele talie-şold se

corelează la fel de puternic ca şi CA.

Relaţia fibrinrezistometrie - indice talie-şold este şi ea bună (r=0,451),ceea ce este

normal, având în vedere dependenţa acestui indice de circumferinţa abdominală. O corelaţie mai

slabă se observă pentru IMC. Aceste date ne indică încă odată, relaţia de asociere puternică între

fibrinrezistometrie şi dispoziţia grăsimii, la pacienţii obezi, dispoziţia centrală, pe abdomen fiind

cel mai mult asociată cu anomaliile hemostazei.

CORELAŢII ÎNTRE PARAMETRI EVALUAŢI, LA LOTUL DZ

La lotul DZ se remarcă următoarele corelaţii (tabel 5.XXXV): fibrinrezistometria se

asociază slab cu nivelul glicemiei (r=0,348), dar are legatură mare cu nivelul lipidelor

plasmatice, mai ales cu TG (r=0,685). Colesterolul înfluenţează mai puţin decât TG (r=0,582), la

fel şi creşterea LDL (r=0,518). HDL se corelează negativ cu rezistenţa coagulului, (r=-0,466). Se

mai observă o bună corelaţie a fibrinogenului cu trigliceridele (r=0,507), fracţiune lipidică, care

se pare că influenţează cel mai mult parametrii hemostazei, la pacienţii diabetici.

Modificările trigliceridelor, ale HDL şi cele ale HDLc în diabetul zaharat de tip 2 nu sunt

alterări metabolice izolate ci, de obicei asociate. Hiperglicemia creşte susceptibilitatea LDL la

oxidare, motiv pentru care relatia dintre lipidele oxidate şi hemostaza devine mai evidentă în

diabetul zaharat. Este evident de ce, un număr mare dintre pacienţii cu diabet investigaţi au şi

boala vasculară trombotică.

Ca şi la lotul HLP se constată asocierea dintre lipidele plasmatice şi alterarea calităţilor

biofizice ale coagulului de fibrină, mai accentuată la aceşti pacienţi, cu atat mai mult cu cat, la

activarea hemostazei contribuie în primul rand leziunile vasculare caracteristice diabetului,

induse de hipergliceme şi alterarea spectrului lipidic. Creşterea lipoproteinelor de tip non-HDL-

C constituie nu numai un factor de risc pentru dezvoltarea şi progresia aterosclerozei, dar şi

factori corelaţi cu complicaţiile bolii.

Si la aceşti pacienţi se constată o relaţie de dependenţă între fibrinrezistometrie, fibrinogen

şi caracteristicile antropometrice. Se observă o corelaţie între circumferinţa abdominală, indicele

talie-şold şi rezistenţa coagulului de fibrină (r=0,523, pentru CA). Corelaţia cu indicele de masă

corporala este slabă (r=0,250), ceea ce ne întăreşte convingerea că măsurarea circumferinţei

abdominale reflectă mai bine distribuţia grasimii şi riscul de boală vasculară, decât măsurarea

IMC. Se consideră că, la pacienţii cu patologie vasculară, IMC nu face o diferenţiere între

cantitatea de grasime şi masa slabă din organism.

19

LOT DZ FBR GLI C.A. C. S. IMC ITS COL TG HDL LDL F-GEN

FBR -

GLI 0,348 -

C.A. 0,523 0,499 -

C. S. 0,061 -0,123 0,698 -

IMC 0,250 0,078 0.828 0,823 -

ITS 0,514 0,409 0,724 0,240 0,412 -

COL 0,582 0,176 0,310 0,161 0,396 0,411 -

TG 0,685 0,480 0,578 0,183 0,418 0,540 0,390 -

HDL -0,466 -0,182 -0,158 0,105 0,238 -0.465 -0,225 -0,275 -

LDL 0,518 0,210 0,433 0,144 0,298 0,324 0,660 0,398 -0,338 -

F-GEN 0,633 0,404 0,558 0,143 0,203 0,398 0,437 0.507 -0,295 0,458 -

Coeficientii de corelatie Pearson calculati intre parametrii masurati in cadrul lotului DZ r(50)=0.2306,

p0,05), faţă de valoarea medie iniţială,

deşi concentraţia lipidelor plasmatice s-a redus semnificativ.

