Posibilitatea aparitiei icterului este mai mare la nou-nascut decat la alte varste.

Din Hem, prin metabolizare, se formeaza bilirubina indirecta (neconjugata, BI). Daca este sintetizata in exces si nu poate fi preluata suficient de celula hepatica, BI se acumuleaza in ser.

A.BILIRUBINA INDIRECTA (neconjugata, bi)Este liofilica si nu ajunge in urinaTraverseaza placenta, bariera hematoencefalica si membrana hepatocitului daca nu este legata de albumina (“bilirubina libera”)In viata intrauterina BI traverseaza placenta si este metabolizata de ficatul matern. Ficatul fatului nu metabolizeaza BI si astfel fatul nu are BD.Ca urmare, la nn avem sinteza crescuta de BI si capacitate scazuta a ficatului de a prelua BI pentru glucuronoconjugare.

C3 ICTERUL NEONATAL

B.Bilirubina directa (conjugata, bd)

Este hidrosolubila; ajunge cu usurinta in urina.

La nn nu toata BD care ajunge in intestin este convertita in urobilinogen si stercobilina (ca la copilul mai mare). Acest lucru se datoreaza absentei florei intestinale la nn alimentat in principal natural.

O parte din BD este reconvertita in BI la nivel intestinal, fiind reabsorbita in circulatia entero-hepatica si ajungand in sange, unde creste si mai mult BI.

Acest mecanism apare in stari patologice, cu stagnarea in intestin a continutului gastro-duodenal, dar si in icterul asociat alimentatiei naturale.

CICLUL ENTEROHEPATIC AL BILIRUBINEI

Hemoglobina (nucleul hem)

Bilirubina libera (indirecta)

Bilirubina legata de albumina

Captare (ligandina)

Bilirubina nelegata cu afinitate Conjugare

pentru fosfolipide membranare HEPATOCIT (UDP glicuroniltransferaza)

Excretia biliara

Bilirubina conjugata (directa)

reabsorbtie

Urobilinogen

INTESTIN

Stercobilina

URINI SCAUNE

TOXICITATEA BILIRUBINEICea mai mare parte din bilirubina circulanta este legata de proteine plasmatice (albumina).

Toxicitatea tine de fractia nelegata care are afinitate pentru fosfolipidele membranare si care traverseaza bariera hematoencefalica.

Nivelul bilirubinei nelegate depinde de concentratia de bilirubina neconjugata si de nivelul de albumina.

Riscul major il reprezinta encefalopatia hiperbilirubinemica sau icterul nuclear (leziuni ireversibile ale nucleilor gri centrali si ale nucleilor unor nervi cranieni); sechelele se manifesta sub forma de coreoatetoza si surditate.

Nivelul bilirubinei nelegate poate creste datorita cresterii permeabilitatii hematoencefalice sau separarea ei de albumina.

Factori ce cresc toxicitatea bilirubineiFactori ce cresc permeabilitatea hematocerebrala: Prematuritatea Infectia Acidoza Hipoxia Deshidratarea, hiperosmoloaritatea Hipotermia Hipoglicemia

Factorii ce cresc fractia bilirubinei nelegate: Hipoalbuminemia Medicamente care o separa de albumina: paracetamol, oxacilina,

indometacin, furosemid, medicamente conservate cu benzoat, emulsii lipidice intravenoase.

Nivelul bilirubinei libere cu potential neurotoxic:

Nivelul bilirubinei libere peste 20 mg/dlNivelul bilirubinei este peste 22mg/dl in caz de icter

hemoliticNivelul bilirubinei nelegate peste 1,5 mg/dl

DIAGNOSTIC1. CONFIRMAREA ICTERULUI

Icterul este vizibil clinic la un nivel al bilirubinei mai mare de 4mg/dl; coloratia se extinde in sens craniocaudal (un icter intens se intinde pana la plantele piciorului).

Hiperbilirubinemia se controleaza prin dozarea sanguina al bilirubinei totale si conjugate sau prin masurarea optica cu ajutorul unui bilirubinometru transcutanat.

2. DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC

Majoritatea icterelor neonatale sunt cu bilirubina libera, confirmate prin:

Absenta incompatibilitatii ABO si Rh: grupe sanguine si RAI la mama, testul Coombs la copil;

Absenta semnelor biologice de hemoliza: NFS si reticulocite.

