FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA

Efecte adverse asupra procesului de reproducere

Medicamentele care difuzeaza prin placenta sint foarte numeroase deoarece placenta este o membrana lipidica cu pori si sisteme membranare de transport activ care permite difuziunea de la mama la fat a substantelor liposolubile, hidrosolubile, polare si disociate din grupele: aminoacizi, vitamine, hormoni si antagonisti hormonali, antibiotice si chimioterapice, narcotice, hipnotice, tranchilizante, neuroleptice, antiepileptice, analgezice de tip antipiretic, morfinomimetice, citostatice, etc.

Se considera ca riscul farmacotoxicologic cel mai mare este la femeia gravida, raportat la efectele adverse posibile asupra diferitelor stadii in procesul reproducerii si dezvoltarii fatului.

Incidenta cea mai mare a efectelor adverse este in primele trei luni de sarcina, cind predomina riscul de malformatii (efecte teratogene).

Efecte adverse asupra gametogenezei

Gametogeneza are loc in organele sexuale si consta in formarea gametilor: ovulul si spermatozoidul; exista putine cunostinte privind reactiile adverse in acest stadiu. Sint posibile aberatiile cromozomiale.

Efecte adverse asupra blastogenezei

Blastogeneza are loc in uter, unde oul este nidat si se formeaza placenta. Consta in multiplicarea cariokinetica a oului, dezvoltarea blastulei si in diferentierea a trei foite: ectoblast, endoblast, mezoblast.

Efectul letal, urmat de expulzarea blastocitului, este produs numai de substantele toxice.

Efecte adverse asupra embriogenezei

Embriogeneza reprezinta diferentierea tesuturilor, organelor si sistemelor din cele trei foite si conectarea la sistemul cardio-vascular matern (in saptaminile 3-8).

Sint posibile efectul letal cu expulzarea embrionului

efectul teratogen

efectele teratogene sint anomalii morfologice, vicii de forma (malformatii), ale unor tesuturi si organe, vicii care pot merge pina la monstruozitati incompatibile cu viata.

Factorii care conditioneaza aparitia malformatiilor:

1) stadiul dezvoltarii embrionare;2) constitutia genetica a embrionului;3) conditiile fiziologice si patologice ale mamei;4) proprietatile farmacologice ale substantei medicamentoase.

In embriogeneza exista o sensibilitate embriotoxica si teratogena maxima, pentru ca organele se afla in faza critica de diferentiere; fiecare organ are o perioada critica de vulnerabilitate maxima. Doar aparatul genital pastreaza sensibilitatea la factorii teratogeni si in fetogeneza precoce (lunile 2-3).

1

Tabel 1 Medicamente contraindicate la gravide, datorita potentialului teratogen

Grupe farmacodinamice si medicamente Efecte teratogeneAntineoplazice antimetaboliti (metotrexat,fluorouracil) Malformatii craniofaciale Hormoni Androgeni si progestative

Estrogeni

Dietilstilbestrol

Contraceptive orale

Glucocorticoizi (doze mari)

Masculinizarea fatului feminin

Feminizarea fatului masculin

Adenocarcinom vaginal (in adolescenta), Malformatii uterine,Malformatii ale tractului genitor-urinar la barbati

Risc de pseudohermafroditism feminin

Malformatii cardio-vasculare, cranio-faciale, alemembrelor

Medicamente cu actiunepe SNC

Carbamazepina

Fenitoina

Acid valproic

Litiu

Amine triciclice

Tranchilizante benzodiazepine

Spina bifida, malformatii cardiace si tubi renali

Malformatii cardio-vasculare, degete, unghii

Malformatii cranio-faciale, cardio-vasculare, tubi renali, spina bifida

Malformatii cardiace

Malformatii ale membrelor

Malformatii cranio-faciale

Anticoagulante cumarinice (acenocumarol, warfarina) Malformatii SNC si cranio-faciale, mortalitate fetala

Derivati de vitamina A, retinoizi antiacneici (etretinat,izotretinoin)

Malformatii cardiace, SNC (hidrocefalie), timus sicranio-faciale

Spina bifida

2

Polidactilie

Malformatii craniene

Tabel 2 Clasificarea medicamentelor in functie de riscurile privind administrarea la gravide

Categoria de risc CaracteristiciX (maxim) Manifestat de medicamentele pentru care exista dovezi evidente de efecte adverse.

