Hipnotice

MEDICAŢIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Conf. Dr. MARIANA PALAGE

Chimie terapeutică

SUBSTANŢELE PSIHOTROPE

Substanţe ce acţionează asupra funcţiilor şi comportamentului psihic.

Clasificare:

Substanţe psiholeptice

◦ HIPNOTICE, SEDATIVE

◦ ANXIOLITICE

◦ ANTIPSIHOTICE

Substanţe psihoanaleptice

◦ ANTIDEPRESIVE

◦ PSIHOSTIMULENTE

Substanţe psihodisleptice

Substanţe medicamentoase

SEDATIV - HIPNOTICE

HIPNOTICE ŞI SEDATIVE Clasificare

În funcţie de structura lor:

• UREIDE CICLICE (derivaţi barbiturici)

• ureide aciclice: bromizoval

• derivaţi heterociclici

– derivaţi de piperidindiona

– derivaţi de fenotiazină

– derivaţi BENZODIAZEPINICI

– derivaţi cu STRUCTURI VARIATE

• aldehide

• săruri anorganice

HIPNOTICE ŞI SEDATIVE

UREIDE CICLICE

H

O

O

HO

N

N

- 2 ROH

H2N

CO

H2N+

COOR

COOR

H2C

1

2

34

5

6

HO

O

X

R1

R5'

R5

N

N

pKa = 4

Derivaţii 5,5 disubstituiţi: pKa-ul = 7.2 şi 8

Derivaţii la care şi hidrogenul din poziţia 1

este substituit pKa-ul = 8-8.3.

UREIDE CICLICE - Reprezentanţi

DCI (Sinonime) R1 R5 R5’ X

Barbital (Veronal), (Barbitalum Natricum

FR X)

H C2H5 C2H5 O

Fenobarbital (Luminal)

(Phenobarbitalum, Phenobarbitalum

Natricum FR X)

H C2H5 C6H5 O

Mefobarbital (Mebaral) CH3 C2H5 C6H5 O

HO

O

X

R1

R5'

R5

N

N


HO

O

X

R1

R5'

R5

N

N

H3C CH (CH2)2

CH3

CH3

CHCH2H3C


Amobarbital (Amital, Barbamil)

(Amobarbitalum Natricum

FRX)

H C2H5

O

Butabarbital (Butisol) H C2H5

O

Ciclobarbital (Cyclobarbitalum

Calcicum FR X)

H C2H5

O


HO

O

X

R1

R5'

R5

N

N

CH3

CH(CH2)2H3C

CH3

CH(CH2)2H3C

CH

CH3

CCH2C5

CH3

CH(CH2)2H3C


Pentobarbital H C2H5

O

Secobarbital H H2C=CH-CH2

O

Metohexital CH3 H2C=CH-CH2 O

Tiopental H C2H5 S

UREIDE CICLICE

Clasificare - după durata efectului hipnotic

• Cu durată scurtă de acţiune (3-6h)

– Ciclobarbital, Secobarbital

• Cu durată medie de acţiune (6-8h)

– Amobarbital, Butabarbital

• Cu durată lungă de acţiune 12h

– Fenobarbital

UREIDE CICLICE – Metode de obţinere

Obţinerea esterului malonic disubstituit

Acidul cloro-acetic

R5'

COOC2H5

C

COOC2H5

COOC2H5

C

COOC2H5

NaOC2H5R5

COOC2H5

CH

COOC2H5

R5'BrR5Br

COOC2H5

CH Na

COOC2H5

NaOC2H5H5C2OH/H3O+

H3O+KCN

COOC2H5

CH2

COOC2H5COOH

CH2

COOHCN

CH2

COOHCOOH

CH2

Cl

R5R5 Na

UREIDE CICLICE - Metode de obţinere

Obţinerea esterului malonic disubstituit

Cianura de benzil

1. H2O

2. H5C2OH

Na H5C2

- C2H5OH

+

COOC2H5

CN

CH

C6H5

C O

COOC2H5

C

COOC2H5

C6H5

COOC2H5

C

COOC2H5

C6H5

C2H5BrNaOC2H5

C6H5

CH2

CN

COOC2H5

CH

COOC2H5

C6H5

OCOC2H5

OCOC2H5

UREIDE CICLICE - Metode de obţinere

HO

O

R5'

