C A P I T O L U L I

Farmacologie general

(

)

(

)

(

)

(

)

-

+

+

+

-

+

=

+

+

2

...

2

1

1

0

1

1

0

n

n

n

n

t

t

C

C

t

t

C

C

ASC

FARMACOLOGIE GENERALA

SUPORT DE CURS

teorie si laborator tehnologic

AMF I

CAPITOLUL I

Introducere n Farmacologie

1.1. Generaliti1.1.1. Definiie

Farmacologia este tiina care studiaz diferite aspecte legate de medicament, ca: originea, compoziia, proprietile fizico-chimice, traseul S.M.(substane medicamentoase) de la ingerare pn la eliminare, efectele farmacodinamice, indicaii terapeutice, reacii adverse, contraindicaii, ct i alte aspecte legate de farmacografie i manipularea medicamen- tului.

Etimologic: cuvntul farmacologie deriv de la cuvintele din limba greac:

pharmacon = medicament, leac, remediu etc.

logos = tiin, nvtur

1.1.2. Istoric

Interesul pentru tratarea diferitelor afeciuni a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri. Timp de milenii, actul terapeutic se baza pe empirism. Ideea obinerii principiului activ dintr-un produs vegetal, substan responsabil de efectul farmacodinamic a aprut n perioada experimental i a fost emis pentru prima dat de Paracelsius ( sec. XV-XVI d. Hristos). Dup aceast perioad a urmat perioada tiinific, n care s-a dezvoltat n mod deosebit: chimia, industria chimic, sinteti- zndu-se noi substane chimice, astfel nct problemele legate de medi-cament s-au pus ntr-o nou conjunctur. Preocuparea iniial a fost obinerea unor produse tipizate bine dozate, cu fie tehnice de preparare i control bine puse la punct. O deosebit dezvoltare n domeniul medical i farmaceutic a avut loc ncepnd cu secolul XIX. n decada a VI-a a secolului XX au aprut multe medicamente noi. O parte din aceste medicamente, nefiind studiate corespunztor, au dat reacii adverse nebnuite. Ca urmare acestui fapt, se dezvolt noi ramuri ale farmacologiei, i anume: farmacocinetica, farmacodinamia, farmacotoxi-cologia farmacoepide- miologia etc., ct i o nou disciplin de grani ntre tehnologia farma- ceutic i farmacologie, disciplin numit Biofarmacia (1961). Odat cu dezvoltarea intens a tiinelor biologice (mai ales n ultimii 15 ani) a avut loc o dezvoltare deosebit a farmaco-logiei, att din punct de vedere al ramurilor cu caracter fundamental, ct i a celor cu aspect aplicativ. Astfel, mai ales n ultimii ani, s-au pus la punct o serie de aspecte legate de farmacologia general, discipiln care mprit n mai multe ramuri, fiecare din ele studiind aspecte importante att cu caracter fundamental ct i aplicativ.

1.1.3. Ramurile farmacologiei

Ramurile farmacologiei sunt mprite n dou categorii:

1.1.3.1. Ramuri cu caracter fundamental

Din acest grup fac parte urmtoarele ramuri:

a. Farmacocinetica

Aceast ramur studiaz traseul medicamentului n organism de la ingerare pn la eliminare. n cadrul acestui traseu sunt evaluate aspecte calitative i cantitative legate de medicament, aspecte dependente de doz, calea de administrare, i anume: absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea medicamentului din organism.

b. Farmacodinamia

Studiaz mecanismele de aciune i efectele substanelor medicamentoase la diferite niveluri: molecular, celular, organ, esut sau la scara ntregului organism.

c. Farmacotoxicologia

Este ramura farmacologiei care studiaz reaciile adverse ale medicamentelor ct i aspecte legate de farmacodependen, intoxicaii acute, cronice etc.

1.1.3.2. Ramuri cu caracter aplicativ

a. Farmacoterapia [22]

Este tiina care studiaz utilizarea terapeutic a medicamentelor cu scop: profilactic, curativ (ameliorarea i vindecarea bolilor) i cu scop investigaional (pentru explorri funcionale).