Se observă că, după tratament, corelaţia FBR – lipide nu mai este la fel de puternică, ceea

ce ne îndreptăţeşte să conchidem că, un nivel crescut al lipidelor plasmatice, aşa cum a fost la

începutul studiului afectează rezistenţa coagulului de fibrină, în sensul creşterii acesteia.

20

Corelatii in cadrul lotului DLP iniţial r(84)=0.1786, p

21

0,0004). Fără a forţa, putem să interpretăm acest rezultat ca fiind apropiat de limitele de

hipercoagulabilitate, iar pentru mulţi dintre pacienţii acestui lot chiar în intervalul de

hipercoagulabilitate, toate studiile anterioare indicând un comportament asemanator (Matcas H.,

et al, 2009 a). Interpretând distribuţia pacienţilor din acest lot în anumite intervale de valori se

observă că 35 de pacienţi (40,7%), au valori patologice, peste 300 UF.

Ne argumentăm susţinerea valorii de marker important al tendinţei de tromboză pe care o

are acest parametru, apelând la o analogie cu un alt marker asociat tot mai mult cu potenţialul

trombogen şi accidentele vasculare şi anume fibrinogenul. În mod evident, rezistenţa coagulului

de fibrină are un grad mare de dependenţă faţă de calitatea şi cantitatea factorilor de coagulare,

inclusiv de fibrinogen şi numărul de plachete. Dar tot atât de importantă considerăm că este şi

calitatea endoteliului pe care se formează acest coagul, deoarece un endoteliu alterat de prezenţa

placilor de aterom devine mai „atractiv” pentru trombocite şi factorii coagulării, iar coagulul

format devine mai aderent la suprafaţa expusă şi, deci mai greu de rupt, opunînd o rezistenţă mai

mare. În consecinţă, credem că acest parametru evaluează nu numai calitatea hemostazei în

etapele ei, ci şi potenţialul protrombogen al endoteliului, oferindu-ne date şi despre endoteliu, nu

numai despre sistemul hemostatic. Formarea trombusului este influenţată de natura substratului

expus, de condiţiile locale reologice şi de sângele circulant.

Revenind la fibrinogen, nenumărate studii, inclusiv populaţionale, atestă asocierea lui cu

IMA, cardiopatia ischemică şi accidentele ischemice cerebrale (Koenig W. et al, 2003, Rader

J.D., Hobbs H.H., 2005, Morange, P.E et al, 2007). Această asociere independentă se poate

datora rolului major jucat de fibrinogen în coagulare, dar şi rolului de biomarker al stării

inflamatorii de la nivelul peretelui vascular. Date obţinute în urma autopsiilor indică o acumulare

precoce a fibrinogenului în peretele vascular, chiar la copii. La adulţi, aceste depozite sunt

asociate cu prezenţa în cantitate mare a LDL în peretele vascular. S-a sugerat că, depozitele din

intimă de fibrină şi fibrinogen preced şi facilitează pătrunderea LDL în intima vasului (Khrenov

A.V et al, 2002).

În cercetarea noastră am găsit un grad de corelaţie Pearson puternic între

fibrinrezistometrie şi fibrinogen, de 0,690, ceea ce ne face să credem că şi rezistenţa coagulului

de fibrină are relevanţă mare ca marker de potenţial trombogen, pentru pacienţii cu astfel de

patologie. Corelaţiile cu evenimentele trombogene, evidenţiate mai sus ne fac să considerăm că

rezistenţa coagulului de fibrină redă fidel tendinţa spre tromboză instalată la pacienţii investigaţi,

constituindu-se într-un marker preţios în evaluarea acestei stări.