3. DIAGNOSTICUL CLINICIcterul apare la sfarsitul primei saptamani de viata, urinile sunt colorate iar scaunele mai mult sau mai putin decolorate.

Pentru diagnostic sunt necesare:

examene biologice care confirma colestaza (hiperbilirubinemia predominant conjugata, cresterea fosfatazei alcaline si a GGT), o eventuala citoliza asociata care poate pleda pentru o hepatita (cresterea TGO si TGP) si o scadere a factorilor de coagulare;

ecografie abdominala care poate arata un obstacol sau o dilatare a cailor biliare, semnificand un obstacol extrahepatic; absenta veziculei biliare poate orienta catre o atrezie a cailor biliare.

Prezenta scaunelor decolorate orienteaza catre originea extrahepatica sau mixta a colestazei;daca ecografic nu se remarca o dilatare a cailor biliare, poate sugera o atrezie a cailor biliare extrahepatice.

Diagnosticul este urgent pentru a institui o derivatie biliodigestiva.

Atunci cand scaunele sunt mai putin decolorate si ecografia hepatica normala, se suspicioneaza o colestaza de origine intrahepatica.

Diagnosticul colestazei neonatale este complex, necesitand explorari speciale, inclusiv o biopsie hepatica.

TRATAMENThepatita neonatala: tratament suportiv si simptomatic: prednison, fenobarbital (amelioreaza fluxul biliar), vitamina K, produse dietetice cu MCT, lipide vegetale, supliment de calorii.

atrezia de cai biliare:

- tratament chirurgical in primele 2-3 luni de viata, inaintea instalarii cirozei biliare.

atrezia de cai biliare pentru ciroza biliara:

- transplant hepatic.

Ictere cu bilirubina libera (neconjugata, indirecta)

A. Icterul fiziologicApare dupa 2 zile de viata si dispare in 1-2 saptamani; este putin intens (sub 17 mg/dl).

Agravarea icterului prin cresterea ciclului enterohepatic apare in caz de subalimentatie.

Nou-nascutul prezinta in primele zile de viata o hiperbilirubinemie tranzitorie: - productie crescuta de bilirubina, de 2-3 ori mai mare decat la adult; - imaturitatea hepatica: diminuarea captarii bilirubinei de catre hepatocit (deficit in ligandina); deficit de UDP-glicuroniltransferaza. - cresterea ciclului enterohepatic al bilirubinei: absenta florei bacteriene nu permite transformarea bilirubinei conjugate in urobilinogen, aceasta fiind reabsorbita si deconjugata; inapetenta si absenta tranzitului intestinal favorizeaza ciclul enterohepatic.

Caracteristicile icterului fiziologic:icter cu bilirubina conjugata (directa)

debut dupa primele 24 de ore si disparitie dupa 1-2-3 saptamani

nivelul maxim al bilirubinei nu depaseste 17 mg/dl

absenta unui singur criteriu poate ridica problema unui icter patologic

apare la 25-50% dintre nn la termen si la 95% dintre prematuri , la care si evolutia este mai prelungita.

Este exclusiv cu BI crescuta si cu urini normocrome

Tratament:

Nu este necesar.

Se pot folosi adjuvante pentru formele prelungite de icter sau cu valori mari ale bilirubinei : Fenobarbital 5-8 mg/kg/zi → actioneaza ca inductor enzimatic la nivel hepatic (stimuleaza sinteza de UDPGT la nivelul reticulului endoplasmatic →favorizeaza conjugarea bilirubinei).

B. Icterul la prematuri

Icterul este mai frecvent, mai intens si mai periculos datorita:

importantei imaturitati hepatice

nivelului scazut al albuminei

cresterii permeabilitatii barierei hematocerebrale.

Nivelul bilirubinei libere potential toxice este cu atat mai mic cu cat prematuritatea este mai mare.

C. Icterul la laptele matern

Apare la 1-3% din copiii hraniti la san, incepand din ziua 5-6 de viata persistand pe durata alaptarii.

Este benign, nu contraindica alaptarea, bilirubina nedepasind 20 mg/dl.

