Imunomodulatoare - Farmacologie

7/27/2019 Imunomodulatoare - Farmacologie

1/17

IMUNOMODULATOARE- Medicamentele imunomodulatoare sunt studiate ntr-un capitol distinct de farmacologie

= IMUNOFARMACOLOGIA;

- Sunt medicamente care moduleaz (influeneaz) rspunsul imun; Imunomodulatoarele se mpart n 2 clase: A).Medicamente imunosupresivesuprim/deprim rspunsurile imune; B).Medicamente imunostimulante (medicamente,microorganisme sau produi

biologici)amplific/stimuleaz rspunsurile imune;

Indicaiile majore ale terapiei imunomodulatoare: I.Bolile autoimune II.Bolile imunodeficitare primare III.Transplantul de organ Alte indicaii: unele forme de cancer,SIDA,boli inflamatoare; Definiii 1.Imunitatea= rezistena organismului la boli,cu deosebire la bolile infecioase; IMUNOMODULATOARE

2.Sistemul imun = ansamblul de celule,esuturi i molecule care asigur aprarea/rezistena fade infecii;

3.Rspunsul imun = un ansamblu (organizat) de reacii,ale celulelor i moleculelorimune,ndreptate mpotriva germenilor microbieni;

Rolul fiziologic esenial al sistemului imun = prevenirea infeciilor i eradicarea acestorinfecii,odat aprute;

Aprarea organismului se realizeaz prin dou tipuri de imunitate:

1.Imunitatea nnscut (nativ,natural) = prima etap (prima linie) a aprrii mpotrivaagenilor patogeni (Ag);

Este compus din:

- Factori fizicipiele,mucoase;- Factori biochimicicomplement,interferoni,lizozim ;- Factori celularineutrofile,macrofage,monocite ,LT, NK (natural killer);

Prima barier n calea infecieipielea/mucoasa intact;

IMUNOMODULATOARE


2/17

- n cazul unor leziuni ale pielii/mucoaselorgermenii patogeni ptrund n organism;- Imediat intervin factori precum lizozimul care degradeaz proteoglicanii membranei

microbilor;

- Compuii care rezult n urma acestei reacii declaneaz activarea complementulu i (C);- C3bfavorizeaz opsonizareabacteriilor;- C3a i C5a favorizeaz chemotactismulceluelor imuneacestea vor fi recrutate la

locul inflamaiei;

- Activarea C conduce n final la liza germenilor patogeni (leziuni ale membranei careconduc la ieirea componentelor nafara celulei microbiene);

- Apariia la locul inflamaiei a neutrofilelor i macrofagelor este mediat de IL-8 (citokincu rol chemotactic),proteina chemotactic macrofagic (MCP-1) i proteina inflamatoare

macrofagic (MIP-1)toate acestea deriv din IMUNOMODULATOARE

celulele endoteliale i macrofagele tisulare,activate, la locul inflamaiei;

- Dac aceste secvene funcioneaz normal,germenii patogeni sunt nglobai i distrui decelulele imune iar infecia estestopat/prevenit/durata scurtat;

- n plus la locul leziunii inflamatorii sunt recrutate i LTNK acestea secret interferoni(INF-) care vor activa macrofagele tisulare i celulele dendritice;

- NKsunt denumite natural ucigae pentru c sunt capabile s recunoasc i s distrugcelulele infectate sau celulele tumorale,fr a fi nevoie s fie activate ,n prealabil;

2.Imunitatea dobndit(adaptativ/specific)

- Intervine n momentul n care imunitatea nativ nu reuete s stvileasc infectia;arecteva trsturi:

- 1.Reacioneaz la o diversitate de ageni patogeni ntr-un mod specific;- 2.Recunoate i face diferenierea ntre Ag strine -patogene (non-self) i cele ale

prorpiului organism (self);

IMUNOMODULATOARE- 3.Are capacitatea de a rspunde la infecii anterioare prin componenta de memorie a

celulelor imune;

- Imunitatea dobndit se realizeaz: 1.prin producia de anticorpi (Ac) = efectoriiimunitii mediate umoral i 2.prin activarea limfocitelor T= efectorii imunitii mediatecelular;

I.Autoimunitatea i bolile autoimune


3/17

- Autoimunitatea= un rspuns imun anormal ndreptat mpotriva propriilor celule sauesuturi;

- Exist o incapacitate a sistemului imun de a recunoate esuturile/celulele ,ca fiind propriii nu strine;

