UTILIZAREA RADIOIZOTOPILOR ÎN MEDICINĂ

Fiat Florin

Master Biofizică şi Fizică Medicală

1.Introducere

De-a lungul timpului, un interes deosebit l-a stârnit cercetarea asupra efectelor pe care le-au produs radiaţiile nucleare asupra organismului uman. Acţiunea radiatiilor ionizante asupra organismului uman a fost studiată la diferite nivele de organizare biologică : - la nivel celular- la nivel molecular- la nivelul întreglui organism Cele mai intense cercetări au fost efectuate în vederea studierii efectelor pe care le produc radiaţiile nucleare asupra organismelor vii. Efectele somatice se referă la funcţiile celulei şi la starea ei biologică. Efectele genetice se referă la acţiunea asupra capacităţii de reproducere, de înmulţire şi la transmiterea caracterelor ereditare. Aceste efecte sunt indirecte, ele apărând la generaţiile viitoare. Radiaţiile ionizante interacţionează cu materia vie in funcţie de radiosensibilitatea materiei la aceste radiaţii. Prin radiosensibilitate se inţelege aptitudinea celulelor, organelor şi a organismului de a răspunde observabil în timpul iradierii. Aceasta este variabilă în funcţie de constituienţii moleculari ai structurilor biologice iradiate, de tipul de celulă, ţesut sau organ. Ştim că izotopii sunt acei atomi care ocupă acelaşi loc în sistemul periodic al elementelor, cu acelaşi nr. de ordine Z, dar diferă prin numărul de masă A (care reprezinta greutatea atomica). Radioizotopii sau radionuclizii sunt atomi cu nucleu instabil care manifestă procesul de dezintegrare radioactivă, emiţând radiaţii gama sau particule subatomice. Cu alte cuvinte, izotopii radioactivi sunt acei izotopi care suferă dezintegrari nucleare şi emit radiaţii ionizante. Ei se caracterizează prin :-Timp de înjumătăţire T1/2 – care reprezintă timpul după care se dezintegrează din nucleele radioactive existente iniţial în preparatul radioactiv.- Activitate specifică, reprezintă numărul de dezintegrari nucleare care au loc în unitatea de timp şi unitatea de masă a unei substanţe radioactive. În natură există un număr de radioizotopi proveniţi din dezintegrarea U si Th primordiali, numiţi radionuclizi naturali. Un mare număr de radioizotopi pot fi obţinuţi pe cale artificială, fie prin activare cu neutroni într-un reactor nuclear fie în acceleratoare de particule (ciclotron). Nucleul radioizotopilor devine stabil prin emisia unor particule alfa sau beta, emisie însoţită uneori de radiaţie electromagnetică gama. Radionuclizii sunt folosiţi atât datorită proprietăţilor lor chimice dar mai ales ca surse de radiaţii. Produşii radioactivi utilizaţi în medicină sunt cunoscuţi sub numele de radiofarmaceutice. În medicină, radionuclizii sunt folosiţi în diagnostic, tratament şi cercetare. Trasorii radioactivi care emit radiaţii gama pot oferi informaţii diagnostice despre anatomia şi funcţionarea diverselor organe. Aceştia sunt

1

folosiţi in tomografii (SPECT-Single Photon Emission Computer Tomography şi PET- Pozitron Emission Tomography). Radioizotopii, atât cei gama cât şi cei beta emiţători, au devenit deasemenea o metodă promiţătoare în tratamentul unor forme tumorale. Surse gama puternic emiţătoare sunt folosite pentru sterilizarea seringilor şi a altor echipamente medicale. Pentru scopurile medicale ,în general se folosesc radioizotopi sub forma produşilor marcaţi cu energii cuprinse intre 1 – 10 MeV. Dintre izotopii folosiţi frecvent pentru marcare menţionăm :

- Tritiul (3H ),izotop al Hidrogenului cu T½ = 12 ani , emite β 0,48 MeV - Carbonul (14C ),izotop al Carbonului cu T½ = 5600 ani , emite β 0,165 MeV