În ceea ce priveşte corelaţiile dintre fibrinrezistometrie şi concentraţia lipidelor plasmatice

la pacienţii din cele 2 loturi de studiu am constatat o bună asociere între creşterea rezistenţei la

rupere a coagulului de fibrină şi creşterea concentraţiei fracţiunilor lipidice. La pacienţii cu

hiperlipoproteinemie fără diabet, creşterea trigliceridelor se asociază cel mai mult cu valorile

crescute ale rezistenţei (r=0,585), urmeză colesterolul, care se corelează la fel de puternic (r=0,574) şi nu în ultimul rând, LDL (r=0,551). Asocierea cu fracţiunea HDL este slabă. Aceste interdependenţe constituie, după părerea noastră o dovadă convingătoare că lipidele plasmatice,

prin multiple acţiuni determină o alterare a rezistenţei la rupere a coagulului de fibrină, în fapt o

activare a sistemelor hemostatice, care va duce la virarea echilibrului fluido-coagulant al

sângelui către starea de tromboză. Potenţialul trombogen la aceşti pacienţi este susţinut şi de

creştera valorii medii a concentraţiei fibrinogenului, pe care am gasit-o la aceşti pacienţi, precum

şi de corelaţiile moderate ca putere pe care le-am găsit între fibrinogen şi diferitele fracţiuni

lipidice, r=0,526 pentru asocierea fibrinogen-colesterol şi r=0,507 pentru fibrinogen-TG. Mai

slabă este asocierea cu fracţiunea LDL. O confirmare în plus pentru alterarea sistemului

hemostatic indusă de creşterea lipidelor şi virarea spre hipercoagulabilitate o constituie şi

corelaţiile găsite între numărul de plachete şi lipide. Astfel, pentru dependenţa număr de

plachete-colesterol, r=0,466, iar pentru plachete-LDL, r=0,420.

Actualmente s-au identificat o multitudine de conexiuni între lipidele plasmatice şi

sistemul plachete-coagulare-fibrinoliză. S-a demonstrat că o concentraţie crescută de colesterol,

dar mai ales de LDL şi oxLDL potenţează proprietăţile protrombogene ale plachetelor, via

receptorul specific pentru LDL. Prin intermediul acestuia, LDL transferă colesterol în

22

membrană, ceea ce face ca trombocitele să devină mai sensibile la acţiunea agregantă a

inductorilor (Discepolo W. et al, 2006). În plus este activată fosfolipaza din membrana

plachetelor (PLA2) şi acidul arahidonic este scindat pe calea ciclooxigenazei şi apoi a

tromboxansintetazei în TxA2, care este puternic agregant şi vasoconstrictor (Coleman L.G. Jr et

al, 2004). LDL şi oxLDL stimulează coagularea prin mecanism extrinsec şi intrinsec prin

activarea factorului tisular (TF) care este esenţial pentru iniţierea cascadei coagulării pe cale

extrinsecă sau a factorilor de contact, mai ales FX care va iniţia mecanismele căii intrinseci. Se

genereză astfel cantităţi mari de trombină, enzima cheie a coagulării, care va cataliza formarea

fibrinei din fibrinogen (Shen X.G.,2006,a,c). Efectele protrombotice ale oxLDL mai pot rezulta

şi din efectele stimulatorii pe care le exercită asupra reglatorilor inflamaţiei sau mediatorilor

răspunsului la stres oxidativ. Informaţiile curente sugerează rolul cheie al oxLDL în dezvoltarea

trombozei, pe lângă contribuţia la ateroscleroză. Particulele LDL şi oxLDL sunt recunoscute de

receptorii scavenger (SR) de pe suprafaţa CMN, CE şi macrofagelor, declanşând la nivelul

acestor celule mecanisme proaterogene şi protrombogene (Shah P.K., Sharifi B., 2006).

Creşterea lipoproteinelor de tip non-HDL-C constituie nu numai un factor de risc pentru

dezvoltarea şi progresia aterosclerozei, dar şi factori corelaţi cu complicaţiile bolii. In studii

experimentale realizate pe şoareci şi iepuri în care celulele musculare netede au fost ţinute într-

un mediu îmbogăţit cu colesterol s-a constatat o creştere a răspunsului mitogenic la factorul de

creştere PDGF-BB sau la inducerea sintezei de ligant pentru FGF-2. (Rauch H.B. et al, 2007).

