1

GHID cu privire la Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP)

CAPITOLUL I Introducere şi baza legală

MODULUL 1.3 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

Art. 1. - Prezentul Ghid este o traducere în limba de stat şi o adaptare a Ghidului CE/2009 privind Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP).

Art. 2. – (1) La cererea de autorizare trebuie anexat un rezumat al

caracteristicilor medicamentului (RCP) elaborat în conformitate cu prevederile articolului 11 din Directiva 2001/83/CE1

(2) RCP se prezintă în conformitate cu modelul expus în anexa 1 a prezentului ghid.

(3) AMDM acceptă, de asememea, RCP-uri elaborate conform modelului

recomandat de grupul de lucru privind evaluarea calităţii documentelor al EMA (European Medicines Agency's Working Group on Quality Review of Documents

(QRD)). (4) În mod general, conţinutul RCP pentru produsul generic trebuie să

corespundă cu cel al produsului de referinţă. Orice diferenţă cu RCP produsului de

referinţă trebuie justificată (Principii generale cu privire la informaţia din RCP pentru produsele generice/hibride/biosimilare, recomandate de grupul de lucru cu privire la

evaluarea calităţii documentelor (QRD), EMA, 2012). (5) La eliberarea certificatului de înregistrare, Agenţia Medicamentului şi

Dispozitivelor Medicale (AMDM) informează deţinătorul certificatului de înregistrare cu

privire la RCP-ul aprobat de aceasta; astfel, RCP este parte integrantă din certificatul de înregistrare al medicamentului.

Art. 3. - RCP stabileşte statutul convenit al medicamentului, în forma prelucrată în cursul procesului de evaluare; ca atare, conţinutul acestuia nu poate fi schimbat decât cu aprobarea AMDM.

Art. 4. - RCP constituie baza de informaţii pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii cu privire la modul de utilizare a medicamentului în condiţii de siguranţă şi

eficacitate; prospectul se întocmeşte în conformitate cu RCP, căruia i se aplică şi prevederile Ghidului privind excipienţii care trebuie menţionaţi pe etichetă şi în

prospectul medicamentelor de uz uman, aprobat de către AMDM. Art. 5. - Scopul RCP nu este să ofere recomandări generale cu privire la

tratamentul anumitor afecţiuni, dar trebuie menţionate aspectele specifice ale

tratamentului legate de utilizarea medicamentului sau de efectele acestuia; în mod similar, în RCP nu se includ recomandări cu caracter general privind procedurile de

administrare, dar trebuie incluse orice recomandări specifice medicamentului în cauză. Art. 6. – (1) Acest ghid oferă consiliere cu privire la principiile de prezentare a

informaţiilor în RCP.

(2) Solicitanţii certificatului de înregistrare trebuie să păstreze integritatea fiecărui punct al documentului, limitându-se la includerea doar a informaţiilor

relevante pentru fiecare punct, conform titlului acestuia. (3) Cu toate acestea, există aspecte care pot necesita abordare în mai multe

puncte ale RCP, în astfel de situaţii, pentru afirmaţiile individuale se poate apela la

referinţe încrucişate şi la alte puncte, dacă acestea conţin şi alte informaţii relevante.

1 Modulul 1.3 constă din RCP.

2

Art. 7. - Prezentul ghid trebuie interpretat în coroborare cu orice alte ghiduri specifice care fac referire la RCP (de exemplu, la benzodiazepine, antibiotice,

vaccinuri, proteine pegilate sau medicamente derivate din plasmă). Art. 8. – (1) AMDM solicită RCP-uri separate pentru fiecare formă farmaceutică

(dacă există mai multe forme farmaceutice ce conţin acelaşi principiu/ii activ/e). (2) În cazul în care regimul de dozaj se bazează pe utilizarea mai multor

concentraţii sau forme farmaceutice, într-un RCP pot fi necesare referinţe limitate la

alte concentraţii sau forme farmaceutice ale aceluiaşi medicament. (3). În scopul oferirii de informaţii către medicii presciptori, RCP-urile mai multor

concentraţii ale aceleeaşi forme farmaceutice, pentru medicamente cu aceeaşi/aceleaşi substanţă/substanţe active pot fi combinate. RCP-ul trebuie să fie în totalitate identic, cu excepţia unor detalii specifice minore ce ţin de regimul de dozare.

Dacă indicaţiile sunt diferite pentru concentraţii diferite, RCP-urile nu se pot combina. În caz de termeni combinaţi, se iau în consideraţie numai formele farmaceutice

primare (ex. „soluţie injectabilă în flacon” şi „soluţie injectabilă în seringă preumplută” pot fi combinate).

CAPITOLUL II

Domeniu de aplicare

Art. 9. – (1) Prezentul ghid se aplică de la data aprobării pentru medicamentele

depuse la autorizare primară sau repetată sau pentru aprobare a variaţiilor postautorizare.

CAPITOLUL III

Rezumatul Caracteristicilor Produsului: Principii de prezentare a informaţiei

Art. 10. - RCP trebuie redactat într-un limbaj clar şi concis. Art. 11. - Fiecare punct al RCP trebuie să se ocupe prioritar de acele aspecte

care se aplică populaţiei de bază, pentru care este indicat medicamentul, după care urmează, dacă este necesar, informaţii specifice pentru orice populaţie specială

relevantă (de exemplu, copii, persoane în vârstă, etc.). Art. 13. - Pe tot parcursul RCP trebuie utilizată în mod consecvent terminologia

medicală; de exemplu, utilizarea sistemului MedDRA, conform prezentării din anexă pentru pct. 4.8 „Reacţii adverse” (menţionat în continuare în ghid, pct. 4.8); trebuie aplicat în tot RCP-ul, în special în punctele 4.3 „Contraindicaţii” (menţionat în

continuare în ghid, pct. 4.3), 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare” (menţionat în continuare în ghid, pct. 4.4) şi 4.8 „Reacţii adverse”.

Art. 14. - RCP-ul oferă informaţii cu privire la un anumit medicament şi, prin urmare, nu trebuie să facă referire la alte medicamente (de exemplu, prin enunţuri precum “Ca şi alte medicamente din aceeaşi clasă ... “), cu excepţia cazului când este

vorba despre o atenţionare referitoare la o întreagă clasă, formulată de către o autoritate competentă.

Art. 15. – (1) Principiile stabilite în prezentul ghid sunt valabile pentru toate medicamentele.

(2) Punerea în aplicare a acestor principii pentru un anumit medicament

depinde de cunoştinţele ştiinţifice despre medicamentul respectiv, de temeiul juridic al unui certificat de înregistrare al medicamentului şi de necesităţile din sănătatea

publică.

3

(3) Din această cauză, devierile de la prevederile acestui ghid trebuie justificate în Prezentarea generală sau în Rezumatul relevant din cererea de înregistrare al

medicamentului.

CAPITOLUL IV

Denumirea comercială a medicamentului

Art. 16. – (1) Numele (inventat) trebuie urmat atât de concentraţie, cât şi de

forma farmaceutică; cu toate acestea, în cazul altor referiri la medicament în cuprinsul textului RCP, nu este obligatoriu ca forma farmaceutică şi concentraţia să fie menţionate în denumire.

(2) Când se face referire la proprietăţile substanţei/substanţelor active, se recomandă utilizarea Denumirii Comune Internaţionale (DCI) sau a denumirii comune

uzuale şi nu numele medicamentului. (3) Ori de câte ori este posibil, se recomandă utilizarea pronumelor

demonstrative (de exemplu, “acesta”). Nu se va substitui numele

medicamentului/substanţei active cu pronumele personale el/ea.

IV.1. Concentraţia Art. 17. – (1) Concentraţia este cantitatea relevantă pentru identificarea şi

utilizarea medicamentului şi trebuie să fie în concordanţă cu cantitatea declarată în

compoziţia cantitativă şi în doze şi mod de administrare. (2) Diferitele concentraţii ale aceluiaşi medicament trebuie specificate în acelaşi

mod, de exemplu, 250 mg, 500 mg, 750 mg. (3) Utilizarea zecimalelor trebuie evitată în cazul în care acestea se pot elimina

cu uşurinţă (de exemplu, 250 micrograme, nu 0,25 mg); cu toate acestea, în situaţia

în care o serie de medicamente cu aceeaşi formă farmaceutică include concentraţii alcătuite din mai mult de o unitate (de exemplu, de 250 micrograme, 1 mg şi 6 mg),

în anumite cazuri poate fi mai potrivită precizarea concentraţiilor în aceeaşi unitate de măsură, în vederea realizării comparabilităţii (de exemplu: 0,25 mg, 1 mg şi 6 mg).

(4) Din motive de siguranţă, microgramele şi milioanele (de exemplu, pentru

unităţi) trebuie întotdeauna precizate în întregime şi nu sub formă prescurtată.

IV.2. Forma farmaceutică Art. 18. – (1) Forma farmaceutică a unui medicament trebuie prezentată printr-

un Termen standard unic complet din Farmacopeea Europeană, utilizând forma de plural, dacă este cazul (de exemplu, comprimate) (vezi punctul 3 „Forma farmaceutică”).

(2) În cazul în care nu există un Termen standard adecvat, se poate construi un nou termen dintr-o combinaţie de termeni standard.

(3) Referirile la calea de administrare sau la recipient nu se fac decât în cazul în care elementele respective fac parte din termenul standard, când includerea acestora este necesară din motive de siguranţă sau există medicamente identice care nu pot fi

deosebite altfel decât prin trimitere la calea de administrare sau la recipient. Art. 19. - Pentru exprimarea denumirii şi concentraţiei medicamentelor din

plante medicinale cu utilizare tradiţională, declararea trebuie să respecte recomandările curente de calitate cu privire la medicamentele din plante medicinale.

CAPITOLUL V

Compoziţia calitativă şi cantitativă

4

Art. 20. – (1) La punctul 2 „Compoziţia calitativă şi cantitativă” (menţionat în continuare în ghid, pct. 2) şi, după caz, la pct. 4.3 sau 4.4, trebuie să fie prezentate

detalii complete referitoare la compoziţia calitativă şi cantitativă a substanţei/substanţelor active şi excipienţilor, a căror cunoaştere este esenţială

pentru corecta administrare a medicamentului; de exemplu, aici se precizează, sub un subtitlu separat, compoziţia calitativă şi cantitativă a excipienţilor enumeraţi în Ghidul privind excipienţii care trebuie menţionaţi pe etichetă şi în prospectul medicamentelor

de uz uman. (2) La finalul punctului trebuie inclusă următoarea declaraţie standard, şi

anume „pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1” (menţionat în continuare în ghid, pct. 6.1).

Art. 21. - În cazul în care un solvent face parte din medicament, informaţiile

respective trebuie furnizate la punctele relevante (de obicei, la punctele 3 „Forma farmaceutică” (menţionat în continuare în ghid, pct. 3), 6.1, 6.5 „Natura şi conţinutul

ambalajului” (menţionat în continuare în ghid, pct. 6.5) şi 6.6 „Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare” (menţionat în continuare în ghid, pct. 6.6)).

V.1. Declaraţia cu privire la calitate

Art. 22. – (1) Substanţa activă se declară prin DCI-ul recomandat, însoţit de sarea sau forma sa hidratată, dacă este cazul, sau prin denumirea acestuia din Farmacopeea Europeană, în cazul în care denumirea respectivă reprezintă un nume

recunoscut în Europa. (2) Dacă nu există nici un DCI, trebuie utilizată denumirea din Farmacopeea

Europeană iar, în cazul în care substanţa nu este menţionată în farmacopee, se foloseşte denumirea comună uzuală.

(3) În absenţa unei denumiri comune, se recurge la o desemnare ştiinţifică

exactă. (4) Substanţele care nu au o desemnare ştiinţifică exactă trebuie prezentate

printr-o declaraţie a modului de preparare a acestora şi a elementelor din care au fost preparate.

(5) Referirile la calitatea farmacopeică nu sunt necesare.

Art. 23. - În cazul medicamentelor din plante medicinale cu utilizare tradiţională, declaraţia cu privire la calitate trebuie să respecte recomandările curente

de calitate care se aplică medicamentelor din plante medicinale. Art. 24. - În cazul truselor radiofarmaceutice, declaraţia cu privire la calitate

trebuie să indice în mod clar faptul că radioizotopul nu face parte din trusă.

V.2. Declaraţia cu privire la cantitate

Art. 25. - Cantitatea de substanţă activă trebuie exprimată pe fiecare unitate de doză (la medicamentele pentru inhalare cu valvă dozatoare, per doză administrată

şi/sau per doză măsurată), pe unitate de volum sau pe unitate de masă şi trebuie puse în legătură cu declaraţia de concentraţie de la punctul 1 „Denumirea comercială a medicamentului” (menţionat în continuare în ghid, pct. 1).

Art. 26. - Cantitatea trebuie exprimată printr-un termen standard recunoscut la nivel internaţional, care poate fi completat cu un alt termen în cazul în care este mai

semnificativ pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii.

V.2.1. Săruri sau hidraţi

Art. 27. – (1) În situaţia în care substanţa activă este prezentă sub formă de sare sau hidrat, compoziţia cantitativă trebuie exprimată în termeni de masă (sau de

activitate biologică în unităţi Internaţionale (sau de altă natură, la necesitate) ai fracţiunii active (bază, acid sau anhidră), de exemplu: „60 mg toremifen (sub formă de citrat)” sau „citrat de toremifen, echivalent cu 60 mg toremifen”.

5

(2) În cazul formării in situ a unei sări în timpul preparării medicamentului finit (de exemplu, formate în cursul amestecării unui solvent cu o pulbere), trebuie

precizată cantitatea de fracţiune activă. (3) În cazul substanţelor active din medicamente, la care concentraţia este în

mod tradiţional exprimată sub forma unei sări sau a unui hidrat, compoziţia cantitativă poate fi declarată în termeni de sare sau hidrat, de exemplu, „60 mg clorhidrat de diltiazem”, recomandare care se poate aplica şi în situaţia formării in situ

a unei sări.

