Krebs GNG 2014
-
Upload
teodorescu-sabrina-ana -
Category
Documents
-
view
24 -
download
1
description
Transcript of Krebs GNG 2014
-
Curs 6 1.04.2014
Ciclul Krebs-ciclul Krebs cale amfibolic-reacii anapleroticeGluconeogenezaCalea pentozofosfailor
-
Cile de metabolizare a glucozei
-
Ciclul KrebsCiclul Krebs (ciclul acizilor tricarboxilici),
proces mitosolic
-
-cale de: degradare oxidativ a acetil~CoA i reducere NAD+ i FAD
calea final comun pentru oxidarea aerob glucidelipide i proteine
-
are rol n
gluconeogenez
lipogenez i interconversia unor aminoacizi
-
Ecuaia global a ciclului Krebs i beneficiul energetic al ciclului
-
Ciclul Krebs: cale final de degradare, glucide,lipide, proteine.
-
Beneficiul total Krebs cuplat cu LR este de:
11 ATP + 1 GTP = 12 moli NTP (nucleozid trifosfat), pentru fiecare molecul de acetil-CoA degradat
-
Reglarea activitii ciclului Krebs Activitatea ciclului este reglat prin:
cantitatea de acetil~CoA, provenit din glucoz, aminoacizi sau acizi grai;cantitatea de oxaloacetat, care introduce acetil~CoA n ciclul Krebs;cantitatea de O2 i de ADP, deci prin viteza funcionrii LR i a fosforilrii oxidative
-
modificarea activitii celor trei enzime reglatoare ale ciclului: citrat sintaza, izocitrat dehidrogenaza i a-cetoglutarat dehidrogenaza
-
Ciclul Krebs, cale amfiboliccale amfibolic este implicat n procese catabolice, i anabolice. 1.Procese catabolice.Ciclul Krebs = cale pentru ox. acetil-CoA derivat din glucide, acizi grai i aminoacizi. Electronii generai prin funcionarea ciclului sunt transferai n LR unde ATP, prin fosforilarea oxidativ.
-
2.Procese anabolicea. oxaloacetatul i a-cetoglutaratul, pot forma prin reaciile de transaminare sau aminare reductiv, aminoacizii corespunztori (aspartic i glutamic). Deoarece reaciile de transaminare sunt reversibile, anumii aminoacizi sunt transformai, n funcie de necesitile celulei, n intermediari ai ciclului Krebs.
-
Reaciile de transaminare catalizate de GOT i GPT:
-
Reacia de aminare reductiv:
-
Acidul aspartic
-biosinteza nucleotidelor pirimidinice
Glutamina
-biosinteza nucleotidelor purinice.
Succinatul
-biosinteza hemului prin ciclul succinat-glicin.
Oxaloacetatul transportat din mitosol n citosol ca malat, este convertit la fosfoenol-piruvat care se angajaz n gluconeogenez.
Citratul, reprezint forma de transport a acetil-CoA din mitosol n citosol, unde este utilizat n sinteza de novo a acizilor grai sau a colesterolului.
-
Aminoacizii glucoformatori:
Glu, Asp, Arg, Pro, His, Val, Met, Ser, Gly, Thr, Cys, Tyr, Phese transform n intermediari ai ciclului Krebs.
Aminoacizii cetoformatori:
Leu i Lys genereaz: acetoacetat i acetoacetil-CoA care nu pot fi transformate n glucoz. Aminoacizii cetoformatori ca i acizii grai pot furniza numai acetil-CoA.
-
Glucidele i anumii aa pot furniza:
-acetil-CoA care se consum i -oxaloacetatul care permite amorsarea ciclului Krebs. Formarea acetil-CoA condiioneaz, utilizarea grsimilor.
-
Recii anaplerotice
-
Reacii anapleroticeReaciile care permit creterea concentraiei intermediarilor ciclului Krebs1.Reacia de carboxilare a piruvatului la oxaloacetat
Abilitatea acetil-CoA de a stimula piruvat carboxiligaza i de a inhiba piruvat dehidrogenaza ajut celula n stabilirea soartei piruvatului.
-
Soarta metabolic a piruvatului
-
Biotina
-
2.Reacia catalizat de glutamat dehidrogenaz
-
Degradarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon i a unor aminoacizi (izoleucin, valin, metionin), soldate cu formarea succinil-CoA.