S-a mai demonstrat creşterea cantităţii de fibrinogen, al cărui grad de complexare este mai

mare în prezenţa unor concentraţii crescute de LDL şi oxLDL. Hiperfibrinogenemia este un

puternic factor de risc independent pentru bolile cardio-vasculare, demonstrând un efect sinergic

cu dislipidemia şi hipertensiunea arterială în dezvoltarea acestora (Spronk H.M et al, 2004). În

plus, creşterea lipidelor non-HDL deprimă fibrinoliza. A fost dovedit că LDL şi oxLDL

stimulează activitatea PAI-1 din CE pe o cale independentă de receptorul LDL. Activitatea şi

nivelul ARNm ale PAI-1 în CE sunt de asemenea crescute prin tratamentul oxLDL (Spronk

H.M. et al, 2004). În acelaşi timp, eliberarea tPA din CE este diminuată prin incubarea cu

oxLDL. LDL creşte sinteza PAI-1 şi descreşte eliberarea tPA din CE. Activarea protein kinazei

C-β este necesară pentru supraproducţia de PAI-1 în CE indusă de oxLDL, iar glicozilarea

sporeşte efectele LDL asupra sintezei PAI-1 şi reduce mai mult eliberarea tPA (Shen X.G. et al,

2003). Modificările sistemului hemostatic asociate cu dislipidemia promovează atat dezvoltarea

aterosclerozei, cît şi exacerbarea tendinţei de tromboză (Ward H. et al, 2009).

La pacienţii din lotul DZ, asocierea rezistenţă alterată –concentraţie mare de lipide este

mai puternică decat la lotul cu HLP fără diabet. Ca profil lipidic, la aceşti pacienţi am găsit

creşteri foarte mari ale trigliceridelor care au o valoare medie aproape dublă faţă de lotul martor

(creştere cu 99,8%, p

23

accentuată la aceşti pacienţi, cu atat mai mult cu cât la activarea hemostazei contribuie în primul

rand leziunile vasculare, caracteristice diabetului, induse de hipergliceme, hiperinsulinism şi

insulinorezistenţă. În ceea ce priveşte valoarea rezistenţei coagulului, la pacienţii cu DZ am gasit

o valoare medie de 323,34 ± 19,88 UF., cea mai mare valoare măsurată la populaţia investigată.

Faţă de lotul martor se înregistrează o creştere cu 30,7%, iar faţă de lotul cu HLP fără DZ,

creşterea este de 8,9%. În fapt, mai mult de 50% dintre pacienţii diabetici au valori mari, care

indică în mod cert o rezistenţă crescută a coagulului de fibrină şi, în consecinţă o tendinţă

crescută către tromboză.

Considerăm că, deşi există corelaţii semnificative între creşterea rezistenţei coagulului şi

lipidele plasmatice, la acest grup de studiu, alterarea calităţilor biofizice ale coagulului de

fibrină, precum şi celelalte anomalii ale hemostazei au ca element „trigerr” şi de întreţinere

nivelul crescut al glicemiei şi hiperinsulinismul iniţial şi nu dislipidemia. Desigur, dislipidemia

acţionează sinergic în exacerbarea factorilor procoagulanţi, augmentând activarea acestora.

Această afirmaţie se bazează atât pe dovezile oferite de literatura de specialitate, cat şi pe

evidenţele care au rezultat din acest studiu. Astfel, atunci când pacienţii din acest lot au fost

ierarhizaţi în funcţie de vechimea diabetului, am găsit o asociere mult mai puternică între valorile

mari ale rezistenţei şi vechimea diabetului, acesta fiind un argument hotărâtor pentru afirmaţiile

de mai sus. Valorile medii ale rezistenţei au crescut de la 295,5 UF la pacienţii recent depistaţi,

care s-au situat la limita superioară a normalului, la 330,8 UF la cei cu o vechime de sub 10 ani