V.2.2. Esteri şi precursori de substanţă activă (promedicamente) Art. 28. – (1) În cazul în care substanţa activă este un ester sau precursor de

substanţă activă (promedicament), compoziţia cantitativă trebuie exprimată în

termenii cantitativi ai esterului sau ai precursorului de substanţă activă (promedicamentului).

(2) În cazul în care fracţiunea activă este o substanţă activă a unui medicament deja autorizat, compoziţia cantitativă trebuie exprimată şi în termenii cantitativi ai fracţiunii active respective (de exemplu, 75 mg fosfenitoină echivalent cu 50 mg

fenitoină).

V.2.3. Pulberi pentru soluţie orală sau suspensii orale Art. 29. – Dacă medicamentul este un preparat unidoză, cantitatea de

substanţă activă trebuie exprimată pe unitate de doză sau dacă este un preparat

multidoză, pe unitatea de volum de doză după reconstituire; în unele situaţii, poate fi necesară o referire la concentraţia molară.

V.2.4. Medicamente parenterale, cu excepţia pulberilor pentru reconstituire

Art. 30. – (1) Pentru medicamentele parenterale unidoză, acolo unde conţinutul

total al recipientului este administrat într-o doză unică („utilizare totală”), cantitatea de substanţă activă/substanţe active trebuie declarată per ambalaj primar (de

exemplu, 20mg etc.), fără includerea nici unui fel de supraumplere. Se specifică şi cantitatea per ml şi volumul total din ambalajul primar.

(2) Pentru medicamentele parenterale unidoză, acolo unde cantitatea care

urmează a fi administrată se calculează pe baza greutăţii sau suprafeţei corpului pacientului sau în funcţie de alte variabile („utilizare parţială”), cantitatea de

substanţă activă/substanţe active trebuie specificată per ml, indicându-se şi cantitatea per volum total din ambalajul primar; nu se include supraumplerea.

(3) Pentru medicamentele parenterale multidoză şi de volum mare, cantitatea de substanţă activă/substanţe active trebuie indicată per ml, per 100ml, per 1000ml etc., după caz, excepţie făcând vaccinurile multidoză care conţin „n” doze egale, la

care concentraţia se exprimă pe fiecare volum de doză; includerea supraumplerii nu este necesară.

(4) Dacă este cazul, de exemplu, la mediile de contrast pentru razele X, precum şi pentru medicamentele parenterale care conţine săruri anorganice, cantitatea de substanţă activă/substanţe active trebuie indicată şi în milimol; la mediile de contrast

pentru razele X cu substanţe active care conţin iod, în plus faţă de cantitatea de substanţă activă se precizează şi cantitatea de iod per ml.

V.2.5. Pulberi care trebuie reconstituite anterior administrării parenterale

Art. 31. – În cazul medicamentelor sub formă de pulberi care trebuie

reconstituite anterior administrării parenterale, trebuie declarată cantitatea totală de substanţă activă conţinută în recipient, fără supraumplere, declarând şi cantitatea per

ml după reconstituire, cu excepţia cazului în care există mai multe mijloace de reconstituire sau se utilizează cantităţi diferite de solvenţi, care duc la concentraţii finale diferite.

6

V.2.6. Concentrate pentru soluţii parenterale

Art. 32. - Cantitatea se declară sub formă de conţinut per mililitru de concentrat şi sub formă de conţinut total al substanţei active; se indică, de asemenea, şi

conţinutul per mililitru de soluţie diluată conform recomandărilor, cu excepţia cazului în care concentratul trebuie diluat în cadrul unui interval de diferite concentraţii finale.

V.2.7. Plasturi transdermici Art. 33. - Se furnizează următoarele detalii cantitative: conţinutul de substanţă

activă/substanţe active per plasture transdermic, doza medie eliberată pe unitatea de timp, precum şi aria suprafeţei de eliberare, de exemplu, „Fiecare plasture conţine 750 micrograme estradiol pe o suprafaţă de 10 cm2 plasture şi eliberează o cantitate

de 25 micrograme estradiol în 24 ore”.

V.2.8. Medicamente multidoză solide sau semi-solide Art. 34. - Cantitatea de substanţă activă se indică pe unitate de doză iar, în caz

contrar, per gram, per 100 g sau în procente, după caz.

V.2.9. Medicamente biologice

Art. 35. – (1) În cazul medicamentelor biologice, exprimarea concentraţiei (cantitatea de medicament biologic) se exprimă în termeni de unităţi de masă, unităţi de activitate biologică sau Unităţi Internaţionale, în funcţie de medicament şi conform

uzajului Farmacopeii europene, dacă este relevant. Pentru proteinele pegilate, se face referire la Ghidul Comitetului pentru medicamentele de uz uman (CHMP) privind

prezentarea în RCP a compoziţiei proteinelor pegilate (conjugate). (2) Originea biologică a substanţei active trebuie definită pe scurt, indicând

natura sistemului celular/sistemelor celulare utilizat(e) în fabricaţie şi, dacă este cazul,

utilizarea tehnologiei ADN-ului recombinant; această precizare este de forma „produs în celule XXX <prin tehnologia ADN-ului recombinant>“, de exemplu:

- „produs în celulele diploide umane (MRC-5)”, - „produs în celule de Escherichia coli prin tehnologia ADN-ului

recombinant”,

- „produs în celule embrionare de pui”, - „produs din plasmă de donatori umani”,

- „produs din urină umană”, - „produs din sânge de <animalul>”,

- „produs din ţesut pancreatic porcin”, - „produs din mucoasă intestinală porcină”. (3) Dispoziţiile speciale pentru imunoglobuline normale prevăd declararea

distribuţiei subclasei IgG în procent de IgG total prezent, după care se indică limita superioară a conţinutului de IgA.

(4) Dispoziţiile speciale pentru vaccinuri prevăd faptul că: se declară conţinutul de substanţă activă pe unitate de doză (de exemplu, per 0,5 ml), dacă sunt prezenţi, adjuvanţii trebuie precizaţi calitativ şi cantitativ, se indică reziduurile cu relevanţă

specială (de exemplu, ovalbumina în vaccinurile derivate din ou). Recomandări suplimentare specifice se pot găsi în ghidurile CHMP cu privire la medicamentele

biotehnologice, de exemplu, în Ghidul CHMP referitor la aspectele farmaceutice ale informaţiilor despre medicament pentru vaccinurile de uz uman.

V.2.10. Medicamente din plante medicinale Art. 36. – Declararea cantităţii trebuie să respecte recomandările de calitate

existente cu privire la medicamentele pe bază de plante medicinale.

7

CAPITOLUL VI Forma farmaceutică

Art. 37. – (1) Forma farmaceutică trebuie prezentată printr-un termen standard

complet din Farmacopeea Europeană (vezi punctul 1), la singular sau plural după caz (de ex.: comprimate, capsule, supozitoare, etc.). Termenul folosit la acest punct trebuie să fie acelaşi cu cel de la punctul 1.

(2) Cu toate acestea, în cazul în care, pe ambalajul primar se utilizează un termen scurt din Farmacopeea Europeană, acesta se adaugă în acest punct, între

paranteze. Art. 38. - Într-un alt paragraf, separat de termenul standard, se adaugă o

descriere a aspectului medicamentului (culoare, marcaje etc.), cuprinzând şi informaţii

cu privire la dimensiunea reală a unei formulări solide orale, ca în exemplul următor: - „Comprimate

Comprimate rotunde, plate, cu margini teşite, de culoare albă, cu diametrul de 5 mm, marcate cu „100” pe una dintre feţe”

Art. 39. - În cazul comprimatelor prevăzute cu o linie mediană, este necesară

precizarea rolului liniei mediane, pe baza demonstrării sau nu a uniformităţii masei pe jumătăţi de comprimat, de exemplu: „lina mediană are numai rolul de a uşura ruperea

comprimatului pentru a fi înghiţit uşor şi nu divizare în doze egale”, „comprimatul poate fi divizat în două părţi egale”.

Art. 40. - După caz, se oferă şi informaţii privind pH-ul şi osmolaritatea.

Art. 41. - În cazul medicamentelor care trebuie reconstituite înainte de utilizare, în acest punct trebuie indicat aspectul înainte de reconstituire, în timp ce aspectul

medicamentului după reconstituire se menţionează la punctele 4.2 „Doze şi mod de administrare” (menţionat în continuare în ghid, pct. 4.2) şi 6.6.

CAPITOLUL VII

Date clinice

VII.1. Indicaţii terapeutice

Art. 42. – (1) Indicaţia/indicaţiile se menţionează clar şi concis şi trebuie să definească boala sau afecţiunea ţintă, făcând deosebire între tratament (simptomatic,

terapeutic sau care modifică evoluţia/progresia bolii), prevenţie (primară sau secundară) şi indicaţia de diagnostic.

(2) Când este necesar, se defineşte populaţia-ţintă, în special atunci când există restricţii pentru anumite populaţii de pacienţi.

Art. 43. – (1) În mod normal, criteriile finale de studiu nu se includ, cu excepţia

cazului în care ghidurile CHMP recomandă menţionarea acestora. (2) Obiectivul unei indicaţii de prevenţie poate fi menţionat numai în termeni

generali, ceea ce se poate aplica şi în cazul populaţiei ţintă. Art. 44. - În cazul în care rezultatele unor studii ulterioare oferă definiţii sau

informaţii suplimentare cu privire la o indicaţie autorizată, astfel de informaţii pot fi

avute în vedere spre includere la punctul 5.1 „Proprietăţi farmacodinamice” (menţionat în continuare în ghid, pct. 5.1), cu condiţia să nu constituie în sine o nouă

indicaţie terapeutică. Art. 45. - Atunci când este relevant, se pot indica şi condiţiile obligatorii de

utilizare a medicamentului care nu sunt acoperite mai corespunzător în alte părţi ale

RCP-ului, de exemplu, măsuri dietetice concomitente, modificări ale stilului de viaţă sau altă terapie.

Art. 46. - Trebuie menţionat cărui grup de vârstă îi este indicat medicamentul, cu precizarea limitelor de vârstă, de exemplu, “X este indicat la <adulţi> <nou-

8

născuţi> <sugari> <copii> <adolescenţi> <persoane cu vârsta cuprinsă între x şi <ani, luni >>”.

Art. 47. - În cazul în care indicaţia medicamentului depinde de un anumit genotip/ de o anume expresie a unei gene sau a unui anumit fenotip, acest lucru

trebuie menţionat în indicaţia terapeutică.

VII.2. Doze şi mod de administrare

Art. 48. - În cazul prescripţiei medicale restrictive, acest punct trebuie să înceapă prin specificarea condiţiilor respective.

Art. 49. - În cazul unei necesităţi specifice de siguranţă, se precizează şi recomandarea pentru restricţionarea utilizării la un anumit mediu (de exemplu: „se utilizează numai în mediu spitalicesc” sau „se recomandă utilizarea numai în prezenţa

unor echipamente de resuscitare corespunzătoare”).

VII.2.1. Doze Art. 50. – Doza trebuie clar specificată pentru fiecare mod/cale de administrare

şi pentru fiecare indicaţie terapeutică, după caz.

Art. 51. - Atunci când este cazul, se fac referiri la recomandările oficiale (de exemplu, pentru vaccinarea primară şi pentru antibiotice, precum şi pentru doza de

rapel). Art. 52. – (1) Acolo unde este cazul, recomandările de dozaj (de exemplu, mg,

mg/kg, mg/m2), trebuie specificate pentru fiecare interval de dozaj, pentru fiecare

categorie (se specifică vârsta/greutatea/suprafaţa corporală a subgrupurilor de populaţie, după caz).

(2) Frecvenţa de administrare se exprimă în unităţi de timp (de exemplu, o dată sau de două ori pe zi, sau la fiecare 6 ore) şi, pentru a evita confuziile, nu se utilizează abrevierile de tipul OD sau BID.

(3) Dacă este necesar, se abordează următoarele aspecte: - doza unică, zilnică şi/sau doza totală maximă recomandată;

- necesitatea de stabilire treptată a dozei; - durata normală de utilizare şi orice restricţii privind durata şi, dacă este

important, necesitatea de micşorare treptată a dozei sau recomandări cu privire la

întreruperea tratamentului; - recomandări privind măsurile care trebuie luate în cazul în care se „omit”

una sau mai multe doze sau, de exemplu, în caz de vărsături (recomandarea trebuie să fie cât se poate de specifică şi să ţină cont de frecvenţa de administrare

recomandată, precum şi de datele de farmacocinetică relevante); - recomandări privind măsurile preventive pentru evitarea apariţiei

anumitor reacţii adverse la medicament (de exemplu, administrarea de antiemetice),

cu trimiteri încrucişate la punctul 4.4; - utilizarea medicamentului în raport cu ingestia de băuturi şi alimente,

împreună cu referire încrucişată la punctul 4.5 „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune”, în cazul unei interacţiuni specifice, de exemplu, cu alcool, grapefruit sau lapte;

- recomandări privind utilizarea repetată, alături de orice informaţii cu privire la intervalele care trebuie respectate între prizele de tratament, după caz;

- interacţiuni care necesită ajustări specifice de doză, cu trimiteri încrucişate la alte puncte adecvate ale RCP [de exemplu, 4.4, 4.5 „Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune” (menţionat în continuare în ghid, pct.

4.5), 4.8, 5.1, 5.2 „Proprietăţi farmacocinetice” (menţionat în continuare în ghid, pct. 5.2)]; şi

- poate fi relevantă şi recomandarea de a nu se întrerupe prematur tratamentul în cazul apariţiei unor/unei reacţii adverse specifice non-grave, frecvente, dar tranzitorii sau uşor de gestionat prin scăderea dozei.

