Fiziopatologie – Curs 1 – 08.10.2013

Fiziopatologia reactiilor inflamatorii IInflamatia este o reactie nespecifica cu caracter de aparare locala (dar cu participarea intregului organism) constituita dintr-un ansamblu de modificari vasculare, umorale si celulare locale, care au ca scop asanarea (scurgerea, drenarea), curatarea si vindecarea leziunilor tisulare produse in urma actiunii unor diferiti agenti agresogeni, indiferent de natura lor, septica sau aseptica. Acesti agenti determina aproape in mod constant si leziuni locale vasculare, care determina activarea hemostazei, astfel incat inflamatia are si o componenta hemostatica. Si hemostaza odata activata are o componenta inflamatorie pentru ca majoritatea factorilor care paritcipa la hemostaza pot actiona fie in mod direct ca si factori inflamatori, fie in mod indirect pot activa o serie de factori inflamatori. Caracteristicile principale ale unei reactii inflamatorii sunt:

Este o reactie de aparare Este o reactie locala Este o reactie nespecifica

Este o reactie de aparare pentru ca intr-o prima faza o reactie inflamatorie incearca sa limiteze efectele lezionale ale agentului agresogen, urmand ca intr-o etapa ulterioara reactia inflamatorie sa participe la procesul de vindecare tisulara. In al doilea rand este o reactie de aparare pentru ca reactia inflamatorie este perfect adaptata ca intensitate si calitate in raport cu severitatea si intinderea leziunilor tisulare. Daca leziunile sunt de intensitate mica si nu au intindere mare, dar din motive patologice reactia inflamatorie este prea intensa, ea nu va reusi sa limiteze efctele lezionale, dar nici sa contribuie la vindecarea tesutului. Daca este o reactie foarte puternica in raport cu leziunile prin ea insasi poate produce leziuni tisulare. Exista si exceptii – inflamatii care insotesc diferite patologii (reactiile de hipersensibilitate sau bolile autoimune).

Este o reactie locala pentru ca ea actioneaza cu maxim de intensitate la locul de actiuni a agentului agresogen, la nivelul portii de intrare, limitand efectele lezionale la acest nivel.

Este o reactie nespecifica pentru ca, indiferent de natura agentului agresogen, sunt parcurse mereu aceleasi etape ale reactiei inflamatorii

Agentii etiologici ai inflamatiei

De natura septica – bacterii, virusuri, fungi, paraziti, rickettsii care au patruns in anumite tesuturi, sau parti din ele

De natura aseptica: o Fizici – energia electrica, calorica, radiatiile ionizante sau neionizanteo Chimici – substante exogene (acizi/baze puternice etc.), substante endogene (acizi

biliari ajunsi in cavitatea peritoneala determina peritonita chimica sau biliara)

1

Fiziopatologie – Curs 1 – 08.10.2013

Complexe Ag-Ac de natura septica sau aseptica – complexe care declanseaza reactii inflamatorii prin activarea in primul rand a sistemului complement dar si a limfocitelor care participa la raspunsul imun si care prin activare pot elibarea o serie de mediatori

Indiferent de natura septica sau aseptica, aspectul morfologic si functional al focarului inflamator este acelasi – in centru exista leziunile cele mai importante (necroze celulare), iar inspre periferie scade intensitatea alterarilor celulare si predomina tulburarile functionale si metabolice. Nu exista egalitate intre inflamatie si infectie.

Etapele reactiei inflamatorii

Etapa vascularaAceasta etapa presupune un aflux masiv de celule sangvine proinflamatorii (neutrofile, monocite, eozinofile) la nivelul endoteliului vascular din aria tisulara lezata. Acest aflux masiv se datoreaza eliberarii din focarul lezional a unor mediatori solubili care au doua categorii de efecte:

Efecte vasculare locale – vasodilatatie, cresterea permeabilitatii capilare, modificarea fenotipica a endoteliului local (acesti mediatori stimuleaza expresia pe membrana celulelor endoteliale locale a unor receptori de adeziune intercelulara, astfel incat leucocitele care sunt recrutate la nivelul acestor pereti vasculari vor aderare la celulele endoteliale pentru ca pe suprafata acestor leucocite exista receptori de adeziune complementari celor ce s-au exprimat pe celulele endoteliale)

Efecte de activare metabolica a leucocitelor care au fost recrutate la nivelul peretilor vasculari si de chemotactism (leucocitele sunt atrase de la nivelul peretelui vascular pana in centrul focarului inflamator, unde concentratia acestora este maxima)

Etapa celularaPresupune activarea metabolica a limfocitelor care au aderat la nivelul peretelui vascular si odata cu aceasta initierea celor trei functii importante ale celulelor inflamatorii – capacitatea de chemokinezie (ele migreaza de la nivelul peretelui vascular pana in centrul focarului), capacitatea de fagocitoza, capacitatea de citotoxicitate oxigen-dependenta (capacitatea unor leucocite de a produce o serie de radicali liber de oxigen cu ajutorul carora altereaza diferite structuri chimice prezente fie in particulele fagocitate, fie in particulele straine inca nefagociatate).

