Imunologie curs 11

Hipersensibilitatea de tip IIDefiniţie: orice hipersensibilitate imediată se datorează factorului antigenic declanşat pe membrana

celulei somatice non-APC, antigen faţă de care se eliberează Ac citotoxici, urmând distrugerea celulei din ţesutul ţintă: reacţie citotoxică.

Etape:1. Declanşarea cascadei complementului pe calea clasică2. Generarea locală a unui proces inflamator acut3. ADCC (citotoxicitate celulară anticorp-dependentă)

Declanşarea cascadei complementului pe calea clasicăPe membrană se află: Ag ataşate (mai rar) şi constitutive(frecvent), se mai află receptorii pentru Ac

IgG, deci se formează complexe imune. Mai există pe membrană şi C1q care este recunoscut de complexele Ag-Ac pe membrană, astfel fixează C1r şi C1s şi se activează cascada complementului; C3

convertaza acţionează asupra C3, rezultă C3a şi C3b. C3b se depozitează pe membrană şi opsonizează. Se depun de o parte şi de alta a complexelor imune.

C3b este recunoscut de macrofagele intratisulare şi debutează activarea acestora, astfel C5 convertaza acţionează asupra lui C5 şi îl clivează în C5a şi C5b, care formează MAC (vezi cursul de complement), se inseră în membrana celulelor ţintă şi distrug celula prin liză osmotică.

Nu toate celulele pe suprafaţa cărora se activează complementul pot fi distruse per prima, astfel se deosebesc două categorii de celule:

1. celule anucleate ce nu rezistă activării complementului, pot fi distruse per prima, nu dispun de mecanisme reparatorii ale membranei (eritrocite, trombocite).

2. celule nucleate, ce rezistă la acţiunea distrugătoare a complementului deoarece dispun de mecanisme reparatorii ale membranei (au sinteza proteică crescută)

Generarea locală a unui proces inflamator acutProcesele inflamatorii acute favorizează net distrugerea celulelor nucleate, care este declanşată ca

urmare a eliberării anafilatoxinelor (C3a, C5a). Odată eliberate stimulează mastocitele şi bazofilele, acestea dispun de mecanisme speciale pentru C3a şi C5a şi eliberează mediatori preformaţi (mai ales histamină), ulterior ajungând şi la mediatori de neoformaţie(de novo).

Au acţiune vasomotorie: histamina este vasodilatator, creşte permeabilitatea vasculară, are acţiune de scurtă durată. Vasodilataţia este menţinută şi accentuată şi prin eliberarea de CK şi IL produse de macrofagele ce s-au activat în etapa anterioară: IL1(forma solubilă), TNF acţionează pe celulele endoteliale locale, crescând intens activitatea ciclooxigenazei endoteliale, se face producţie crescută de PG2 şi prostacicline (cu efecte vasodilatatoare de lungă durată).

PAF şi LT au şi ele efecte vasodilatatoare.Vasodilatatoarele aduc un flux mare de celule ce aderă (mai ales leucocitele) la endoteliul vascular.IL şi TNF favorizează foarte mult aderarea celulelor la endoteliu, cresc expresia de LFA, pe

membranele leucocitelor, şi de ICAM pe membranele celulelor endoteliale.Celulele trec prin diapedeză în ţesutul antigenic, datorită unor factori chemoatractanţi: C3a şi C5a cu

efect chemoatractant pe monocite şi neutrofile, LT B4 cu efect chemoatractant pentru leucocite, IL1 cu efect pe celulele K. Astfel se constituie un infiltrat celular proinflamator. La contactul neutrofilelor, celulelor Killer, macrofagelor cu celulele ţintă se declanşează etapa a treia.

