Lp 17 Glucide/Lipide

Metabolismul glucidic

In ciuda variaiilor de consum energetic si de aport extern organismul menine o aprovizionare constanta de glucide si de alte substraturi energetice pentru esuturile proprii. Pentru aceasta realizeaz depozitarea excesului de glucide, lipide si proteine (mai ales la nivel hepatic, adipos si muscular), din aceste rezerve prelundu-se combustibil atunci cnd este nevoie (intre mese) . Metabolizarea lipidelor pentru obinerea de ATP necesita O2; glucoza, in schimb, poate fi metabolizata aerob sau anaerob. E necesar nsa un aport constant de glucoza pentru anumite celule: neuroni, eritrocite (celule anucleate, fara mitocondrii), celule din medulara renala (care funcioneaz in condiii de pO2 ). La normal creierul folosete aproape exclusiv glucoza pentru energie, singura alternativa fiind corpii cetonici (dar acetia nu pot asigura exclusiv si la nivele acceptabile pentru toate tipurile de neuroni necesarul energetic al acestora). Creierul nu depoziteaz glicogen (dect mici cantitati) si se bazeaz pe aportul sanguin de glucoza. Rata aportului de glucoza depinde de concentratia ei plasmatica, de fluxul arterial, si de eficienta extractiei ei de catre celule. In conditii bazale, la o concentratie normala (medie de 90 mg/dl) creierul extrage 10%. Aceasta fractie poate creste in conditii de aport scazut. Cand insa glicemia scade sub 30 mg/dl functia si metabolismul creierului sunt compromise si pot apare rapid coma si decesul.

Metabolismul glucidelor este reglat de mecanisme complexe care implica hormoni, metaboliti, SNV etc.1. hormon hipoglicemiant: insulina (singurul care concentratia de glucoza)2. hormoni hiperglicemianti: glucagonul, cortisol, epinefrina

1. Insulina sintetizata pancreatic de cel. insulare (Langerhans) ca proinsulina care este ulterior prelucrata si scindata in insulina si peptid C (in concentratii echimolare!) in conditii bazale secretia insulinica este oscilatorie genernd nivele serice de 10 15 U/ml postprandial la 5 minute: rspuns precoce de eliberare a insulinei preformate (din granule depozitate in celulele pancreatice, sub-membranar) cu durata de 10 minute; la 30 minute: rspuns tardiv (activarea produciei pancreatice de insulina de novo); aceasta insulina se elibereaza treptat. direct proportional cu glicemia, pe care o va aduce la normal in maxim 2 ore postprandial; in cursul stimularii insulina in sangele periferic este 50 70 U/ml ( in vena porta de 3 5 ori mai mult); din aceasta insulina e utilizata si inactivata hepatic iar restul la nivelul esutului muscular si adiposFunctii - hormon anabolic major: stimuleaza transportul transmembranar de glucoza (GLUT 4) si aminoacizi in celulele musculare, miocardice si adipoase stimuleaza glicogenogeneza in ficat si muschi striati si inhiba glicogenoliza stimuleaza glicoliza si inhiba gluconeogeneza, stimuleaza lipogeneza: conversia glucozei in AG (acizi grasi) si inhiba lipoliza contribuie la sinteza proteinelor si acizilor nucleari stimuleaza ATP-aza Na/K de la nivelul membranelor celulare ( ficat, muschi, tesut adipos)2. a. Glucagon sintetizat de celulele pancreatice cu urmatoarele functii: stimuleaza gluconeogeneza si inhiba glicoliza stimuleaza glicogenoliza inhiba glicogenogeneza2. b. Cortizol: efectul rezultant = hiperglicemie pe seama catabolismului lipidic si proteic si rezistenta la insulina stimuleaza gluconeogeneza si inhiba glicoliza la nivel hepatic stimuleaza glicogenogeneza inhiba preluarea de glucoza din plasma de catre muschi si tesutul gras activeaza lipoliza la nivelul tesutului adipos, cu eliberarea de AGL in circulatie

Insulina si glucagonul sunt reglate la normal in primul rand de glicemie: cresterea glicemiei peste anumite valori (100 mg/dl) stimuleaza secretia de insulina si o scade pe cea de glucagon iar hipoglicemia stimuleaza eliberarea glucagonului si inhiba secretia de insulina. Insulina scade secretia de glucagon; glucagonul stimuleaza secretia de insulina. SNV: parasimpatic stimuleaza secretia de insulina si glucagon; simpatic (adrenalina) inhiba secretia de insulina (receptori 2 adrenergici de pe celulele ) si o stimuleaza pe cea de glucagon.