Etapa de reparatie tisulara Fibroplazie – refacerea structurii matricei extracelulare lezionate, in special a tesutului conjunctiv Angiogeneza – refacerea structurilor vasculare distruze din focarul lezionat Remodelare tisulara – treptat aspectul zonei respective revine la aspectul de dinainte de aparitia

leziunilor (in cazurile cele mai usoare), sau cat mai apropiat de dinainte de leziune

2

Fiziopatologie – Curs 1 – 08.10.2013

Clasificarea celulelor proinflamatorii Celule profesionale proinflamatorii – Sunt neutrofilele monocitele, macrofagele si eozinofilele.

Aceste celule au capacitatea ca odata activate metabolic sa realizeze chemokinezia, fagocitoza si citotoxicitatea prin care contribuie la asanarea particulelor inflamatorii, cu mentiunea ca functiile acestor celule profesionale nu sunt total independente, ci sunt dependente de participarea unor celule cu rol accesor, precum celule endoteliale, trombocite, mastocite si bazofile.

Celule proinflamatorii care participa la reparatia tisulara – Ele stimuleaza etapa finala, cea de reparatie. Acestea sunt fibroblastii (rol decisiv in etapa de fibroplazie), celulele endoteliale (rol in progesul de angiogeneza), celulele epiteliale (rol in refacerea epiteliului), celulele parenchimatoase cu capacitate de regenerare (ex.: hepatocitele intervin in procesul de vindecare si reparatie postlezionala in cazul unor inflamatii acute sau cronice ale ficatului).

Sectoarele de distributie ale celulelor profesionale proinflamatorii

Sectorul medularDaca neutrofilele/eozinofilele parasesc maduva hematogena cu intregul echipament enzimatic necesar functiilor lor, monocitele parasesc maduva incomplet maturate, definitivarea avand loc dupa patrunderea lor in tesuturi atunci cand ele se si transforma in macrofage.

Sectorul circulant sau vascularAcesta se imparte in:

Compartiment central sau axial (in axul fluxului sangvin) – cel mai bine reprezentat din punct de vedere cantitativ

Ccompartiment marginal (aflat intr-un permanent contact cu endoteliul vascular) – Acesta este de importanta cea mai mare in initierea reactiei inflamatorii. Leucocitele marginate stabilesc in permanenta contacte multiple si mobile cu endoteliul vascular din intregul organismul. Ele practic se rostogolesc pe suprafata endoteliala sub actiunea fortelor mecanice, stabilind contacte receptoriale mobile cu endoteliul vascular (marginatie leucocitara sau rolling leucocitar).

Sectorul tisularIn conditii fiziologice netrofilele si monocitele patrund in cantitate mica in tesuturi, fiind atrase in permanenta in tesuturi de micile cantitati de componenta C3a a complementului, care se genereaza in permanenta in mici cantitati prin functia continua a caii alternative de activare a sisteumului complementul. Neutrofilele si macrofagele recunosc si capteaza in vederea fagocitari fragmente de matrice extracelulara invechita sau celule moarte prin imbatranire si care trebuiesc eleminate din tesuturi. In conditiile existentei unui focar inflamator, in acel focar se genereaza si elibereaza cantitati mult mai mari de C3a, iar ca urmare neutrofilele si monocitele patrund masiv, dar doar local in zona lezionata. Acum au rolul de a recunoaste si de a capta si fagocita diferite detritusuri rezultate in urma leziunilor (care se regasesc in cantitate mult mai mare – celule straine, bacteriane etc.)

3

Fiziopatologie – Curs 1 – 08.10.2013

Etapa vasculara a inflamatieiConsta intr-un aflux de celule proinflamatorii la nivelul peretilor vasculari din aria tisulara lezata. Acest proces de atasare a diferitelor celule proinflamatorii se numeste aderare leucocitara si se desfasoara in mai multe faze:

Aderarea reversibilaPresupune stabilirea unor contacte receptoriale intre leucocitele marginale si celulele endoteliale, care sunt contacte multiforme, mobile, dar permanente realizate in cadrul fenomenului de rolling leucocitar sub actiunea fortei mecanice a fluxului sangvin. Aderarea reversibila se intalneste in mod fiziologic si permanent pe intreaga suprafata endoteliala din organism.

Receptorii de adeziune intercelulara sunt cei din clasa selectinelor. Selectinele sunt glicoproteine transmembranare formate dintr-un segment extracelular cu mai multe domenii structurale, un segment foarte scurt transmembranar care ancoreaza intreaga structura la membrana si unul scurt submembranar sau intracelular.