- n mod fiziologic o serie de mecanisme de tip feedback menin sub control reaciileautoimune;

- n anumite condiii acest control se pierde i se produce o activare a LT i B;- Bolile autoimune sunt afeciuni complexe,care presupunparticiparea unor IMUNOMODULATOARE

factori genetici (MHC = sistemul major de histocompatibilitate),factori de mediu,boli infecioasei disfuncii reglatoare ale sistemului imun;

Boli autoimune:

1.Artrita reumatoid

2.Lupusul eritematos sistemic ( LES)

3.Scleroza multipl (SM)

4.Diabetul zaharat tip 1

5.Myasthenia gravis

6.Anemia hemolitic autoimun

7.Purpura trombocitopenic idiopatic

8.Polimiozita

9.Colita ulceroas

10.Granulomatoza Wegener

IMUNOMODULATOARE11.Uveita - coroidoretinit

12.Artropatia psoriazic

13.Glomerulonefrita membranoas

n artrita reumatoid (poliartrita reumatoid) se produc anticorpi IgM (factorul reumatoid) cevor reaciona cu Fc a IgG ,pentru a forma complexe imune;

Aceste complexe imune vor activa cascada C i,n final, se va produce inflamaia articulaiilor ia rinichilor;


4/17

n LESse produc Ac ndreptai mpotriva ADN,histonelor,hematiilor,plcuelor i a altorcomponente celulare;

n SMse produc distrucii ale mielinei (ce acoper neuronii) ,iar n DZ tip 1ale celuelelor-insulare pancreaticeprin procese imune,mediate celular;

n DZ tip 1 insulele Langerhans sunt infiltrate cu LT activate (CD4TDTH);

Aceste celule recunosc ca fiind proprii peptidele insulare,ns totodat ,se crede c ar producecitokine ,care stimuleaz macrofagele s produc enzime cu

IMUNOMODULATOAREaciune litic,distructiv ,asupra celulelor-insulare;

DTH (delayed-type-hypersensitivity) = hipersensibilitatea de tip ntrziat

I I .Bolile imunodefi citare primare

Sunt boli caracterizate printr-un deficit imun cauzat de tulburri genetice (boli transmisecongenital), infeciile bacteriene/virale,medicamente;

Sunt decrise pn n prezent circa 70 de boli;

Unele sunt datorate alterrii imunitii umoraleagamaglobulinemia X-lincat,deficiena nIgA;

Altele apar prin deficitul imunitii mediate celularsindromul DiGeorge;

Altele apar prin asocierea celor dou tulburri sunt mult mai grave;

Agamaglobulinemia afecteaz pacienii de sex masculin exist o insuficien de maturare a LB

(pentru a produce Ac); rezult o susceptibilitate crescut la infecii bacteriene recurente;

IMUNOMODULATOARESindromul DiGeorgeinsuficienta dezvoltare a timusului,rezult un deficit al imunitii,mediatede limfocitele T( LTDTH,CTL); imunitatea umoral nu este afectat;

Tratamentul

Administrarea de imunoglobuline i tratamentul infeciilor n cazul afectrii imunitiiumorale;

n cazul afectrii imunitii celulare nu exist un tratament farmacologic eficace;

III.Tranasplantul de organe i cancerul

n cazul transplantului de organe se produce o tendin de respingere a grefei;

Controlul mecanismelor imunologice implicate n respingerea grefei se realizeaz cu ajutorulmedicamentelorimunosupresive;


5/17

Imunosupresivele = un beneficiu terapeutic imenspentru cei mai muli pacieni transplantuleste unica ans de a supravieui;

n prezent,transplantul (datorit ciclosporinei,tacrolimus) este de rutin;

IMUNOMODULATOARETratamentul imunostimulantbeneficii semnificative n unele forme de cancer;

n prezent exist dou subspecialiti distincte ale imunologiei: 1.imunologia tumoral i2.imunologia transplantului;

Cercetrile actuale asupra acestor domenii sunt extrem de serioase;

A).IMUNOSTIMULATOARE

- Sunt medicamente care amplific/cresc rspunsurile sistemului imun la agresiunilefactorilor patogeni;

-

Se urmrete creterea reactivitii imune a pacienilor cu imunodeficienspecific/generalizat;