9

Art. 53. - În cazul în care sunt relevante pentru medicamentul respectiv, trebuie să apară următoarele „Potenţa acestui medicament este exprimată în unităţi

<nume inventat>. Aceste unităţi nu sunt interschimbabile cu unităţile utilizate pentru exprimarea potenţei altor preparate cu <numele substanţei active>”.

VII.2.2. Grupe speciale de pacienţi

Art. 54. – Acolo unde este necesar, se precizează ajustările de doză sau alte

informaţii legate de doze şi mod de administrare relevante pentru grupuri specifice de pacienţi, în sub-puncte bine definite, ordonate după importanţă, de exemplu, în ceea

ce priveşte: - vârstnici; trebuie să reiasă cu claritate dacă ajustarea dozei este

necesară sau nu pentru orice subgrupuri de pacienţi în vârstă, cu trimiteri încrucişate

la alte puncte care oferă informaţii referitoare la vârstnici, de exemplu, 4.4, 4.5, 4.8 sau 5.2.

- insuficienţă renală; recomandarea de dozaj trebuie să se refere cât mai precis posibil la valorile prag ale marker-ilor biochimici ai insuficienţei renale utilizaţi în studiile clinice precum şi la rezultatele acestor studii;

- insuficienţă hepatică, specificată în conformitate cu pacienţii incluşi în studii, de exemplu, „ciroză legată de consumul de alcool” şi definiţiile utilizate în

studii, de exemplu, scorul/clasificarea Child-Pugh a pacienţilor; - pacienţi cu un anumit genotip; cu trimitere încrucişată la alte puncte

relevante pentru alte detalii, după caz;

- alte grupe speciale relevante de pacienţi (de exemplu, pacienţi cu alte boli concomitente sau cei supraponderali).

Art. 55. - Când este cazul, se furnizează recomandări relevante pentru ajustarea dozelor, precum cele rezultate, de exemplu, din monitorizarea simptomelor şi semnelor clinice şi/sau din investigaţiile de laborator, inclusiv concentraţiile

sanguine ale medicamentului, cu trimiteri încrucişate la alte puncte.

VII.2.3. Copii şi adolescenţi Art. 56. - Subpunctul specific „copii şi adolescenţi” trebuie să fie întotdeauna

prezent, iar informaţiile furnizate trebuie să acopere toate subgrupurile de copii şi

adolescenţi, folosind o combinaţie de situaţii posibile prezentate mai jos, după caz. Art. 57. – (1) Dacă medicamentul este indicat pentru copii şi adolescenţi, se fac

recomandări de doze pentru fiecare dintre subgrupurile relevante. (2) Limitele de vârstă trebuie să reflecte evaluarea raportului beneficiu-risc din

documentaţia disponibilă pentru fiecare subgrup. Art. 58. - În cazul în care doza este aceeaşi la adulţi şi copii, atunci este

suficientă o declaraţie în acest sens; nu este necesară repetarea dozei.

Art. 59. – (1) Recomandările referitoare la doze (de exemplu, mg, mg/kg, mg/m2) trebuie specificate pentru fiecare interval de dozaj necesar subgrupurilor de

copii şi adolescenţi pentru care este indicat medicamentul. (2) Subgrupurile diferite pot necesita informaţii diferite de dozaj. (3) Dacă este necesar, trebuie prezentate recomandări pentru nou-născuţii

prematur, care să ţină cont de vârsta mai potrivită, de exemplu, vârsta gestaţională sau cea post-menstruală.

Art. 60. - În funcţie de subgrup, de datele clinice şi de formulările disponibile, doza va fi exprimată în funcţie de greutate sau de suprafaţă corporală, de exemplu, „Copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 4 ani, 1 mg/kg de două ori pe zi“.

Art. 61. - Când este cazul, informaţia referitoare la orarul de ingerare a medicamentului trebuie să ţină cont de programul zilnic al copilului, de exemplu,

programul de şcoală sau somn. Art. 62. - În cazul în care un medicament este indicat la copii şi nu se poate

dezvolta nicio formulare adecvată pentru copii, la punctul 6.6 trebuie prevăzute

10

instrucţiuni detaliate cu privire la modul de obţinere a unui preparat extemporaneu, cu referire încrucişată la punctul 4.2.

Art. 63. - Dozele şi modul de administrare la diferitele subgrupuri pot fi prezentate în format tabelar.

Art. 64. - În cazul în care în unele subgrupuri sau în toate subgrupurile de copii şi adolescenţi nu există nicio indicaţie pentru medicamentul respectiv, nu se poate face nicio recomandare de dozaj, dar informaţiile disponibile trebuie rezumate

utilizându-se următoarele enunţuri standard (un singur enunţ sau o combinaţie de mai multe enunţuri, după caz):

- <Siguranţa> <şi> <eficacitatea> X la copii cu vârsta cuprinsă între x şi y <luni, ani> <sau orice alte subgrupuri relevante, de exemplu, greutate, adolescenţă, sex> nu <a> <au> <fost> <încă> stabilită/stabilite.

Trebuie adăugat unul dintre următoarele enunţuri: - <Nu există date disponibile>.

sau - <Datele disponibile în prezent sunt descrise la punctul <4.8> <5.1>

<5.2>, dar nu se poate face nicio recomandare privind doza>

- X nu trebuie utilizat la copii cu vârsta cuprinsă între x şi y <ani, luni> <sau orice alte subgrupuri relevante, de exemplu, greutate, adolescenţă, sex> din

cauza problemei/problemelor legate de <siguranţă> <eficacitate> < problemă/probleme care urmează a fi specificată/specificate, cu trimiteri încrucişate la punctele care prezintă date detaliate (de exemplu, 4.8 sau 5.1)>.

- X nu prezintă utilizare relevantă la <copii şi adolescenţi><la copiii cu vârsta cuprinsă între x şi y><ani, luni>><sau orice alte subgrupuri relevante, de

exemplu, greutate, adolescenţă, sex>în indicaţia/indicaţiile<se specifică indicaţia/indicaţiile)>.

- X este contraindicat la copii cu vârsta cuprinsă între x şi y <ani, luni><

sau orice alte subgrupuri relevante, de exemplu, greutate, adolescenţă, sex><în indicaţia …> (referire încrucişată la pct. 4.3).

Art. 65. - În cazul existenţei unei/unor concentraţii şi/sau forme farmaceutice mai adecvate pentru administrare la unele subgrupuri sau toate subgrupurile de copii şi adolescenţi (de exemplu, soluţie orală pentru sugari), acestea se pot menţiona la

pct. 4.2 din RCP-ul celei/celor mai puţin adecvate, de exemplu: Alte forme farmaceutice/concentraţii pot fi mai potrivite pentru administrarea la această grupuri

de pacienţi.

VII.2.4. Mod de administrare Art. 66. - La acest punct, cu un subtitlu specific, se menţionează orice măsură

specială de precauţie legată de manipularea sau administrarea medicamentului (de

exemplu, medicamente citotoxice) de către profesioniştii din domeniul sănătăţii (inclusiv cadrele medicale gravide), pacientul sau persoanele de îngrijire (<Precauţii

care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului>), cu referire încrucişată la punctul 6.6 (sau 12 „Instrucţiuni privind prepararea medicamentelor radiofarmaceutice” (menţionat în continuare în ghid, pct. 12)).

Art. 67. – (1) Tot aici se precizează calea de administrare şi se formulează pe scurt instrucţiuni relevante în vederea unei administrări şi utilizări corecte.

(2) Informaţiile privitoare la instrucţiunile de preparare sau reconstituire trebuie introduse la punctul 6.6 (sau, la punctul 12, după caz) şi cu referire încrucişată la acest punct.

Art. 68. - Când sunt disponibile date de susţinere, trebuie furnizate cât se poate de explicit informaţii privitoare la orice mod alternativ/moduri alternative de facilitare

a administrării sau acceptabilităţii medicamentului (de exemplu, posibilitatea de fărâmiţare sau divizare a comprimatului sau un plasture transdermic, pulverizarea comprimatului, deschiderea capsulelor, amestecarea cu alimente, dizolvarea în lichide

11

alimentare – specificând-se dacă se poate administra o parte din doză), în special în cazul administrării prin intermediul tuburilor de alimentaţie.

Art. 69. - Trebuie explicată orice recomandare specifică de utilizare legată de forma farmaceutică, de exemplu:

- „Drajeul nu trebuie mestecat, din cauza <gustului neplăcut>, - „Comprimatul filmat gastrorezistent nu trebuie fărâmiţat deoarece filmul

împiedică <degradarea sensibilă la pH> <efectele iritante> în intestin“,

- „Drajeul nu trebuie spart, deoarece stratul de acoperire are rolul de a asigura o eliberare prelungită (a se vedea punctul 5.2)”.

Art. 70. - Pentru formulările parenterale, trebuie furnizate informaţii cu privire la rata sau viteza de injectare sau perfuzare.

Art. 71. - Pentru formulările parenterale - la copii, mai ales nou-născuţi, la care

lichidele trebuie destul de frecvent restricţionate - ar fi utile informaţii cu privire la concentraţia maximă care poate fi administrată în condiţii de siguranţă (de exemplu,

„nu mai mult de X mg din Y ml de soluţie”).

VII.3. Contraindicaţii

Art. 72. – (1) Situaţiile în care, din motive de siguranţă, medicamentul nu trebuie administrat, adică contraindicaţiile, fac obiectul acestui punct; printre astfel de

situaţii se pot enumera un anumit diagnostic clinic, boli concomitente, factorii demografici (de exemplu, sexul, vârsta) sau predispoziţii (metabolice, de exemplu, sau factori imunologici, un anumit genotip şi reacţii adverse anterioare la medicament

sau la clasa respectivă de medicamente). (2) Astfel de situaţii trebuie definite fără ambiguităţi, complet şi clar.

Art. 73. - Trebuie precizate alte medicamente sau clase de medicamente care nu trebuie utilizate concomitent sau consecutiv, fie pe bază de date, fie din cauze teoretice solide; dacă este cazul, se face referire încrucişată la punctul 4.5.

Art. 74. – (1) În general, grupurile de pacienţi nestudiate în cadrul programul de studii clinice se menţionează la pct. 4.4 şi nu la punctul de faţă, cu excepţia cazului

în care se poate anticipa o problemă de siguranţă (de exemplu, utilizarea substanţelor eliminate pe cale renală cu indice terapeutic îngust la pacienţi cu insuficienţă renală).

(2) În cazul în care pacienţii au fost totuşi excluşi din studii din cauza unei

contraindicaţii pe motive de siguranţă, aceştia trebuie menţionaţi la acest punct; dacă este cazul, se face referire încrucişată la pct. 4.4.

Art. 75. – (1) Numai în cazul contraindicaţiilor în situaţie de sarcină sau alăptare, acest lucru se enunţă aici.

(2) La punctul 4.6 „Sarcina şi alăptarea” (menţionat în continuare în ghid, pct. 4.6), se face referire încrucişată şi se prevăd informaţii contextuale suplimentare.

Art. 76. - Se menţionează hipersensibilitatea la substanţa activă sau la oricare

dintre excipienţi sau reziduurile rezultate din procesul de fabricaţie, precum şi orice contraindicaţie care decurge din prezenţa anumitor excipienţi (a se vedea Ghidul

privind excipienţii care trebuie menţionaţi pe etichetă şi în prospectul medicamentelor de uz uman, aprobat de AMDM).

Art. 77. - Pentru medicamentele din plante medicinale, hipersensibilitatea

extinsă la alte plante din aceeaşi familie sau la alte părţi ale aceleiaşi plante trebuie considerate drept contraindicaţie, dacă este cazul.

Art. 78. – (1) Simpla lipsă de date nu trebuie să conducă la contraindicaţie. (2) Acolo unde, din motive de siguranţă, medicamentul trebuie contraindicat la

un anumit grup de pacienţi, copii şi adolescenţi de exemplu, sau la un subgrup de

copii şi adolescenţi, acest fapt trebuie şi el să apară la acest punct, cu referire încrucişată la punctul cu informaţii detaliate privitoare la problema de siguranţă.

(3) Contraindicaţiile la copii şi adolescenţi se enumeră fără subtitlu separat.

VII.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

12

Art. 79. - În principiu, ordinea atenţionărilor şi măsurilor de precauţie trebuie stabilită în funcţie de importanţa informaţiilor de siguranţă furnizate.

Art. 80. - Conţinutul exact al acestui punct diferă de la un medicament la altul şi depinde de afecţiunile pentru al căror tratament sunt destinate; cu toate acestea,

acolo unde au relevanţă pentru medicamentul respectiv, se sugerează menţionarea următoarelor elemente.

Art. 81. – (1) Informaţiile privitoare la un anumit risc nu se prezintă la punctul

4.4 decât în situaţia în care riscul determină o măsură de precauţie în utilizare sau atunci când profesioniştii din domeniul sănătăţii trebuie atenţionaţi de riscul respectiv.

(2) Grupele de pacienţi la care este contraindicată utilizarea medicamentului trebuie menţionate numai la pct. 4.3 şi nu trebuie repetate aici.