şi la 355,46 la cei cu DZ peste 10 ani (p=0,0022). Evoluţia acestor valori exprimă clar alterările

treptate pe care le suferă reţeaua de fibrină, în paralel cu evoluţia în timp a diabetului. Aceste

cifre conţin în interpretarea lor un fapt deja cunoscut, dar reconfirmat printr-o altă abordare în

lucrarea de faţă: în diabetul zaharat, alterarea hemostazei se exprimă prin hipercoagulabilitate şi

este dependentă de durata expunerii endoteliului şi a factorilor procoagulanţi la un nivel glicemic

crescut. D.Z. este un status protrombotic cu activare trombocitara cronică, activarea sistemului

de coagulare şi scăderea potenţialului fibrinolitic.

La reevaluarea după tratamentul cu hipolipemiant, între rezistenţa coagulului de fibrină şi

lipidele plasmatice nu mai există o relaţie de asociere la fel de puternică, aşa cum am gasit-o la

evaluarea iniţială. Deşi concentraţia lipidelor plasmatice a scăzut în mod evident după

administrarea tratamentului, rezistenţa coagulului de fibrină se menţine în continuare crescută

(Matcas H., et al, 2009 b). Am constatat o scădere cu doar 2,85%, nesusţinută statistic (p > 0,05)

a rezisteţei şi o scădere semnificativă a fibrinogenului (p

24

7.CONCLUZII

1. Studiul a avut ca scop să identifice legătura care există între rezistenţa la rupere a

coagulului de fibrină investigată prin metoda fibrinrezistometrică şi creşterea

concentraţiei lipidelor plasmatice. Cercetarea s-a realizat pe un număr de 138 de

pacienţi cu hiperlipoproteinemie, 68 de femei (49,27%) şi 70 de bărbaţi (50,73%) şi

un eşantion de control format din 113 subiecţi sănătoşi, fară anomalii ale lipidelor

plasmatice şi ale hemostazei.

Pacienţii au fost diferenţiaţi în două loturi, în funcţie de prezenţa sau absenţa bolii

diabetice: un lot cu hiperlipoproteinemie fără DZ (lotul HLP) format din 86 de

pacienţi, 43 de bărbati şi 43 de femei şi un lot cu hiperlipoproteinemie şi cu diabet

zaharat de tip 2 (lotul DZ), format din 52 de pacienţi, dintre care 27 au fost bărbati

şi 25 femei. Lotul HLP a fost subdivizat în două subloturi, în funcţie de prezenţa

sau absenţa tratamentului hipolipemiant administrat după prima evaluare, iar lotul

DZ a fost subdivizat în trei subloturi, în funcţie de vechimea diabetului.

2. Protocolul de lucru a inclus evaluarea clinică şi paraclinică complexă, care să permită

diagnosticul complet, precum şi prezenţa complicaţiilor, mai ales a celor de natură

aterotrombotică. Evaluarea clinică a inclus şi măsurarea parametrilor

antropometrici. Evaluarea paraclinică s-a făcut în două etape, la iniţierea cercetării

şi după un interval de 5-6 luni şi a cuprins: determinarea rezistenţei la rupere a

coagulului de fibrină prin metoda fibrinrezistometrică, dozarea lipidelor plasmatice

şi a glicemiei, evaluarea hemostazei prin alte teste: dozarea fibrinogenului,

determinarea numărului de plachete, determinarea volumului plachetar mediu, a

timpului de protrombină, a INR şi a APTT; determinarea VSH si efectuarea

hemoleucogramei complete.

3. Parametri antropometrici ai pacienţilor din cele 2 loturi de studiu sunt consistent

modificaţi faţă de lotul martor şi indică un procent mare (67%) de pacienţi

supraponderali sau cu circumferinţă abdominală peste valorile normale. CA este cu

23% mai mare la pacienţii cu DZ şi cu 22% mai mare la pacienţii din lotul HLP faţă

de lotul martor (p

25

UF (p=0,0022). Deoarece pe măsura evoluţiei în timp a bolii, rezistenţa este tot mai

mare, putem aprecia că aceste valori indică un potenţial trombogen crescut.