- Sunt indicate ndeosebi n bolile imunodeficitare,bolile infecioase cronice i cancerul;- Levamisolul,vaccinul BCG,citokinele,peptidele,extractele din bacterii drojdii i fungi

toate sunt capabile s creasc imunitatea;

- Apariia SIDA a stimulat foarte mult cercetrile privind descoperirea de noi IMUNOMODULATOARE

medicamente/ageni terapeutici,cu rol imunostimulator/imunomodulator;

I.CITOKINELE

- Un grup heterogen de proteine cu proprieti variate;- Unele au funcii imunoreglatoare/imunomodulatoare;- Sunt sintetizate n limfocite;- Unele controleaz hematopoieza;- Acioneaz prin intermediul unor receptori de pe suprafaa/din interiorul celulelor int

similar hormonilor;

- n anumite situaii citokinele au proprieti antiproliferative,antitumorale iantimicrobiene;

Principalele citokine identificate pn n prezent sunt:

1.Interferonul- (IFN-). Posed aciuni antivirale,oncostatice (antitumorale) i activatoareasupra celulelor NK;

2.Interferonul-(IFN-). Are aciuni antivirale,oncostatice i activeaz NK;


6/17

IMUNOMODULATOARE3.Interferonul- (INF-). Are aciuni antivirale,oncostatice.Este secretat de celule precum:LTH1,NK,LTC (LT citotoxice) i macrofage.Produce activarea i proliferarea acestor tipuricelulare;

4.Interleukina-1 (IL-1). Activeaz LT,stimuleaz proliferarea i diferenierea LB; este co-factorhematopoietic;

5.Interleukina-2 (IL-2). Stimuleaz proliferarea LT,activeaz NK,LTH1 i LAK (lymphokine-activated killer cell).

6.Interleukina-3 (IL-3). Intervine n proliferarea i diferenierea unor factori hematopoietici;

7.Interleukina-4 (IL-4). Activeaz LTH2 i CTL,stimuleaz LB;

8.Interleukina-5 (IL-5). Stimuleaz proliferarea eozinofilelor,proliferarea i diferenierea LB;

9.Interleukina-6 (IL-6). Determin proliferarea cofactorului hematopoietic,a LTH2,CTL I LB;

IMUNOMODULATOARE10.Interleukina-7 (IL-7). Are rol n proliferarea LB,CTL,NK,LAK; stimuleaz un precursor dintimus;

11.Interleukina-8 (IL-8). Este o citokin cu aciune proinflamatoare,are aciune chemotacticasupra neutrofilelor;

12.Interleukina-9 (IL-9). Rol n proliferarea LT;

13.Interleukina-10 (IL-10). Rol n supresia LTH1,activarea CTL,proliferarea LB;

14.Interleukina -11 (IL-11). Rol n proliferarea megacariocitelor,diferenierea LB;15.Interleukina-12 (IL-12). Rol n proliferarea i activarea LTH1 i CTL;

16.Interleukina-13 (IL-13). Moduleaz funciile macrofagelor,proliferarea LB;

17.Interleukina -14 (IL-14). Proliferarea i diferenierea LB;

18.Interleukina-15 (IL-15). Activarea LTH1,CTL i NK/LAK;stimuleaz celulele de memorie;

19.Interleukina-16 (IL-16). Rol n chemotactismul LT,deprim replicarea HIV;

IMUNOMODULATOARE20.Interleukina-17 (IL-17). Stimuleaz producia de citokine de ctre celulele stromale;

21.Interleukina-18 (IL-18). Efecte inductoare asupra rspunsului LTH1;

22.Interleukina-19 (IL-19). Are aciune proinflamatoare;

23.Interleukina-20 (IL-20). Favorizeaz diferenierea celulelor pielii;

24.Interleukina-21 (IL-21). Stimuleaz proliferarea LT activate i maturarea NK;


7/17

25.Interleukina-22 (IL-22). Aciuni modulataore (reglatoare) asupra LTH2;

26.Interleukina-23 (IL-23). Determin proliferarea LTH1 de memorie;

27.Interleukina-24 (IL-24). Stimuleaz apoptoza celueleor tumorale i rspunsul imun al LTH1;

28.Factorul de necroz tumoral-(TNF-). Are proprieti oncostatice, proinflamatoare iactivatoare asupra macrofagelor;

29.Factorul de necroz tumoral-(TNF-). Are aciuniproinflamatoare, oncostatice ichemotactice;