Art. 82. - Se prezintă următoarele:

- Afecţiunile în care se poate accepta utilizarea medicamentului, cu condiţia îndeplinirii condiţiilor speciale de utilizare; la acest punct se prezintă în special

măsurile de reducere la minimum a riscului prevăzute în cadrul unui plan de management al riscului pentru asigurarea utilizării în condiţii de siguranţă şi eficacitate (De exemplu; „Funcţia hepatică trebuie monitorizată înainte de iniţierea

tratamentului şi în fiecare lună, după aceasta”, „Pacienţilor trebuie să li se recomande să raporteze imediat orice simptome de depresie şi/sau ideaţie suicidară”, „Femeile cu

potenţial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive”, ...) - Grupurile speciale de pacienţi cu risc crescut sau care reprezintă singurele

grupuri în situaţie de risc de reacţii adverse (de obicei grave sau frecvente) la

medicamentul respectiv sau la clasa respectivă de medicamente, de exemplu vârstnici, copii, pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică (inclusiv gradul de

afectare, de exemplu, uşor, moderat sau sever), pacienţii cărora li s-a administrat un anestezic sau pacienţii cu insuficienţă cardiacă (incluzând aici clasificarea NYHA, de exemplu); se face referire încrucişată la pct. 4.8 cu privire la efectele diferenţiate din

punctul de vedere al frecvenţei şi gravităţii respectivei reacţii adverse. - Reacţiile adverse grave asupra cărora trebuie să li se atragă atenţia

profesioniştilor din domeniul sănătăţii, situaţiile în care pot apărea acestea şi măsurile care pot fi necesare, de exemplu, resuscitare de urgenţă.

- În cazul unor anumite riscuri asociate cu introducerea medicamentului (de

exemplu, efectele primei doze) sau întreruperea acestuia (de exemplu, efecte de recădere, de sevraj), acestea trebuie menţionate la acest punct, împreună cu măsurile

necesare pentru prevenire. - Orice măsuri posibile pentru identificarea pacienţilor cu risc şi prevenirea

apariţiei, sau depistarea precoce a debutului sau agravării unor stări nocive; în cazul în care este nevoie de conştientizarea simptomelor sau semnelor care reprezintă avertismente precoce ale unei reacţii adverse grave, acest lucru trebuie menţionat.

- Trebuie precizate orice nevoi specifice de monitorizare clinică sau de laborator, recomandarea de monitorizare trebuind să facă referire la cauzele pentru

care se face aceasta, momentul şi modul în care să se efectueze monitorizarea în practică clinică; în cazul în care, în astfel de situaţii sau condiţii, se recomandă reducerea dozei sau utilizarea altor doze, acest lucru trebuie menţionat la punctul 4.2,

cu referire încrucişată aici. - Orice atenţionări necesare referitoare la excipienţi sau reziduurile rezultate

din procesul de fabricaţie. - Pentru preparatele pe bază de plante medicinale care conţin alcool, trebuie

furnizate informaţii cu privire la conţinutul de etanol al medicamentului.

- Orice atenţionări necesare cu privire la agenţi transmisibili [de exemplu, Atenţionare referitoare la agenţi transmisibili în RCP-urile şi prospectele

medicamentelor derivate din plasmă. - Este posibil ca subiecţii sau pacienţii cu un genotip sau fenotip specific să nu

răspundă la tratament sau să prezinte un risc de efect farmacodinamic pronunţat sau

13

apariţie a reacţiilor adverse, care pot apărea din cauza nefuncţionării alelelor enzimelor, căilor metabolice alternative, (reglementată de alele specifice), sau

deficienţei transportorilor; dacă se cunosc, astfel de situaţii trebuie prezentate clar. - Se prezintă orice risc special asociat cu o cale greşită de administrare (de

exemplu, riscul de necroză cu extravazare a formulării intravenoase sau de apariţie a unor consecinţe neurologice în cazul administrării intravenoase în locul celei intramusculare), împreună cu recomandări cu privire la abordarea terapeutică a unor

astfel de situaţii, dacă este posibil. Art. 83. - În cazuri excepţionale, informaţiile de siguranţă care prezintă

importanţă specială pot fi introduse într-o casetă şi cu caractere aldine. Art. 84. - Toate reacţiile adverse prezentate în acest punct sau despre care se

cunoaşte că rezultă din afecţiunile menţionate la acest punct trebuie prezentate şi la

punctul 4.8. Art. 85. - Când este cazul, se menţionează interferenţele specifice cu analizele

de laborator, de exemplu, testul Coombs şi beta-lactamicele; acestea trebuie clar menţionate cu un subtitlu, de exemplu, “Interferenţă cu testele serologice”.

Art. 86. – (1) În general, atenţionările şi măsurile de precauţie referitoare la

sarcină şi alăptare, capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, precum şi alte aspecte legate de interacţiuni trebuie abordate la punctele 4.6, 4.7 „Efecte asupra

capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje” (menţionat în continuare în ghid, pct. 4.7) şi respectiv 4.5.

(2) Cu toate acestea, în anumite cazuri de importanţă clinică majoră, mai

adecvată poate fi prezentarea, în acest punct, a unor măsuri specifice de precauţie, de exemplu, măsuri de contracepţie sau referirea la situaţiile în care utilizarea

concomitentă a unui alt medicament nu este recomandată, cu referire încrucişată la pct. 4.5, 4.6 sau 4.7.

VII.4.1. Copii şi adolescenţi Art. 87. – (1) În cazul în care medicamentul este indicat pentru unul sau mai

multe subgrupuri de copii şi adolescenţi şi există atenţionări şi precauţii speciale de utilizare, care se referă în mod specific la copii şi adolescenţi sau orice subgrup al acestora, acestea trebuie precizate sub acest subtitlu.

(2) Se prezintă orice atenţionare sau măsură de precauţie necesară cu privire la siguranţa pe termen lung (privitor, de exemplu, la creştere, dezvoltare neuro-

comportamentală sau maturizare sexuală) sau la monitorizarea specifică (de exemplu, de creştere) a copiilor şi adolescenţilor.

Art. 88. - Dacă sunt necesare date de siguranţă pe termen lung, indisponibile încă, acest lucru trebuie menţionat la acest punct.

Art. 89. - În cazul unui impact posibil semnificativ sau a unui impact de lungă

durată cu privire la activităţile copiilor de zi cu zi, cum ar fi capacitatea de învăţare sau activităţi fizice, sau în caz de impact asupra apetitului alimentar sau timpului de

somn, trebuie incluse atenţionări. Art. 90. - În cazul în care sunt necesare măsuri specifice pentru copiii şi

adolescenţii pentru care este indicat medicamentul (de exemplu, în cadrul unui plan

de management al riscului), măsurile respective se prezintă la acest punct.

VII.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Art. 91. – (1) Acest punct trebuie să furnizeze informaţii cu privire la

posibilitatea de interacţiune relevantă din punct de vedere clinic, pe baza proprietăţilor

farmacodinamice şi a studiilor farmacocinetice in vivo asupra medicamentului, cu accent deosebit pe interacţiuni şi care să determine necesitatea unei recomandări cu

privire la utilizarea medicamentului respectiv.

14

(2) Acest punct include rezultatele interacţiunii in vivo importante pentru extrapolarea unui efect asupra unei substanţe marker („probă”) la alte medicamente

cu aceeaşi proprietate farmacocinetică precum marker-ul. Art. 92. - Primele se menţionează interacţiunile care afectează utilizarea

medicamentului respectiv, după care se face referire la acele interacţiuni care determină modificări relevante clinic pentru utilizarea altora.

Art. 93. - La acest punct trebuie descrise interacţiunile la care se face referire în

alte puncte ale RCP, care trebuie să facă referire încrucişată la acest punct. Art. 94. - Ordinea de prezentare trebuie să fie asocieri contraindicate, cele în

care nu se recomandă utilizarea concomitentă, după care urmează altele. Art. 95. - Pentru fiecare interacţiune relevantă clinic se furnizează următoarele

informaţii:

a) Recomandări: acestea pot fi - contraindicaţii de utilizare concomitentă (cu referire încrucişată la pct. 4.3),

- nu se recomandă utilizarea concomitentă (cu referire încrucişată la pct. 4.4), şi

- măsuri de precauţie, inclusiv ajustarea dozei (cu referire încrucişată la pct.

4.2 sau 4.4, după caz), cu menţionarea situaţiilor specifice în care pot fi necesare astfel de măsuri.

b) Orice manifestări şi efecte clinice asupra concentraţiilor plasmatice şi ASC ale compuşilor părinte sau ale metaboliţilor activi şi/sau asupra parametrilor de laborator.

c) Mecanismul, dacă se cunoaşte. De exemplu, se prezintă în acest punct

interacţiunea determinată de inhibarea sau inducerea citocromului P450 ca atare, cu referire încrucişată la pct. 5.2 în care se face rezumatul rezultatelor in vitro asupra

potenţialului de inhibare sau inducere. Art. 96. - În cazul în care interacţiunile nestudiate in vivo dar anticipate din

studiile in vitro sau deduse din alte situaţii sau studii pot determina o schimbare în

utilizarea medicamentului, acestea trebuie descrise, făcându-se referire încrucişată la pct. 4.2 sau 4.4.

Art. 97. – (1) La acest punct trebuie menţionată durata de interacţiune în situaţia întreruperii utilizării unui medicament cu interacţiune semnificativă din punct de vedere clinic (de exemplu, un inhibitor sau inductor enzimatic).

(2) În consecinţă, poate fi necesară ajustarea dozei. (3) Totodată, trebuie menţionat şi ce implică necesitatea unei perioade de

eliminare în cazul utilizării consecutive a medicamentelor. Art. 98. – (1) În acelaşi timp, în acest punct trebuie furnizate informaţii

referitoare la alte interacţiuni relevante, precum ar fi cea cu medicamentele din plante medicinale, alimente, alcool, fumat sau substanţe farmacologic active utilizate în alte scopuri decât cel medical.

(2) Acolo unde există posibilitatea unei potenţări relevante clinic sau a apariţiei unui efect dăunător suplimentar, astfel de efecte farmacodinamice trebuie precizate.

Art. 99. - Rezultatele in vivo care demonstrează absenţa interacţiunii nu se menţionează decât în cazul în care prezintă importanţă majoră pentru medicul prescriptor (de exemplu, într-o arie terapeutică în care s-au identificat interacţiuni

potenţial problematice, cum este cazul medicamentelor antiretrovirale). Art. 100. - Dacă nu există studii de interacţiune, acest lucru trebuie precizat în

mod clar.

VII.5.1. Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi

Art. 101. - În acest subpunct se includ informaţiile referitoare la grupurile de pacienţi asupra cărora impactul unei interacţiuni este mai sever sau la care se

aşteaptă o amploare mai mare a unei interacţiuni, cum este cazul, de exemplu, al pacienţilor cu funcţie renală scăzută (în cazul în care calea paralelă este excreţia renală), copii şi adolescenţi, vârstnicii etc.

15

Art. 102. - Dacă interacţiunile cu alte medicamente depind de polimorfisme ale enzimelor metabolizatoare sau de anumite genotipuri, acest lucru trebuie precizat în

acest subpunct.

VII.5.2. Copii şi adolescenţi Art. 103. - În cazul în care există o indicaţie pentru un anumit subgrup de copii

şi adolescenţi, informaţiile specifice acestui grup special de vârstă trebuie prevăzute

aici. Art. 104. - Expunerea rezultată şi consecinţele clinice ale unei interacţiuni

farmacocinetice pot diferi de la adulţi la copii, sau de la copii mai mari la cei mai mici. Prin urmare:

- Se precizează orice recomandări de tratament identificate cu privire la

utilizarea concomitentă la subgrupul/subgrupurile de copii şi adolescenţi (de exemplu, ajustarea dozelor, monitorizarea suplimentară a marker-ului de efect clinic/reacţii

adverse, monitorizarea medicamentelor). - În cazul în care există studii de interacţiune la adulţi, trebuie inclusă

declaraţia conform căreia “Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la

adulţi”. - În cazul unui grad de interacţiune cunoscut a fi similar la o grupă de vârstă

pediatrică cu cel de la adulţi, acest lucru trebuie precizat. - Dacă nu se cunoaşte, acest lucru trebuie şi el menţionat. Art. 105. - Acelaşi lucru se aplică interacţiunilor medicamentoase

farmacodinamice. Art. 106. - În cazurile de interacţiune cu alimente care determină o

recomandare cu privire la administrarea concomitentă cu o masă sau cu anumite alimente, trebuie precizat dacă acest lucru prezintă relevanţă pentru uzul la copii şi adolescenţi (în special la nou-născuţi şi sugari), a căror dietă este diferită (100% lapte

la nou-născuţi). Art. 107. – (1) În ansamblu, pct. 4.5 trebuie prezentat în cel mai simplu mod

posibil astfel încât să scoată în evidenţă interacţiunile care determină o recomandare practică privitoare la utilizarea medicamentului.

(2) În cazul interacţiunilor numeroase şi diverse, ca la medicamentele

antivirale, poate fi utilă o prezentare în format tabelar.

VII.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Principii generale

Art. 108. - Solicitantul certificatului de înregistrare trebuie să facă eforturi să furnizeze motivele pentru care se fac recomandări de utilizare la femeile gravide sau care alăptează şi la femeile cu potenţial fertil.

Art. 109. - Această informaţie este importantă pentru profesioniştii din domeniul sănătăţii care dau informaţii pacientului

Art. 110. - În evaluarea de ansamblu, trebuie ţinut cont de toate cunoştinţele avute la dispoziţie, rezultate inclusiv din studii clinice şi activitatea de supraveghere post-autorizare, activitatea farmacologică, rezultatele studiilor non-clinice, precum şi

cunoştinţele referitoare la compuşii din aceeaşi clasă. Art. 111. - Trebuie depuse eforturi pentru actualizarea recomandărilor de

utilizare în timpul sarcinii şi în perioada de alăptare, în funcţie de experienţa crescută la om în ceea ce priveşte sarcinile expuse, care vor prevala în cele din urmă asupra datelor obţinute din studiile la animale.

Art. 112. - În caz de contraindicaţie, aceasta trebuie inclusă la punctul 4.3. Art. 113. - Se precizează următoarele:

Femeile cu potenţial fertil/Contracepţia la bărbaţi şi femei

16

Art. 114. – (1) După caz, se precizează recomandările privind utilizarea medicamentului la femeile aflate în perioada fertilă, inclusiv cu menţionarea necesităţii

unui test de sarcină sau utilizării unor metode de contracepţie. (2) În cazurile care impun utilizarea de către pacienţi sau partenerii acestora a

unui contraceptiv eficace pe perioada tratamentului sau pe o perioadă anume înainte de începerea sau după terminarea tratamentului, justificarea acestei recomandări se face în acest punct.