- Fosforul (32P ) , izotop al fosforului cu T½ = 14,3 zile , emite β 1,7 MeV

Ramura medicinei care foloseşte substanţe radioactive în scop diagnostic şi terapeutic se numeşte medicină nucleară. Substanţele utilizate sunt în general substanţe farmaceutice marcate cu radioizotopi purtând numele general de radiofarmaceutice. În diagnostic, substanţele radioactive sunt administrate pacientului şi se masoară radiaţia emisă. Majoritatea testelor diagnostice utilizează pentru obţinerea imaginilor o cameră pentru detecţia radiaţiilor gama . În acest caz, imagistica mai este cunoscută şi sub numele de scintigrafie nucleară. În terapie, radioizotopii sunt administraţi pentru tratamentul anumitor boli.

Administrarea produselor radiofarmaceutice : Căile de administrare a radiofarmaceuticelor includ : - injectarea intravenoasă : în cazul tomografiei osoase utilizând 99mTc -MDP- injectarea subcutanată : radiofarmaceuticul este injectat sub piele ; metoda utilizată în investigarea sistemului limfatic - inhalarea : pentru investigarea funcţiilor plămânilor ; aerosoli ce conţin 99mTc - ingerarea : pentru investigarea funcţiilor gastrice

Toate acţiunile de utilizare a radioizotopilor in medicină sunt axate pe cele 2 mari direcţii : - Diagnostic - Tratament

2.Utilizarea radioizotopilor în Diagnosticare

2.1. Introducere

Una din cele mai importante acţiuni în rezolvarea problematicii medicale este aceea a stabilirii diagnosticului în vederea alegerii procedurilor de tratament. Este necesar în primul rând stabilirea şi fixarea tipului de izotop care urmează a fi utilizat pentru structura şi zona din corp ce urmează a fi investigată. În general, în tehnica de diagnosticare se utilizează sfera de investigare imagistică, prin utilizarea de substanţe marcate, iar cea mai importantă tehnică pentru acest mod de lucru este tehnica scintigrafică de diagnosticare. Prin tehnicile scintigrafice se obţine imaginea (harta) distribuţiei unei substanţe radioactive (trasor radioactiv), introduse prin injectare sau pe cale bucală în organismul uman.

2

Spre deosebire de CT si RMN , imagistica nucleară oferă informaţii atât despre structura organelor cât şi despre funcţionarea lor. Începutul acestei ramuri a medicinei nucleare l-a reprezentat introducerea 131I în tratamentul bolilor tiroidiene în 1946 urmată la caţiva ani de imagistica tiroidei cu ajutorul acestui radioizotop. Descoperirea 99mTc in 1937 şi apariţia generatorului Mo-Tc în 1964 a condus la o dezvoltare rapidă a imagisticii nucleare. În scurt timp , 99mTc a devenit un radioizotop universal datorită uşurinţei de fabricare şi a proprietăţilor fizico-chimice. În prezent, imagistica pe bază de emisie gama a fost aplicată cu succes asupra majorităţii organelor din corp ( creier, sistem osos, inimă, plamâni, rinichi, ficat, neuroreceptori) dar şi asupra inflamaţiilor, arterosclerozelor, trombozelor si cancerului. În plus, caracteristicile unice ale tomografiei de emisie pozitronica (PET) permit analiza cantitativă a proceselor fiziologice şi în special a metabolismului celular. Testele diagnostice exploatează modul diferit în care corpul uman reacţionează la aceste substanţe în cazuri patologice sau de boală. În cazul unui individ sănatos, o substanţă se va concentra în anumite părţi ale corpului înainte de a fi procesată şi apoi eliminată. În prezenţa unei boli, substanţa respectivă se va distribui în jurul organului în mod diferit. Ataşând un radioizotop acestor substanţe pentru a obţine un radiofarmaceutic, radiaţia emisă poate fi detectată şi se poate obţine o imagine a organului sau a procesului. Testele diagnostice pot fi împărţite în două grupuri: in-vivo şi in-vitro. Testele in-vivo sunt măsurători care implică pacientul în mod direct , cele mai comune fiind cele care utilizează camerele de detecţie a radiaţiilor gama. Testele in-vitro sunt măsurători asupra unor probe prelevate de la pacient, spre exemplu sânge.

