Slide 1

SEDATIVE-HIPNOTICE

Sunt medicamente capabile s produc deprimarea gradat a SNC, dependent de doz i anume: n doze mici au efect sedative; n doze mijlocii efect hipnotic;n doze mari produc anestezie general.

Efectul sedativ - se manifest prin calmare, deprimare psiho-motorie i reducerea performanelor.Efectul hipnotic - const n favorizarea instalrii (n 20-30 minute) i meninerii unui somn asemntor celui fiziologic; spre deosebire de acesta are o durat mai mare a somnului lent, ceea ce explic somnolena rezidual, dup trezire.SEDATIVE-HIPNOTICE BARBITURICEBarbituricele utilizate n terapeutic sunt derivai ai acidului barbituric (care este lipsit de aciune deprimant asupra SNC) sau ai acidului tiobarbituric (rezultat prin nlocuirea oxigenului la C2 cu sulf) (Fig. nr. 6).

Toi derivaii sunt insolubili n ap, dar srurile lor sodice sunt hidrosolubile.

S = tiobarbituriceFigura 6Aciune farmacodinamicbarbituricele deprim intreg SNC, dar, mai ales sistemul reticular activator i rinencefalul. Aciunea lor depinde de doz i de calea de administrare i poate fi sedativ, hipnotic sau narcotic.

Dup durata efectului se descriu:barbiturice cu durat ultrascurt (aciunea se instaleaz n secunde i dureaz 30 minute): Metohexital (Brevital)Tiopental (Penthotal)barbiturice cu durat scurt (aproximativ 2 ore):Pentobarbital (Nembutal)Secobarbital (Seconal)Ciclobarbitalbarbiturice cu aciune intermediara (3-5 ore):Amobarbital (Amytal, Dormital)Butabarbital (Butisal)barbiturice cu aciune lung (peste 6 ore):Fenobarbital (Luminal)Mephobarbital (Mebaral)

Toate (i mai ales cele cu durata lung de aciune - Fenobarbitalul) au aciune anticonvulsivant, fiind eficace in epilepsie.

Nu au aciune analgezic, ns, n cazul asocierii cu un analgezic, pot s-i poteneze efectul, prin relaxarea pe care o produc.

deprim transmisia neuro-muscular (poteneaz efectul curarizantelor);

au efect redus (n doze sedative) asupra sistemului cardio vascular:pe msura creterii dozei barbituricele deprim transmisia ganglionara i scad presiunea sanguin si frecvena cardiac.dozele toxice pot produce colaps circulator (mai ales prin deprimare vaso-motorie medular)deprim respiraia la multiple nivele.

multe barbiturice (ndeosebi fenobarbitalul) induc enzimele microsomiale hepatice care metabolizeaz medicamentele, producand creterea:degradrii barbituricelor, cu instalarea toleraneiinactivarii altor compui (anticoagulante, fenitoin, digitoxin, teofilin, glucocorticoizi) cu poteniale probleme (sorioase) de interaciune medicamentoasa.

dozele anestezice de barbiturice pot suprima transportul tubular renal.pot induce porfirie.Mecanism de aciuneBarbituricele acioneaz la nivelul sinapselor GABA-ergice, in doze mici, avand aciune asemntoare acidului -aminobutiric (GABA - un neuretransmitor inhibitor), sau intensificand efectele acestuia.

Mecanismul aciunii "GABA-like" este neclar. Barbituricele pot inhiba un sistem neuronal de captare pentru GABA sau pot stimula eliberarea GABA.

Acioneaz i postsinaptic, asemntor cu GABA, intrand n competiie la nivelul receptorului GABA-A (fig. nr.7), cu antagonitii GABA.

Barbituricele sunt mai puin selective decat benzodiazepinele, care de asemenea au aciuni "GABA-like", deoarece creterea dozei barbituricelor produce o deprimare generalizat a SKC (pe lang deprimarea selectiv la sinapse).

Figura 7Farmacocinetic

Durata de aciune a barbituricelor depinde de rata metabolizrii hepatice, de gradul lor de liposolubilitate i de proporia legarii de proteinele plasmatice (care reduce excreia renal).