IMUNOMODULATOARE30.Factorul de stimulare a liniei granulocitare (Granul ocyte colony-stimu lati ng factor,G-CSF).Stimuleaz producia de granulocite;

31.Factorul de stimulare a liniei granulocitar-macrofagice (Granulocyte-macrophage colonystimulating factor,GM -CSF). Stimuleaz producia degranulocite,monocite i eozinofile;

32.Factorul de stimulare a liniei macrofagice (Macrophage colony-stimulating factor ,MCSF).Rol n producia i activarea macrofagelor;

33.Eritropoietina (EPO). Stimuleaz producia de eritrocite(seria roie);

34.Trombopoietina (TPO). Stimuleaz producia deplcue/plachete/trombocite;

Ultimele citokine descoperite:

Interleukina-27 (IL-27). Stimuleaz celulele primordiale CD4 s produc IFN-;

Interleukina-28 i 29 (IL-28,IL-29). Au aciune antiviral i proprieti similare interferonilor;

Interleukinele-30,31 i 32 (IL-30,IL-31,IL-32).

IMUNOMODULATOARE- Primele citokine descopriteinterferonii; au urmat factorii de stimulare a coloniilor de

celule;

- Factorii de stimulare (de cretere) rol n proliferarea/diferenierea celulelor primordialedin esutul hematopoietic;

- Ultimele descoperite au fost IL;- Identificarea i producerea de IL n mare parte,prin tehnici de clonare genetic;- IFN- este indicat (aprobat) n: neoplaziileucemia cu celule proase,leucemia mieloid

cronic (LMC),melanomul malign (MM) i sarcomul Kaposi; infecii virale cu VH tip Bi C; carcinomul renal,sindromul carcinoid i leucemia limfocitar (cu LT);

- INF- - indicat n recderile din scleroza multipl (SM);- INF- - indicat n afeciuni granulomatoase cronice;


8/17

- IL-2carcinomul renal metastatic,MM; IMUNOMODULATOARE- TNF-a fost folosit i testat n foarte multe cancere rezultatele au fost dezamgitoare;-

O excepie TNF-,n doze mari,intraarterial,a dat rezultate foarte bune n MM isarcomul de pri moi ale membrelor;

- Multe citokine au fost investigate ca adjuvante ale vaccinurilor: interferonii i IL-2rezultate favorabile n cazul vaccinrii anti-hepatit B;

- GM-CSF (sargramostim) are un rol deosebitcontribuie la recrutarea celulelordendritice (prezint Ag LT),favorizeaz rspunsurile imune mediate de LT;

- GM-CSFstimuleaz imunitatea i favorizeaz regresia tumoral n MM i cancerul deprostat;

- Totui,citokinele sunt scumpe i nu se folosesc pe scar larg,ca adjuvante;- Alte efecteINF-stimuleaz creterea nr de receptori (pe celulele int) pentru TNF-

;IL-2favorizeaz producia de TNF-;IL-12cea de IFN-;

IMUNOMODULATOARE- Majoritatea citokinelor au T1/2 plasmatic scurt,de cteva min; astfel sunt TNF-,INF-

,IL-2,G-CSF (filgrastim) i GM-CSF; se injecteaz sc,de obicei;

- Fiecare citokin are o toxicitate specific; unele efecte sunt comune pentru IFN-,IFN-,IFN-,IL-2 i TNF-i constau n febr,simptome asemntoare

gripei,indispoziie,anorexie,fatigabilitate etc;- O idee foarte recent sugereaz folosirea unorAc monoclonali (antagoniti ai

receptorilor pentru citokine) n ocul septic i unele boli inflamatoare (anti-IL-1,anti-

TNF-);

- Studiile clinice de faza a-III-a confirm eficacitatea Ac monoclonali anti-TNF- ntratamentul ocului septic cu bacteriemie;

INTERFERONII

- Interferonii (IFN-,i ) au fost cercetai i folosii iniial ca antivirale;- Posed i proprieti imunomodulatoare/imunostimulatoare;- IFN se leag de receptori de pe suprafaa celulei i declaneaz o serie de IMUNOMODULATOARE

efecte intracelulare:

1.Stimuleaz sinteza unor enzime;


9/17

2.Inhib proliferarea celular;

3.Amplific rspunsul imun amplific aciunea fagocitar a macrofagelor,crete aciuneacitotoxic a LT;