1

Imunologie curs 11

ADCC (citotoxicitate celulară anticorp-dependentă)Celulele proinflamatorii distrug celulele ţintă parcurgând câteva etape:

Recunosc ţintele celulare prin recunoaştere imunologică nespecifică, diferită de la o celulă la alta. Neutrofilele: după complexele imune existente pe suprafaţa lor, ele dispun de receptori

FCR Celulele Killer: după complexele imune, au pe suprafaţa lor CD16 (FCR3) Macrofagele: prin recunoaşterea complexelor imune (FCR) şi prin contact cu celulele

ţintă prin C3b depozitat pe membrana şi receptorii pentru complexul CR Celulele efectorii se activează metabolic şi elaborează unii mediatori citotoxici prin care

distrug ţintele celulare.Neutrofilele se degranulează şi eliberează enzime, ele mai produc cantităţi crescute de radicali liberi

de oxigen ce distrug membranele celulelor ţintă. Celulele Killer eliberează perforină. Macrofagele se degranulează şi eliberează enzime şi secretă cantităţi mari de radicali liberi de oxigen.

Cele trei etape sunt parcurse integral sau nu în funcţie de locul reacţiilor:1. intratisular: parcurg integral etapele2. intracirculator: doar etapele 1 şi 3

Anticorpii de tip M sau G citotoxici de obicei pot declanşa 2 mecanisme cu potenţial citotoxic: pot declanşa cascada complementului sau pot media desfăşurarea ADCC.

Mecanismele generării Ac citotoxiciSunt rezultatul unor RIU de tip imunizări, care, în funcţie de originea Ag, sunt de două tipuri cu

două mecanisme de generare a Ac:1. Alloimunizare: dau Ac citotoxici datorită declanşării RIU faţă de celule provenite din

ţesuturi străine, de două categorii:a) celule din ţesuturi allogene: aparţin unor indivizi diferiţi ce fac parte din aceeaşi specie;

sunt celule non-self doar că exprimă pe suprafaţa lor haplotipuri diferite de MHC.b) celule xenogenice ce aparţin unor indivizi diferiţi ce fac parte din specii diferite.Exemplu alloimunizare: posttranfuzională, fetomaternă, posttransplant.

2. Autoimunizarea: Ac citotoxici ce apar datorită unui RIU faţă de propriile ţesuturi, secundari ruperii toleranţei imune faţă de celulele self.Exemple: anemie hemolitică autoimună, LED, scleroză în plăci, miastenia gravis.

Alloimunizarea posttransfuzionalăSe datorează transferului prin transfuzii de sânge total a unei mase eritrocitare de grup sanguin

incompatibil. Eritrocitele donor au alte specificităţi Ag decât cele ale primitorului.Importanţa grupei sanguine:ABO dau majoritatea reacţiilor posttransfuzionale, este o grupă completă ce este formată din Ag

eritrocitar specific pentru fiecare grupă, şi Ac specifici sau aglutinine.Ag de grup ABO sunt formate din carbohidrat de bază ce intră în structura tuturor Ag ABO, un

zaharid terminal, prin care Ag diferă între ele.Inserţia zaharidului terminal se face prin activarea a trei glicozil transferaze (codate pe cromozomul

9); se activează seriat în procesul de maturare a Ag ABO ce se termină în perioada neonatală şi începe în perioada embriofetală.

2

Imunologie curs 11

În perioada embriofetală eritrocitele prezintă pe membrană Ag I (iniţial) format din patru carbohidrate:

Figura reprezintă carbohidratul de bazăNAGA = N-acetil-galactozamină

Ag I este o structură total non-imunogenăO foarte mare parte din ele (mai puţin de 5%) rămân nemodificate în procesul de maturare, iar 95%

suferă modificări succesive sub acţiunea glicozil-transferazei spre vârful perioadei fetale. Mai intră în acţiune şi gena H de pe cromozomul 9 şi se activează fucozil-transferaza ce inseră la galactoza terminală un rest de fucoză, Ag H caracteristic pentru grupul sanguin O (45%).

Ag H este structură non-imunogenă.