Icterul diminua dupa intreruperea alaptarii timp de 3 zile sau prin incalzirea laptelui matern la 60ºC.

Laptele matern are o activitate crescuta a lipoprotein lipazei, care elibereaza acizi grasi in exces inhiband glicuronoconjugarea.

Flora intestinala a sugarului alimentat natural se dezvolta mai lent; ca urmare, nu va fi convertita suficienta BD in urobilinogen

Tratament:Se continua alimentatia naturala (lapte uman fiert si

administrat) + fenobarbital cateva zile;Inlocuirea alimentatiei naturale pentru cateva zile cu

formule speciale pentru nn+/- fototerapie.

D. Ictere hemolitice

Apar in primele 24 de ore de viata devenind rapid intense (un cordon ombilical galben semnifica o hemoliza cu debut antenatal).

Semnele de hemoliza sunt: anemia regenerativa cu reticulocitoza, eritroblastoza si hepatosplenomegalia.

1. Incompatibilitatile materno-fetale: Sunt primele cauze de icter hemolitic, cu test Coombs pozitiv

si urmatoarele incompatibilitati:

In sistemul Resus: imunizare anti-D si mai rar anti-C si anti-E

In sistemul ABO: imunizare A/O (copil de grup A si mama de grup O cu anticorpi anti A); icterul poate fi foarte intens chiar daca hemoliza este moderata.

In alte sisteme: Kell, Duffy, Kidd.

Etapele procesului de imunizare:

1. Imunizarea materna: prin proces de hemoragie feto-materna hematiile fetale trec transplacentar in circulatia materna, in momentul nasterii, in caz de avort si in cazul unei transfuzii de sange la mama Rh -, efectuata inainte de actuala sarcina.

2. Formarea de anticorpi antiD materni. Organismul matern devine sensibilizat la antigene D.

Daca anticorpii sunt de tip IgG – ei pot traversa placenta si pot ajunge la fat.

Daca sunt anticorpi de tip IgM – sunt molecule mari si nu traverseaza placenta.

3. Hemoliza hematiilor fetale: anticorpii materni (IgG), in titru mare, traverseaza placenta de la mama la fat si determina hemoliza imuna a hematiilor fatului inca din timpul vietii intrauterine.

Hemoliza imuna intrauterina fetala se caracterizeaza prin:BI produsa in cantitate mare este metabolizata de catre organismul

matern pana la nasterea fatului; Anemie hemolitica severa: IC, focare de eritropoeza extramedulara,

hepato-splenomegalie, eritroblastoza.Anticorpii materni persista in serul nn si intretin hemoliza timp de 6

saptamani.

Conditii pentru aparitia izoimunizarii Rh:

Mama Rh – cu fat Rh + (este conditia necesara dar nu si suficienta)

Doar 5-10% din cuplurile incompatibile in sistemul Rh dezvolta izoimunizare; 5-6 % din femeile Rh – dezvolta anticorpi anti D de tip IgG.

Daca mama si fatul nu sunt compatibili in sistemul ABO se poate ca hematiile fetale ajunse in circulatia materna sa fie imediat distruse de catre aglutininele de grup (α si β).

Manifestari clinice:

Depind de gravitatea izoimunizarii, severitatea simptomelor accentuandu-se la fiecare urmator copil.

Formele cele mai grave au debut intrauterin: avort tardiv, moartea fatului in utero, anasarca feto-placentara (hidrops fetal).

In anasarca feto-placentara: edeme generalizate prin IC de cauza anemica,sau prin

hipoproteinemie datorita afectarii hepatice.hepatosplenomegalie;paloare intensa.moartea survine rapid.

Manifestari postnatale:o sunt precoce cu icter si anemie.

Icterul din izoimunizarea Rh:

Are debut precoce, in primele 24 ore dupa nastere;

Se accentueaza rapid;

Se asociaza cu paloare;

+ hepatosplenomegalie: se datoreaza unor focare de eritropoeza extramedulara care incearca sa compenseze prin supraproductie distrugerea imuna excesiva a hematiilor fetale;

+ sdr. hemoragic (purpura trombocitopenica imuna).

Paraclinic:

Dispenzarizarea gravidelor→cunoasterea pacientelor Rh – cu partener Rh+, care vor fi testate serologic inaintea nasterii.