(3) Dacă se recomandă măsuri contraceptive, trebuie făcută şi referire încrucişată la pct. 4.5 (şi, eventual, la 4.4), în caz de interacţiune cu contraceptivele

orale. Sarcina

Art. 115. - În general, datele clinice şi non-clinice trebuie urmate de recomandări.

Art. 116. - În ceea ce priveşte datele non-clinice, - în acest punct nu se includ decât concluziile studiilor de toxicitate asupra

funcţiei de reproducere. Alte detalii se furnizează la punctul 5.3.

Art. 117. - În ceea ce priveşte datele clinice, - punctul trebuie să cuprindă informaţii complete cu privire la evenimentele

adverse relevante raportate la embrion, făt, nou-născut şi femei gravide, atunci când este cazul; atunci când există, se precizează informaţii privitoare la frecvenţa unor astfel de evenimente (de exemplu, frecvenţa malformaţiilor congenitale).

- în acest punct trebuie precizat gradul de experienţă la om, în situaţia în care nu s-au raportat evenimente adverse în timpul sarcinii.

Art. 118. - În ceea ce priveşte recomandările: a) Se fac recomandări privind utilizarea medicamentului în timpul diferitelor

perioade de gestaţie, precizând motivul/motivele pentru formularea acestor

recomandări b) Se fac recomandări privitoare la managementul expunerii în timpul sarcinii,

atunci când este cazul (inclusiv monitorizare specifică relevantă, precum ecografie fetală, supraveghere biologică sau clinică specifică a fătului sau nou-născutului).

Art. 119. – La punctele 4.3, 4.4 şi 4.8, după caz, se pot include referiri

încrucişate. Art. 120. - În ghidul CHMP/SWP asupra reproducerii şi alăptării sunt anexate

exemple de formulare pentru acest punct (anexa 2 la prezentul ghid).

Alăptarea Art. 121. – (1) Dacă există, trebuie menţionate datele clinice (sugari expuşi)

rezultate din studiile cinetice (concentraţiile plasmatice la sugarii alăptaţi, transferul

de substanţă activă şi/sau de metabolit/metaboliţi ai acesteia în laptele matern etc.). (2) Dacă sunt disponibile, se furnizează informaţii privind reacţiile adverse la

nou-născuţi alăptaţi. Art. 122. - Concluziile studiilor non-clinice privind transferul de substanţă activă

şi/sau de metabolit/metaboliţi ai acesteia în laptele matern nu se menţionează decât

în cazul în care nu există date la om. Art. 123. - Trebuie făcute recomandări de încetare sau continuare a alăptării

sau de încetare sau continuare a tratamentului în cazurile în care se recomandă încetarea tratamentului sau alăptării, iar motivul trebuie precizat.

Art. 124. - În ghidul CHMP/SWP asupra reproducerii şi alăptării sunt anexate

exemple de formulare pentru acest punct (anexa 2 la prezentul ghid).

Fertilitate Art. 125. – La punctul 4.6 trebuie incluse principalele informaţii cu privire la

posibilele efecte ale medicamentului asupra fertilităţii masculine şi feminine.

17

Art. 126. - Acest punct trebuie să cuprindă: a) Date clinice, dacă sunt disponibile.

b) Concluziile relevante desprinse din studiile de toxicitate nonclinică, dacă există; alte detalii se includ la punctul 5.3 „Date preclinice de siguranţă” (menţionat în

continuare în ghid, pct. 5.3). c) Recomandări privind utilizarea medicamentului în situaţia planificării unei

sarcini în condiţiile afectării fertilităţii de către tratament.

Art. 127. - Dacă este cazul, la punctul 4.3 pot fi incluse referiri încrucişate. Art. 128. - În cazul în care nu există niciun fel de date de fertilitate, acest lucru

trebuie precizat în mod clar.

VII.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Art. 129. – (1) Pe baza profilului farmacodinamic şi farmacocinetic, reacţiile adverse raportate şi/sau studiile specifice efectuate la o populaţie ţintă relevantă care

urmăresc performanţa în legătură cu conducerea vehiculelor şi siguranţa rutieră sau cu folosirea utilajelor, se specifică dacă medicamentul

a) nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă sau

b) are influenţă mică, c) are influenţă moderată sau

d) are influenţă majoră asupra acestor capacităţi. (2) Dacă se cunosc, trebuie avut în vedere şi alţi factori importanţi care

afectează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de exemplu durata

efectului perturbator şi dezvoltarea toleranţei sau a reacţiilor adverse în cazul utilizării în continuare.

Art. 130. - Pentru situaţiile c) şi d) se prevăd aici atenţionări/precauţii speciale pentru utilizare (care, pentru situaţia d), se precizează şi la pct. 4.4).

VII.8. Reacţii adverse Art. 131. – (1) La acest punct trebuie incluse toate reacţiile adverse apărute în

studiile clinice, în studiile de siguranţă postautorizare şi din raportările spontane, care, în urma unei evaluări aprofundate, indică o posibilitate cel puţin rezonabilă de existenţă a unei relaţii de cauzalitate între medicament şi respectivul eveniment

advers, pe baza, de exemplu, a incidenţei lor comparative în studiile clinice sau a rezultatelor din studii epidemiologice şi/sau a unei evaluări a cauzalităţii din rapoartele

individuale de caz. (2) Evenimentele adverse pentru care nu se suspectează cel puţin o relaţie de

cauzalitate nu trebuie enumerate în RCP. Art. 132. – (1) Conţinutul acestui punct trebuie justificat în Prezentarea clinică

generală din cererea de înregistrare a medicamentului, pe baza unei evaluării a celor

mai bune dovezi a tuturor evenimentelor adverse observate, precum şi a tuturor faptelor relevante pentru evaluarea cauzalităţii, gravităţii şi frecvenţei.

(2) Acest punct trebuie revizuit periodic şi, dacă este necesar, actualizat în scopul asigurării unei informări corespunzătoare a profesioniştilor din domeniul sănătăţii cu privire la profilul de siguranţă al medicamentului.

(3) În plus, întregul punct poate fi revizuit cu ocazia autorizării repetate, când este probabil ca profilul de siguranţă al majorităţii medicamentelor să fie bine stabilit

precum şi, ulterior, la fiecare dintre RPAS-urile la trei ani. Art. 133. – (1) Este important ca întregul punct să fie formulat într-un limbaj

concis şi specific şi să nu cuprindă informaţii precum afirmaţii legate de absenţa

anumitor reacţii adverse, alte declaraţii de frecvenţă comparativă decât cele descrise mai jos sau declaraţii de bună tolerabilitate generală precum „bine tolerată“, „în mod

normal, reacţiile adverse sunt rare“ etc. (2) Nu trebuie incluse declaraţii privind lipsa de dovezi referitoare la asocierea

cauzală.

18

Art. 134. - Pentru oferirea de informaţii clare şi uşor accesibile, pct. 4.8 trebuie structurat în conformitate cu următoarele recomandări:

VII.8.1. Sumarul profilului de siguranţă

VII.8.2. Tabelul/lista reacţiilor adverse VII.8.3. Descrierea reacţiilor adverse selectate VII.8.4. <Copii şi adolescenţi>

VII.8.5. <Alt grup special de pacienţi/Alte grupuri speciale de pacienţi>

VII.8.1. Sumarul profilului de siguranţă Art. 135. – În sumarul profilului de siguranţă trebuie furnizate informaţii cu

privire la cele mai grave şi/sau cele mai frecvent apărute reacţii adverse.

Art. 136. – (1) Dacă se cunoaşte, poate fi utilă indicarea momentului în care apar reacţii adverse.

(2) De exemplu, pentru prevenirea întreruperii precoce a unui tratament, poate fi importantă informaţia cu privire la reacţiile adverse non-grave care sunt frecvente la începutul tratamentului, dar pot dispărea după continuarea acestuia.

(3) Un alt exemplu ar fi oferirea de informaţii cu privire la reacţiile adverse asociate cu utilizarea îndelungată.

(4) Frecvenţele reacţiilor adverse menţionate trebuie precizate cât mai exact posibil.

(5) Acest sumar al profilului de siguranţă trebuie să fie în concordanţă cu

riscurile semnificative identificate menţionate în Specificaţiile de siguranţă din Planul de management al riscului precum şi cu tabelul de reacţii adverse (vezi pct. „Tabelul

reacţiilor adverse”). (6) În situaţia în care în acest punct se propune luarea unor măsuri relevante

de reducere a riscului, trebuie făcută referire încrucişată la pct. 4.4.

Art. 137. - Mai jos este un exemplu de declaraţie acceptabilă: „La începutul tratamentului, pot apărea dureri epigastrice, greaţă, diaree, dureri

de cap sau ameţeli; aceste reacţii dispar de obicei în decurs de câteva zile, chiar dacă se continuă tratamentul. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului sunt ameţeli şi dureri de cap, ambele apărute la aproximativ 6% dintre

pacienţi. În rare cazuri (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi) pot apărea leziuni hepatice acute grave şi agranulocitoză”.

VII.8.2. Tabelul/lista reacţiilor adverse

Art. 138. – (1) Toate reacţiile adverse se vorm enumera într-un singur tabel sau o listă organizată, cu menţionarea categoriei lor respective de frecvenţă.

(2) Există cazuri în care, pentru reacţiile frecvente sau foarte frecvente şi atunci

când este necesar pentru claritatea informaţiilor, se pot prezenta în tabel cifrele de frecvenţă.

Art. 139. - În cazuri excepţionale, atunci când profilurile reacţiilor adverse diferă semnificativ în funcţie de utilizarea medicamentului, se pot accepta tabele separate, de exemplu, în situaţia utilizării unui medicament pentru indicaţii diferite (de exemplu,

o indicaţie oncologică şi una non-oncologică) sau cu doze diferite. Art. 140. – Tabelul/lista trebuie precedat(ă) de un scurt paragraf în care se

specifică sursa de date de siguranţă (de exemplu, din studii clinice, studii de siguranţă post-autorizare sau raportare spontană).

Art. 141. – (1) Tabelul/lista trebuie prezentat(ă) în conformitate cu sistemul de

clasificare MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (anexa 3 la prezentul ghid). (2) Clasele de aparate, sisteme şi organe (ASO) trebuie prezentate în ordinea

indicată în anexă. (3) Descrierea reacţiilor adverse trebuie să se bazeze pe cea mai potrivită

reprezentare în cadrul terminologiei MedDRA; de obicei, aceasta este la nivelul

19

Termenului Preferat (TP), deşi pot exista situaţii în care este adecvată utilizarea Nivelului Termenului Inferior sau, în mod excepţional, a termenilor de la Nivelul

Termenului Superior. (4) De regulă, oricare reacţie adversă trebuie atribuită celei mai relevante ASO

aflată în legătură cu organul ţintă; De exemplu, TP „valoare anormală a testelor funcţiei hepatice” trebuie atribuită mai degrabă ASO „tulburări hepato-biliare”, decât ASO „Investigaţii diagnostice”.

(5) În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse trebuie ordonate în funcţie de frecvenţă, primele fiind precizate reacţiile cele mai

frecvente. (6) În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse trebuie prezentate în

ordinea descrescătoare a gravităţii.

(7) Pentru descrierea fiecărei categorii de frecvenţe trebuie să se respecte termenii standard stabiliţi în limba română, conform următoarei convenţii: foarte

frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată reeşind din datele disponibile).

Art. 142. – (1) În cazuri excepţionale, în situaţia în care o frecvenţă nu poate fi estimată din datele disponibile, se poate utiliza o categorie suplimentară de frecvenţă

„necunoscută”. (2) În cazul folosirii sintagmei „cu frecvenţă necunoscută” cu referire la

frecvenţă, în lista de termeni trebuie adăugat următorul text, care să explice

categoriile de frecvenţă: „cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)”.

(3) Nu trebuie utilizate sintagmele cazuri/raportări izolate/singulare. Art. 143. - În cazul în care la pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate se

prezintă detalii suplimentare referitoare la o reacţie adversă, reacţia în cauză trebuie

scoasă în evidenţă, de exemplu, cu un asterisc, iar recomandarea „a se vedea punctul Descrierea reacţiilor adverse selectate” trebuie inclusă ca notă de subsol.

Art. 144. - În anexa 4 a ghidului există recomandări privind modul de estimare a frecvenţei unei reacţii adverse.

VII.8.3. Descrierea reacţiilor adverse selectate Art. 145. - Acest punct trebuie să includă informaţiile care caracterizează o

anumită reacţie adversă şi care pot fi utile în prevenirea, evaluarea sau gestionarea apariţiei unei reacţii adverse în practica clinică.

Art. 146. – (1) În acest punct trebuie cuprinse informaţii care caracterizează reacţiile adverse individuale grave şi/sau care apar frecvent, sau pe cele despre care au existat raportări deosebit de grave.

(2) Informaţia trebuie să precizeze frecvenţa şi se poate descrie de exemplu reversibilitatea, momentul debutului, gravitatea, durata, mecanismul de reacţie (în

cazul în care prezintă relevanţă clinică), relaţia cu doza, relaţia cu durata de expunere sau factori de risc.

(3) Măsurile care trebuie luate pentru evitarea reacţiilor adverse specifice sau

acţiunile de întreprins în cazul apariţiei unei reacţii specifice trebuie menţionate la pct. 4.4 şi cu referire încrucişată aici.