Evaluarea metabolismului glucidic

TESTE STATICE

1. GLICEMIA recoltata a jeun, valori N = 70 110 mg/dl = hipoglicemie = hiperglicemieO valoare a glicemiei > 200 mg/dl in orice conditii (a jeun/postprandial)= foarte probabil diabet zaharat.2. GLICOZURIA apare cand glicemia> 180 mg/dl - pragul renal - depaseste capacitatea de reabsorbtie a celulelor tubulare renale (la normal glucoza filtrata se reabsoarbe in totalitate) Uneori apare in afectiuni renale care determina scaderea pragului renal.

3. Hb glicozilata = Hb A1c N13% = DZ necontrolat

4. INSULINEMIA valori normale bazale = 10 15 U/ml in DZ (dozarea e influentata de insulina exogena) - hiperinsulinism (ex.:insulinom)

5. PEPTIDUL C valori normale = 0,5 0,8 pmoli/l in DZ ( valori neinfluentate de insulina exogena) insulinom

6. Corpii cetonici Beta-hidroxibutirat, acetoacetat si acetona.Rezulta din beta-oxidarea acizilor grasi; la normal cantitati foarte mici in plasma, nedectabile; absenti in urina.Cresterea valorilor plasmatice ale corpilor cetonici = cetoacidoza sau cetozaCorpi cetonici in urina = cetonurie.Cresterea productiei de corpi cetonici apare in: deficitul sever/absolut de insulina ( DZ tip 1 rar in tipul 2); alcoolism cronic; malnutritie severa7. Proteinuria diabeticaSemn al afectarii glomerulare de catre hiperglicemia cronica.In primele etape ale afectarii glomerulare = microalbuminurie = 100mg - 300mg albumina in urina/24 ore ( la aceste valori albuminuria nu este evidentiabila prin teste rapide, calitative sau tehnici de precipitare; se poate doza insa prin metode imunologice, tip ELISA sau RIA).Ulterior apare albuminurie > 300mg/urina 24 ore (evidentiabila prin teste calitative ale urinii sau tehnici de precipitare).

TESTE DINAMICE HIPERGLICEMIA PROVOCATA = TTGO (testul de toleranta la glucoza administrata oral)

pregatirea pacientului: se scoate (daca e posibil) orice medicament care interfera cu metabolismul glucidic; inainte de test regim de viata si alimentar echilibrat1) se efectueaza o glicemie a jeun2) se administreaza oral 75 g glucoza in 200 ml apa (copii 1,75 g/kgc)3) se dozeaza din nou glicemia la 2h

Glucose levelsNORMALImpaired Fasting Glycemia Tolerance (IFG)Impaired Glucose Tolerance (IGT)Diabetes Mellitus (DM)

Venous PlasmaFasting2hrsFasting2hrsFasting2hrsFasting2hrs

(mg/dl) modifica proteinelor celulelor pancreatice => proces autoimun (apar auto-Ac: anti-insulari, anti-insulina, anti GAD (decarboxilaza acidului glutamic), are loc activarea Lf-NK, Mf, Ms care elibereaza citokine (acestea par sa fie responsabile de agresiunea asupra celulelor ) : IL-1, TNF-, IFN-) procesul inflamator autoimun (insulita autoimuna) determina distructia insulelor Langherhans si deficitul progresiv de insulina debutul este in copilarie/adolescenta; secretia insulinica este minima => 0 si pacientul devine insulinodependent semnele clasice: poliurie, polidipsie, polifagie si pierdere de greutate de obicei sunt prezente, zgomotoase. uneori debutul clinic ( sau prima prezentare la doctor ) se face in coma hiperglicemica cetoacidotica (coma inaugurala).

DZ tip II = neinsulinodependent (!dar poate deveni insulino-necesitant ) exista susceptibilitate genetica ( transmitere poligenica); risc > ca pentru DZ I daca exista antecedente heredocolaterale apare initial insulino-rezistenta (defect genetic in tesutul insulino-dependent, mai frecvent la nivel post-receptorial ) initial apare hiperinsulinism ( secretia de insulina) care in timp epuizeaza capacitatea secretorie pancreatice; primele modificari ale secretiei de insulina in DZ dispar variatiile pulsatorii si dispare faza precoce (de eliberare din granule a insulinei preformate ); dupa un timp este afectata si faza tardiva de eliberare a insulinei Simptomele clasice pot fi atenuate, ignorate; uneori pacientul se prezinta pentru prima data la medic cu o complicatie cronica a hiperglicemiei.