Daca anticorpii anti Rh sunt absenti la inceputul sarcinii, determinarile ulterioare se vor face la 18 si 20 de saptamani de sarcina, apoi lunar.

Se considera POZITIV un titru >1/16 la actuala sarcina sau un titru de 1/16 la o sarcina anterioara.

La nn cu risc de izoimunizare se determina in sangele recoltat din cordonul ombilical: Hb, Bilirubina.

Sunt considerate valori de alarma:

- Hb < 14g/dl

- Bb > 4 mg/dl

+ pentru hemoliza: reticulocitele > 6%.

In urmatoarele 24 ore: Hb scade sub 6-8 g/dl, BI creste cu peste 0,5 mg/dl/ora, cresc numarul reticulocitelor si al eritroblastilor

Tratament:

Metoda: Se folosesc tuburi cu lumina fluorescenta sau fibre optice

Copilul se va aseza dezbracat, cu ochii acoperiti

Se mentin libere fosele nazale

Se mentine constanta temperatura cutanata

Se va hidrata corespunzator

Exsanguinotransfuzia

Scopul: - corectarea anemiei;

• oprirea procesului hemolitic prin indepartarea anticorpilor hemolizanti de origine materna si a hematiilor fetale sensibilizate

• cresterea cantitatii de Bb legata de albumina;

• scaderea fractiunii libere a Bb.

Indicatie majora:

• icter cu debut precoce;

• icter cu Bb mai mare de 10-14 mg/dl la un prematur;

Indicatie absoluta:

• valori ale BI in prima zi de viata peste 20 mg/dl.

• se utilizeaza: sange proaspat ,Rh- si izogrup in sistemul ABO.

Volum de sange transfuzat: este de 2 ori masa sangvina a nn (160 ml/kg).

• Ritmul de schimb: 10-20 ml/priza pt. nn la termen; 5 ml/priza pt. prematur gr. III-IV; 10 ml/priza pt. prematur gr.II (se folosesc volume mici de sange pentru a nu suprasolicita aparatul cardio-vascular).

Cale de abord: cateter la nivelul venei ombilicale. Acesta se va pensa in perioadele cand nu se injecteaza sange (risc de embolie gazoasa).

• Obligatoriu: monitorizare temp, AV, FR.

Complicatii posibile: infectii, tulburari electrolitice, hemoragii, aritmii.

Alte metode de tratament:

• Fenobarbital- 5-8 mg/kg/zi;

• Imunoglobuline i.v. (500 mg/kg, 3 zile succesiv) – ↓ nivelul Bb ;

• Nastere inainte de termen prin operatie cezariana - evita trecerea suplimentara a anticorpilor de la mama la fat.

• Albumina umana – scade fractiunea libera a bilirubinei indirecte.

Profilaxia izoimunizarii Rh:

Se utilizeaza preparate de Ig specifice Rh.

Se adreseaza doar mamei

Se administreaza la 72 ore dupa evenimentul care a produs sensibilizarea, in doza de 1 ml Ig anti Rh (300 mg/ml).

Scop: prevenirea sensibilizarii Rh a femeilor Rh- care au venit in contact cu hematii Rh+:

- dupa accident transfuzional;

- in momentul primei nasteri;

- avort, sarcini ectopice, amniocenteza, biopsie placentara la mame Rh- cu copil Rh+.

2. Hemolize constitutionaleCea mai frecventa este maladia Minkowski-Chauffard care apare de la nastere, cu transmitere autosomal dominanta.

Exista un deficit in G6PD (uneori in piruvat-kinaza), cu transmitere legata de cromozomul X, nefiind simptomatica decat la baieti.

Hemoliza este agravata de numeroase medicamente.

3. InfectiiIcterul se datoreaza unei hemolize si hepatitei.

E. Ictere prin anomalii de conjugare a bilirubineiIcterul prelungit din hipotiroidie, datorat insuficientei functionale a glucuronil transferazei ; dispare sub tratament hormonal.

Maladia Gilbert (3-7% din populatie ) prezinta episoade recidivante de subicter, declansat de stres sau subalimentatie, dar la nou-nascut apar rar cu exceptia asocierilor cu o stenoza de pilor.