6. Alţi parametri ai hemostazei care au fost investigaţi nu au modificări semnificative la

cele 2 loturi de studiu faţă de lotul martor, cu excepţia fibrinogenului care a crescut

la lotul DZ cu 24,76% şi a numărului de plachete care a crescut cu 37,78%, deşi se

menţin în limitele normale. Valoarea fibrinogenului creşte pe măsură ce boala

diabetică evoluează în timp, p = 0,0198 pentru sublotul >10 ani faţă de sublotul de

cazuri noi. Şi volumul plachetar mediu creşte cu durata diabetului (p=0,0006)

Valorile medii ale timpilor de coagulare investigaţi sunt normale, atât în relaţie cu

lotul martor, cat şi faţă de limitele normale admise.

7. Alţi parametri investigaţi: hemoglobina, hematocritul, numărul de leucocite au fost

în limite normale. Glicemia a fost crescută la lotul DZ. VSH are o valoare medie

crescută la lotul DZ, posibil în relaţie cu procesele inflamatorii vasculare. Valorile

cresc în relaţie cu vechimea diabetului (p < 0,05).

8. Rezultatele obţinute la reevaluarea pacienţilor după 6 luni. Concentraţia lipidelor

plasmatice a scăzut, ca răspuns la tratamentul administrat. Rezistenţa coagulului a

avut o scădere cu doar 2,85% (p > 0,05). Este posibil ca rezistenţa coagulului de

fibrină să nu fie influenţată de tratamentul hipolipeminat, şi tendinţa de

hipercoagulabilitate evidenţiată la prima evaluare a parametrului să se menţină în

timp, independent de acest tip de tratament. Fibrinogenul a scăzut semnificativ (p <

0,05), deşi procentual a scăzut doar cu 3,88%. Celelalte teste utilizate pentru

explorarea hemostazei – numărul de plachete, VTM, APTT, PT şi INR nu au avut

modificări semnificative statistic.

9. Corelaţiile între parametrii investigaţi au evidenţiat aspecte importante pentru

valoarea parametrului evaluat ca marker biologic cu valoare de predicţie pentru

evenimentele trombogene.

- am constatat o asociere pozitivă puternică între valorile crescute ale rezistenţei

coagulului şi antecedentele vasculare ale pacienţilor investigaţi. OR are o valoare de

8,972 ceea ce înseamnă că avem un grad înalt de dependenţă între valorile

fibrinrezistometrice mari, care trădează un potenţial trombogen crescut şi prezenţa

de accidente coronariene în antecedentele pacienţilor evaluaţi. În cazul asocierii cu

AVC ischemic, OR are o valoare de 5,883. RR a evidenţiat un risc de 4,2 X mai

mare de a face IMA şi un risc de 2,8 X mai mare de a face AVC ischemic, faţă de

pacienţii cu valori normale. Aceste corelaţii ne fac să considerăm că rezistenţa

coagulului de fibrină redă fidel tendinţa spre tromboză instalată la pacienţii

investigaţi, constituindu-se într-un marker preţios în evaluarea acestei stări.

- am mai constatat corelaţii între creşterea rezistenţei la rupere a coagulului de

fibrină şi creşterea concentraţiei fracţiunilor lipidice, mai ales cu creşterea TG

(r=0,585) şi a colesterolului (r=0,574), asociere mai puternică la lotul DZ, unde asocierea TG-FBR este puternică TG (r=0,685). Fibrinogenul se asociază puternic

cu trigliceridele (r=0,507) şi cu fracţiune LDL, r având valoarea de 0,458. O

corelaţie mai slaba există între fibrinogen şi colesterol şi foarte slabă cu fracţiune

HDL.

- o asociere moderată am găsit între numărul de plachete şi glicemie, precum şi între

glicemie şi volumul plachetar mediu r=0,449. Aceste legături evidenţiază statusul

protrombotic din DZ.

26

- circumferinţă mare a taliei la nivel abdominal, se corelează puternic cu

fibrinrezistometria (r=0,576), precum şi cu valorile crescute ale fibrinogenului, la

ambele loturi.

Concluzia finală.