Barbituricele cu aciune lung sunt metabolizate, n principal n ficat prin oxidarea radicalilor la C5, cu producerea unor derivai mai polari cu liposolubilitate mic.

Barbituricele cu aciune ultrascurt sunt foarte liposolubile astfel incat, atat instalarea, cat i durata aciunii sunt foarte scurte. Ele strbat rapid bariera hemato-encefalic i apoi sunt ndeprtate rapid din creier, fiind redistribuite la alte esuturi (ex. muchi).

Barbituricele se absorb bine dup administrarea oral, intrarectal sau intramuscular. Ajunse n sange se fixeaz reversibil pe proteinele plasmatice. Strbat uor bariera placentar, realizand n sangele fetal concentraii apropiate de cele din sangele matern.

Atat barbituricele, cat i metaboliii lor se excreta mai ales pe cale renal. Excreia lor poate fi crescut prin alcalinizarea urinii. Timpul de njumtire a concentraiei plasmatice variaz de la 14-42 ore (n cazul barbituricelor cu durat de aciune scurt sau intermediar) la 1-6 zile (n cazul fenobarbitalului). Atunci cand funcia renal este afectat, barbituricele pot cauza deprimare sever a SNC i cardiovascular.Utilizri terapeutice limitate (datorit aciunii neselective, indicelui terapeutic mic, dezvoltrii toleranei i dependenei) pentru:

inducerea somnului (cele cu aciune scurt) sau meninerea somnului (cele cu aciune lung)sedare n stri de anxietate, agitaietratamentul de urgen al convulsiilor (ex. n status epileptic - fenobarbital, pentobarbital, amobarbital) anestezie n chirurgie (tiobarbiturice cu aciune ultrascurt) reducerea edemului cerebral postchirurgical sau posttraumatic i protecia fa de infarctul cerebral n timpul ischemiei (deoarece barbituricele scad semnificativ utilizarea cerebrala a O2).hiperbilirubxnemia i icterul nou-nscuilor (datorit proprietii barbituricelor de a stimula glucuroniltransferaza hepatic.Administrare:Fenobarbitalul oral - comprimate a 100 mg sau 15 mg; doza sedativ este de 15-30 mg, x 2/3/zi, iar doza hipnotica 100-200 mg.injectabil i.m. 1-2 fiole a 200 mg (pentru controlul rapid al convulsiilor)Amobarbitalul sodic (Dormital+) oral - 1-2 comprimate a 100 mg ca hipnotic.Ciclobarbital oral - 1-2 comprimate a 200 mg ca hipnotic.Efecte adverse

constau n somnolent rezidual, iar la btrani stare de excitaie paradoxal, erupii cutanate, porfirie. abuzul de barbiturice poate favoriza apariia dependentei; sindromul de abstinen este mai evident in cazul barbituricelor cu eliminare rapid. oprirea brusc a administrrii barbituricelor la epileptici poate declana status epileptic (de aceea va fi evitat oprirea brutal a tratamentului).

In caz de supradozaj (o doz de 5-10 ori mai mare ca doza hipnotic) se poate produce intoxicaia acut, manifestat prin com, diminuarea reflexelor (dei reflexele tendinoase profunde sunt de obicei intacte), deprimare respiratorie sever, hipotensiune cu colaps cardio-vascular i insuficien renal.

Tratamentul implica supravegherea continu a pacientului, meninerea respiraiei, a temperaturii corpului i a funciei renale, creterea eliminrii medicamentului prin forarea diurezei cu manitol sau alcalinizante, dializ peritoneal i hemodializ.SEDATIVE-HIPNOTICE NEBARBITURICE Fac parte din clase chimice diferite:

1. ALDEHIDEreprezentate de cloralhidrat i triclofosse caracterizeaz prin:proprieti farmacologice comune: sedative (n doze mici) hipnotice (n doze mari); efectul hipnotic se instaleaz n 30 minute i dureaz aproape 6 ore i este rezultatul formrii unui metabolit activ - tricloretanolul.indicaii asemntoare: stri de hiperexcitabilitate, insomnii mai ales la copii i btraniiritaia mucoaselor (triclofosul mai puin) - ceea ce impune administrarea dup mese i asocierea cu mucilagii; afectare hepatic, renal i cardiac, alergie, dependen.administrare oral: cloral hidratul - soluie (doza hipnotica 500-2000 mg/zi), triclofos (Hipnogal+) - sirop.2. DERIVAI DE PIPERIDINau structur i proprieti farmacologice asemntoare barbituricelor.