R5

H

N

N

R5

R5'

O

O H

O

ONa

N

NH

H

OC2H5

OC2H5

+H5C2ONa

+ HCl

- NaCl

N

N

R5

R5'

O

O H

H

O

(1) (2)

(3) (4)

- 2H5C2OH

Obţinerea ciclobarbitalului

O

H

HO

O

N

N

H5C2 H5C2N

N

O

O H

H

O+ 2H2

UREIDE CICLICE

Proprietăţi fizico-chimice

• sunt substanţe solide cristaline albe sau slab gălbui

• insolubile în apă, solubile în alcool

• prezintă caracter acid

– monoacizi slabi, pKa-ul = 7.2 şi 8.4

– la pH-ul fiziologic se găsesc sub formă neionizată ceea ce favorizează absorbţia de la nivel gastric.

UREIDE CICLICE

Tautomerie lactam-lactimică

HO

O

XR5'

R5

N

N

N

N

R5

R5'X

O

OH

H

HH

N

N

R5

R5'

O

O H

X

H

N

N

R5

R5'X

O

O H

UREIDE CICLICE

Proprietăţi fizico-chimice

N

N

R5

R5'

R1

X

O

O H O

O R1

R5'

R5

N

N

X - Na

+NaOH

UREIDE CICLICE - Acţiune Sunt deprimante neselective ale SNC

◦ sedativ-hipnotică

◦ anticonvulsivantă

Sunt inductoari enzimatici

◦ determină reducerea hiperbilirubinemiei

◦ Modifică metabolismul

Efect analgezic slab

UREIDE CICLICE - Indicaţii

• Tratamentul de scurtă durată al insomniilor:

• Sedativ, în doze mici, administrat de 3 ori pe zi

Tratamentul convulsiilor (fenobarbitalul)

Premedicaţie preoperatorie

Asociat cu analgezice

UREIDE CICLICE - Reacţiile adverse

• Grave:

– dermatita exfoliativă şi sindromul Stevens-Johnsons

– deprimare respiratorie,

• osteopenie

• dependenţă

UREIDE CICLICE

Interacţiuni medicamentoase

• Anestezice generale inhalatorii (enfluran, halotan, etc.),

– efectele

– metaboliţii hepatotoxici sau nefrotoxici (metoxifluoranului).

• Chinidina, contraceptivele orale, ciclosporina, doxiciclina, digitalicele,

griseofulvina, glucocorticoizii, metronidazolul, mineralocorticoizii,

– efecte terapeutice

UREIDE CICLICE


• Anticoagulantelor (derivaţi de cumarină şi indan)

– Efectul

– La întreruperea terapiei cu barbiturice - sângerări

• Viaminele D

– efecte - dozele

• Inhibitorii anhidrazei carbonice osteopenia se evită asocierea.

UREIDE CICLICE


Carbamazepina, Fenitoina

◦ modificarea metabolismului monitorizarea dozelor

Derivaţii xantinici (aminofilina, teofilina, cafeine)

◦ antagonizează efectul hipnotic al barbituricelor

Alcoolul, antipsihoticele fenotiazinice, tioxantenice, unele antidepresive

(maprotilen)

◦ efectul depresiv al barbituricelor asupra SNC

UREIDE CICLICE

Forme farmaceutice

DCI Forme farmaceutice Indicaţii Doze

Amobarbital

Instalare efect 60

minute

Durată efect 6-8 h

Amital comprimate a

200 mg

Amobarbital comprimate

a 100 mg

Hipnotic Oral: 65-200 mg la

culcare

Sedativ Oral: 50-300 mg divizat

în mai multe prize/zi

Fenobarbital

Instalare efect 60

minute

Durată efect 8-12 h

Gardenal comprimate a

10 mg şi 100 mg; fiole

10% a 2 ml în

propilenglicol.