Studiul complex efectuat în lucrarea de faţă, referitor la profilul lipidic, parametri

hemostazei şi în special a rezistenţei la rupere a reţelei de fibrină, la loturile de

pacienţi cu hiperlipoproteinemie şi diabet zaharat, nu este menţionat în literatura

de specialitate.

Metoda fibrinrezistometrică, o noutate în literatură, a permis aprecierea în evoluţie

a rezistenţei coagulului de fibrină la loturile studiate.

Rezistenţa la rupere a coagulului de fibrină, crescută la ambele loturi de pacienţi, în

special la cei cu diabet zaharat, atrage atenţia asupra potenţialului trombogen al

pacienţilor investigaţi, metoda fibrinrezistometrică fiind un marker preţios în

evaluarea acestei stari.

27

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Barre D.E., 2007. The molecular nature and consequences of lipoprotein (a)'s association with platelets. Protein Pept Lett.;14(9):839-42. Review.

2. Coleman L.G. Jr, Polanowska-Grabowska R.K., Marcinkiewicz M., Gear A.R., 2004. LDL oxidized by hypochlorous acid causes irreversible platelet aggregation when

combined with low levels of ADP, thrombin, epinephrine, or macrophage-derived

chemokine (CCL22). Blood 104:380–389,

3. Discepolo W., Wun T., Berglund L., 2006. Lipoprotein(a) and thrombocytes: potential mechanisms underlying cardiovascular risk. Pathophysiol Haemost Thromb.;35(3-

4):314-21. Review.

4. Grant P.J., 2004. Is hypercoagulability an issue în arterial thrombosis? Yes. J Thromb Haemost; 2:690-691.

5. Grant P.J., 2007. Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. J Intern Med.; 262(2):157-72.

6. Juhan-Vague I., Morange P.E., Alessi M.C., 2002. The insulin resistance syndrome: Implications for thrombosis and cardiovascular disease. Pathophysiol Haemost Thromb

2002; 32: 269-273.

7. Khrenov A.V., Ananyeva N.M., Griffin J.H., Saenko E.L., 2002. Coagulation pathways în atherothrombosis. Trends Cardiovasc Med; 12:317-324.

8. Koenig W., 2003. Fibrin(ogen) în cardiovascular disease: an update. Thromb Haemost; 89:601-609.

9. Linton M.F., Fazio S., 2004. Cyclooxygenase-2 and inflammation în atherosclerosis. Curr Opin Pharmacol; 4:116–123.

10. Matcas H., Sfredel V., Gusti S., 2009 a. Breakage Resistance of the Fibrin Clot in Subjects with Hypercholesterolemia. Fiziologia- Physiology, Supplement, p.25, ISSN

1223-2076.

11. Matcas H., Sfredel V., Gusti S., 2009 b. The Influence of Hypolipemiant Treatment on Breakage Resistance of the Fibrin Clot. Fiziologia- Physiology, 2009, Supliment, p.27,

ISSN 1223-2076, CNCSIS- B Category- code 240.

12. Matcaş H., Sfredel V., Moţa M., Riza A.L., Gusti S, 2010, Alterations in Fibrin Clot Resistance for Patients with Dyslipoproteinemia. Romanian Journal of Diabetes,

Nutrition and Metabolic Diseases. Vol.17, nr. 2/2010, pp 119-129

13. Mills J.D., Ariëns R.A.S., Mansfield M.W., Grant P.J., 2002. Premature Coronary Artery Disease Altered Fibrin Clot Structure în the Healthy Relatives of Patients With Premature

Coronary Artery Disease. Circulation;106;1938-1942.

14. Mincu I., Hâncu N., 1986. Hiperlipoproteinemiile. In: Medicină Internă: Boli de Nutriţie şi Metabolism. Sub redacţia Radu Păun, editura Medicală, Bucureşti.VI: 602-664.

15. Morange, P.E., Bickel C., Nicaud V., R. Schnabel, H.J. Rupprecht, D. Peetz, K.J. Lackner, F. Cambien, S. Blankenberg, L. Tiret and for the AtheroGene Investigators,

2007. Haemostatic Factors and the Risk of Cardiovascular Death in Patients With

Coronary Artery Disease: The Athero Gene Study, Arterioscler Thromb Vasc

Biol:26;2793-2799.