Art. 147. - Tot la acest punct se poate menţiona informaţia privitoare la apariţia de reacţii de sevraj, cu trimiteri încrucişate la pct. 4.2, în caz că se impune diminuarea treptată a tratamentului sau recomandări privind întreruperea acestuia.

Art. 148. - La acest punct se menţionează orice diferenţe între diferite forme de dozaj în ceea ce priveşte reacţiile adverse.

Art. 149. - În cazul combinaţiilor, în aceast subpunct trebuie incluse informaţii care să indice care reacţii adverse pot fi în mod obişnuit atribuite unei anumite substanţe active a combinaţiei, dacă se cunoaşte.

20

Art. 150. - Aici se menţionează orice reacţii adverse care rezultă direct dintr-o interacţiune, cu referire încrucişată la pct. 4.5.

Art. 151. – (1) Acest punct trebuie să ofere informaţii şi cu privire la reacţiile adverse cu frecvenţă foarte mică sau cu debut tardiv al simptomelor, care se poate să

fi trecut neobservate în legătură cu medicamentul, dar care sunt considerate a fi în legătură cu aceeaşi clasă terapeutică, chimică sau farmacologică.

(2) Trebuie menţionat şi faptul că acesta este un atribut al clasei.

Art. 152. - Se includ orice reacţii adverse specifice excipienţilor sau reziduurilor rezultate din procesul de fabricaţie.

VII.8.4. <Copii şi adolescenţi>

Art. 153. - Întotdeauna trebuie inclus un subpunct dedicat copiilor şi

adolescenţilor (cu excepţia cazului în care nu este relevant). Art. 154. – (1) Se prezintă mărimea şi caracteristicile de vârstă ale bazei de date

de siguranţă la copii (rezultate de exemplu, din studiile clinice sau din datele de farmacovigilenţă).

(2) Trebuie declarate incertitudinile determinate de experienţa limitată.

Art. 155. - În cazul în care profilul de siguranţă observat este similar la copii şi adulţi, acest lucru poate fi declarat: de exemplu, “Frecvenţa, tipul şi gravitatea

reacţiilor adverse la copii <sunt> <sunt presupuse a fi> la fel ca şi la adulţi”. Art. 156. - În mod similar, este necesar să se precizeze dacă profilurile de

siguranţă la diferitele subgrupuri de copii şi adolescenţi sunt similare sau nu.

Art. 157. – (1) Orice diferenţe relevante din punct de vedere clinic (adică în ceea ce priveşte natura, frecvenţa, gravitatea sau reversibilitatea reacţiilor adverse) dintre

profilurile de siguranţă la adulţi şi cele de la grupurile de copii şi adolescenţi, sau la orice alte grupuri relevante de vârstă, trebuie descrise şi prezentate pe grupe de vârstă.

(2) Dacă este nevoie de monitorizare specifică, acest fapt trebuie evidenţiat prin referire încrucişată la pct. 4.4.

(3) În ceea ce priveşte diferenţele relevante clinic, dacă este necesar, se poate adăuga un tabel separat care enumeră astfel de reacţii adverse în funcţie de frecvenţă, care să fie prezentat pe grupele de vârstă relevante.

(4) Dacă unele reacţii adverse de la copii şi adolescenţi sunt considerate frecvente (≥ 1/100 şi <1/10) sau foarte frecvente (≥ 1/10), frecvenţele trebuie

precizate în paranteze. (5) În caz de diferenţă majoră faţă de profilul de siguranţă la adulţi, pentru a

facilita prezentarea informaţiilor, se poate prezenta un rezumat al profilului de siguranţă la copii.

(6) Informaţia disponibilă, din orice sursă validată ştiinţific, cu privire la siguranţa

pe termen lung la copii (cu privire, de exemplu, la creştere, dezvoltare mentală şi maturizare sexuală), trebuie şi aceasta prezentată pe scurt, indiferent de caracterul

pozitiv sau negativ, cu trimiteri încrucişate la pct. 5.1, dacă este cazul. (7) Se specifică orice factori de risc precum durata tratamentului sau perioada de

risc.

Art. 158. - Dacă este relevant, într-un paragraf separat se enumeră simptomele de sevraj la nou-născut, cu referinţă încrucişată la pct. 4.6.

VII.8.5. < Alt grup special de pacienţi/Alte grupuri speciale de pacienţi >

Art. 159. - Acest punct poate include informaţii cu privire la diferenţele relevante

clinic (cu alte cuvinte cele privind natura, frecvenţa, gravitatea sau reversibilitatea reacţiilor adverse sau necesitatea monitorizării), observate în mod deosebit la alte

grupuri speciale de pacienţi, precum persoanele în vârstă, pacienţii cu insuficienţă renală, pacienţii cu insuficienţă hepatică, pacienţii cu alte boli sau cu genotip specific;

21

după caz, se poate adăuga o referire încrucişată la alte puncte, precum 4.3, 4.4 sau 4.5.

Art. 160. – (1) Reacţiile adverse pot fi legate şi de metabolizarea, determinată genetic, a medicamentului.

(2) Subiecţii sau pacienţii cu deficit de enzime specifice, pot prezenta o rată diferită de reacţii adverse sau alte grade de gravitate.

(3) Acest lucru trebuie menţionat şi, în funcţie de relevanţă, corelat cu datele din

studiile clinice.

VII.8.6. Alte recomandări cu privire la estimarea frecvenţei reacţiilor adverse

Art. 161. – (1) Estimarea frecvenţei unei reacţii adverse depinde de sursa de

date (de exemplu studiu clinic, studiu de siguranţă post-autorizare sau raportări spontane), de calitatea colectării datelor şi de evaluarea cauzalităţii.

(2) În cazul în care opţiunea pentru categoria de frecvenţă se bazează pe surse diferite, trebuie aleasă categoria care reprezintă cea mai mare frecvenţă, cu excepţia cazului în care nu s-a aplicat o metodă de mai mare specificitate, care să fi dus la o

estimare în mod evident superioară, precum, de exemplu, o analiză centralizată la nivelul tuturor studiilor corespunzătoare.

Art. 162. - Sursele de date trebuie să utilizeze o populaţie expusă la dozele şi durata de tratament recomandate în RCP.

Art. 163. - De obicei, pentru a evita diluarea sau mascarea adevăratului efect,

reacţiile raportate în termeni diferiţi, dar care reprezintă acelaşi fenomen (de exemplu, sedare, somnolenţă, stare de ameţeală), se grupează împreună sub formă

de reacţie adversă unică. În mod similar, reacţiile care reprezintă un sindrom complex trebuie în mod obişnuit grupate sub o denumire corespunzătoare pentru evitarea mascării gamei complete a simptomelor respective.

VII.8.7. Reacţiile adverse din studiile clinice

Art. 164. - Datele de siguranţă provenite din mai multe studii trebuie puse în comun pentru o mai mare precizie a ratelor de apariţie a reacţiilor adverse, după caz, fără a genera distorsiuni (de exemplu, diferenţe majore de caracteristici ale populaţiei

sau de expunere la medicament). Art. 165. – (1) În cazul în care sunt disponibile datele respective iar bazele de

date sunt suficient de mari pentru a oferi informaţii, frecvenţa reacţiilor adverse trebuie extrasă din studiile cu control placebo, comasate.

(2) Dacă datele respective nu sunt disponibile sau nu oferă suficiente informaţii, pentru estimarea frecvenţelor se pot folosi date din studii controlate activ sau, eventual, bazele de date de studii cu un singur braţ sau de studii tip „add-on” (terapie

adăugată). Art. 166. - Frecvenţa trebuie să reprezinte ratele brute de incidenţă (şi nu

diferenţele sau riscurile relative calculate în raport cu placebo sau alţi comparatori). Art. 167. - Atunci când o reacţie adversă frecventă, foarte frecventă sau gravă

(de exemplu, suicidul) apare şi în grupul placebo cu frecvenţă semnificativă, pentru

oferirea unei perspective echilibrate asupra riscului se pot declara amândouă ratele de incidenţă (de exemplu, în subpunctul Descrierea reacţiilor adverse selectate).

VII.8.8. Reacţiile adverse din studiile de siguranţă

Art. 168. (1) Opţiunea pentru categoria de frecvenţă atribuită oricărei reacţii

adverse se bazează pe estimarea punctuală a ratei brute de incidenţă obţinute dintr-un studiu astfel conceput încât să permită depistarea evenimentelor adverse specifice

apărute la pacienţi într-o perioadă de observaţie definită, precum şi atribuirea rezonabilă a acestora medicamentului respectiv.

22

(2) În această situaţie, se poate face estimarea punctuală a ratei brute de incidenţă cu ajutorul metodelor statistice standard.

(3) În cazurile în care informaţia originală este exprimată ca densitate a incidenţei (numitorul exprimat ca persoană-timp), pentru alegerea categoriei de

frecvenţă trebuie efectuată o transformare corespunzătoare într-o proporţie de incidenţă.

(4) În mod normal, pentru obţinerea categoriei de frecvenţă, trebuie utilizate

proporţiile de incidenţă pentru perioada de expunere cea mai reprezentativă (de exemplu, 1 săptămână, 3 luni, 1 an).

(5) Cu toate acestea, acest lucru poate fi neadecvat atunci când riscul creşte în timp; într-o astfel de situaţie, la pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate se descrie corect reacţia adversă şi tiparul acesteia de frecvenţă, când este relevant din punct de

vedere clinic. Art. 169. – (1) Categoria de frecvenţă care urmează să fie aleasă pentru fiecare

reacţie adversă nu trebuie să se bazeze pe diferenţele calculate în raport cu un comparator.

(2) Cu toate acestea, atunci când datele sunt obţinute dintr-un studiu asupra

unui grup ne-expus iar diferenţa de rată atribuită medicamentului este mai mică decât valoarea iniţială sau rata contextuală de incidenţă, şi dacă reacţia adversă este

considerată importantă, se poate furniza incidenţa contextuală (de exemplu, în subpunctul Descrierea reacţiilor adverse selectate.

VII.8.9. Reacţiile adverse din raportările spontane Art. 170 – (1) Numărul de raportări spontane nu trebuie precizat deoarece poate

fi depăşit rapid. (2) Frecvenţele bazate pe ratele de raportare din cadrul unui sistem de raportare

spontană nu trebuie folosite pentru atribuirea categoriei de frecvenţă.

(3) În cazul unei reacţii adverse neaşteptate depistate dintr-o raportare spontană, pentru alegerea unei categorii de frecvenţă se evaluează fiecare studiu

corespunzător conceput. (4) În cazul în care reacţia adversă respectivă nu s-a observat niciodată în

studiile clinice, limita superioară a intervalului de încredere 95% nu depăşeşte 3/X,

unde X reprezintă mărimea totală a eşantionului rezumată în toate studiile clinice şi de alt tip (de exemplu, cele cu urmărire suficient de îndelungată pentru a putea depista

reacţia adversă). (5) De exemplu, dacă o anumită reacţie adversă nu a fost observată la 3600

subiecţi expuşi la medicament în studiile clinice şi de alt tip, atunci limita superioară a intervalului de încredere 95% pentru estimarea punctuală este de 1/1200 sau mai puţin, iar categoria de frecvenţă trebuie să fie „rară”, pe baza celei mai proaste valori

a estimării punctuale; justificarea categoriei de frecvenţă a reacţiei respective poate fi explicată în subpunctul Descrierea reacţiilor adverse selectate.

VII.9 Supradozaj

Art. 171 - Se descriu simptomele acute, semnele şi potenţialele sechele ale

diferitelor doze de medicament, pe baza tuturor informaţiilor disponibile, inclusiv ingerările accidentale, erorile şi tentativele de suicid ale pacienţilor.

Art. 172. – (1) Ţinând cont de toate dovezile relevante, se descrie modul de abordare terapeutică a supradozajului la om, de exemplu, în ceea ce priveşte monitorizarea sau utilizarea agoniştilor/antagoniştilor specifici, antidoturi sau metode

de sporire a eliminării medicamentului, precum dializa. (2) Cu toate acestea, nu trebuie să fie făcută nici o recomandare de dozaj pentru

alte medicamente (de exemplu, antidoturi), aceasta putând intra în conflict cu RCP-urile celorlalte medicamente.

(3) Dacă este cazul, se prezintă contramăsuri bazate pe factori genetici.

23

VII.9.1. Informaţii suplimentare privind grupurile speciale de pacienţi

Art. 173. - Informaţiile observate în mod specific la grupurile speciale de pacienţi, precum vârstnicii, pacienţii cu insuficienţă renală, pacienţii cu insuficienţă

hepatică, alte boli concomitente etc. VII.9.2. Copii şi adolescenţi

Art. 174. - Dacă există anumite considerente pediatrice, trebuie să existe un subpunct intitulat „Copii şi adolescenţi”.

Art. 175. - Se face menţiune specială referitor la acele medicamente/concentraţii ale formulării care, prin ingestia unei singure unităţi de doză de către copii poate provoca intoxicaţii letale.

CAPITOLUL VIII Proprietăţi farmacologice

Art. 176. – (1) În mod normal, punctele 5.1 - 5.3 trebuie să menţioneze informaţii relevante pentru medicul prescriptor şi alţi profesionişti din domeniul

sănătăţii, având în vedere indicaţia terapeutică aprobată/indicaţiile terapeutice aprobate şi potenţialele reacţii adverse.

(2) Enunţurile respective trebuie să fie scurte şi precise.

Art. 177. - Punctele trebuie actualizate în mod regulat la fiecare apariţie de informaţii noi, în special în legătură cu copiii şi adolescenţii.