Farmacoterapia sau terapia cu medicamente se mparte n funcie de concepia terapeutic n:

alopat, care se bazeaz pe principiul lui Hipocrates contraria contraris curantur;

i homeopat, care utilizeaz principiul lui Hipocrates similia similibus curantur.

n afar de terapia cu medicamente, se mai utilizeaz i alte tipuri de terapie, ca de exemplu:

fizioterapia, terapia care utilizeaz diferite modaliti terapeutice, ca de exemplu: masajul, electroterapia, balneoterapia etc.;

dietoterapia, terapia care se bazeaz pe un anumit regim alimentar esenial pentru sntatea organismului;

crenoterapia, terapia cu ape minerale;

igienoterapia, modalitate care are la baz un mod de via echilibrat, ordonat etc.

n funcie de efectul farmacodinamic urmrit sau filozofia aplicat n tratamentul unei suferine, exist urmtoarele tipuri de farmacoterapie:

etiotrop, farmacoterapie care se adreseaz bolii;

simptomatic, farmacoterapie care se adreseaz simptomelor bolii;

patogen, farmacoterapie care se adreseaz mecanismelor fiziopatologice ale boli;

i de substituie, farmacoterapie prin care se substituie o substan biogen carenial.

Din punct de vedere farmacoterapic, medicamentele se clasific n urmtoarele grupe:

medicamente care acioneaz n anumite dereglri fiziopatologice (aproximativ 2/3 din totalul medicamentelor);

medicamente care combat agenii patogeni (antibiotice, chimioterapice etc.);

medicamente care nlocuiesc produse careniale din organism;

medicamente utilizate n explorri funcionale.

b. Farmacoepidemiologia

Aceast ramur a farmacologiei studiaz contraindicaiile, precauiile i posibilele interaciuni medicamentoase.

c. Farmacografia

Studiaz formele farmaceutice, dozele, modul de administrare, ct

i modalitile de prescriere i respectiv eliberare a medicamentelor din farmacie.

1.1.3.3. Alte ramuri ale farmacologiei

a. Farmacologia experimental

Studiaz diferite aspecte legate de substane medicamentoase mai

vechi sau substane medicamentoase noi introduse n terapie. Studiile substanelor amintite se efectueaz pe animale de experien sau pe organe izolate.

b. Farmacologia clinic

Studiaz efectele diferitelor substane medicamentoase care au depit faza experimental de laborator. Studiile se realizeaz pe subieci umani n condiiile consimmntului informat.

c. Farmacogenetica

Aceast ramur studiaz modul n care substana medicamentoas administrat interfereaz cu genotipul uman.

d. Cronofarmacologia

Studiaz modul n care momentul administrrii din zi poate influena efectul farmacodinamic.

e. Farmacocibernetica

Studiaz modul n care o substan medicamentoas interfereaz cu mecanismele cibernetice complexe care regleaz activitatea organismului uman.

f. Gerontofarmacologia

Studiaz anumite particulariti specifice persoanelor n vrst privitore la administrarea medicamentelor.

g. Farmacologia informaional

Studiaz aspecte complexe legate de capacitatea unei substane medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic dependent de informaia pe care o poart, informaie care are ca suport structura chimic a substanei respective.

h. Farmacologie fundamental

Studiaz mecanismele complexe care au loc la nivel molecular i celular n urma crora rezult efecte farmacodinamice manifestate la nivelul organelor, aparatelor, esuturilor, sistemelor sau chiar la scara ntregului organism.

1.2. Noiuni generale despre medicament. Substan medicamentoas. Form farmaceutic1.2.1. Definiie

Substana medicamentoas este o structur chimic capabil s produc un efect farmacodinamic.

Forma farmaceutic este modul de prezentare a unei substane medicamentoase asociat cu substane auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrat pe o anumit cale n interes terapeutic.

Medicamentul este o substan medicamentoas, o form farmaceutic sau un produs tipizat care se poate administra n interes terapeutic dup o anumit posologie.

Din punct de vedere chimic, medicamentul nu se poate delimita net de alte substane cu semnificaie biologic, ca de exemplu de:

aminoacizi, glucide, sruri minerale i alte componente ale alimentelor care se folosesc uneori ca medicamente;

substane biologice endogene cum sunt: hormonii, enzimele, diferii mediatori chimici care se utilizeaz uneori ca medicamente.

Un alt aspect care trebuie luat n calcul n cazul medicamentelor este doza care poate s produc un efect farmacodinamic. La doze mari, medicamentele pot deveni toxice. Substanele toxice sunt produse cu scopul de a provoca tulburri funcionale sau chiar moartea organismului dup administrare. innd cont de acest aspect, administrarea medicamentelor necesit o atenie deosebit.

1.2.2. Efectul farmacologic al medicamentelor

Efectul farmacologic reprezint ansamblul de modificri produse de o substan medicamentoas dup ptrunderea acesteia n organism. Pentru a rezulta un efect farmacologic dorit, farmaconul trebuie s ndeplineasc cteva condiii, i anume:

a. S posede anumite proprieti pentru a reaciona cu o structur fiziologic. Acest deziderat este dependent de structura chimic a substanei medicamentoase (nucleu+grupare funcional).

b. Asigurarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune a

farmaconului.