GLUTETIMIDA (Doriden, Noxyron) - este un sedativ-hipnotic, al crui efect se instaleaz rapid el dureaz 6-7 ore; are utilizri limitate din cauza riscului de toleran si dependena. Abuzul cronic de glutetimid poate duce la psihoze, convulsii i hiperpirexie.METIPRILONA (Noludar) - este asemntoare glutetimidei, dar reduce somnul paradoxal. Se administreaz ca i aceasta, oral, comprimate.

CHINAZOLONEMETAQUALONA este prototipul acestor sedative-hipnotice. Produce somn cu durat medie, intensific somnul paradoxal; n plus, are i proprieti anticonvulsivante, antihistaminice, anxiolitice i anestezice locale. Se administreaz oral comprimate. Efectele adverse sunt reduse: parestezii, tulburri digestive. Dezvolt dependent.CARBAMATI

ETINAMATUL (Valamid) - are aciune hipnotic de scurt durat, nu influeneaz somnul paradoxal. Se administreaz oral, capsule. Produce dependen, iar sindromul de abstinen este asemntor cu cel al barbituricelor.

MEPROBAMATUL - este un anxiolitic, care intensific somnul paradoxal, fr s influeneze faza cu unde lente. Se administreaz oral, comprimate n insomnia btranilor. Produce dependen; sindromul de abstinen se manifest prin anxietate, insomnie, halucinaii.BENZODIAZEPINE (vezi i anxiolitice)

Constituie medicaia sedativ-hipnotic de elecie, cu cea mai larg utilizare fie pentru inducerea somnului (flurazepam, triazolam), fie pentru meninerea lui (nitrazepam, flurazepam, flunitrazepam).Spre deosebire de alte sedative-hipnotice, benzodiazepinele nu sunt deprimante neuronale generale.In prezent nu este precizat dac proprietile lor antianxioase sunt distincte de efectele lor sedative-hipnotice.

NITRAZEPAMUL (Mogadon) - produce somn profund, de lung durat, intensificat de aciunea anxiolitic. Are un t1/2 de aproximativ 24 ore i astfel aciunea sa sedativ poate persista i ziua urmtoare. Se administreaz oral, 2-4 comprimate, seara, n insomnie condiionat de anxietate.FLURAZEPAMUL (Durapam) - produce efecte hipnotice dupa 20-40 minute de la administrarea unei doze orale (de 1-2 mg) , cu o durat de 6-8 ore.TRIAZOLAMUL (Halcion) - este utilizat pentru tratamentul oral de scurt durat al insomniei. Poate cauza anxietate n timpul zilei i insomnie rebound.TEMAZEPAMUL - crete durata somnului; nu influeneaz latena somnului.TRANCHILIZANTE

Tranchilizantele sunt medicamente care diminua activitatea mintal i tonusul psihic. Sunt de dou categorii: tranchilizante majore i tranchilizante minore.

TRANCHILIZANTELE MAJORE (NEUROLEPTICE)Aceste medicamente, denumite si antipsihotice, sunt prescrise pentru tratamentul simptomeleor psihice, fiind utile atat n psihozele acute, cat i n cele cronice. Imbunatatesc dispoziia si comportamentul, fara s produc sedare excesiv.

Pot s cauzeze simptome extrapiramidale, atat reversibile (simiptome parkinsoniene, akatizie), cat. i ireversibile (diskinezie tardiv).Sunt reprezentate de:1.Derivati de fenotiazina:Clorpromazina (Clordelazin+, Largactil)Levomepramazina (Nozinan)Trifluoperazina (Stelazine)Flufenazina (Moditen)Tioridazina (Thioridazine)2.Derivati de butirofenona:HaloperidolDroperidolTrifluperidol3. Derivati de tioxantina:Clorprotixen (Taractan)ClopenthexolTiotixen (Thiothixene)4. Diferite antipsihotice heterociclice:Loxapine (Loxitane)SulpiridiuMolindone (Moban)FENOTIAZINELSunt derivai de fenotiazin, obinui prin substituiri n poziiile 10 (R1) i 2 (R2) (fig. nr. 8).