Hiperglicemia cronica - responsabila de retinopatie, arteriopatie, neuropatia diabetica, glomerulopatie, cataracta, dislipidemie glicozilarea non-enzimatica a proteinelor (inclusiv Hb A1) = proporionala cu valoarea si durata persistentei hiperglicemiei; pot fi modificate dpv structural si functional proteine din vas, nerv, ficat, piele, etc. glicozilarea albuminelor le modifica legarea de membrana bazala a endoteliului vascular trec excesiv in spatiul extracelular si in urina produsi de glicozilare pot stimula sinteza de IL-1 proliferare fibroblasti, celule musculare, mezangiale, endoteliale; sinteza de GAG ( purtatoare de sarcini electrice) => modificarea structurii/incarcarii electrice a endoteliilor. glicozilarea lipoproteinelor catabolismul LDL, catabolismul HDL => dislipidemie glicozilare enzimatica a proteinelor in special glicoproteine si GAG glicozilarea proteinelor care contin acid sialic = > incarcarea electrono-negativa la nivelul glomerulului renal determina pierdere de albumine in urina activarea caii poliol posibila la nivelul structurilor care au aldozo-reductaza si sorbitol-DH: celule Schwann, celule endoteliale, cristalin, glomerul renal, epiteliu retinian; apare exces de fructoza si sorbitol ( sunt osmotic active ) in aceste structuri => acumulare in exces de apa; apare eliminare defectuoasa a radicalilor oxizi (GSH, vit. C, E; depletie NAD);

COMELE DIABETICE

COMA HIPERGLICEMICA CETOACIDOTICA

Asociata de obicei cu DZ tip I, rar tip II putand fi prima prezentare, debutul clinic al DZ tip I. Presupune deficit sever de insulina.Poate apare datorita opririi tratamentului cu insulina sau poate apare/fi precipitata de un stres major: infarct (miocardic, cerebral), operatii chirurgicale, infectii etc.Hiperglicemia conduce la hiperosmolaritate plasmatica si deshidratare intracelulara (apa migreaza din celule in patul vascular). Glicozuria antreneaza diureza osmotica conducand la deshidratare extracelulara si hiperosmolaritate plasmaticaUreea si creatinina cresc datorita deshidratarii. Deficitul absolut de insulina antreneaza lipoliza si sinteza de corpi cetonici din AGL utilizai ca ca sursa de energie in muschi, miocard.Cetoacidoza (acidoza metabolica) determina hiperpotasemie (chiar daca potasiul total din organism e normal sau chiar scazut); la administrarea de insulina K intra in celule (insulina activeaza ATP-aza membranara Na/K) si poate apare hipopotasemie.Na plasmatic este normal sau usor scazut datorita efectului osmotic al glicemiei ( diluatia ionilor de sodiu).Pacientii prezinta de asemenea glicozurie, cetonurie

COMA HIPERGLICEMICA HIPEROSMOLARA

Asociata cu un deficit relativ de insulina si un aport deficitar de apa. Apare la pacienti cu DZ tip II putand fi precipitata de un stress major. Prezenta unor cantitati mici de insulina limiteaza cetogeneza dar acidoza metabolica poate apare si in aceasta situatie, fiind o acidoza lactica. Acidoza determina hiperpotasemie.Hiperglicemia cu valori foarte mari ale glucozei (500-700 mg/dl) determina hiperosmolaritate plasmatica si deshidratare inracelulara (inclusiv neuronala), glicozurie cu diureza osmotica si deshidratare extracelulara.Natremia este aparent normala sau scazuta prin efect de dilutie (de obicei natremia corectata fiind crescuta)

Metabolismul lipidic

LIPIDELE PLASMATICE

se pot doza: colesterol total/esterificat/fractiuni: LDL- si HDL- colesterol; trigliceride; acizi grasi; fosfolipide, lipide totale colesterol total = 120 200 mg/dl creste: dislipidemii de diverse cauze; sindrom nefrotic; sd. de colestaza scade: insuficienta hepatica ( mai ales colesterolul esterificat ; N colesterol esterificat = 70 80%) LDL-colesterol = < 130 mg/dl valori crescute => risc de ateromatoza; risc inalt la valori >160 mg/dl pentru pacientii cu ateromatoza/alti factori de risc tinta terapeutica < 100 mg/dl HDL- colesterol > 58 mg/dl barbati / > 66 mg/dl femei valori scazute => risc ateromatoza; risc inalt la valori < 35 mg/dl Trigliceride serice = 45 150 mg/dl valori crescute: dislipidemii variate valori >200 mg/dl factor de risc independent pentru BCI

LIPOPROTEINELE 5 tipuri (functie de migrarea electroforetica) cu rol de transportori de lipide (insolubile in plasma)