- Interferonii sunt obinui prin recombinare genetic;- I nterf eronul alfa-2b(IFN-alfa 2,INTRON A) o familie de molecule ,de mici

dimensiuni (15 000-27 000 daltoni) ,obinute pe cale natural;

- Sunt produse /secretate ,ca rspuns la agresiunea celular (infecie viral/ali ageni);- Interferonul alfa-2b este indicat n: leucemia cu celule proase,MM,sarcomul Kaposi

(asociat SIDA),boli infecioase,hepatita cronic B i condiloamele acuminate;

- Efectele adversesimptome similare celor din grip: febr,frison,cefalee; IMUNOMODULATOARE-

Interferonul gama-1b (ACTIMMUNE) este o polipeptid recombinat;- Stimuleaz fagocitoza i producerea de specii reactive ale oxigenului toxice pentru

microorganisme;

- Este indicat pentru combaterea infeciilor severe ce acompaniaz afeciunilegranulomatoase cronice;

- Efecte adverse: febr,slbicune,erupii,anorexie,tulburri GI,mialgii;- I nterf eronul beta-1a(AVONEX,REBIF) = o glicoprotein recombinat; conine 166 aa;

I nterf eronul beta-1b(BETASERON) = protein cu 165 aa;

- Ambele au aciune antivirali imunomodulatoare;- Sunt indicate pentru tratamentul recderilor i episoadelor acute ale SM (exacerbrile); - Mecanismul de aciune n SM este neclar;- Efectele adversesimptome asemntoare gripei; IMUNOMODULATOARE

II.LEVAMISOLUL

- Iniial,a fost sintetizat pentru efectul antihelmintic;- Ulterior s-a demonstrat c amplific imunitatea mediat de LT;- De fapt refacefunciile imune deprimate ale LT i B,macrofage i monocite;- Poteneaz efectele limfokinelor i a factorilor chemotactici asupra

limfocitelor,granulocitelor i macrofagelor;

- Crete nr de LT la cei cu boal Hodgkin;


10/17

- Are eficacitate n poliartrita reumatoid;- Este eficace n asocire cu 5-FU n cancerul colo-rectal (dup rezecia chirugical)-

posibil, prin activarea macrofagelor ,care vor distruge celulele tumorale reziduale;

- Produce agranulocitoz - ocazional,ns cu evoluie fatal;III.BACILUL CAMETTE-GUERIN (BCG)

- Bacil lus Calmette-Guerin (BCG)este o tulpin vie atenuat de

IMUNOMODULATOAREMycobacter ium tuberculosis bovis; iniial a fost folosit pentru imunizarea n TBC;

- Prin injectare produce o reacie local granulomatoas;- Este indicat ca terapie imunostimulant,nespecific ,n cancerul in situal vezicii

urinare;

- Este eficace doar n administrare intravezical se menine 2 ore intravezical;- Acioneaz prin activarea macrofagelor care vor crete efectul antitumoral al celulelor

NK;

- Muramil-dipeptida = cel mai mic compus activ ,izolat din peretele tulpinii BCG;- n Japonia a fost folosit cu succes un preparat similar,Lys18-muramyl dipeptide ,pentru

accelerarea refacerii mduvei hematogene ,afectate de chimioterapia anticanceroas;

III.TALIDOMIDA

IMUNOMODULATOARE- Este un medicament cu certe proprieti teratogene;- Administrat la gravide ,pentru efectul anxiolitic i antivomitiv ,a produs grave

malformaii la nn (focomelie amelie etc);

- Nu va fi folosit dect sub controlul strict al specialitilor;- Este absolut contraindicat la gravide i la femei care vor deveni gravide n timpul

tratanmentului;

- Este util n eritemul nodos la pacienii cu lepr i n caz de mielom multiplu; - Mecanismul de aciune nu este precizat;

IV.ALTE IMUNOSTIMULATOARE

- 1.Isoprinosina este folosit n afeciuni caracterizate prin imunodeficien n unele ridin Europa (n SUA nu este aprobat);

- 2.Timozina= un compus ce conine o serie de hormoni proteici provenii din timus; esteeficace n sindromul DiGeorge;


11/17

- 3.Polidinul = un amestec de 13 tulpini bacteriene omorte prin cldur; IMUNOMODULATOARE- Crete nr limfocitelor circulante,stimuleaz producia de interferon,activeaz C

seric,stimuleaz proliferarea i diferenierea LB,stimuleaz producia de IgA i IgG

serice,a IgA secretorii,cretecapacitatea de fagocitoz a macrofagelor;