Aceste medicamente sint contraindicate la gravide si la femeile care pot deveni gravide.Exemple: chimioterapice antitumorale, inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei(enalapril, quinapril, perindropil, etc.), antivitaminele K, estrogenii, antidiabetice de sinteza, antiepileptice, acid retinoic si derivati, etc,

D Manifestat de medicamentele pentru care exista dovezi de efecte nefavorabile pentrufetus, dar administrarea la mama este vitala, daca nu exista alternativa terapeutica.Exemple: chinolone, diuretice, benzodiazepine, antitiroidiene de sinteza, AINS in ultimul trimestru de sarcina.

C Manifestat de medicamentele embriotoxice si teratogene la animalele de experienta, darpentru care nu exista studii controlate la om.Pot fi administrate cind beneficiul asteptat intrece riscul potential pentru fat.Exemple: claritromicina, aminoglicozide, cotrimoxazol, etambutol, izoniazida, ketoconazol, clorochina, chinina, mebendazol, digoxina, beta-blocante, blocante alecanalelor de calciu, heparina, neuroleptice, opioide, aspirina, teofilina, codeine, etc.

B

A

Nu exista dovezi experimentale si clinice privind nocivitatea in cursul sarcinii

Experimental si clinic s-a demonstrat lipsa de nocivitate

3

S

Sc

Sc

SA

Efecte adverse asupra fetogenezei

Fetogeneza consta in diferentierea celulara, maturizarea functionala si in cresterea cantitativa a tesuturilor.

Sint posibile efect letal

malformatii minore (asupra aparatului genital, mai ales extern)

tulburari in histogeneza sistemului nervos, cu posibilitatea aparitiei de encefalopatii

defecte fiziologice

Tabel 3 Medicamente contraindicate la gravide, datorita potentialului fetotoxic

Grupe farmacodinamice si medicamente Risc la fat si/sau nou-nascutMedicamente cu actiune pe SNC

Opioide, morfina

Barbiturice Neuroleptice fenotiazine

Tranchilizante benzodiazepineDiazepam si similare

Salicilati, aspirinaLidocaina

Deprimare respiratorie, sindrom de abstinenta la nou-nascutSedare, asfixie, sindrom de abstinenta la nou-nascutSedare, deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal,retinopatieSedare, hipotermieSedare, letargie, detresa respiratorie neonatal si sindromde sevraj in primele zile HemoragiiBradicardie, deprimare respiratorie, convulsii

Antitiroidiene (ioduri, carbimazol, propiltiouracil) Gusa, hipotiroidismAntidiabetice orale (clorpropamida, tolbutamida) Hipoglicemie Anticoagulante cumarinice (acenocumarol, warfarina)

Hemoragii (la administrare in luna a noua)

β-adrenolitice lipofile Deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemieAntihipertensive antagonisti AT-1 (candesartan,irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan)

Efect antiproliferativ, cu deficit in dezvoltarea fatului,Leziuni renale si malformatii faciale si craniene

Diuretice saluretice (tiazide, furosemid) Scaderea debitului de perfuzie placentara, hiperuricemiefetala

Glucocorticoizi (doze mari, tratament de lungadurata)

Risc de insuficienta corticosuprarenala acuta, la nou-nascut

Antibiotice si chimioterapice

Cloramfenicol TetraciclineAminoglicozide CotrimoxazolAntimalariceFluorochinolone

Colaps, sindrom cenusiuDentitie anormala si colorata in galbenOtotoxicitate (surditate congenitala, tulburari vestibulara)Icter nuclear, anemie hemolitica in deficit de G-6-PD,Trombocitopenie, retinopatieArtropatii

4

Efecte adverse in perioadele prenatala si obstreticala

Sint posibile suferinte ale fetusului cu consecinte grave immediate, dar si tardive

accidente obstreticale

Tabel 4 Medicamente care produc accidente obstreticale

Medicamente Efecte adverse Stimulatoare ale motilitatii uterine

Ocitocice (ocitocina, sparteina, ergometrina, prostaglandine ocitocice)Antiulceroase analogi ai PGE2 (misoprostol, enprostil)β-adrenolitice neselective (propranolol)Parasimpatomimetice (pilocarpina, neostigmina)Purgative iritante (aloe, crusin)

Avort AsfixieNastere prematura

Inhibitoare ale motilitatii uterine

Tocolitice (izoxuprina)β- adrenomimetice (izoprenalina, salbutamol, terbutalina,fenoterol)AINS (aspirina, indometacina, fenilbutazona)Analgezice opioide (morfina, hidromorfon)Deprimante SNC (sulfat de magneziu parenteral)Anestezice generale inhalatorii si i.v.