VIII.1. Proprietăţi farmacodinamice

Art. 178. – Se descrie:

- Grupa farmacoterapeutică şi codul ATC: se recomandă includerea subgrupului terapeutic (nivelul al 2-lea de clasificare OMS), cu cel de al 3-lea

(subgrupul farmacologic) sau al 4-lea (subgrupul chimic). - Mecanismul de acţiune (dacă se cunoaşte) - Efectele farmacodinamice

- Eficacitatea şi siguranţa clinică Art. 179. – (1) Poate fi adecvată furnizarea de informaţii limitate, relevante

pentru medicul prescriptor, precum rezultatele principale (statistic convingătoare şi clinic relevante) cu privire la criteriile finale pre-specificate sau rezultatele clinice ale

studiilor majore, precum şi principalele caracteristici ale populaţiei de pacienţi. (2) Astfel de informaţii cu privire la studiile clinice trebuie să fie concise, clare,

relevante şi echilibrate şi să ofere un rezumat al dovezilor din studiile pertinente

aduse în susţinerea indicaţiei. (3) Amploarea efectelor se descrie cu cifre absolute. (Riscurile relative sau rata

riscului nu trebuie prezentată fără cifre absolute). Art. 180. - În situaţiile excepţionale în care se prezintă informaţii relevante

clinic provenite din subgrup sau din analize post-hoc, acest lucru trebuie identificat ca

atare, într-o manieră echilibrată, care să reflecte robusteţea limitată a observaţiilor secundare, atât pozitive cât şi negative.

Art. 181. – (1) Aici se pot menţiona orice informaţii farmacogenetice relevante din studii clinice.

(2) Acest lucru trebuie să includă orice date care indică o diferenţă de beneficiu

sau de risc, în funcţie de un genotip sau fenotip anume.

VIII.1.1. Copii şi adolescenţi Art. 182. - Sub acest titlu trebuie prezentate rezultatele tuturor studiilor

farmacodinamice (relevante clinic) sau de eficacitate efectuate la copii.

24

Art. 183. - Informaţiile trebuie actualizate la fiecare apariţie de noi informaţii relevante.

Art. 184. - Rezultatele trebuie prezentate pe vârste sau subgrupuri relevante. Art. 185. - Când există date dar nicio indicaţie autorizată la copii şi adolescenţi,

trebuie prezentate datele, întotdeauna cu referire încrucişată la punctul 4.2 şi, după caz, la 4.3.

Art. 186. - La prezentarea rezultatelor studiilor, trebuie acordată atenţie

deosebită includerii datelor de siguranţă relevante. Art. 187. - În ceea ce priveşte studiile exploratorii, se furnizează rezultatele

criteriilor finale principale, împreună cu principalele caracteristici ale populaţiei studiate şi dozelor utilizate.

Art. 188. – (1) În caz că sunt disponibile, informaţiile şi rezultatele studiilor de

confirmare primează de obicei, înlocuind rezultatele studiilor exploratorii. (2) În ceea ce priveşte studiile de confirmare, se furnizează obiectivele

studiului, durata acestuia, dozele utilizate (şi formularea folosită dacă diferă de cea de pe piaţă), principalele caracteristici ale populaţiei din studiile clinice (inclusiv vârsta şi numărul de pacienţi), precum şi rezultatele principale care privesc criteriile finale pre-

specificate, indiferent dacă sunt pozitive sau negative. (3) Dacă datele sunt considerate neconcludente, acest lucru trebuie precizat.

Art. 189. - Se menţionează şi obiectivul şi principalele rezultate sau concluzia oricărui studiu clinic de siguranţă specific.

VIII.2. Proprietăţi farmacocinetice Art. 190. – (1) În acest punct trebuie prezentate proprietăţile farmacocinetice

ale substanţei/substanţelor active, relevante pentru doza recomandată, concentraţie şi formulare farmaceutică pusă pe piaţă.

(2) Dacă acestea nu sunt disponibile, se precizează în alternativă rezultatele

obţinute cu alte căi de administrare, alte forme farmaceutice sau doze. Art. 191. – Sunt precizate valorile medii ale parametrilor farmacocinetici

principali de bază, de exemplu, biodisponibilitatea, clearance-ul şi timpul de înjumătăţire, cu o măsură de variabilitate.

Art. 192. - Elementele farmacocinetice, care pot fi incluse în acest punct când

prezintă relevanţă, sunt prezentate mai jos. a) Introducere generală, informaţii dacă medicamentul este un pro-medicament

sau dacă există metaboliţi activi, chiralitate, solubilitate, informaţii cu privire la populaţia la care s-au obţinut date generale de farmacocinetică etc.

b) Caracteristici generale ale substanţei/substanţelor active după administrarea formulării medicamentului care urmează a fi pusă pe piaţă.

- Absorbţie: absorbţia completă sau incompletă; biodisponibilitatea

absolută şi/sau relativă; metabolizarea la primul pasaj hepatic; Tmax; influenţa alimentelor; în cazul medicamentelor cu aplicare locală, biodisponibilitatea sistemică;

implicarea proteinelor transportoare; dacă există, se furnizează informaţii despre absorbţia la locul de absorbţie din tractul gastro-intestinal (această informaţie putând fi importantă pentru administrarea prin tuburi de alimentare enterală).

- Distribuţie: Legarea de proteinele plasmatice; volumul aparent de distribuţie pe kilogram greutate corporală (l/kg); concentraţiile tisulare şi/sau

plasmatice; cinetică multi-compartimentală; implicarea proteinelor transportoare. - Biotransformare: gradul de metabolizare; care sunt metaboliţii;

activitatea metaboliţilor şi contribuţia la efect şi toxicitate; enzimele implicate în

metabolizare; locul de metabolizare; rezultatele din studiile de interacţiune in vitro care arată dacă noul compus poate induce/inhiba enzimele metabolice.

- Eliminare: Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare, clearance-ul total, variabilitatea inter- şi/sau intra-individuală a clearance-ului total; căi de excreţie

25

a substanţei netransformate şi metaboliţii, inclusiv porţiunea relativă a fracţiunii de eliminare hepatică şi renală, implicarea proteinelor transportoare.

- Liniaritate/non-liniaritate: Liniaritate/non-liniaritatea farmacocineticii substanţei active în ceeace priveşte doza şi/sau timpul; în cazul în care

farmacocinetica nu este liniară, în ceea ce priveşte doza şi/sau timpul, se prezintă cauza non-liniarităţii.

Aici se includ informaţiile suplimentare relevante.

c) Caracteristici la grupurile specifice de subiecţi sau pacienţi - Variaţiile cu privire la factori precum vârsta, greutatea, sexul, fumatul,

metabolismul polimorfic şi situaţiile patologice concomitente, precum insuficienţa renală, afecţiunile hepatice, inclusiv gradul de afectare; dacă influenţa asupra farmacocineticii este considerată relevantă clinic, acesta se descrie aici, în termeni

cantitativi (cu referire încrucişată la pct. 4.2 atunci când este cazul). d) Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie/Relaţiile

farmacocinetice/farmacodinamice - Relaţia între doză/concentraţie/parametrul farmacocinetic şi efect (fie

criteriul final real, criteriul final surogat validat fie efectul secundar).

- Populaţia studiată trebuie descrisă.

VII.2.1. Copii şi adolescenţi Art. 193. – (1) Rezultatele studiilor de farmacocinetică la diferitele grupuri de

copii şi adolescenţi trebuie prezentate pe scurt, cu o comparaţie cu adulţii, dacă

există. (2) Dacă este cazul, poate fi menţionată doza care produce o expunere la

medicament, similară cu cea de la adulţi. (3) Trebuie menţionate forma farmaceutică utilizată/formele farmaceutice

utilizate pentru studii de farmacocinetică la copii.

(4) Trebuie precizate incertitudinile determinate de experienţa limitată.

VIII.3. Date preclinice de siguranţă Art. 194. - Trebuie furnizate informaţii cu privire la orice constatări rezultate din

testările non-clinice, care pot fi relevante pentru medicul prescriptor, în vederea

recunoaşterii profilului de siguranţă al medicamentului folosit pentru indicaţia/indicaţiile autorizate, neincluse deja în alte puncte relevante ale RCP.

Art. 195. - În cazul în care rezultatele din studiile non-clinice nu contribuie la informaţiile necesare medicului prescriptor, atunci rezultatele (pozitive ori negative)

nu trebuie repetate în RCP. Art. 196. - Rezultatele studiilor non-clinice trebuie descrise pe scurt, declaraţiile

calitative fiind subliniate în următorul exemplu:

- Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după

doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

- În studiile non-clinice, au fost observate efecte numai la expuneri

considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic.

- Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la nivele de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele.

Art. 197. – Rezultatele din studiile non-clinice relevante pentru utilizarea la copii şi adolescenţi, inclusiv cele efectuate la animalele tinere şi studiile peri- sau post-

natale trebuie prezentate împreună cu un comentariu asupra relevanţei lor clinice, într-un sub-titlu separat, dacă este necesar.

26

VIII.3.1. <Evaluarea riscului asupra mediului (ERA)> Art. 198. - Acolo unde este relevant, se includ concluziile cu privire la evaluarea

riscurilor asupra mediului pe care le prezintă medicamentul, cu referire la punctul 6.6.

CAPITOLUL IX

Proprietăţi farmaceutice

IX.1. Lista excipienţilor

Art. 199. – (1) Trebuie furnizată o listă a excipienţilor, declaraţi numai calitativ. (2) Trebuie incluşi toţi excipienţii prezenţi în medicament, chiar şi cei aflaţi în

cantităţi mici, precum cernelurile de inscripţionare.

(3) Alte detalii care trebuie declarate privind excipienţii se pot găsi în Ghidul privind excipienţii care trebuie menţionaţi pe etichetă şi în prospectul medicamentelor

de uz uman, aprobat prin ordinul AMDM. (4) În ceea ce priveşte plasturii transdermici, trebuie menţionate toate

componentele plasturilor (inclusiv adezivul, stratul de eliberare şi folie de susţinere).

Art. 200. - Nu trebuie incluse substanţa activă în sine, reziduurile substanţelor folosite în timpul fabricării medicamentului finit (de exemplu, solvenţi, gazele de

umplere sau antibioticele utilizate în procesul de fabricaţie a vaccinurilor), lubrifianţii pentru seringile pre-umplute şi componentele capsulelor pentru pulberile de inhalat nedestinate ingerării.

Art. 201. - Cu toate acestea, există anumite reziduuri precum cele de antibiotice sau alte antimicrobiene utilizate în fabricaţie care sunt alergeni cunoscuţi

cu potenţial de provocare a reacţiilor adverse, care trebuie menţionate la pct. 4.3 sau 4.4, după caz.

Art. 202. – (1) Excipienţii trebuie menţionaţi cu DCI-ul recomandat, dacă

există, însoţit de sarea sau forma hidrat, dacă este relevant, sau sub numele respectiv din Farmacopeea Europeană.

(2) În cazul unui excipient care nu are nici DCI şi nici denumire conform Farmacopeei Europene, acesta trebuie descris prin denumirea comună uzuală.

(3) Nu se fac trimiteri la calitatea farmacopeică.

(4) Acolo unde există şi este necesar pentru utilizarea corectă, se indică numerele E împreună cu denumirea comună a excipientului.

Art. 203. – (1) Componentele amestecurilor de excipienţi trebuie enumerate individual.

(2) În cazurile în care compoziţia completă a unei arome sau a unui parfum nu este cunoscută solicitantului sau este prea complexă, aceasta poate fi enunţată în termeni generali (de exemplu, „gust de portocale”, „aromă de citrice”); cu toate

acestea, trebuie incluse oricare dintre componentele despre care se ştie că au acţiune sau efect recunoscut.

Art. 204. - Componentele care pot fi adăugate sau nu pentru ajustarea pH-ului trebuie urmate de menţiunea în paranteze „(pentru ajustarea pH-ului)”.

Art. 205. - Nu se utilizează denumirile inventate sau numele descriptive

generale precum „cerneală de inscripţionare” în locul denumirii comune a unui component sau a unui amestec de componente, acestea putând însă fi utilizate

împreună cu numele componentului/componentelor, atât timp cât este clar la ce component se referă numele.

Art. 206. - Excipienţii modificaţi chimic trebuie declaraţi în aşa fel încât să se

evite confuzia cu excipienţii nemodificaţi, de exemplu, „amidon pregelatinizat”. Art. 207. - În cazul unui medicament care conţine un marker ascuns în scop de

localizare, urmărire şi de autentificare, în lista excipienţilor, în locul numelui excipientului, trebuie inclus un termen general, precum „factor de autentificare”; excepţie face cazul în care excipientul este unul cu acţiune sau efect recunoscut.

27

Art. 208. – (1) Pentru claritate, se recomandă ca fiecare excipient să fie trecut pe un rând separat.

(2) Poate fi utilă enumerarea excipienţilor în funcţie de diferitele părţi ale medicamentului, de exemplu, nucleu/filmul comprimatului, conţinutul capsulei/capsula

etc. (3) În ceea ce priveşte medicamentele prezentate în mai multe recipiente sau

într-un recipient cu două camere, excipienţii trebuie menţionaţi per recipient sau per

cameră. Art. 209. – (1) Pentru excipienţi nu se folosesc abrevieri.

(2) Cu toate acestea, atunci când se justifică prin considerente de spaţiu, pe etichetă pot apărea abrevieri ale numelor excipienţilor, cu condiţia menţionării acestor abrevieri la punctul 6.1.

IX.2. Incompatibilităţi

Art. 210. – (1) Trebuie furnizate informaţii privind incompatibilităţile fizice şi chimice ale medicamentului cu alte produse cu care este probabil să fie amestecat sau administrat concomitent.

(2) Acest lucru este deosebit de important pentru medicamentele care urmează să fie reconstituite şi/sau diluate înainte de administrarea parenterală.

(3) Trebuie precizate problemele semnificative de interacţiune, de exemplu, adsorbţia medicamentelor sau componentelor din medicamente pe seringi, în recipienţi parenterali de volum mare, tuburi, filtre de linie, seturi de administrare etc.