- Este indicat n afeciuni acute ale cilor respiratorii,infecii din sfera ORL,complicaiiinfecioase ale astmului;

- Crete rezistena la infecii;- 4.Bronhodinul= conine 9 tulpini; este tot un imunostimulant polimicrobian;- Are proprieti similare polidinului;- Este indicat n profilaxia i tratamentul infeciilor cilor respiratorii;-

5.Broncho-vaxomul = imunomodulator polimicrobian(7 tulpini);- Are proprieti similare bronhodinului;- Se administreaz pe cale oral,are indicaiile bronhodinului; IMUNOMODULATOARE

B).IMUNODEPRIMANTE (IMUNOSUPRESOARE)

- Sunt medicamente indicate n dou situaii clinice importante: 1.prevenirea respingeriigrefei (transplantul de organe) i 2.tratamentul bolilor autoimune;

- Actualmente se pot transplanta: mduv osoas,rinichi,ficat,cord,plmni, pancreas,pieleetc;

I .Inhibitori de calcineuri n-fosfataz

1.CICLOSPORINA (SANDIMMUNE

)

- Este o polipeptid ce conine 11 aa i care se extrage din Tr ichoderma polysporum (ociuperc);

- Este un deprimant puternic al imunitii celulare i umorale;- Este imunosupresivul de ales n cazurile de transplant (n combinaie cu glucocorticoizii

,rezultatele sunt mai bune,scade doza de ciclosporin);- Poliartrita reumatoid,uveit,LES,artropatia psoriazic boli autoimune;- Se administreaz pe cale oral sau iv; IMUNOMODULATAORE- Acioneaz prin legarea de o protein citosolic cu formarea unui complex M-Pr;


12/17

- Aceste complex inhib calcineurin-fosfatazaceea ce conduce la scderea sintezei decitokine: IL-2,IL-3,IL-4,IFN-i TNF-.

- Se absoarbe lent i incomplet pe cale oral;- Se metabolizeaz sub aciunea CYP3A;- Prin metabolizare se pierde efectul imunosupresiv;- Se excret ndeosebi prin bil i fecale;- Este indicat n transplantul de rinichi,ficat i inim i n bolile autoimune de mai sus;- n combinaie cu prednisonul doza poate fi redus la ;- Se poate asocia cu tacrolimus;- Efecte adverse: nefrotoxicitate (75 % din bolnavi), HTA,hiperglicemie,

hipelipidemie,afectarea ficatului ,hirutism,hiperplazie gingival;

IMUNOMODULATOARE- Interaciuni medicamentoase multiple;- Unele deprim CYP (cresc concentraiile de ciclosporin): blocante ale canalelor de

calciu (verapamil,nicardipin),antibiotice (eritromicina), antimicotice(fluconazol,ketoconazol),inhibitori de HIV-proteaz (indinavir) i alte medicamente(metilprednisolon,alopurinol,metoclopramid);

- Altele stimuleaz CYP: antibiotice (nafcilina,rifampicina),antiepileptice(fenitoina,fenobarbital) i altele (octreoctidul,ticlopidina);

2.TACROLIMUS (PROGRAF)

- Este un antibiotic macrolidic;- Acioneaz prin inhibiia calcineurin-fosfatazei;- Se poate administra pe cale oral i iv;- Farmacocinetica prezint variaii individuale mari;- Se metabolizeaz sub aciunea CYP 3A,se elimin major prin materiile fecale;- Are aceleai indicaii ca i ciclosporina n cazul transplantului; IMUNOMODULATOARE- Dozele sunt mai mari n cazul copiilor;- Efecte adverse: nefrotoxicitate,afectare nervos-central (tremor,cefalee, tulburri

motorii,convulsii)tulburri GI,HTA,hiperK+,hiperGlic i DZ;

- Deprim funcia celulelor beta-insulare pancreatice;


13/17

- Risc crescut de infecii i cancere secundare (la fel ca i n cazul altor imunosupresive);- Nefrotoxicitatea este mult mai mare n cazul folosirii mpreun cu ciclosporina;- Interaciunile medicamentoase sunt aceleai (CYP3A);

II.Medicamente antiproliferative i antimetabolii

1.SIROLIMUS (RAPAMUNE

)