Hipnotic Oral: 100-320 mg la

culcare

Sedativ Oral: 30-120 mg în 2-3

prize.

Hiperbilirubinemie Oral: 30-60 mg de 3

ori/zi.

Ciclobarbital

Instalare efect 10-15

minute

Durată efect 3-6 h

Ciclobarbital

comprimate a 200 mg

sare de calciu

Hipnotic

Sedativ

200-400 mg cu 30’

înainte de culcare.

50-200 mg divizat

în 2-3 prize.

UREIDE CICLICE

Specialităţi - asocieri

• EXTRAVERAL sau EXIGAN comprimate: fenobarbital 20 mg şi extract valeriana 80 mg;

• EXTRASEDIL comprimate: fenobarbital 20 mg, extract de valeriana 80 mg şi extract de

crategus 30 mg.

• DISTONOCALM comprimate: extract de belladona 0.25 mg, extract din cornul secarei 0.30

mg, propranolol 15 mg, amital 25 mg.

• FR X oficializează monografia Compressi Phenobarbitali a 15 mg şi 100 mg.

UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune

(R5 şi R5’)

Poziţia 5 disubstituită

Grupări favorabile:

◦ Alchil

Liniare: - CH2 – CH3 Ramificate:

Nesaturate: H2C=CH-CH2,

◦ Fenil

Suma atomilor de carbon optimă (R5 şi R5’) = 7-9 Grupărilor nefavorabile

◦ Polare (OH) - dispariţia efectului hipnotic

N

N

R5

R5'

R1

X

O

O H

1

2

34

5

6

H3C CH (CH2)2

CH3

CH

CH3

CCH2C5

UREIDE CICLICE - Relaţii structură – acţiune (R5 şi R5’)

• Prezenţa unui rest FENIL în poziţia 5

– Efect hipnotic de lungă durată (12h)

– Este intensificat efectul anticonvulsivant (fenobarbital)

• Catena este RAMIFICATĂ sau prezintă DUBLE sau TRIPLE legături

– Metabolizare intensă,

– Timpul de acţiune hipnotică (3-6h)

– Efectul anticonvulsivant redus

N

N

R5

R5'

R1

X

O

O H

1

2

34

5

6


• N-metilarea poziţiei 1 sau 3

– Efectul deprimant asupra SNC:

• se instalează mai rapid,

• este mai intens,

• este de scurtă durată (metabolizare oxidativă intensă)

– Utilizarea lor ca anestezice generale (iv)

• Substituirea ambilor atomi de AZOT - NEFAVORABILĂ - cresc fenomenele

toxice (convulsivante).

N

N

R5

R5'

R1

X

O

O H

1

2

34

5

6


Înlocuirea izosterică a oxigen din 2 cu sulf:

◦ Derivaţi tiobarbiturici (X=S)

acţiunea deprimantă SNC intensă,

de foarte scurtă durată,

coeficient de partiţie lipide/apă foarte mare,

care favorizează depozitarea lor în ţesuturile grase.

Compuşii N-metilaţi şi derivaţii tiobarbiturici,

◦ administraţi i.v.: anestezice generale, cu efect de scurtă durată

Tiopental

N

N

R5

R5'