Pentru atingerea concentraiei terapeutice sunt importante, pe

lng alegerea corect a cii de administrare, i alte proprieti ale substanei medicamentoase, ca de exemplu:

b.1. Solubilitatea (lipo- i hidrosolubilitatea). Aceast proprietate este dependent att de structura nucleului de baz, ct i de diferiii substitueni grefai pe acest nucleu. Prezena gruprilor nepolare favorizeaz lipofilia, iar prezena gruprilor polare favorizeaz hidrofilia. Majoritatea substanelor medicamentoase sunt electrolii slabi, avnd n molecul att grupri hidrofile, ct i lipofile n procente variabile i dependent de compusul respectiv. n funcie de acest procent pentru fiecare substan este caracteristic un coeficient de partiie lipide/ap.

b.2. Coeficientul de partiie este reprezentat de raportul concentraiei substanei medicamentoase obinut n dou lichide nemiscibile, un lichid nepolar (solvent organic) i un lichid polar (o soluie apoas tampon cu pH=7,4), n urma agitrii acesteia cu lichidele menionate. Pentru a fi facilitat transferul prin membranele biologice, este foarte important ca substana medicamentoas s aib un coeficient de repartiie n favoarea lipofiliei.

b.3. Constanta de ionizare (pKa). Acest parametru este caracteristic fiecrei substane medicamentoase i influeneaz hotrtor transferul acestora prin membranele biologice. Forma disociat (ionizat) este mai hidrosolubil, iar forma nedisociat este mai liposolubil. Moleculele disociate n ioni nu traverseaz membranele biologice prin difuziune simpl

b.4. Legarea de structuri biologice cu rol de cru sau complexarea, sunt de asemenea, aspecte de importan deosebit pentru transferul substanelor prin membranele biologice.

b.5. Masa molecular. Acest parametru este specific fiecrei substane medicamentoase i influeneaz caracteristicile farmacocinetice. Moleculele mici i solubile n ap pot penetra prin membranele biologice la nivelul porilor apoi dac dimensiunea acestora nu depete diametrul porilor (de aproximativ 8 m).

1.3. Etapele parcurse de medicament de la administrare pn la eliminarea din organism

n cadrul acestui traseu pot fi evideniate trei faze importante care, ntr-o oarecare msur, se pot desfura simultan, i anume:

a. Faza farmaceutic

Aceast faz se desfoar la locul de administrare i cuprinde urmtoarele etape:

eliberarea substanei medicamentoase din forma farmaceutic;

i dizolvarea substanei n lichidele biologice existente la locul

administrrii, astfel ca substana s poat fi absorbit sistemic.

n cadrul acestei faze, substana medicamentoas este disponibilizat din form i pus la dispoziia organismului pentru a fi absorbit pe o anumit cale de administrare.

b. Faza farmacocinetic (ADME)

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape:

absorbia (transferul substanei medicamentoase n mediul intern);

distribuia (transferul substanei medicamentoase din comparti-mentul central n alte compartimente hidrice);

metabolizarea (biotransformarea substanelor medicamentoase);

eliminarea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor din organism.

Faza farmacocinetic prin fazele prezentate descriu traseul pe care substana medicamentoas l parcurge n organism, de la absorbie pn la eliminare.

c. Faza farmacodinamic

Aceast faz cuprinde urmtoarele etape: fixarea, interaciunea farmaconului sau a produsului de metabolizare cu structura receptoare

i producerea efectului farmacodinamic.

C A P I T O L U L II

Noiuni de biofarmacie

2.1. Generaliti

De importan deosebit pentru tehnologia farmaceutic a fost dintotdeauna obinerea de forme farmaceutice capabile de a produce un efect terapeutic dorit i cu efecte adverse absente sau minime.

Desigur, unul dintre aspectele primordiale era obinerea de forme care s cedeze substana medicamentoas n cantiti ct mai mari i cu vitez rapid.

Dei aceste deziderate erau cerine de importan tehnologic i terapeutic, totui aceste aspecte au fost nelese deficitar pn la nceputul celei de a doua jumti a secolului XX, perioad pn la care obinerea unor preparate de calitate, corect dozate, rspunznd exigenelor impuse de Farmacopeei sau alte norme de fabricare era dezideratul suprem, iar urmrirea eficienei terapeutice era considerat o problem de cercetare.

Dezvoltarea tiinelor farmaceutice, dezvoltarea cercetrii i tehnologiei farmaceutice a dus la apariia unor noi ramuri n cadrul farmacologiei ca de exemplu: farmacocinetica, farmacotoxicologia, farmacoepidemiologia etc.