1. Chilomicronii = forma principala de transport a trigliceridelor si acizilor grasi absorbiti intestinal (lipide exogene) catre ficat, t. adipos, muschi scheletic, t. cardiac unde trigliceridele sunt preluate prin actiunea lipoprotein lipazei iar resturile de chilomicroni sunt preluate hepatic in plasma se matureaza primind de la HDL : Apo C II (cofactor activator al lipoprotein lipazei) si Apo E chilomicronii maturi contin: trigliceride (90%); colesterol (%), fosfolipide; apoproteine: Apo A, Apo B 48; Apo C II; Apo E;

2. VLDL (very low-density lipoprotein) = forma principala de transport a trigliceridelor endogene ( sintetizate hepatic)de la ficat catre t. muscular, cardiac, adipos care prin intermediul lipoprotein lipazei (LPL) preiau trigliceridele in plasma se matureaza primind de la HDL: Apo C II, Apo E si ca VLDL matur in contact cu lipoprotein lipaza capilarelor tesuturilor tinta cedeaza trigliceridele. VLDL la contactul cu HDL cedeaza trigliceride si fosfolipide la schimb cu colesterol esterificat (prin actiunea cholesteryl ester transfer protein); pe masura ce VLDL pierde trigliceridele compozitia moleculei se modifica si devine IDL (intermediate density lipoprotein) VLDL matur contine: trigliceride (60%); colesterol (12 19%); apoproteine: Apo B 100, Apo CII, Apo E

3. IDL (intermediate density lipoprotein) = forme tranzitorii intre VLDL si LDL 50% este endocitat in hepatocit (recunosc Apo B100 si Apo E), prelucrat si reimpachetat ca VLDL 50 % pierde Apo E si cand cantitatea de colesterol o depaseste pe cea a trigliceridelor devine LDL (low density lipoprotein) cu Apo B 100 ca principala apoproteina

4. LDL (low-density lipoprotein) = principalul transportor al colesterolului (bad cholesterol) se formeaza din IDL atunci cand cantitatea de colesterol o depaseste pe cea de trigilceride transporta colesterolul catre hepatocite si cel endoteliale care il endociteaza via LDL receptors contribuie la formarea placii de aterom via nonspecific uptake de catre macrofagele endoteliale (scavanger cel) => nivele crescute asociindu-se cu ateromatoza, boala cardiaca ischemica/IMA, AVC ischemic (=> bad cholesterol) LDL contine: colesterol (60%), trigliceride; apoproteine: Apo B 100 (se leaga de receptorul pentru LDL);

5. HDL (high-density lipoproteins) - good cholesterol sunt cele mai mici lipoproteine si sunt cele mai dense pentru ca au cantitatea cea mai mare de proteine (50%) apoproteinele cele mai abundente sunt Apo A -I si A-II sintetizate hepatic care leaga colesterolul neesterificat care apoi in citoplasma hepatocitelor sub actiunea LCAT (lecitin colesterol acil-transferaza) devine colesterol esterificat mai hidrofob, ajungand astfel in centrul particulei pe masura ce circula plasmatic HDL creste in dimensiuni incorporand colesterol si fosfolipide din celulele endoteliale si de pe alte lipoproteine HDL livreaza colesterolul ficatului via HDL receptors (excretat ulterior in bila direct sau dupa conversia in acizi biliari) si organelor steroidogene (glandele adrenale, ovar, testicul care sintetizeaza plecand de la colesterol hormonii steroizi) HDL contine: colesterol esterificat (30% din totalul colesterolului este in HDL); trigliceride, fosfolipide; apoproteine (50%): Apo A-I ( activeaza LCAT), Apo A-II; Apo C

Hiperlipemii primare (familiale) si secundare

Tipul hiperlipemieiFractia lipoproteicaLipidele plasmaticeDislipidemii secundareBoli asociate cu hiperlipemii

Frecventa

IChilomicroniTrigliceride

II aLDLColesterol Hipotiroidie, Sindrom nefrotic, Sd. colestatic

II bLDL si VLDLColesterol TriglicerideHipotiroidie, Sindrom nefrotic, Sd. colestatic

IIIIDLColesterol TriglicerideDiabet zaharat, Sd. nefrotic

IVVLDLTG Colesterol +/-DZ / Pancreatita, Hipotiroidie, Sd nefroticSarcina / Obezitate

VVLDLChilomicroniTriglicerideDZ / Pancreatita, Alcoolism

VIHDL--

Hiperlipemie sau Dislipidemie cu: hipertrigliceridemie hipercolesterolemie mixta (hipercolesterolemie si hipertrigliceridemie)

4