2.2. Echipamentul imagistic

Radiaţia emisă de radionuclid în interiorul corpului este detectată cu ajutorul unei camere de scintilaţie. Aceasta este prevăzută cu un detector pentru radiaţie gama, în general cristale scintilatoare Na-I, cuplat la o serie de tuburi fotomultiplicatoare. Performanţele unei astfel de camere sunt legate de rezoluţia spaţială şi de sensibilitatea oferită. O cameră de scintilaţie tipică are o rezoluţie de 4 până la 6 mm şi poate înregistra mai multe mii de emisii gama pe secundă. Camera detectează poziţiile X şi Y ale unui astfel de eveniment, coordonate care sunt folosite ulterior în construirea imaginii. Deoarece fiecare radionuclid are un spectru energetic de emisie gama unic şi deoarece energia radiaţiei gama este detectată de camera de scintilaţie prin intensitatea strălucirii asociată evenimentului respectiv, aceste dispozitive sunt prevăzute cu ferestre de energie care permit selectarea domeniului energetic. O astfel de fereastră este centrată pe peak-ul spectrului energetic corespunzător radionuclidului pentru a elimina înregistrarea altor radiaţii gama, datorate împrăştierii Compton, care contribuie la formarea zgomotului. Radionuclidul introdus în corp este deseori legat de un complex cu comportament caracteristic, cunoscut sub numele de trasor. De exemplu, ligandul metilendifosfonat (MDP) manifestă o preferinţă pentru sistemul osos. Ataşând 99mTc la MDP, radioactivitatea poate fi transportată şi ataşată sistemului osos pentru obţinerea imaginilor acestuia. O creştere în funcţiile fiziologice va însemna de obicei şi o creştere a cantităţii de trasor în zona respectivă şi deci şi a radioizotopului. În imagini aceasta se traduce prin apariţia aşa numitelor puncte

3

fierbinţi (hot spots). Unele procese patologice sunt caracterizate de puncte reci obţinute printr-o slabă acumulare a radiofarmaceuticului în acele zone.

2.3. Tehnici de diagnostic

În medicina nucleară, tehnicile diagnostice utilizează trasori radioactivi care emit radiaţii gama din interiorul corpului. Aceste substanţe radiofarmaceutice conţin radioizotopi cu timp de viaţă scurt legaţi de compuşi chimici care permit selectarea specifică a anumitor procese fiziologice. SPECT (Single Photon Emission Computer Tomography) este o tehnică imagistică ce măsoară emisia de fotoni gama de o anumită energie proveniţi de la radionuclizii din corpul pacientului. Achiziţia imaginilor utilizând această tehnică poate fi realizată în mai multe moduri :- imagistică planară : detectorul este imobil şi este poziţionat deasupra

pacientului; imaginile obţinute în acest caz sunt foarte asemănătoare cu radiografiile;

- imagistică planară dinamică : permite observarea dinamicii radiofarmaceuticului în corpul pacientului prin înregistrarea în timp a unor serii de imagini planare;

- imagistică tridimensională : se obţin imagini tridimensionale rotind camera de scintilaţie în jurul pacientului la unghiuri diferite.