Observarea diferenelor ntre forme farmaceutice cu acelai coninut de substan activ a condus la apariia unei tiine noi n anul 1961, tiin numit Biofarmacia. Aceast tiin a fost fondat de J.G. Wagner.

Biofarmacia studiaz:

- relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic rezultat, pe de alt parte;

- ct i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic.

Pentru a caracteriza diferitele forme farmaceutice, s-a introdus n literatura de specialitate o noiune nou, i anume biodisponibilitatea.

2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor2.2.1. Definiie

Organizaii de prestigiu pe plan mondial definesc biodisponibilita- tea n urmtoarele moduri:

Organizaia Mondial a Sntii (O.M.S) definete biodispo- nibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ care este absorbit de la locul de aciune i ajunge n circulaia sistemic.

Organizaia Food & Drug Administration (F.D.A) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan medica- mentoas eliberat din forma farmaceutic care este absorbit, ajunge la locul de aciune i exercit efectul farmacodinamic [9].

Organizaia American Pharmaceutical Association (A.P.A) definete biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substan activ absorbit i nemodificat cu ocazia primului pasaj (intestinal, hepatic sau pulmonar), [9].

n concluzie, biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic cantitatea de substan activ, cedat din form, absorbit, distribuit i care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest proces.

2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena medicamentelor

Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de vedere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, avem urmtoarele tipuri de echivalen:

A. Echivalena farmacologic

Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic.

B. Echivalena chimic

Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din aceleai substane medicamentoase.

C. Echivalena farmaceutic

Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan-

activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai.

D. Echivalena biologic (bioechivalena)

Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin aceeai substan n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine n acelai timp.

Obiectivul principal n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai substan activ, dar care pot avea auxiliari deosebii).

n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice n domeniul subterapeutic.

Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau:

fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare,

serii diferite etc.);

fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul.

n urma acestor observaii, s-a infirmat postulatul echivalenei medicamentelor i s-a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechivalena medicamentelor.

Dou medicamente sunt bioechivalente dac au aceeai biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic), capabil de efect farmacodinamic la locul de aciune i de viteza cu care se realizeaz acest proces.

2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic

Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul

modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena, durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase.

n funcie de modul n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume:

a. ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie, evident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc.

b. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la echilibru (Css), cnd administrarea se face n doze repetate la substane administrate n boli cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc.

c. apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, doxiciclina etc.)

d. apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea vitezei de absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc.

Exist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate ntre diferitele forme este mare, ca de exemplu: digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc.

Datorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii diferitelor forme farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se recomand urmtoarele:

nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai n cazul n care medicamentele respective sunt bioechivalente;

nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai substan medicamentoas n cazul n care: substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n cazul n care medicamentele respective sunt utilizate n tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.

2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii

Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii,

i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic.

Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei medicamentoase n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu: snge, urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite intervale de timp. Rezultatele sunt nscrise pe un grafic cartezian n urmtorul mod:

timpul pe abscis;

iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe ordonat.

Prin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoare curbei Gauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat n figura nr. 2.1.

Figura nr.2.1.Curba variaiei concentraiei plasmatice n funcie de timp dup administrare extravascular [9]

n mod similar, criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care variaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de timp, care este reprezentat pe abscis. Reprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei n funcie de timp se poate obine timpul de njumtire.

Din reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii [9]:

A.S.C. (aria de sub curb)

latena;

efectul maxim;

timpul efectului maxim;

durata efectului;

concentraia minim eficace;

concentraia maxim eficace;

concentraia medie eficace (C.ss).

Determinnd ASC-ul, se afl cantitatea total de substan medicamentoas din organism. Aceast determinare (concentraia plasmatic sau efectul n funcie de timp) se poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate pe ASC prin msurtori efectuate ntre dou intervale de timp. Calcularea ASC se face cu ajutorul urmtoarei relaii:

Figura nr. 2.2.Grafic care prezint modul de determinare a ASC.[9]

n graficul din figura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea concentraiei la diferite intervale de timp i nregistrarea lor pe graficul cartezian. Biodisponibilitatea opereaz cu dou variabile:

cantitate de substan medicamentoas absorbit;

i viteza de absorbie.

Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei tipuri i anume:

biodisponibilitate absolut;

biodisponibilitate relativ;

biodisponibilitate optim.

a. Biodisponibilitatea absolut

Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care este absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat.

Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. Avem ns la ndemn determinarea concentraiei substanei medicamentoase n plasm (circulaia arterial, venoas), tiind c aceast concentraie este n echilibru cu concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune. Pentru determinarea biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt administrare dect intravascular, se ia ca i cale de referin calea intravascular. Calea de referin absolut este calea intraarterial, cale n care este eliminat att primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar. Aceast cale este dificil de abordat datorit unor neajunsuri. De aceea, n mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut, calea intravenoas.

Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testri i care se angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma semnrii unui consimmnt informat.

Pentru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz urmtoarele relaii:

BD abs. =[cantitatea absorbit din preparatul testat / cantitatea absorbit din preparatul administrat intravenos] x 100;

F = ASC p.o. / ASC i.v. [9];

F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];

F = fracie de substan absorbit peroral;

ASC = aria de sub curb;

p.o. = peroral;

i.v. = intravenos;

i.a. = intraarterial.

n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot corecta n urmtorul mod:

.

.

.

.

.

.

.

.

o

p

v

i

v

i

o

p

D

D

ASC

ASC

F

=

; [9]

n care D = doza

Valoarea lui F trebuie s fie ct mai aproape de 1.

Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1

Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte mare (F>0,9). n continuare sunt prezentate substane medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare i F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar- bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilin, acid valproic etc.

Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai mic dect 75% (F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit unor biotransformri, n cazul primului pasaj se impune s fie luate urmtoarele msuri de ordin terapeutic:

alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual;

administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei sanguine a medicamentelor n domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc.

Pentru substane medicamentoase cu F penicilin potasic > penicilin calcic > penicilin > procain penicilina > benzatin penicilina [9].

b.2.2. Prin formare de esteri

Esterificarea este utilizat din diverse motive, ca de exemplu:

mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase (palmitat de cloramfenicol);

pentru a mpiedica degradarea substanei n tractul digestiv (propionat de eritromicin);

pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi);

pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat).

b.2.3. Prin modificarea valenei

Prin modificarea valenei se poate modifica absorbia, ca de exemplu: Fe2+ este mai absorbabil dect Fe3+

c. Gradul de disociere

Gradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i depinde de diferena dintre pKa-ul substanei i de pH-ul de la locul de administrare. Modificarea pH-ului influeneaz hidrosolubilitatea substanelor n urmtorul mod:

pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi, substanele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea;

pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe, substanele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea;

Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul substanelor prin membranele biologice, ca de exemplu:

creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care este mai liposolubil, scznd astfel transferul prin difuziune simpl;

scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate;

pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar defavorizeaz transferul pasiv.

Este important gsirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice.

d. Mrimea moleculei

Influeneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane i implicit biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii apoi pot traversa odat cu apa substane solubile n ap dependent de raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei respective.

e. Doza

Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroral mic, ca de exemplu: neostigmina.

2.3.2. Factori dependeni de organism

Factorii dependeni de organism pot fi mprii n dou grupe:

factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare;

i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fizio-patologic etc.

In continuare se vor prezenta principalii factori dependeni de organism care influeneaz biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din subgrupele menionate anterior.

2.3.2.1. Tipul de membran biologic

Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de membrane biologice:

a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofile i neionizabile:

pielea;

mucoasa bucal;

mucoasa gastric;

bariera snge / lichid cefalorahidian;

bariera snge / S.N.C.;

epiteliul tubular renal.

b. Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i neionizate i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile i cu molecul avnd greutate molecular relativ mare:

mucoasa intestinului subire;

mucoasa colonului i a rectului;

mucoasa nazal;

mucoasa ocular;

mucoasa vezicii urinare;

bariera snge / lapte.

c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile i hidrofile cu greutate molecular mare:

alveolele pulmonare;

capilarele din piele i muchi;

placent;

bariera lichid cefalorahidian / snge;

bariera S.N.C. / snge;

bariera snge / ficat;

bariera ficat / bil.

d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase cu mas molecular relativ foarte mare, chiar pn la 50.000 u.a.m. (uniti atomice de mas):

glomerulii renali.

2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele absorbante

Cantitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este dependent de corelaia ntre pKa i pH.

pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este prezentat n continuare.

a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv:

- pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2;

pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;

pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2;

pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0;

pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5;

pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5.

b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase:

pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2;

pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0;

pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0;

pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5.

2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii

pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume: la nou-nscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid asemntor adulilor doar n jurul vrstei de aproximativ trei ani;

pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;

exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.;

pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul nopii (n timpul somnului), rezultnd acidoz.