Aciunea farmacodinamic - include atat efecte centrale, cat i periferice si anume:

efecte asupra SNC - reprezentate de:efect antipsihotic: diminua progresiv manifestrile psihotice (halucinaii, delir, autism), amelioreaz comportamentul; se explic prin antagonizarea neuro-transmisiei dopaminergice n sistemul limbic, nigrostriat i hipotalamicefecte neuroleptice: indiferen afectiv, reducerea micarilor fizice i potenial de efecte adverse neurologice; efectele asupra funciilor intelectuale sunt mici.efecte extrapiramidale - survin mai ales dup administrarea cronic; se explic prin aciune antidopaminergic n ganglionii bazali.efect antivomitiv - consecutiv deprimrii zonei chemoreceptoare declanatoare a vomei din bulbhjpotermie - prin inhibiia centrilor termo-regulatori.influenarea activitatii endocrine (prin deprimarea hipotalamusului): creterea secreiei de prolactin (cu galactoree, ginecomactie) , scderea secreiei de STH si deprimirea funciei corticosuprarenalei n condiii de stress.efecte periferice:efecte -blocante adrenercice (clorpromazina)efecte anticolinergice (constipaie, uscciunea gurii, vedere nceoat, rar retenie urinara)efect antihistaminicanestezic local (clorpromazina)efect diuretic prin inhibiia secreiei homonului antidiuretic (clorpromazina)hipotensiune ortostatica - prin aciune central i prin inhibiia mecanismului de captare a norepinefrineiintensificarea efectelor barbituricelor, narcoticelor si alcoolului etilic.Diferitele neuroleptice fenotiazinice se deosebesc ntre ele prin intensitatea acestor efecte ele putand fi:

neuroleptice sedative (ex. clorpromazina, levomepromazin caracterizate) caracterizate prin efecte de intensitate moderata si prin predominana efectului sedativ, de diminuare a agitaiei i anxietii; produc hipotensiune ortostatic.neuroleptice incisive (ex. trifluperazina, flufenazina) - foarte active (n doze mici) ca antipsihotice, utile n prezena hipotensiunii arteriale (au efecte vegetative minime); produc frecvent tulburri extrapiramidale.neuroleptice cu potent medie (ex. tioridazina)

Mecanismul aciunii - blocheaz competitiv receptorii dopaminergici D2 i D1 din creier.Farmacocinetica

Toate fenotiazinele se absorb bine dup administrarea oral i parenteral. Se fixeaz n proporie mare pe proteinele plasmatice i intr n circulaia fetal. O proporie nsemnat intr n circuitul entero-hepatic, fiind eliberate lent n circulaie, ceea ce explic t 1/2 lung al acestor compui. Se distribuie tisular. Se metabolizeaz n microzomii hepatici prin hidroxilare, urmat de conjugarea cu acid glucuronic. O cale metabolic important este formarea sulfoxizilor.

Se elimin sub form de metabolii prin urin i fecale.Utilizri terapeutice - n:tulburri psihotice: manie, stri paranoide, schizofrenie i psihoze asociate cu alcoolism cronic

greuri i vrsturi de diverse etiologii

controlul sughiului rebel

pregtirea i potenarea anesteziei.

AdministrareClorpromazina (Clordelazin+ drajeuri a 50 mg): oral 25-50 mg de 3 ori/zi ca antivomitiv i 200-800 mg/zi ca antipsihotic.Efecte adverse:tulburri extrapiramidale:sindrom parkinsonian cu rigiditate i tremor n repausacatizie - tendina de a mica incontinuu picioarelereacii distonice acute (la nceputul tratamentului): grimase faciale, torticolisdischinezie tardiv (n cazul tratamentului cronic): micri faciale involuntare (sugere, plescitul buzelor); poate persista i dup oprirea tratamentuluihipotensiune ortostatic cu sincop i tahicardie reflexreacii alergice, fotosesibilizare, pigmentarea tegumentelor, agranulocitoz, icter prin colestaztulburri vegetativeDERIVAII DE BUTIROFENON

HALOPERIDOLULeste prototipul acestor derivaiare aciune antipsihotic intens i antivomitiv determin frecvent simptome extrapiramidale semnificativese administreaz oral (tablete, sirop) sau injectabil i.m.