La cei cu alte grupe de sânge, Ag H suferă alte modificări:Prin intrarea în funcţie a genei A (cz. 9), se activează galactozamin transferaza şi se inseră la

galactoza terminală încă un rest NAGA şi dă grupul sanguin A. Ag A este o structură intens imunogenă (40% din populaţie).

Prin intrarea în funcţie a genei B se transferă un rest galactozil (prin activarea galactozil transferazei codată de cz 9), formându-se grupa B (10% din populaţie), cu Ag B ca structură intens imunogenă.

Pentru grupa AB se activează atât gena A cât şi gena B şi se vor alipi la Gal terminală atât restul de NAGA cât şi cel de Gal, cu frecvenţă de mai puţin de 5% din populaţie.

3

Glu-Gal-NAGA-Gal

Glu-Gal-NAGA-Gal Gal

Fucoză

Glu-Gal-NAGA-Gal NAGA

Fucoză

Gal

Glu-Gal-NAGA-Gal NAGA

Fucoză

Imunologie curs 11

Distribuţia Ag ABO este largă în organism, sunt bine reprezentate pe suprafaţa eritrocitelor, sunt şi pe membrana leucocitelor, plachetelor, mari majorităţi a celulelor somatice (rinichi, tub digestiv, plămân, cord) .

Pentru practica transplantului şi a transfuziilor sunt importante aglutininele, Ac de un anumit tip, elaboraţi pentru a face faţă toleranţei faţă de propriile eritrocite şi non-toleranţei faţă de cele non-self.

1. La organismul normal nu se sintetizează Ac faţă de propriile Ag2. La organismul normal se elaborează Ac numai faţă de grupul sanguin absent sau nemodificat

genetic: Ag A prezintă Ac anti B Ag B prezintă Ac anti A Ag H prezintă Ac anti A anti B Ag AB nu are anticorpi

Schema tolerabilităţii între cele 4 grupe sanguine:

Grupa AAc α BAg A

Grupa 0 Grupa ABAc α A Ag AAc α B Ag B

Grupa BAc α AAg B

Tolerabilitatea este relativă.Exemplu: transfuzie sânge de grupă O la grupă A: se transferă eritrocitele şi Ac anti B şi anti A,

sunt bine primite, dar sunt mari imunogene, dacă vor recunoaşte Ag A dau o reacţie citotoxică şi imunoliză.

La organismul normal riscul de imunoliză este redus deoarece: Titrul de Ac α A sau α B este foarte redus Ac α A sau α B în organismul primitor scade şi mai mult parte din Ac sunt deviaţi de la contactul cu hematiile fiind cuplaţi cu Ag de pe celulele

somaticeRiscul devine maxim când se donează sânge de la donatori periculoşi: politransfuzaţi, gravide.Gravida: are grupa O şi Ag H, Ac α A, Ac α B, iar fătul are grupa A. La naştere trece un mic număr

de hematii din circulaţia fetală în circulaţia maternă şi dă un RIU destul de intens mult după naştere, generându-se Ac α A sintetizaţi de novo, deci creşte concentraţia de Ac α A la mamă. Dacă se face o transfuzie către un subiect de grupă A, eritrocitele de grup sanguin O sunt foarte bine tolerate, dar plasma are o concentraţie crescută de Ac α A, o mare parte au contact cu Ag A al primitorului şi se declanşează cascada complementului ce va distruge o mare parte din eritrocitele primite.

Anticorpii α A sau α B pot fi naturali sau imuni. Anticorpii α A/B naturali sunt IgM, sunt prezenţi permanent în circulaţie şi în concentraţii

mici, nu traversează placenta, activează cascada complementului sau aglutinează în special la temperaturi mai joase (se mai numesc şi Ac la „rece”).

anticorpii α A/B imuni apar numai episodic, ca urmare a unei stimulări Ag cunoscute, sunt din clasa IgG, traversează placenta, activează cascada complementului, când există, se află mereu în concentraţii foarte mari.

4

Imunologie curs 11

Cele două tipuri de Ac sunt implicate în generarea de reacţii citotoxice posttransfuzie, de obicei la subiecţii care primesc fie transfuzii compatibile de la donatori periculoşi sau transfuzii incompatibile.