2.3.2.4. Numrul de membrane traversate

Biodisponibilitatea medicamentelor este dependent att de numrul, ct i de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, exist dou tipuri de ci, care presupun diferene privind tipul i numrul de membrane traversate, i anume:

a. Ci naturale

La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou tipuri de membrane, i anume:

epiteliul mucoasei respective;

i endoteliul capilar din esutul subepitelial.

b. Ci artificiale

La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur

tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii: administrarea sublingual i alveolar.

2.3.2.5. Suprafaa membranei

Exist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care absorbia se realizeaz n procent ridicat, ca de exemplu:

mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m2;

mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2.

2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri

Acest tip de membrane favorizeaz absorbia, iar ca exemple amintim:

mucoasa sublingual;

epiteliul alveolar.

2.3.2.7. Timpul de contact

Exist locuri de administrare n care timpul de contact cu mucoa-

sa prin care are loc absorbia este mare, ca de exemplu:

calea peroral, la nivelul intestinului;

calea intramuscular;

calea subcutanat etc.

Exist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea sau prelungirea acestui timp. n continuare se vor prezenta civa dintre factorii care intervin n modul amintit anterior n cinetica medicamentului, i anume:

a. Factori care reduc timpul de contact

la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare;

la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal;

la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.;

b. Factori care prelungesc timpul de contact

Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul administrrii perorale amintim: prezena alimentelor n tractul digestiv.

2.3.2.8. Vascularizaia i debitul circulator local

Exist mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbia este ridicat, ca de exemplu:

mucoasa intestinal (vase limfatice, vase sanguine);

mucoasa nazal;

mucoasa sublingual.

2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar)

Acest efect se manifest prin metabolizarea substanei medicamentoase nainte de transferul acesteia n circulaia sistemic, avnd ca rezultat scderea biodisponibilitii. Este ocolit total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de ctre medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac.

La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod diferit primul pasaj, i anume:

primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase;

primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea medicamentelor n calea rectal superioar;

primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale peroral.

2.3.2.10. Modul de administrare

Este un factor care poate influena biodisponibilitatea n funcie de posologie, i anume:

administrarea prin perfuzare (administrare continu);

administrarea ritmic;

- administrare de preparate retard;

administrarea sistemelor terapeutice;

utilizarea terapiei la int etc.

2.3.2.11. Factori fiziologici

Aceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii prezeni n: sarcin, alptare, la copii, la btrni sau influena bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc.

n continuare se vor prezenta civa factori care pot determina modificarea biodisponibilitii n cadrul administrrii perorale, i anume:

a. Factori care produc modificri ale funciei aparatului digestiv cu repercusiuni asupra biodisponibilitii

a.1. Variaii ale pH-ului gastrointestinal

pH-ul gastric poate varia n funcie de:

vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8;

alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul;

dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate);

administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric.

Creterea pH-ului gastric influeneaz biodisponibilitatea, prin variaii ale absorbiei, ca de exemplu:

scade absorbia gastric a medicamentelor acide;

scade absorbia Fe3+, deoarece n aceste condiii ionul de fier trivalent nu se mai reduce la ion de fier bivalent, care este uor absorbabil;

poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile.

a.2. Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv

Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbiei, poate avea diferite surse de variaie, i anume:

a.2.1.Vrsta

n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare dect la adult, fapt care are consecine asupra debitului sanguin local.

a.2.2. Diferite stri patologice, ca:

insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial influeneaz debitul sanguin local.

a.2.3. Alimentaia poate influena debitul sanguin local, n funcie de cantitate i compoziie.

a.2.4. Poziia corpului culcat crete debitul sanguin local.

a.2.5. Medicamentele pot influena debitul sanguin local, ca de exemplu:

vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc.

a.3. Variaii ale vitezei de golire a stomacului

Surse de variaie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, i anume:

fiziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn / veghe etc.);

patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.;

Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal. Scderea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca de exemplu:

- administrarea de substane medicamentoase antipropulsive;

la nou-nscut;

ingestia de lipide;

administrarea de medicamente antispastice;

n ulcer gastric;

infarct etc.

Creterea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n urmtoarele situaii:

- ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid) etc.

a.4. Variaii ale motilitii intestinale

Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot fi: vrsta, starea patologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc.

Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu insuficien cardiac etc.

Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative, propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic.

a.5. Variaii ale primului pasaj

Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la rndul lui, depinde de urmtorii factori:

clearance-ul hepatic intrinsec;

debitul sanguin hepatic;

fraciunea de medicament nelegat plasmatic.

Clearance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii anterior. Clearance-ul hepatic poate varia n funcie de anumii factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase.

Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt:

ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescnd astfel fraciunea liber plasmatic;

insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conducnd la scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol;

hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile hepatice;

hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile hepatice;

insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor.

Interaciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec n urmtorul mod:

medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec;

medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin, contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol) scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic.

Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de vasodilatatoare i vasoconstrictoare. Efectul factorilor care influeneaz primul pasaj i clearance-ul hepatic este important n cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i biodisponibilitate peroral redus, ca de exemplu: -adrenolitice (propranolol), lidocain, verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilin), morfin etc.

b. Influena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale [9]

n urma cercetrilor, s-au evideniat la om variaii fiziologice legate de bioritm, i anume:

activitatea enzimatic la om este maxim la ora 8;

viteza de golire a stomacului crete cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora 20 etc.

Bioritmul influeneaz biodisponibilitatea prin influena transportului transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasaj.

c. Influena sarcinii asupra biodisponibilitii medicamentelor administrate peroral

Starea de graviditate influeneaz biodisponibilitatea n urmtorul mod:

n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd scderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%;

scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I.

Ca rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele variaii ale biodisponibilitii:

scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a stomacului, duce la scderea biodisponibilitii;

crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul;

absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena pKa-pH.

2.3.2.12. Factori patologici care influeneaz biodisponibilitatea la administrarea peroral

Diferite mbolnviri ale aparatului digestiv pot influena procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu:

hipoclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor acide;

hiperclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor bazice;

atrofia mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin numit malabsorbie, rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a biodisponibilitii;

diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malabsorbie intestinal, diverticulii fiind nite caviti n care se pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dezvolta diferii germeni patogeni;

diareea scade biodisponibilitatea etc.;

2.3.3 Factori dependeni de alte condiii

2.3.3.1. Factori dependeni de asocierea medicament - medicament

Interaciunile medicament-medicament pot aprea la diferite niveluri (loc de absorbie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interaciuni pot fi de dou feluri:

a. Interaciuni directe

Dintre interaciunile care se ncadreaz n aceast grup, amintim:

creterea pH-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase, anti H2 (cimetidin), factori favorizani pentru di-

zolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active;

administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot adsorbi anumite substane medicamentoase;

interaciunea dintre ionii bivaleni, Ca2+, Mg2+, care formeaz compleci neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase, ca de exemplu cu tetraciclina etc.;

b. Interaciuni indirecte

Acest tip de interaciuni apar cnd se asociaz medicamente care acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digestiv i cardiovascular, avnd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fluxului sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului etc.

n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni indirecte i modul n care aceste interaciuni influeneaz biodisponibilitatea, ca de exemplu:

este sczut viteza de absorbie intestinal de ctre medicamente care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.;

este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele care cresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele (metoclopramid etc.);

biodisponibilitatea este crescut, rezultnd chiar uneori efecte adverse datorate supradozrii, cnd se administreaz medicamente care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocain), scznd astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de extracie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfin, nifedipin, propranolol etc.;

biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhib enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol), scznd astfel clearance-ul hepatic;

biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este sczut de ctre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicin), rezultnd concentraii n domeniul subterapeutic.

2.3.3.2. Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente

Prezena alimentelor n tractul digestiv influeneaz negativ

biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele mecanisme:

interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic;

prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu suprafaa mucoaselor.

Datorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie administrate n intervalele dintre mese, i anume: ncepnd cu dou ore dup mncare i pn la o or naintea mesei urmtoare.

Fac excepii de la aceast regul cteva categorii de medicamente:

medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup mncare (sruri de Fe, de K, indometacin etc.);

medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anorexigenele, care se administreaz cu 30 de minute naintea mesei;

medicamentele antiacide, care se administreaz la 30-60 minute dup mncare.

Interaciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea:

directe;

indirecte.

a. Interaciuni medicamente-alimente directe

Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, ca de exemplu:

mecanisme fizico-chimice (absorbie) cu eliminarea digestiv a medicamentelor, interaciuni exercitate de absorbantele aciditii gastrice;

complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina, rezultnd compleci neabsorbabili;

modificarea pH-ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu buturi acidulate;

b. Interaciuni indirecte medicament-alimente

Acest tip de interaciuni poate avea diferite mecanisme, ca de exemplu:

modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv;

modificarea activitii enzimatice prin inducie sau inhibiie enzimatic.

n continuare vom da exemple de alimente care acioneaz n modul prezentat anterior:

buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conducnd la creterea biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele cumarinice etc.;

lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei sanguine locale, crescnd absorbia prin mecanism pasiv;

glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scznd absorbia prin mecanism pasiv.