Cea mai recentă tehnică de diagnostic este PET (Pozitron Emission Tomography) care utilizează radioizotopi produşi in ciclotron. Un radionuclid emiţător de pozitroni este injectat pacientului şi se acumulează la nivelul ţesutului ţintă; pozitronul emis se combină rapid cu un electron generând emisia simultană a două raze gama în direcţii opuse. Acestea sunt detectate de o cameră PET care oferă informaţii foarte precise asupra originii lor. Cea mai importantă aplicaţie clinică a PET este în oncologie, dar şi în imagistica inimii şi a creierului. Ultimele proceduri combină PET cu CT permiţând o îmbunătăţire semnificativă a procedeului diagnostic. Diferenţa fundamentală între imagistica nucleară şi imagistica pe baza razelor X este dată de faptul că în primul caz sursele de radiaţie sunt poziţionate în interiorul corpului. Imaginile obţinute în acest caz oferă poziţiile şi concentraţiile radioizotopilor în interiorul corpului. Un avantaj semnificativ al imagisticii nucleare faţă de tehnicile pe bază de raze X este că se pot obţine atât imagini ale ţesuturilor moi cât şi imgini ale sistemului osos cu aceeaşi acurateţe. Doza medie efectivă pentru o procedură de diagnostic este de 4.6 mSv. Una dintre cele mai importante aplicaţii ale imagisticii nucleare este imagistica tumorilor, în special cu ajutorul PET. Aceasta intervine atât în diagnostic cât şi în planningul tratamentului şi în evaluarea răspunsului pacientului la acesta.

2.4. Produse radiofarmaceutice utilizate în diagnostic Fiecare organ se comportă diferit din punct de vedere chimic si din acest punct de vedere există o serie de produse care sunt absorbite doar de anumite organe (tiroida asimilează iodul iar creierul glucoza). Ataşând radionuclizi acestor produse, aceştia pot fi încorporaţi în anumite procese fiziologice şi apoi eliminaţi pe calea obişnuită.

4

Radiofarmaceuticele pentru diagnostic pot fi folosite pentru a investiga fluxul sanguin al creierului, funcţiile ficatului, plămânilor, inimii şi rinichilor sau pentru a confirma alte proceduri diagnostice. Cantitatea de produs radiofarmaceutic administrată pacientului este minimul necesar pentru a obţine informaţii inaintea dezintegrării sale iar doza de radiaţie primită de pacient în timpul testului este nesemnificativă din punct de vedere medical. Natura neinvazivă şi posibilitatea de a observa funcţionarea unui organ din afara corpului au făcut din această tehnică un instrument foarte puternic pentru diagnostic. Un radioizotop folosit pentru diagnostic trebuie să îndeplinească anumite cerinţe : acumulare eficientă numai în organul ţintă (specificitate), emisie gama cu o energie suficientă pentru a putea părăsi corpul şi cu un timp de viaţă suficient de scurt pentru a se dezintegra imediat după terminarea diagnosticării, fără efecte adverse, preparare uşoară şi cost scăzut. Din acest punct de vedere, radionuclidul cel mai utilizat în medicina nucleară este 99mTc , un izotop cu caracteristici aproape ideale : - timp de injumătăţire 6 ore, suficient de lung pentru a permite investigarea proceselor metabolice şi în acelaşi timp suficient de scurt pentru a minimiza doza primită de pacient. - emisie beta de energie joasă astfel încât doza primită de pacient este mică - emisie gama de energie joasă (Egama=140 keV) dar suficientă pentru a fi detectată cu precizie de camerele de scintilaţie - poate fi ataşat cu uşurinţă unui număr mare de substanţe farmaceutice având aplicaţii numeroase

Tabel. Proprităţile fizice ale unor radionuclizi utilizaţi în imagistica nucleară

Generatoarele de Tc sunt furnizate spitalelor de la reactoarele nucleare unde sunt produşi radioizotopii. Acestea conţin 99Mo cu T1/2 = 66 ore care se dezintegrează in 99mTc şi pot fi utilizate timp de 2 săptămâni după care sunt înlocuite. Un generator asemănător este folosit pentru a produce 82Rb utilizat în tomografia de emisie pozitronică şi obţinut din 82Sr cu T1/2 = 25 zile. Pentru PET se folosesc radioizotopi cu emisie pozitronică cu un timp de înjumătăţire scurt: 11C , 13N , 15O sau 18F; ataşând aceşti radionuclizi unor proteine sau molecule de glucoză care sunt metabolizate de catre organism se poate studia fiziologia diferitelor organe. Pentru a vizualiza funcţionarea creierului, radiofarmaceuticul cel mai utilizat este fluorodeoxiglucoza (FDG) cu 18F avand un timp de înjumătăţire mai mic de 2 ore.