-
Reaciile de transaminare de tipul
Oxaloacetat + Glutamat Aspartat + a-Cetoglutarat nu sunt reacii anaplerotice deoarece ele produc un intermediar al ciclului Krebs (a-Cetoglutarat) consumnd un alt intermediar (Oxaloacetat)
-
Bilanul energetic al arderii glucozei Bilanul oxidrii complete a unui mol de glucoz pn la CO2 i H2O este de 38 moli ATP
prin oxidarea glucozei n condiii de aerobioz se elibereaz 38 x 7,3 = 277 kcal/mol glucoz.
Oxidarea glucozei n condiii standard genereaz 686 kcal/mol:
-
Bilanul energetic al glicolizei
Beneficiul net: 4-2 = 2 ATP/mol glucoz degradat la lactat.Deoarece n glicoliza anaerob
rezult:
-
Gluconeogeneza
-
Gluconeogeneza (GNG)Caracteristicile gluconeogenezei: Presupune sintez de glucoz:-aa -lactat-glicerol -propionat (din acizi grai cu numr impar de atomi de carbon, Val i Leu).
are loc n principal n ficat i rinichi
-
este un proces caracteristic
fazei catabolice;
raport glucagon/insulin mare.
-
ncepe la 4-6 ore de la ultima mas
devine maxim la ~ 16 ore,
cnd rezervele (variabile) de glicogen hepatic s-au epuizat
-
GNG este un proces: -reductiv (necesit NADH + H+) -consumator de energie provenit din arderea AG furnizai prin lipoliza TAG, din esutul adipos. Pentru sinteza unui mol de glucoz:
-
Sunt trei etape specifice GNGireversibilecatalizate de enzime specifice
Unele enzime din GNG sunt mitocondrialealtele citosolice
-
Soarta metabolic a piruvatului
-
Etapele specifice GNG1.Transformarea piruvatului n fosfoenolpiruvat2.Transformarea fructozo-1,6-bisfosfatului n fructozo-6-fosfat3.Transformarea glucozo-6-fosfatului n glucoz.
-
Transformarea piruvatului n fosfoenolpiruvat
-
Naveta malat-aspartat este bidirecional Prin aciunea acestei navete se asigur att reoxidarea NADH + H+ citoplasmatic, ct i reglarea cuplurilor NADH NAD+ extra i intramitocondriale
-
Substratele utilizate n GNG2 categorii :de provenien neglucidic: -anumii aa i -AG cu numr impar de atomi de carbon;
de provenien glicolitic dintr-un esut extrahepatic: -lactat-alanin-glicerol
-
circuite de substrate ntre:
ficat i esuturile periferice
-
ciclul lactatului (ciclul Cori)
-
ciclul alaninei (ciclul Felig)
-
Curs 7
-
Gluconeogeneza din lactat
Lactatul din eritrocitmuchi n contracie sau alte esuturi, trece n snge de unde este captat de miocard, ficat, rinichi.
n miocard: lactat CO2 + H2O + ATP
ficat i rinichi: lactat glucoz
-
Gluconeogeneza din aa
Aminoacizii glucoformatori
Leu i Lys, sunt ceto-formatori (prin degradare se pot obine corpi cetonici)
n foame, crete proteoliza muscular
Proteoliza excesiv, n inaniie, poate afecta integritatea celulareste limitat prin sinteza i utilizarea corpilor cetonici
-
Gluconeogeneza din glicerol
n inaniie sau foame:
TAG AG + glicerol (adipos)
Acetil~CoA ATP Ficat (GNG)
convertit, n ficat, la corpi cetonici, care vor fi eliberai n snge
-
Gluconeogeneza din acid propionic
Acidul propionic n forma sa activ de propionil~CoA, provine din dou surse:
b-oxidarea acizilor grai cu numr impar de atomi de carbon;
metabolismul aminoacizilor ramificai (Val, Ileu).
-
Reglarea gluconeogenezei Reglarea GNG prin:
-concentraia substratelor-concentraia ATP (nivelul energetic celular)-modificarea concentraiei enzimelor reglatoare ale GNG -modificarea activitii enzimelor reglatoare aleGNG.
-
Intensitatea GNG trebuie s fie invers proporional cu intensitatea glicolizei.