DROPERIDOLUL se asociaz deseori cu un analgezic puternic (fentanyl) pentru a produce neuroleptanalgezia.DERIVAII TIOXANTENICI

sunt similari chimic i farmacologic derivailor de fenotiazina;sunt utilizai n clinic clorprotixenul i tiotixenul

Recent s-au realizat medicamente cu aciune antipsihotic mai selectiv i cu efecte adverse de tip extrapiramidal mai reduse (ex. sulpirida).TRANCHILIZANTE MINORE (ANXIOLITICE, ANTIANXIOASE)

Aceste medicamente ndeprteaz emoiile i anxietatea, fiind utile n tratamentul anxietii sau nevrozei. In plus, au proprieti sedativ-hipnotice i miorelaxante, precum i tendina de obinuin i dependin fizic.In general prezint o inciden mai mic -a efectelor adverse decat antipsihoticele.Sunt reprezentate de:1.Derivai de benzodiazepin:Clordiazepoxid (Napoton+, Librium)Diazepam (Valium)Oxazepam (Serax)Medazepam (Rudotel, Glorium)Midazolam (Versed)Temazepam (Normison)2.Derivai de difenilmetan:Hj.droxizin (Atarax)Difenhidramina (Benadril)Buclizina3.Propandioli: Meprobamat+4.BuspironaBENZODIAZEPINELEAceti compui au n structura lor un nucleu benzodiazepinic (= nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi, dintre care 2 atomi de azot n poziiile 1 i 4).Primul compus sintetizat a fost clordiazepoxidul (fig. nr. 9).

Figura 9Aciune farmacodinamic

Benzodiazepinele au urmtoarele efecte:influeneaz comportamentul, atenuand starea de anxietate;favorizeaz instalarea somnuluiprevin sau opresc crizele de epilepsie (deprim difuzareasubcortical a descrcrilor convulsivante).relaxeaz musculatura striat, probabil prin deprimarea controlului facilitator al substanei reticulare asupra mduvei motoriipoteneaz alte deprimante ale SNC (alcoolul) cu care nuse asociazMecanismul aciuniiBenzodiazepinele acioneaz n SNC, asupra sistemului limbic, unde faciliteaz transmisia GABA-ergic, probabil prin creterea afinitii GABA pentru receptorii si. GABA este un inhibitor major n SNC, funcia sa inhibitorie fiind legat de funcia fiziologic de somn, de anxietate i stress; eliberat de neuroni n fanta sinaptic se fixeaz de receptorii GABA i reduce excitabilitatea neuronilor prin creterea permeabilitii lor la ionii de clor. In strans legtur cu aceti receptori sunt receptorii BZD, la nivelul crora BZD poteneaz aciunea inhibitorie a GABA prin creterea permeabilitii la clor i diminuarea excitabilitii.

In funcie de comportarea fa de receptori, benzodiazepinele sunt de 3 tipuri:

benzodiazepine agonisti - utilizate n clinic pentru efectele anxiolitice, hipnotice, anticonvulsivante.benzodiazepine antagonisti (ex. Flumazenil) utilizate n tratamentul intoxicaiilor cu benzodiazepine (blocheaz selectiv aciunea acestora)benzodiazepine "agoniti inveri" - probabil mediatori endogeni naturali ai rspunsurilor anxiogene; blocheaz efectele agonitilor benzodiazepinici, iar atunci cand sunt administrate singure produc anxietate i convulsii.

FarmacocineticaDiazepamul se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal, atingand concentraia plasmatic maxim ntr-o or; el realizeaz un al 2-lea- "peak" la 6-12 ore dup o doz oral, probabil datorit circulaiei entero-hepatice. T de distribuie este de 2,5 ore, iar cel de eliminare de 1,5 zile.

Napotonul i oxazepamul se absorb lent din tractul gastro-intestinal.