- Se mai numete Rapamycina;- Este o lacton ciclic de dimensiuni mari;- Se extrage din Streptomyces hygroscopicus; IMUNOMODULATOARE- Inhib activarea LT i sinteza IL-2,activarea receptorilor pentru factori de cretere ai LT;- Sirolimus se leag de o protein i rezult un complex;- Complexul astfel format se leag de o protein-kinaz (mammalian target of

rapamycin,mTOR),enzim esenial pentru ciclul celular;

- Este mpiedicat trecerea din faza G1 n faza S;- Se absoarbe rapid pe cale oral ,se leag 40 % de albumina plasmatic;- Se metabolizeaz sub aciunea CYP3A4;- Este indicat pentru prevenirea respingerii grefei,n asociere,cu inhibitori de calcineurin-

fosfataz i glucocorticoizi;

- Efecte adverse: crete Colest i TG (proprional cu doza) la cei cu transplant renal;- Alte efecte adverse: deprimarea mduvei hematogene (anemie,L-penie,T-

penie),hipo/hiper K1+,febr i tulburri GI;

IMUNOMODULATOARE- Vindecarea plgilor se face cu ntrziere;- Crete riscul de infecii i neoplasme (limfoame,mai ales);- Se recomand profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis carinii i a infeciei cu CMV;- Nu se va administra concomitent cu ciclosporina;- Interaciunile medicamentoase sunt multiple (CYP3A4);- Dozele iniiale sunt de 1 mg/m2/zi,la cei peste 13 ani i care au sub 40 de kg;

2.EVEROLIMUS

- Este nrudit structural cu sirolimus,are aceleai indicaii clinice;


14/17

- Farmacocinetic se comport diferit;- Toxicitatea i interaciunile medicamentoase sunt similare cu ale sirolimus;- Accentueaz toxicitatea renal n asociere cu inhibitori de calcineurin-fosfataz; IMUNOMODULATOARE

3.AZATIOPRINA (IMURAN

)

- Este un antimetabolit purinic,derivat imidazolil al 6-mercaptopurinei (6-MP);- Se transform n 6-MP sub aciunea glutationului;- Ulterior d natere la metabolii precum 6-Tio-IMP (inozin monofosfat) 6-Tio-GMP

6-Tio-GTP,care se incorporeaz fraudulos n ADN;

- n final este inhibat proliferarea celular i sunt alterate o serie defunii ale limfocitelor;- Se absoarbe bine pe cale oral;- Se metabolizeaz prin oxidare i metilare n ficat i/sau eritrocite;- Azatioprinaprimul imunosupresiv folosit n transplantul renal (1961);- Este indicat ca adjuvant n prevenirea rejetului de gref i n cazurile severe de

poliartrit reumatoid;

- Efecte adverse: deprimarea mduvei hematogene,hepatotoxicitate,alopecie, tulburri GI; IMUNOMODULATOARE- Risc crescut de infecii (varicela,VH simplex) i neoplazii;- Se vor evita inhibitori de xantin-oxidaz precum allopurinolul;- Xantin-oxidaza degradeaz metaboliii azatiprinei;- Dac se asociaz cu allopurinolul dozele de azatioprin vor fi reduse (25 -33 %);- Cel mai bine s nu se asocieze aceste medicamente;

4.MICOFENOLATUL MOFETIL (CELLCEPT

)

- Este un promedicamentse transform prin hidroliz n acid micofenolic (MPA);- MPA inhib selectiv,necompetitiv i reversibil inozin monofosfat

dehidrogenaza(IMPDH);- IMPDH asigur sinteza de novo a guaninei;- MPA inhib unele funcii limfocitare sinteza Ac,adeziunea i migrarea L;- MPA sufer procesul de glucuronoconjugare ,apoi se excret renal; IMUNOMODULATOARE


15/17

- Este indicat pentru prevenirea rejetului de gref n asociere cu glucocorticoizi i inhibitoride calcineurin-fosfataz;

- Nu se asociaz cu azatioprina;- Efectele adverseconstau n tulburri hematologice i GI leucopenie,diaree,voma;- Interaciuni medicamentoase: antiacidele i scad absorbia,colestiramina afecteaz

circuitul E-H,aciclovirul i ganciclovirul interfereaz cu secreia tubular aglucuronidului MPA etc;

5.ALTE ANTIPROLIFERATIVE I CITOTOXICE

- Foarte multe anticanceroase citotoxice au aciune imunodeprimant;- Ciclofosfamida (CYTOXAN),talidomida,clorambucilul (LEUKERAN) i

metotrexatul (MTX);