R1

X

O

O H

1

2

34

5

6

Antihistaminice H1

• Difenhidramina – T1/2 = 2.4-9.3 h

• Doxylamina – T1/2 = 6-12 h

• Prometazina – T1/2 = 16-19 h

CH

ON(CH3)2

N

S

CH2 CH

CH3

N(CH3)2

CH3N

C

ON(CH3)2

DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI

Clasificare structurală

• 7-Nitroderivaţi

F

HO

N

NO2N

NITRAZEPAM FLUNITRAZEPAM

O2N

N

N

OCH3

1,3-Dihidro-7-nitro-5-fenil-2H

1,4-benzodiazepin-2-ona

5-(o-Fluorfenil)-1,3-dihidro-1-metil

7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

T1/2 24-29h 16-36h



• 7-Cloroderivaţi

N

N

O

Cl

F

(CH2)2 N(C2H5)2

FLURAZEPAM

(CH2)3

F

OH

Cl

O

N

N

CN

CINOLAZEPAM

7-Cloro-1-[2-(dietilamino)etil]-

5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-


7-Cloro-1-[3-ciano-propril]-3-hidroxi-

5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-




• Triazoloderivaţi

8-Cloro-6-(o-clorofenil)-1-metil-4H-

[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-

benzodiazepina

8-Cloro-6-fenil-4H-

[1,2,4]-triazolo-[4,3-a][1,4]-

benzodiazepina

TRIAZOLAM

H3C

N

N

N

N

Cl

ClCl

N

N

N

N

ESTAZOLAM

T1/2 10 – 24 h 1.5 – 5.5 h



• Derizaţi de imidazol

Cl

N

N

NH3C

F

MIDAZOLAM

8-Cloro-6-(o-fluorfenil)-1-metil-4H-

imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepina

LOPRAZOLAM

CH3N N

O

Cl

N

N

N

O2N

6-(o-Clorofenil)-2,4-dihidro-2-[(4-metil-1-piperazinil)-metilen]

-[8-nitro-1H-imidazo[1,2-a][1,4]-benzodiazepin-1-ona

T1/2 1.5 - 6.5 h


Indicaţii terapeutice

Insomnie tranzitorie (modificarea ritmului circadian)

Insomnie, pe perioade scurte

Insomnie cronică (secundar unor probleme fizice, psihologice sau

psihiatrice)

Preanestezie


Specialităţi

DCI Denumire produs, forma

farmaceutică

Posologie

Nitrazepam Nitrazepam comprimate a 2.5, 5, 10

mg

2.5-10 mg la

culcare

Cinolazepam Gerodorm comprimate a 40 mg 40 mg la

culcare

Midazolam Dormicum comprimate a 7.5 mg;

Soluţie injectabilă a 1mg/ml – 5ml şi

5mg/ml – 1ml

7.5-15 mg la

culcare

- preanestezie

DERIVAŢI HETEROCICLICI CU STRUCTURI

VARIATE (hipnotice selective)

• ZOPICLON - T ½ = 6h

– Derivat pirazino-pirolidinic

• ZOLPIDEM - T ½ = 2.5-2.8h

– Derivat imidazo-piridinic

• ZALEPLON – T ½ = 1h

– Derivat pirazolo-pirimidinic

N

N

N

N

N

N

NN

ZOPICLON

• Proprietăţi fizice:

– pulbere cristalină albă,

– greu solubilă în apă şi alcool, solubilă în tampon fosfat şi acizi minerali.

• Indicaţii:

– Insomnii (instalarea şi menţinerea somnului)

– se impune un regim de 7-8 ore de somn

O

O

CH3CO

N

Cl

N N

N

N

N

1

2

4

5

6

7

5

1 4

( ) Esterul acidului 4-metil-piperazinil-1-

carboxilic cu 6-(5-cloro-piridin-2-il)-6,7-dihidro-7-

hidroxi-5H-pirolo[3,4-b]-pirazin-5-ona

ZOPICLON

Reacţii adverse:

◦ uscăciunea gurii, arsuri la nivel digestiv, indigestii, creşterea sau

pierderea apetitului,

◦ hipersalivaţie, stări de vomă, limbă încărcată, gust amar,

◦ tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire,

◦ scăderea tonusului muscular,

◦ somnolenţă, ameţeală, instabilitate, confuzii, halucinaţii

◦ stări de nervozitate, iritabilitate, gânduri sinucigaşe,

◦ tulburări de memorie,

◦ tulburări de ritm cardiac, transpiraţii abundente,

◦ produce fenomene amnezice,

◦ fenomene rebound la întreruperea terapiei.

ZOPICLON

Contraindicaţii: ◦ consum de băuturi alcoolice,

◦ antecedente în utilizarea abuzivă a medicamentelor

◦ persoane cu probleme respiratorii (emfizem, astm, bronşite),

◦ stări depresive,

◦ miastenia gravis,

◦ apnee în timpul somnului,

◦ probleme hepatice sau/şi renale,

! Aceste contraindicaţii sunt valabile şi în cazul celorlalţi reprezentanţi

(Zaleplon, Zolpidem).