Toate se leag puternic de proteinele plasmatice.Majoritatea sunt transformate n metabolii activi n microsomii hepatici (excepie: oxazepam, temazepam). Sunt excretate pe cale renal ca derivai glucurono-conjugai sau ca metabolii oxidai.Utilizrile terapeutice includ:

tratamentul anxietii premedicaia anestezicepilepsia (diazepamul n status epilepticus)afeciuni medicale cu manifestri psihosomatice sau psihovegetativealcoolismul acuttratamentul "terorii" nocturne (pavor nocturn)AdministrareDiazepamul oral (comprimate de 2 i 10 mg) n doze fracionate, de obicei 2/3 din doz seara la culcare, iar 1/3 n timpul zilei.injectabil i.v. lent, cu mult pruden sau i.m.

Pot s produc urmtoarele efecte adverse:ataxie, sedare (efecte aditive deprimante cand se asociaz cu alte inhibitoare ale SNC), deprimarea performanelor psiho-motoriicreterea paradoxal a anxietii, dup doze maristri confuzionale la btraniSunt contraindicate n miastenia grav; se administreaz cu pruden la oferi, dispeceri, la cei care manuiesc maini de precizie.ALTE TRANCHILIZANTE

HIDROXIZINUL - este un anxiolitic dotat cu efecte antihistaminice, antiemetice i antispastice. Poate fi utilizat pe cale oral (drajeuri) sau injectabil i.m. pentru sedare preoperaorie, n stri de anxietate, nevroz, distonii neuro-vegetative.Poate s produc diminuarea performanelor psiho-motorii i obinuin, n cazul folosirii cronice.

MEPROBAMATUL - are aciune antianxioas i miorelaxant. Se recomand in stri de anxietate i agitaie, pe cale oral, comprimate. Produce aceleai efecte adverse ca i hidroxizinul.BUSPIRONA (Bu-Spar)

este un anxiolitic "anxioselectiv" (amelioreaz anxietatea, fr s aib aciuni hipnotice, anticonvulsivante i miorelaxante); aciunea, comparabil cu a diazepamului este rezultatul interaciunii cu. receptorii serotoninei.

Se administreaz oral n stri de anxietate cronic; poate produce somnolen, stri confuzionale.EXCITANTELE S.N.C.Excitantele SNC stimuleaz activitatea diferitelor formaiuni ale SNC fie direct, fie printr-un mecanism reflex. Se clasific in 3 grupe:

STIMULANTELE PSIHO-MOTORII

Constituie un grup de medicamente care stimuleaz atat activitatea psihic, cat i cea motorie i ndeprteaz oboseala. Aciunea lor este rezultatul excitrii scoarei cerebrale direct sau prin intermediul sistemului reticulat ascendent activator.

XANTINELE sunt alcaloizi naturali cu structur metilxantinic, sunt reprezentai de cafeina, teofilin i teobromin.au aceleai efecte farmacologice, dar de intensitate diferit.CAFEINA (1,3,7-trimetilxantina) constituie prototipul xantinelor avand urmtoarele efecte:

intensific procesele corticale, legate de funciile motrice, psihice i senzoriale, susine efectul intelectualstimuleaz respiraia deprimat (ex. n intoxicaia alcoolic acuta)crete fora de contractie a inimii i consumul de oxigen miocardic;produce vasodilatie arteriolara cu scderea rezistentei periferice si vasoconstricie n teritoriul cerebral;crete diureza prin creterea circulaiei renale si inhibiia reabsorbiel tubulare a Na+stimuleaz secreia gastric de HCl, pepsin i gastrinproduce bronhodilataie; contract musculatura striatUtilizrile terapeutice - sunt limitate:tratamentul intoxicaiei acute cu alcool (se injecteaz s.c. cafeina natriu benzoic 100-500 mg o dattratamentul migrenei {oral, preparatul Cofedol = asociere de cafeina i ergotamin)Supradozajul poate genera o intoxicaie acut, manifestat prin iritabilitate, convulsii generalizate, tahicardie, dispnee, hipertensiune arterial.

Utilizarea cronic a cafeinei produce intoxicaie cronica manifestat prin hiperexcitabilitate, insomnie, aritmii, acufene.Abuzul de cafea (o ceac de cafea tare conine 100 mg cafeina) provoac un grad de tolerant cu fenomene uoare de dependen.Contraindicatiile cafeinei includ: cardiopatia ischemica, aritmiile cardiace, ulcerul gastric, persoanele cu insomnie.