Intirzierea nasteriiPrelungirea sau oprirea travaliului

Efecte adverse asupra sugarului

Sugarul poate fi expus la reactii adverse provocate de medicamente luate de mama si excretate in lapte.

Bariera singe-lapte este o membrane lipidica cu pori si permite eliminarea in laptele matern a multor medicamente nedisociate lipo- si hidrosolubile.

In general insa, pentru majoritatea medicamentelor, cantitatea eliminate prin lapte si ingerata de sugar este extreme de mica (~ 1% din concentratia realizata la mama).

Factorii care favorizeaza cresterea concentratiei medicamentelor la mama, determinind cresterea unor medicamente in laptele matern sint:

5

1) dozele mari, repetate timp indelungat;2) hipoproteinemia;3) insuficienta cailor de epurare renala sau hepatica

Recomandarile generale privind oprirea temporara a alaptatului, in timpul unui tratament medicamentos indispensabil pentru mama, se refera la patru grupe de medicamente:

1) medicamente care produc reactii adverse grave la sugar si sint contraindicate in timpul alaptatului;

2) medicamente care suprima lactatia;3) medicamente cu risc de reactii adverse idiosincrazice, la sugarii cu deficienta genetic de

glucoza-6 fosfat-dehidrogenaza (G-6-PD);4) medicamente cu risc redus de reactii adverse la sugar

nerecomandat in perioada alaptarii precautii in perioada alaptarii alaptare posibila

Tabel 5 Medicamente contraindicate in timpul alaptarii

Medicamente Efecte adverse la sugar Antibiotice si chimioterapice CloramfenicolTetracicline

MetronidazolFluorochinolone

Sindrom cenusiu, colaps, deprimare medularaColorarea in galben a dintilor, dismicrobism intestinal cu tulburari digestiveVoma, tulburari neurologice, deprimare medularaAfectarea cartilajelor osoase de crestere

Anticoagulante orale (fenindiona,etilbiscumacetat)- exceptie warfarina

Singerari spontane

Antiinflamatoare si antireumaticeAspirinaIndometacina (doze mari)Saruri de aur

Acidoza, hemoragii, tulburari respiratorii, colaps, purpuraConvulsiiHepatite, nefrite, purpura

Analgezice-antipiretice derivati de anilina (paracetamol)

Methemoglobinemie (in deficit de methemoglobin-reductaza)

Alcaloizi din ergot (ergotamina) Ergotism, voma, diaree, puls slab, tensiune arterial instabila,somnolenta

Litiu (antidepresiv) Sindrom litic (deprimare SNC, cianoza)Rezerpina Obstructie nazala, dispneeGlucocorticoizi Insuficienta corticosuprarenala, intirzierea cresteriiIod si ioduriAmiodarona

Fenomene de iodism, hipotiroidism, gusa

Opiacee (morfina, heroina)- exceptie:codeina

Deprimare respiratorie, dependenta cu sindrom de abstinenta

Purgative (aloe, crusin, rezine) DiareeSedative (bromuri) Somnolenta, purpura, fenomene de bromism

6

A A

A

Tabel 6 Medicamente care suprima lactatia

Medicamente Mecanisme Alcaloizi din ergot (bromocriptina) Inhibarea secretiei de prolactinaContraceptive orale (asocieri estro-progestative) Efect estrogenicHormoni estrogeni Efect estrogenicDiuretice (tiazide, diuretice) Hipohidremie Parasimpatolitice (atropina) Hiposecretie glandularaVitamina B6 ?

Tabel 7 Medicamente oxidante care trebuie administrate cu prudent la sugarii cu deficienta de

G-6-PD

Medicamente Efecte AspirinaCloramfenicolCo-trimoxazolChinolone (acid nalidixic)ChinidinaChinina, clorochina, hidroxiclorochinaDapsonaIzoniazidaNitrofurantoinaProcainamidaProbenecidSulfamide

Hemoliza cu anemie hemoliticaHiperbilirubinemie cu icter nuclear si encefalopatie

G-6-PD enzima care mentine concentratia normalade glutation redus (GSH) in eritrocite; un nivel scazut deGSH determina diminuarea rezistentei eritrocitelor fatade substantele oxidante

7