Art. 211. – (1) Enunţurile cu privire la compatibilitatea medicamentului cu alte medicamente sau dispozitive nu trebuie incluse în acest punct, ci la pct. 6.6.

(2) Enunţurile privitoare la incompatibilităţile farmacologice şi chimice/fizice cu alimentele trebuie incluse la punctul 4.5.

(3) Dacă este cazul, se adaugă declaraţia standard, „Nu este cazul”.

Art. 212. - Pentru anumite forme farmaceutice, cele parenterale, de exemplu, se include oricare dintre următoarele enunţuri standard, după caz:

- „În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.”

- „Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia

celor menţionate la pct. 6.6.”

IX.3. Perioada de valabilitate Art. 213. - Se precizează termenul de valabilitate pentru medicamentul ambalat

pentru vânzare şi, dacă este cazul, după diluare sau reconstituire sau după prima deschidere.

Art. 214. - Trebuie declarată clar durata de păstrare, într-o unitate de timp

adecvată (luni). Art. 215. – (1) Cu privire la enunţurile care trebuie incluse referitor la perioada

de valabilitate în timpul utilizării a produselor sterile, trebuie respectate cerinţele pentru perioada maximă de valabilitate pentru medicamentele sterile de uz uman după prima deschidere sau în urma reconstituirii.

(2) În cazul în care în urma studiilor de dezvoltare s-a constatat că este necesar şi pentru alte medicamente, se precizează perioada de valabilitate în timpul utilizării.

Art. 216. - În plus, dacă trebuie preparate concentraţii diferite, de exemplu pentru utilizare la copii, trebuie precizată stabilitatea fizico-chimică în întreg intervalul de concentraţii, de exemplu, „Stabilitatea a fost demonstrată între x mg/ml şi y mg/ml

timp de t ore/zile la 25ºC şi 2-8ºC ". Art. 217. - În cazul unei indicaţii la copii şi adolescenţi, dacă nu există nicio

formulare corespunzătoare pentru utilizarea la copii, dar se poate pregăti o formulare extemporanee de la o formulare existentă, aici se includ datele fizico-chimice

28

relevante privind păstrarea şi stabilitatea, cu referinţă încrucişată la pct. 6.4 „Precauţii speciale pentru păstrare” (menţionat în continuare în ghid, pct. 6.4) şi 6.6.

Art. 218. – (1) În cazul în care este necesar ca profesioniştilor din domeniul sănătăţii sau pacienţilor să li se pună la dispoziţie condiţii specifice de păstrare

temporară, de exemplu în scopul utilizării în ambulator (de exemplu, 24 de luni perioadă de valabilitate la temperaturi de 2-8°C, din care 3 luni la mai puţin de 25°C), trebuie furnizate recomandări specifice suplimentare, după caz.

(2) Astfel de informaţii trebuie să aibă întotdeauna la bază date de stabilitate. (3) În special, trebuie specificate intervalul de temperatură recomandat şi

durata maximă de păstrare temporară. (4) Aceste recomandări pot cuprinde şi măsurile care se impun după păstrarea

medicamentului în condiţiile de păstrare temporară (de exemplu, „se aruncă

imediat”). Art. 219. - Nu se folosesc enunţuri de genul „Aceste informaţii nu reprezintă

recomandări de păstrare”. Art. 220. – (1) Nu se fac referiri la recipient decât în cazul în care perioada de

valabilitate diferă de la un recipient la altul.

(2) În afara condiţiilor de păstrare după deschidere, nu se menţionează condiţiile de păstrare (a se vedea recomandarea corespunzătoare).

(3) Nu trebuie folosite enunţuri de genul „A nu se utiliza după data de expirare”.

Art. 221. - În situaţiile în care se furnizează un dispozitiv împreună cu un

medicament, se specifică perioada de valabilitate în timpul utilizării dispozitivului, dacă este cazul.

IX.4. Precauţii speciale pentru păstrare

Art. 222. – (1) Atenţionările de păstrare trebuie să utilizeze unul sau mai multe

din enunţurile standard cu referire la declararea condiţiilor de păstrare în informaţiile despre medicamente (anexa 5).

(2) Când se foloseşte un astfel de enunţ standard, trebuie adăugată o explicaţie prin care să se specifice dacă medicamentul este sensibil la lumină şi/sau la umiditate (pentru enunţurile standard a se vedea anexa 5 la prezentul ghid).

Art. 223. - În ceea ce priveşte păstrarea produselor sterile care au fost deschise, diluate sau reconstituite, se face trimitere încrucişată la punctul 6.3

„Perioada de valabilitate” (menţionat în continuare în ghid, pct. 6.3). Art. 224. - Trebuie observat că, în cazul în care este nevoie de o atenţionare

specifică cu privire la păstrare, atenţionarea trebuie să fie în concordanţă cu RCP-ul, etichetarea şi prospectul.

Art. 225. - În RCP nu se prevede o atenţionare de a nu se lăsa medicamentul la

îndemâna şi vederea copiilor.

IX.5. Natura şi conţinutul ambalajului Art. 226. – (1) Trebuie făcută referire la ambalajul primar, folosindu-se

termenul standard din Farmacopeea Europeană; trebuie precizat materialul din care

este făcut ambalajul primar („flacoane din sticlă”, „blister din PVC/Aluminiu”, „flacoane din PEID”); în acelaşi mod, trebuie enumerate orice alte componente ale

medicamentului, de exemplu, ace, tampoane, linguriţe dozatoare, seringi, dispozitive de inhalat, desicant.

(2) Trebuie precizate gradaţiile dispozitivelor dozatoare.

(3) Ambalajul primar al oricărui solvent furnizat o dată cu medicamentul trebuie şi acesta descris.

(4) De obicei, nu se includ detalii inutile, precum de pildă, cele privitoare la culoarea dopului, natura lacului de sigilare la cald.

29

(5) La preparatele parenterale, în cazul în care culoarea sistemului de închidere a ambalajului primar foloseşte la diferenţierea între prezentările unui medicament,

acest lucru trebuie precizat aici. Art. 227. - Dacă este cazul, trebuie indicat dacă sistemul de închidere a

ambalajului primar este securizat pentru copii. Art. 228. - Exemple de text în acest punct: „<Volum> ml suspensie în seringă pre-umplută (sticlă) cu piston (cauciuc

clorobutilic), cu sau fără ac, în mărimi de ambalaj de 5 sau 10”. „Flacon din PEID cu sistem de închidere securizat pentru copii şi desicant

silicagel. Mărimi ale ambalajului de 30, 60 sau 90 comprimate filmate". Art. 229. – (1) Trebuie enumerate toate mărimile de ambalaj. (2) Mărimea ambalajului menţionat trebuie să includă numărul de unităţi,

numărul de doze (de exemplu, vaccinuri multi-doză, medicamente de inhalat etc.), masa totală sau volumul total al ambalajului primar, după caz, şi numărul de

ambalaje primare prezente în ambalajul secundar. (3) Dacă este cazul, pentru a atrage atenţia profesioniştilor asupra faptului că

este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj enumerate să fie disponibile pentru

prescriere sau eliberare, se include un enunţ standard „Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate”.

Art. 230. - Ambalajele colective în scop exclusiv de distribuţie nu constituie mărimi noi de ambalaj pentru comercializarea medicamentului şi, prin urmare, nu trebuie incluse în acest punct.

IX.6. Precauţii speciale pentru eliminarea medicamentelor folosite sau a

materialelor reziduale provenite din astfel de medicamente şi alte instrucţiuni de manipulare2

Art. 231. - Aici trebuie incluse instrucţiunile pentru eliminarea reziduurilor, dacă

este cazul pentru medicamentul respectiv. Art. 232. – (1) În situaţia în care se recomandă măsuri speciale de precauţie

pentru manipularea şi eliminarea anumitor medicamente, precum citotoxicele şi anumite produse biologice sau a materialelor reziduale provenite din acestea, ca în cazul produselor care conţin organisme vii, de pildă, acest fapt trebuie menţionat la

punctul de faţă; acest lucru se aplică, dacă este cazul, şi cu privire la eliminarea obiectelor care vin în contact cu medicamentul, precum scutece sau linguriţe utilizate

pentru administrarea vaccinurilor orale. (2) Dacă este cazul, se poate include o referire încrucişată la concluziile

evaluării privind riscul asupra mediului descrise la punctul 5.3. Art. 233. - Dacă este cazul, cum este pentru citotoxice, de exemplu, trebuie

inclus următorul enunţ „Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat

în conformitate cu reglementările locale”. Art. 234. - În lipsa oricărei instrucţiuni speciale de utilizare sau manipulare

pentru farmacist sau alţi profesionişti din domeniul sănătăţii, se foloseşte enunţul standard, „Fără cerinţe speciale”.

Art. 235. - Se enunţă orice instrucţiuni necesare în vederea pregătirii corecte a

anumitor medicamente, cum sunt citotoxicele şi unele produse biologice, şi/sau care sunt necesare pentru protecţia persoanelor, inclusiv părinţi sau îngrijitori care prepară

sau manipulează medicamentul. Art. 236. – (1) La punctul 4.2 se furnizează instrucţiuni privind manipularea

medicamentului de către medic, alt personal sanitar sau pacient, precum şi informaţii

generale privind administrarea medicamentului (administrat fie de către pacient, fie de personalul sanitar).

2 Punct care se regăseşte în modelul QRD, în punctul 6.6. “Precauţii speciale pentru eliminare a

reziduurilor <şi alte instrucţiuni de manipulare>”

30

(2) Dacă sunt necesare instrucţiuni de utilizare/manipulare pentru prepararea medicamentului înainte de utilizare, de exemplu, în cazul în care trebuie obţinută o

suspensie sau medicamentul trebuie diluat, astfel de informaţii trebuie furnizate aici. Art. 237. - Pentru claritate, la pct. 4.2 se poate adăuga o trimitere încrucişată la

informaţiile relevante de la pct. 6.6, de exemplu, „Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.”.

Art. 238. - Se recomandă ca aici să nu se includă decât informaţiile necesare

farmacistului sau personalului sanitar pentru prepararea medicamentului pentru administrare la pacient.

Art. 239. – (1) La punctul 6.6 trebuie incluse informaţiile cu privire la prepararea medicamentelor (de exemplu, transformarea în suspensie a unei pulberi injectabile sau prepararea unei diluţii), indiferent de persoana care prepară

medicamentul - farmacist, medic, alt personal din domeniul sănătăţii, pacient, părinţi sau îngrijitori).

(2) În cazul produselor pentru reconstituire, trebuie precizat aspectul medicamentului după reconstituire.

Art. 240. - Aici se pot include şi enunţuri privitoare la compatibilitatea

medicamentului cu alte medicamente sau dispozitive, cu condiţia existenţei datelor în dosar.

Art. 241. – (1) În acele cazuri excepţionale în care medicamentul este indicat la copii şi nu se pot dezvolta formulări pediatrice adecvate (pe baza unor considerente ştiinţifice justificate în mod corespunzător), informaţiile cu privire la formularea

extemporanee trebuie să apară cu sub-titlul „Utilizarea la copii şi adolescenţi”, cu referire încrucişată la pct. 4.2.

(2) Se dau instrucţiuni detaliate privind prepararea formulării extemporanee de la forma de dozaj corespunzătoare pentru „adulţi” sau „copii mai mari” precum şi informaţii suplimentare privind formulele extemporanee pentru utilizare la copii mai

mici şi, după caz, durata maximă de păstrare în care un astfel de preparat respectă specificaţiile.

(3) Atunci când este necesar, aici se declară materialul de ambalare necesar şi condiţiile de păstrare.

Art. 242. - Orice atenţionări specifice pentru manipularea medicamentului

trebuie incluse la punctul 4.4. Art. 243. - În acest punct se furnizează informaţiile cu privire la riscurile

cauzate de expunerea ocupaţională, cu referire la pct. 4.4 sau 4.8, dacă punctele respective conţin astfel de informaţii.

CAPITOLUL X

Deţinătorul certificatului de înregistrare

Art. 244. - Numele şi adresa permanentă sau sediul deţinătorului certificatului de înregistrare.

Art. 245. - Se pot introduce şi numerele de telefon şi/sau fax ori adresele de e-

mail (nu se folosesc adrese de site-uri sau de e-mail care trimit la web-site-uri).

CAPITOLUL XI

Numărul/numerele certificatului de înregistrare

Art. 246. – (1) Punct care se completează de către AMDM după eliberarea

certificatului de înregistrare.

31

CAPITOLUL XII Data autorizării

Art. 247. – (1) Punct care se completează de către AMDM după eliberarea

certificatului de înregistrare.

CAPITOLUL XIII Data revizuirii textului

Art. 248. - Se lasă necompletat în cazul autorizării primare a medicamentului.

În celelalte cazuri: data autorizării repetate, data aprobării ultimei variaţii sau data

punerii în aplicare a Restricţiei urgente din motive de siguranţă care are drept consecinţă o revizuire a RCP.

CAPITOLUL XIV

Dozimetrie (dacă este cazul)

Art. 249. - În acest punct, pentru medicamentele radiofarmaceutice, se furnizează detalii complete privind dozimetria radiaţiilor interne.

Art. 250. - La toate celelalte medicamente, această secţiune se exclude.

CAPITOLUL XV Instrucţiuni privind prepararea medicamentelor radiofarmaceutice

(dacă este cazul)

Art. 251. - În ceea ce priveşte medicamentele radiofarmaceutice, instrucţiunile

suplimentare detaliate privind prepararea extemporanee şi controlul de calitate a unui astfel de preparat precum şi, după caz, durata maximă de păstrare a oricărui preparat intermediar precum un eluat, sau a medicamentului gata de utilizare vor fi conforme

cu specificaţiile. Art. 252. - Totodată, trebuie incluse instrucţiuni speciale cu privire la eliminarea

recipientelor şi a conţinutului rămas neutilizat.