Maladia Crigler-Najjar (1/100000 nasteri) este o maladie genetica foarte rara datorata unui deficit profund al glicuroconjugarii (au fost descrise mai multe mutatii genetice ale glucuroniltransferazei).

Galactosemia

Tirosinemia

Ictere cu bilirubina conjugata sau mixta

Semnifica o colestaza neonatala a carei origine este jumatate intrahepatica si jumatate extrahepatica sau mixta.

Colestazele intrahepatice se datoreaza hepatitelor infectioase (bacteriene, virale-CMV).

Colestazele extrahepatice, dominate de atrezia cailor biliare extrahepatice, caracterizate prin scaune decolorate.

ICTER NEONATAL

Examen clinic: intensitatea icterului (extensie plantara), aspectul ficatului, semne de hemoliza, de colestaza, de infectie?

Bilirubina totala si conjugataGrupa sanguina a mamei si aglutinine neregulate

Grupa sanguina a copilului si testul CoombsNumarul de reticulocite

Examen clinic: intensitatea icterului (extensie plantara), aspectul ficatului, semne de hemoliza, de colestaza, de infectie?

Bilirubina totala si conjugataGrupa sanguina a mamei si aglutinine neregulate

Grupa sanguina a copilului si testul CoombsNumarul de reticulocite

ICTER CU BILIRUBINA LIBERA

Ecografie hepaticaEnzime hepatice, factori de coagulareAlte examene dupa contextul clinicHepatite infectioase (septicemia, infectie

urinara E.coli, hepatite virale, embriofetopatii)

Maladii genetice si metabolice (tirosinemia, galactozemia, deficit in cortizol, Niemann-Pick, mucoviscidoza, deficit in α-1antitripsina, maladia Byler)

Obstacole pe caile biliare: intrahepatice si extrahepatice (atrezie de cai biliare extrahepatice, chist al coledocului)

Sindromul bilei vascoase: colestaza secundara unei hemolize

Colestaza neonatala secundara unei anoxii hepatice perinatale

Ecografie hepaticaEnzime hepatice, factori de coagulareAlte examene dupa contextul clinicHepatite infectioase (septicemia, infectie

urinara E.coli, hepatite virale, embriofetopatii)

Maladii genetice si metabolice (tirosinemia, galactozemia, deficit in cortizol, Niemann-Pick, mucoviscidoza, deficit in α-1antitripsina, maladia Byler)

Obstacole pe caile biliare: intrahepatice si extrahepatice (atrezie de cai biliare extrahepatice, chist al coledocului)

Sindromul bilei vascoase: colestaza secundara unei hemolize

Colestaza neonatala secundara unei anoxii hepatice perinatale

ICTER CU BILIRUBINA CONJUGATA SAU MIXTA

HemolizaAnemie mai mult sau mai

putin marcanta si mai ales reticulocite crescute

Izo-imunizari (Resus, ABO, alte grupe)

Hemolize constitutionale (maladia Minkowski-chauffard, deficit in G6PD, deficit in piruvat kinaza)

InfectiiAccidente trasfuzionale

HemolizaAnemie mai mult sau mai

putin marcanta si mai ales reticulocite crescute

Izo-imunizari (Resus, ABO, alte grupe)

Hemolize constitutionale (maladia Minkowski-chauffard, deficit in G6PD, deficit in piruvat kinaza)

InfectiiAccidente trasfuzionale

Fara hemolizaIcter fiziologicFactori ce cresc

hiperbilirubinemia (foamea-, prematuritatea, resorbtia hematoamelor, poliglobulia, diabetul matern)

InfectiiIcter la laptele de mamaCauze mai rare

(hipotiroidie, stenoza pilorica, maladia Gilbert)

Cauze foarte rare (maladia Crigler-Najjar= deficit congenital in glucurotransferaza)

Fara hemolizaIcter fiziologicFactori ce cresc

hiperbilirubinemia (foamea-, prematuritatea, resorbtia hematoamelor, poliglobulia, diabetul matern)

InfectiiIcter la laptele de mamaCauze mai rare

(hipotiroidie, stenoza pilorica, maladia Gilbert)

Cauze foarte rare (maladia Crigler-Najjar= deficit congenital in glucurotransferaza)