Etapele reacţiilor citotoxice1. Aglutinarea eritrocitelor

ale donorului, dacă transfuzia este incompatibilă ale primitorului dacă transfuzia este de la donatori periculoşi există aglutinări preluate de celulele SREE (sistemul reticulo-endocitar) şi distruse prin

hemoliză extravasculară.2. Menţinerea sau agravarea anemiei posthemoragice acute duce la hipoxie tisulară, dacă este

prelungită duce la apariţia de leziuni minime endoteliale3. Activarea cascadei complementului duce la eliberarea în circulaţie de anafilotoxine ce stimulează

difuz macrofagele perivasculare şi bazofilele intravasculare, deci se eliberează în circulaţie mediatori pre-neo-formaţi şi duce la vasoplegie generalizată periferică, colaps sever, scăderea circulaţiei periferice şi hipoxie se va afecta în primul rând rinichiul prin ischemie renală, apare insuficienţa renală acută, iar dacă se menţine duce la necroza paranchimului renal.

4. Distrugerea eritrocitelor pe suprafaţa cărora s-a activat complementul se face prin hemoliză intravasculară, se eliberează tromboplastină şi se declanşează coagularea pe cale extrinsecă ce duce la CID(coagulare intrinsecă diseminată)

5. Leziunile endoteliale activează factorul XII, sa declanşează coagularea pe cale intrinsecă6. Macrofagele şi bazofilele secretă PAF, TX A2 ce stimulează trombocitul şi duce la CID prin trombi.

Alloimunizarea în sarcinăEste declanşată de Ag aparţinând grupelor Rh. Grupa Rh este o grupă incompletă, are doar un Ag

specific de grup Rh. În condiţii obişnuite Ac naturali anti Rh nu există. Dacă apar apar numai imuni.

Ag Rh C D E

5 3

Sunt sintetizaţi prin gene de pe cromozomul 1, unde există 3 gene, dintre cele 3 locusuri predominant este cel al genei D. Există mai multe posibilităţi de recombinare: CDe duce la Ag Rh 1, cDe duce la Ag Rh 2, cde duce la grup Rh –, fără Ag.

Ag Rh 1, Rh 2 se află strict pe membranele eritrocitare şi sunt intens imunogene. Ac anti Rh, când există, sunt numai Ac imuni, deci există pe perioade limitate de timp şi în concentraţii crescute, au un pronunţat caracter citotoxic şi acţionează asupra unei singure celule ţintă: eritrocitul.

La gravidele Rh –, purtătoare de făt cu Rh +: La travaliu, eritrocitele Rh + trec în circulaţia maternă, declanşează post partum un RIU cu

elaborare de Ac α Rh, de tip Ig G, în concentraţii crescute, ce rămân pe perioade lungi de timp şi pot trece placenta.

Dacă în aceeaşi perioadă survine o a doua sarcină, Ac trec în organismul fetal şi dau reacţii Ac-Ag ce duce la hemoliză intravasculară fetală ce va scade foarte mult numărul de eritrocite şi va duce la apariţia unei anemii cu hipoxie severă în ţesuturile fetale şi stimularea secreţiei de eritropoetină.

Dacă este la vârstă mică (fătul), afectează hematopoeza extramedulară, dacă este la vârstă mare afectează măduva spinării; dă reticulocitoză, precursori eritroblastici nucleaţi.

Compensarea nu este eficientă deoarece hematiile sunt foarte slab încărcate cu hemoglobină de tip Hb F, incapabilă să transporte oxigenul şi duce la decompensare cardiacă şi edem, hidraps fetal şi exitus in utero.

După hemoliză duce la hiperbilirubinemie indirectă, nu poate fi conjugată, rămâne în circulaţie şi fiind liposolubilă se depune în SNC provocând leziuni ale nucleilor de la baza creierului şi icter nuclear.

5