Segementul extracelular al selectinelor are trei domenii structurale. Domeniul lectinic, situat la extremitatea libera, este receptorul propriu-zis, fiind capabil sa recunoasca si sa se lege de lectine. Lectinele sunt niste glicoproteine membranare particulare cu functie de receptor, foarte bogate in treonina si serina, intens glicozilate si intens sialiate. Domeniul recunoaste si se leaga de structurile glucidice ale lectinelor. Celelalte doua domenii sunt, dinspre extremitatea libera spre membrana, un domeniu EGF-like si un domeniu format din secvente repetitive de aminoacizi.

Exemple de selectine sunt:

Selectina L (prezenta pe toate leucocitele in mod constitutiv, adica nu este necesarea activarea metabolica a leucocitelor pentru ca acestea sa prezinte pe membrana selectina L) – are ca si contrareceptor Glycam 1, o lectina prezenta in mod constitutiv pe celulele endoteliale. Selectina L se leaga de legaturile glucidice ale lui Glycam 1. De aceasta legatura depinde mecanismul de rolling. Rolul rollingului leucocitar este urmatorul – leucocitele aderate reversibil, marginale supravegheaza in permanenta tesuturile pentru depistarea eventuala a unui focar inflamator, ca apoi sa se elibereze mediatori in cazul in care acesta exista.

Selectina E – Nu este o selectina constitutiva, ci se exprima numai in conditii inflamatorii, exprimarea ei fiind stimulata de o serie de citokine (IL1, TNF). Molecula de selectina E se gaseste depozitata in corpusculii Weibel-Palade, care se gasesc in citoplasma celulelor endoteliale. Contrareceptorul ei este oligozaharidul Lewis, (N-acetil-lactozamina glicozilata). Nici aceste lectine nu sunt exprimate in mod constitutiv pe leucocite, ci doar cand apare un mediu inflamator. In acelasi timp se exprima si selectina E pe endoteliu. Domeniul lectinic al selectinei E se leaga de legaturile glucidice ale lectinelor. Selectina E este o selectina de alarma, de aparare pentru leucocitele deja aderate intr-un anumit punct, astfel incat acele leucocite pot stabili un contact suplimentar fata de cel fiziologic, iar aderarea lor se consolideaza.

Selectina P – Este numita asa deoarece a fost descoperita pe plachete, dar este prezenta si pe celulele endoteliale, neconstitutiv, fiind exprimata numai atunci cand celula este stimulata de

4

Fiziopatologie – Curs 1 – 08.10.2013

trombina, histamina, kinine sau prostaglandine. Contrareceptorul ei este p lectina prezenta pe leucocit in mod neconstitutiv, numita ligand granular pentru selectina P (PSGL). Si aceasta este o selectina de alarma, semnaland aparitia unui focar inflamator.

Aderarea ireversibilaReceptorii implicati in aceasta etapa apartin clasei integrinelor, prezente pe leucocite, si superfamiliei imunoglobulinelor, prezente pe celulele endoteliale. Aceste contacte sunt foarte solide si niciunul din cele doua tipuri de receptori nu este exprimat in mod constitutiv pe suprafata celulelor implicate.

Integrinele sunt glicoproteine transmembranare heterodimerice care, ca si recceptori membranari, sunt implicate in mai multe functii leucocitare – adeziunea intercelulara in aderarea ireversibila, recunoasterea si captarea unor particule in vederea fagocitarii lor si functia de locomotie a leucocitului odata intrat in focarul inflamator. Sunt formate din lanturi α si β, lantul α fiind foarte variabil, pe cand cel β este constant. Exista trei tipuri de lanturi β, iar ca urmare exista trei clase de integrine – β1, β2 si β3.

Mai importante pentru reactiile inflamatorii sunt β1 si β2. Cateva exemple de integrine sunt:

β2 + α2a = LFA1 (leucocyte function-associated antigen 1) – Are ca si contraligant ICAM (intercellular adhesion molecule). Legatura dintre LFA1 si ICAM este foarte solida si asigura aderarea ireversibila.

β2 + α2b = CR3 (complement receptor 3 – receptor pentru componentul C3b al complementului) – Acesta se genereaza in cantitati mici in permanenta in mod fiziologic. C3b functioneaza ca opsonina. Se leaga foarte usor de structuri glucidice sau protidice aflate in componenta membranelor celulare. Rolul CR3 este de a capta particulele ce urmeaza sa fie fagocitate in cadrul unui focar inflamator.

β2 + α2c = CR4, cu functie asemanatoare CR3 β1 = VLA4 (very late antigen) – Acesta necesita activarea metabolica completa a leucocitelor si

are rol in locomotia leucocitara in tesut, exprimandu-se pe pseudopodele leucocitului. VLA4 recunoaste si se leaga de mici secvente de 3-4 aminoacizi din structura colagenului din matricea extracelulara (acid aspartic, acid glutamic, serina).

DiapedezaLeucocitul activat elibereaza o colagenaza care pe de o parte relaxeaza jonctiunile interendoteliale si pe de alta parte lizeaza limitat membrana bazala a capilarului in zona jonctiunii. Astfel se creeaza o bresa minuscula prin care leucocitul poate inainta prin tesut, avand ca punct de sprijin aderarea ireversibila.

5