-
Reglare hormonalInsulina reprim transcrierea genelor pentru enzimele reglatoare ale GNG
induce sinteza glucokinazei i piruvatkinazei hepatice, enzime ale glicolizei.
insulina stimuleaz glicoliza i inhib lipoliza, condiie nefavorabil desfurrii GNG.
-
Glucagonul, glucocorticoizii i adrenalina activeaz transcrierea genelor enzimelor reglatoare ale GNG;
Prin lipoliza TAG se formeaz
-glicerol, substrat al GNG -acizi grai energie (ATP) echivaleni reductori (NADH)
Acetil-CoA rezultat prin b-oxidare activeaz piruvatcarboxiligaza i inhib piruvat dehidrogenaza, deciznd intrarea piruvatului n gluconeogenez
-
Modificarea covalent sau alosteric a activitii enzimelor reglatoare din GNG
Piruvat-carboxiligaza este activat alosteric de acetil-CoA.
Fosfoenolpiruvat carboxikinaza, este activat de creterea concentraiilor ATP i oxaloacetat.
Fructozo-1,6-bisfosfataza este inhibat alosteric de AMP i fructozo-2,6-bisfosfat, ambii activatori alosterici ai FFK-1, enzima reglatoare a glicolizei.
Glucozo-6-fosfataza reglarea activitii ei prin concentraia glucozei sanguine
-
Ingestia de etanol inhib gluconeogeneza
Etanol + Piruvat Acetaldehid + Lactat
Etanol + Oxaloacetat Acetaldehid + Malat
-
Calea pentozofosfailor untul pentozo-fosfailor Calea fosfogluconatului
-
Are loc n citosolul celulelor din:
ficat; esutul adipos; glanda mamar n lactaie; cortexul suprarenalelor; gonade; eritrocite; cornee.
-
cale de degradare oxidativ a glucozei:
-nu se consum O2
-nu se consum i nu se produce ATP
-se produc pentoze i NADPH
-
este o cale anabolic utilizeaz cei 6 C ai glucozei pentru a face pentoze i echivaleni reductori
-
Pentozele servesc la biosinteza: nucleozidelor;
nucleotidelor; polinucleotidelor (ARN, ADN), coenzimelor (NAD+, FAD, CoA-SH);
-
NADPH necesar pentru:
biosinteze reductive: hormoni steroizi; colesterol; acizi grai; aminoacizi via glutamat dehidrogenaz; regenerarea G-SHtransformarea Met-Hb n Hb;funcionarea monoxigenazelor citocrom P450 dependente;sinteza anionului superoxid ( ), specie bactericid produs sub aciunea NADPH-oxidazei din membrana leucocitului.
-
Etape majore: oxidativ i neoxidativ.
Etapa oxidativ, ireversibil;glucozo-6-fosfat CO2 2 NADPHpentoz fosforilat (ribulozo-5-fosfat)
-
etapa neoxidativ esut adipos si ficat
-este reversibil
functie de necesitile metabolice ale celulei
Rolul acestei etape: n primul rnd generare R-5-fosfat conversia zaharuri cu 5C din diet n zaharuri cu 6C i 3C utilizai n glicoliz
-
Primele enzime implicate:
Transaldolaze
Transcetolaze (cofactor tiaminpirofosfat)
Rearanjaz scheletele atomilor de carbon
-
Rezultat net:Pentoze acizi nucleici
sau
3 moli pentoze 2 moli hexoze
1 mol trioz
Hexozele pot fi reciclate n cale NADPHTrioza poate intra n: glicoliz gluconeogenez
-
glicoliza i untul pentozelor sunt stimulate de insulin,
-
Intensitatea caii pentozelor depinde de starea fiziologic a celuleicalea pentozelor este indus de creterea
Glicoliza este indus de creterea
-
In hematii
-
Deficiene enzime
Deficiena genetic a transcetolazei - afinitatea extrem de redus a acesteia pentru TPP (tiaminpirofosfat), duce la tulburri neurologice i comportamentale
Deficiena de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, n special n eritrocit, se exprim n susceptibilitatea crescut a eritrocitului la hemoliz, determinat de scderea coninutului de G-SH. -medicamente cu caracter oxidant (aspirin, antimalarice) accentueaz deficiena enzimatic
-
In procesul de transformare a glicerolului in glucoz, primul intermediar glicolitic format este:
A.Glicerol-3-PB.Acidul 1,3-bisfosfoglicericC.Gliceraldehid-3-PD.DihidroxiacetonfosfatulE.Acidul piruvic
-
Eritrocitul i procur energia metabolic prin:
A.Sinteza de pentoze din Glucozo-6-PB.Gluconeogeneza din aminoaciziC.Conversia glucozei la lactatD.Fosforilarea oxidativ cuplat cu ciclul KrebsE.Conversia lactatului la Acetil~CoA
-
Ce ci de metabolizare glucoz sunt
eseniale pentru eritrocit ???