16. Plow E.F., Hoover-Plow J., 2004. The functions of plasminogen în cardiovascular disease. Trends Cardiovasc Med; 14:180-186.

17. Rader J.D., Hobbs H.H., 2005. Disorders of Lipoprotein Metabolism în Kasper, Dennis L. et al editors. Harrison"™s Principles of Internal Medicine, 16th Edition, 2005

McGraw-Hill.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Grant%20PJ%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVAbstractPlusDrugs1javascript:AL_get(this,%20'jour',%20'J%20Intern%20Med.');

28

18. Rauch H.B., Scholz A.G., Baumgärtel-Allekotte D., Censarek P., Fischer W.J., Weber A.A., Schrör K., 2007. Cholesterol Enhances Thrombin-Induced Release of Fibroblast

Growth Factor-2 în Human Vascular Smooth Muscle Cells. Arterioscler. Thromb. Vasc.

Biol; 27;e20-e25.

19. Rauch H.B., Scholz A.G., Baumgärtel-Allekotte D., Censarek P., Fischer W.J., Weber A.A., Schrör K., 2007. Cholesterol Enhances Thrombin-Induced Release of Fibroblast

Growth Factor-2 în Human Vascular Smooth Muscle Cells. Arterioscler. Thromb. Vasc.

Biol; 27;e20-e25.

20. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D., et al, 1993. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease în men with low levels of high-density lipoprotein

cholesterol. New Engl J Med; 341:410–8.

21. Sfredel V., Moţa M., Trăilă A., Dănoiu S, 1999, Disturbances of the coagulating equilibrium of blood in dibetes mellitus, Romanian Journal of Internal Medicine, Editura

Academiei Romane, vol 37, p.251-269, ISSN 0035-3973.

22. Shah P.K., Sharifi B., 2006. Insights into the Molecular Mechanisms of Plaque Rupture and Thrombosis în Biochemistry of Atherosclerosis. Sukhinder Kaur Cheema Ed.,

Springer Science+Business Media; 21:455-179.

23. Shah P.K., Sharifi B., 2006. Insights into the Molecular Mechanisms of Plaque Rupture and Thrombosis în Biochemistry of Atherosclerosis. Sukhinder Kaur Cheema Ed.,

Springer Science+Business Media; 21:455-179.

24. Shen X.G., 2006 b, Thrombosis, Endothelial Functions, and Diabetes în Biochemistry of Atherosclerosis. Sukhinder Kaur Cheema Ed., Springer Science+Business Media, 8:153-

157.

25. Shen X.G., 2006 c. OxLDL and Thrombosis în Biochemistry of Atherosclerosis. Sukhinder Kaur Cheema Ed., Springer Science+Business Media, 8:153-157.

26. Shen X.G., Zhao R., Lu L., Ma X., Hu L., 2003. Oxidized low density lipoprotein induces interaction between a novel response element în plasminogen activator inhibitor-

1 promoter and a nuclear protein from vascular endothelial cells. Atherosclerosis;

4/2:185.

27. Spronk H.M., Govers-Riemslag J.W., Ten Cate H., 2003. The blood coagulation system as a molecular machine. Bioessays; 25:1220-1228.

28. Spronk H.M., van der Voort D., ten Cate H., 2004. Blood coagulation and the risk of atherothrombosis: a complex relationship. Thrombosis Journal; 2:12.

29. Ward H., Mitrou P.N., Bowman R., Luben R., Wareham N.J., Khaw K.T., Bingham S., 2009. APOE genotype, lipids, and coronary heart disease risk: a prospective population

study. Arch Intern Med.; 10;169(15):1424-9.

30. Yngen M., 2005. Platelet Function în Diabetes Melitus. Relatonships to hyperglycaemia, antidiabetic treatment and microangiopathy. Karolinska Universiy Press, Sthockholm,

Sweden, 14-25.