Radionuclidul T½ Eγ keV 67Ga 3.3 zile 93(50%),185(30%),300(20%)

111In 2.8 zile 173(50%), 247(50%)

123I 13 ore 160

131I 8 zile 365

99mTc 6 ore 140

201Tl 3 zile 81(90%), 167(10%)

133Xe 5.2 zile 81

11C 20.4 min 511

18F 109.8 min 511

5

3. Utilizarea radioizotopilor in Terapie

3.1. Metode terapeutice

Una din sferele foarte utilizate ale izotopilor radioactivi în medicină este ceea a folosirii substantelor radioactive ca mijloc de terapie a unor zone greu accesibile din corpul uman. Este sfera unde radioizotopii sunt utilizaţi ca surse directe de radiaţii în zona sau în apropierea afecţiunii unde este necesară terapia. Printre cele mai vechi metode terapeutice cu surse radioactive se numără şi Cobaltoterapia. Instalaţia de cobaltoterapie utilizează acţiunile radiaţiilor date de o sursă radioactivă de Cobalt 60 (60Co) cu o activitate de ordinul catorva mii de Curie (5000 Cu) şi cu doze de radiaţie foarte mari. Energia fascicolului terapeutic a 60Co este de 1.25meV fiind tratate tumorile superficiale cu adancimi de 0.5-1 cm. Sursa de radiaţie este situată într-un conteiner de plumb cu posibilităţi de a emite în flux colimat de radiaţie diverse dimensiuni ale fascicolului şi diverse doze în funcţie de situaţia necesară, maxim 2 mR/h. Celulele cu un timp de diviziune scurt sunt foarte sensibile la radiaţii. Din această cauză, dezvoltarea anumitor tipuri de cancer poate fi controlată sau eliminată prin iradierea zonei respective. Iradierea externă poate fi făcută cu ajutorul unui fascicol de radiaţie gama provenit de la o sursă de 60Co. În zona terapeutică, cea mai utilizată şi modernă tehnică unde se folosesc radioizotopi este Brahiterapia . Aceasta este metoda de tratament prin care sursele radioactive fixe sunt utilizate pentru a transmite radiaţii la o distanţă foarte scurtă atât prin aplicare directă, intracavitar ori interstiţial. Astfel, radioterapia internă se realizează prin administrarea sau implantarea unei surse de radiaţii de dimensiuni reduse, beta sau gama emiţătoare, la nivelul zonei ţintă. Sursa radioactivă este aşezată în apropierea ţesutului ce necesită iradierea printr-un canal natural sau artificial. Prin acest mod de terapie, o doză ridicată de radiaţie poate fi transmisă rapid şi local tumorii făcând în aşa fel ca doza de radiaţie să fie căt mai mică în zona ţesutului sănătos. 131I este folosit cu succes în tratarea cancerului tiroidian iar implanturile de 192Ir sunt utilizate la nivelul sânului sau capului. Aceste implanturi se prezintă sub forma unor fire care sunt introduse cu ajutorul unor catetere până la nivelul ţintei. După administrarea dozei necesare implanturile sunt înlăturate. Tehnicile mai noi utilizează particule alfa foarte energetice pentru a controla evoluţia cancerului şi a leucemiei ( TAT-Targeted Alpha Therapy ). Dozele pentru procedurile terapeutice sunt de 20-60 Gy.