-
Curs 7
Calea acidului glucuronic
-
Calea acidului glucuronic
-
cale metabolic de degradare oxidativ a glucozei
are loc n citosol.
-
glucozo-1-P UTP i UDP-glucozo-pirofosforilaza
UDP-glucoz
UDP-glucuronat
-
Metabolizarea fructozeiFructoza din diet:
fructe miere zaharoz
-
Posibiliti de transformare a fructozei
1.Transformarea fructozei n fructozo-6-fosfat.
cantiti mici de fructoz pot fi metabolizate n esutul adipos i n muchi.
-
2.Transformarea fructozei n fructozo-1-P Fructokinazaprezent n ficat nu acioneaz asupra glucozei activitatea ei nu este influenat de foame sau insulin
Aldolaza Bprezent n ficat transform fructozo-1-P n 2 trioze
-
Lipsa reglrii transformrii fructozei n trioze
poate conduce la lactacidemie sau la
amplificarea lipogenezei
-
Generarea fructozei din glucoz(calea poliolilor)
-
Aldozoreductaza se afl n:
cristalin, retin, nervii periferici, ficat, rinichi, placent, hematii i n celulele din ovare i veziculele seminale (insulino independente)
Sorbitol dehidrogenaza, oxideaz sorbitolul cu producerea fructozei, n celulele din ficat, ovare, sperm i veziculele seminale
-
fructoza sursa major de energie pentru spermatozoizi n veziculele seminalemitocondriile spermatozoizilor conin LDH enzim exclusiv citosolic n alte celule
-
Spermatozoizii pot metaboliza complet fructoza la CO2 i H2O, prin combinare:Fructoliz (citosol)captarea lactatului n mitocondrii oxidarea lactatului la: - piruvat - acetil-CoA - CO2 i H2O. Nu mai sunt necesare navetele
-
In hiperglicemie n diabetul zaharatactivitatea aldozreductazei este foarte crescutacumulare de sorbitol dar i depleie NADPH, cofactor al glutation reductazei, enzim implicat n aprarea antioxidant.
-
In celulele cu sorbitol dehidrogenaza redus sau absentretincristalinrinichi celulele nervoase, sorbitolul este sechestrat n celule determinnd modificri osmotice prin retenie de ap
-
Strile patologice asociate cu acest fenomen: Cataractaneuropatia perifericafeciuni vasculare care pot duce la nefropatie i retinopatie.
-
Corelaii clinice
Fructozuria esenial:
lipsa fructokinazei sau defecte ale acesteia Intolerana ereditar la fructoz
scderea sau absena activitii aldolazei B. acumulare de fructozo-1-fosfat
hipoglicemie sever dup ingestie de fructoz (fructozo-1-fosfatul inhib enzima reglatoare din glicogenoliz)
-
Metabolismul galactozei Surse:hidroliza lactozei alimentare, n intestin conversia glucozei la galactoz
UDP-glucoza = intermediar n procesul de transformare a galactozei n glucoz
-
Deficiene enzimatice n metabolismul galactozeia.Deficiena galactokinazei duce la -galactozemie i galactozurie
clinic apare cataracta
galactoza intracelular galactitol (poliol) modificri osmotice cataract la nivelul cristalinului
-
Deficiena uridil-transferazei duce la alterri hepatice Cataracttulburri neuropshice
Consecinele deficienei:
acumulare de galactozo-1-fosfat (citotoxic) n ficat i galactoz liber;depleie celular de fosfat liber;apar: icter, leziuni renale, cerebrale, deteriorare mental, cataract, scdere n greutate