ZOPICLON

• Specialităţi: comprimate filmate a 7.5 mg - IMOVANE

• Posologie:

– un comprimat seara la culcare.

– persoane vârstnice: ½ de comprimat

– utilizarea de scurtă durată 1-2 zile,

– la nevoie: 1-2 săptămâni.

! Atenţie – valabil şi la ceilalţi reprezentanţi

Nu este recomandată administrarea după o masă bogată în lipide - creşte timpul

necesar instalării efectului.

S-ZOPICLON

• Specialităţi:

– LUNESTA comprimate a 1, 2 şi 3 mg.

• Posologie:

– 2 mg seara la culcare (3 mg).

– persoane vârstnice: 1 mg (2 mg).

N

N

N

N N

N

Cl

O C CH3

O

O

H

ZOLPIDEM

N,N,-Dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]acetamida

Proprietăţi fizice:

◦ pulbere cristalină albă,

◦ p.t. 193-1970C,

◦ sub formă de tartrat este solubilă în apă 23 mg/ml la 200C, soluţia apoasă fiind

stabilă într-un interval de pH de 1.5-7.4

N

N

CH3H3C

CH2 CON(CH3)2

ZOLPIDEM

• Specialităţi:

– comprimate a 10 mg - STILNOX,

– comprimate a 5 şi 10 mg - SANVAL.

– spray - ZOLPIMIST

• Sinonime: HYPNOGEN, ZOLPIDEM.

• Posologie: 10 mg seara la culcare, vârstnici 1/2

ZALEPLON

• Proprietăţi fizice:

– pulbere cristalină albă,

– insolubilă în apă,

– puţin solubilă în alcool

N

NN

CN

N

C2H5

C CH3

O

N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-fenil]- N-etil-acetamida

ZALEPLON

• Indicaţii:

– stări de insomnie cu probleme de adormire

– timp de acţiune de scurtă durată, T ½ fiind de o oră.

• Specialităţi: comprimate a 5 şi 10 mg – ANDANTE, SONATA, ZERENE.

• Posologie:

– 10 mg la culcare

– în cazul vârstnicilor doza este de 5 mg

– durata tratamentului nu va depăşii 2 săptămâni

BIOSINTEZA MELATONINEI

N

H2C CH NH2

COOH

H

Triptofan hidroxilaza Decarboxilaza pentru aminoacizi cu nucleu aromatic

(5-HT-acetilaza)

Hidroxi-indolO-metiltransferaza

H

COOH

NH2CHH2C

N

HO

HO

N

H2C CH2 NH2

H H

NHCH2H2C

N

HO

CO CH3

CH3CO

H3CO

N

H2C CH2 NH

H

Triptofan L-5-Hidroxitriptofan

5-Hidroxitriptamina (Serotonina, 5-HT) N-Acetil-serotonina

Melatonina

N-acetil transferaza

SEROTONINA ŞI DERIVAŢI

Serotonina (5-HT)

H

H2N (CH2)2

N

OH

Melatonina

OCH3

N

(CH2)2HNCO

H

H3C

(CH2)2NHCOH5C2 H

O

Ramelteon

CIRCADIN comprimate eliberare prelungită a 2 mg

(S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propanamida

RAMELTEON

• Contraindicaţii:

– pacienţi cu afecţiuni hepatice grave

• Specialităţi: comprimate a 8 mg - ROZEREM.

• Posologie:

– se administrează câte 8 mg cu 30 de minute înainte de culcare.

– se va evita administrarea imediat după o masă bogată în grăsimi, pentru că

este redusă biodisponibilitatea.

Derivaţi ai ramelteonului

• Ramelteon

• Tasimelteon

• Agomelatina

(CH2)2NHCOH5C2 H

O

O

HNH5C2 CO

H3C CO NH (CH2)2

OCH3

Hipnotice

Documents

Transcript of Hipnotice