3.2. Produse radiofarmaceutice utilizate în terapie

Radioizotopii utilizaţi în terapie pot fi localizaţi la nivelul structurii ţintă în acelaşi mod ca şi cei utilizaţi în diagnostic, ataşaţi la un compus chimic sau biologic specific. În cele mai multe cazuri, distrugerea celulelor tumorale se face cu ajutorul radiaţiei beta iar procedura poartă numele de radioterapie. Radioterapia la distanţă scurtă se numeşte brahiterapie. Caracteristicile unui radioizotop ideal pentru terapie sunt diferite de cele necesare pentru diagnostic. În timp ce pentru imagistică energia radionuclizilor trebuie depozitată la nivelul detectorului (camera de scintilaţie) fără a fi semnificativ absorbită de către ţesuturi, în cazul terapiei aceasta trebuie depozitată

6

la nivelul ţesutului bolnav pentru a distruge ADN-ul celulelor tumorale, împiedicându-le astfel să se multiplice. Un radioizotop terapeutic ideal este un puternic emiţător beta şi cu o emisie gama suficientă pentru a permite imagistica. este folosit în tratamentul cancerului tiroidian sau al hipertiroidismului; 32P este folosit pentru a controla excesul de celule roşii în măduva osoasă. O procedură încă experimentală foloseşte 10B concentrat la nivelul tumorii care absoarbe puternic neutronii folosiţi la iradierea pacientului şi produce particule alfa de energie mare care distrug celulele cancerigene.

Radionuclidul T1/2 Eα MeV Eβ MeV Eγ MeV 211At 7.21 ore 5.9(42%),7.5(58%) 0.08(19%),0.07(24%),0.57(31%)

212Bi 1.01 ore 6.04(26%),9.0(64%) 0.49(64%),0.56(36%) 0.51(8%),0.58(31%),2.60(36%)

213Bi 0.76 ore 5.9(2%) 0.444(98%) 0.44(17%)

131I 193 ore 0.61(87%),0.35(9.3%) 0.36(79%),0.64(9.3%),0.028(6.3%)

90Y 64 ore 2.27(100%)

111In 67 ore 0.173(87%)

186Re 90 ore 1.07(73%),0.93(23%) 0.137(10.3%)

188Re 17 ore 2.12(78%),1.96(2%) 0.155(10.5%)

177Lu 161 ore 0.133, 0.5 0.208(11%), 0.113(6.4%)

Tabelul 2. Proprietăţile fizice ale unor radionuclizi utilizaţi în radioterapie

În cazul radioterapiei nu există un izotop universal cum este cazul 99mTc ; se utilizează atât izotopi alfa cât şi beta emiţători dar efectivitatea lor radiobiologică este diferită. Radioizotopi alfa emiţători ( 211At, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 223Ra ) eliberează o doză mai mare într-un parcurs mai scurt decât cei beta emiţători ( 131I, 90Y, 186Re, 188Re ), dar aceştia din urmă au o putere mai mare de penetrare a ţesuturilor. Unii radionuclizi beta emiţători prezintă şi o emisie gama semnificativă putând fi astfel utilizaţi simultan atât în terapie cât şi în imgistică ( 186Re, 188Re ). Pe lângă tratamentul tumorilor solide, produşii radiofarmaceutici au fost utilizaţi în tratamentul bolilor tiroidiene, în atenuarea durerilor osoase cauzate de metastazele canceroase şi în reducerea incidenţelor de stenoză coronariană în urma unei angioplastii ( aşa numita brahiterapie coronariana ).

4. Concluzii

Natura moleculară a medicinei nucleare implică un număr aproape nelimitat de posibilităţi pentru noi descoperiri în domeniul terapeutic şi diagnostic. Îmbunătăţirile aduse echipamentelor de investigare se vor manifesta prin creşterea sensibilităţii şi a rezoluţiei imginilor scintigrafice. Dotarea spitalelor cu ciclotroane va permite utilizarea pe scară largă a radioizotopilor artificiali pentru realizarea tomografiei de emisie pozitronică (PET). Evoluţia şi descoperirea unor noi produse radiofarmaceutice este strâns legată de dezvoltarea liganzilor moleculari, calităţile şi proprietăţile radioizotopilor utilizaţi până în prezent fiind cunoscute şi apreciate (mai ales 99mTc şi 18F ).

7