- MTXtratamentul respingerii de gref,poliartrita reumatoid,psoriazis i unele forme decancer (neoplazii);

IMUNOMODULATOARE- Ciclofosfamida i clorambucilul sindromul nefrotic la copil,multe afeciuni maligne;- Ciclofosfamidaforme severe de LES,alte vasculite,precum ,granulomatoza Wegener;

III.Glucocorticoizii

- Hormoni glucocorticoizisecretai de CSR (corticosuprarenal);- Principalele efecte: antiinflamatoare,imunosupresive,antialergice ;- Hidrocortizonul (cortizolul),cortizonul,prednisonul,metilprednisolonul,

triamcinolonul,dexametazona i betametazona;

- Cele mai folosite sunt prednisonul i metilprednisolonul;- Sunt indicai singuri/asociere n bolile autoimune i n prevenirea respingerii grefelor de

transplant;

- Sunt benefici pentru combaterea inflamaiei ce acompaniaz transplantul (asocieri cuciclosporina);

IMUNOMODULATOARE- Indicaii terapeutice: boli autoimune (poliartrita reumatoid,LES,psoriazis idermatomiozita);

- Astmul i alte afeciuni alergice;- Boala inflamatorie intestinal (ileita terminal = boala Crohn i rectocolita ulcerativ);- Afeciuni inflamatorii oftalmologice,afeciuni hematologice autoimune;


16/17

- Puseurile acute ale SM;- Glomerulonefrit;- Trombocitopenia idiopatic;- Anemia hemolitic;- Polimialgia reumatic;- Efecte adversemai ales n administrare cronic ntrzierea creterii la copii,necroza

osoas,cataract,HTA,suprainfecii,ulcere GI,hiperglicemie i chiar diabet zaharatsteroidic,osteoporoz etc.;

IMUNOMODULATOARE- Pe termen scurtn administre acut sunt foarte bine tolerai;- De exemplu,metilprednisolonul,pe cale iv,n doze foarte mari,este foarte eficace n

respingerea acut a grefei i n puseurile acute ale unor boli autoimune (SM);- Acioneaz asupra unor receptori intracelulari,consecutiv ,scad producia de IL-1 i IL-6

(citokine proinflamatoare) i inhib activareaLT citotoxice;scade i chemotactismulmonocitelor i neutrofilelor;

- Deprim mai ales imunitatea celular;IV.Anticorpii folosii ca imunosupresoare

1.GLOBULINA ANTI-TIMOCITAR

- Imunoglobulin purificat obinut din serul hiperimun de la cai;- Imunizarea serului de cal se face prin injectarea repetat de limfocite provenite din

timusul uman;

- Este indicat singur sau n combinaie cu azatioprina i corticosteroizii n IMUNOMODULATOARE

Profilaxia respingerii grefei renale;

2.MUROMONAB-(CD3)

- Este o IgGpurificat = anticorp monoclonal;- Se obine prin imunizarea oarecelui;- Este indicat n prevenirea rejetului de gref hepatic i renal;- mpiedic activarea LT prin legarea de o glicoprotein CD3 de pe suprafaa LT;- Efecte adverse:febr,edem pulmonar,cefalee,vom fenomene anafilactice;

3.DACLIZUMAB


17/17

- Este o IgG ce acioneaz antagonist asupra receptorului CD25 al IL-2;

- Efectul imunosupresiv se datoreaz mpiedicrii activrii limfocitelor;

- Este indicat n prevenirea respingerii grefei renale;

- Se asociaz cu ciclosporina i glucocorticoizii;

4.RITUZUMAB

IMUNOMODULATOARE- Acioneaz printr-un efect litic asemntor complementului;- Se leag de receptorul CD20 de pe limfocitele B normale sau maligne;- Este indicat n recderile din limfoame non-Hodgkiniene;

5.INFLIXIMAB,ETANERCEPT I ADALIMUMAB

- mpiedic legarea TNF- de receptorii acestuia;- Sunt suprimate citokine precum IL-1 i IL-6 cu rol n migrarea i activarea leucotitelor;- Infliximabbola Crohn i poliartrita reumatoid;- Etanerceptpoliartrita reumatoid la adult i artrita reumatoid juvenil;- Adalimimabpoliartrita reumatoid;

Imunomodulatoare - Farmacologie

Documents

Transcript of Imunomodulatoare - Farmacologie