C A P I T O L U L III

FARMACOCINETICA GENERAL

3.1. Generaliti

Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat.

Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase.

Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul anterior i sunt urmtoarele:

a. Absorbia

Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen- toase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular.

b. Distribuia

Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente hidrice.

c. Metabolizarea (biotransformarea)

Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism.

d. Eliminarea

Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.

3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n organism

n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de im-

portan deosebit, i anume:

- transferul prin membrane;

- legarea de proteinele plasmatice;

- metabolizarea medicamentelor.

3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice

Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc.

Membranele biologice care separ diferitele compartimente pot diferi structural, n funcie de rolul fiziologic ndeplinit. Unele membrane biologice, cum este de exemplu: pielea, au o permeabilitate sczut, rolul principal al acesteia fiind protecia organismului fa de mediul nconjurtor. Alte membrane au o permeabilitate ridicat, ca de exemplu epiteliul tractului digestiv, care este specializat n absorbie.

Traversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la absorbie, distribuie, ct i la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice depinde de structura chimic a substanei medicamentoase, fiecare substan avnd un profil farmacocinetic propriu.

Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lng separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimburile de substan dintre compartimente.

Singer i Nicolson au propus n anul 1972 pentru membrane o structur de mozaic, format din straturi bimoleculare cu proprieti fluide.

n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine, precum i diferite grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele acestora.

n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau exogene cu receptorii aflai pe membranele biologice, acestea pot suferi schimbri, prin modificri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i, ca urmare, deschizndu-se canale sau pori a cror dimensiune este de pn la 8 A( la nivelul membranelor celulare i de pn la 60-80 de A( la nivelul capilarelor.

n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii mediator - receptor poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza anumii mesageri secunzi. Potenialul necesar transferului prin membrane este dependent de diferii factori, care vor fi prezentai n continuare.

Traversarea membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase depinde de urmtorii factori:

a. Factori dependeni de membrane biologice, i anume:

- coninut lipidic;

- existena unor sisteme de transport specializat;

- polarizarea membranei;

- prezena porilor;

- starea fizic-patologic a membranei.

b. Factori dependeni de substana medicamentoas:

- masa molecular;

- structura chimic;

- constanta de ionizare(pKa);

- doza;

- lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc.

c. Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale membranelor biologice:

- pH-ul;

- legarea de proteine;

- vascularizaie;

- debit sanguin etc.

Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin dou modaliti, i anume:

- transfer pasiv;

- transfer specializat.

3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen-toase la nivelul membranelor biologice

La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv:

- difuziunea simpl;

- i filtrarea.

a. Difuziunea simpl

Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor dou fee ale membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de concentraie. Acest transfer este dependent de mai muli factori, i anume:

- dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid);

- liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor cu ct coeficientul de partiie este n favoarea lipofiliei. Peste un anumit grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor biologice;

- gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei.

Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice.

Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi (acizi slabi i baze slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de molecule neionizate i ionizate ntr-un anumit echilibru.

AH = A- + H+

AH = molecule neionizate;

A- = molecule ionizate;

Posibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase este dependent de pKa (care este propriu fiecrei substane) i de pH-ul existent la locul absorbiei. Cu ajutorul ecuaiei HENDERSON - HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizate n funcie de pH, ca de exemplu:

a1. Pentru substane sub form de acizi slabi:

[

]

[

]

pH

pKa

A

AH

-

=

-

log

[AH]=concentraia molar a formei neionizate;

[A-]= concentraia molar a formei ionizate;

[A-]/[AH]=10(pH-pKa)

A2. Pentru substane sub form de baze slabe:

[

]

[

]

pH

pKa

B

BH

-

=

+

log

[BH+]/[B] = 10(pKa-pH)

[BH+] = concentraia molar a formei ionizate;

[B] = concentraia molar a formei ionizate.

Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n concentraii egal de 50%.

Din cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase acide, un pH alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru substanele medicamentoase bazice un pH acid crete procentul formei ionizate.

Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac.

Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt ionizai n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a tractului digestiv.

b. Filtrarea

Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i este valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic dect 8A() hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realizndu-se datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul porilor este de 60-80 A(.

3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat

La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu se poate realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologic odat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea prin membrane. Prin transport activ pot fi transportate transmembranar i substane ionice.

n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer specializat transmembranar:

a. Difuziunea activ (Transportul activ)

Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care

presupune cost energetic i existena unui transportor specific. Acest transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice, formnd complexul substan medicamentoas receptor, form sub care traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a membranei. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de transport n unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor de legare a substanei medicamentoase pe transportor. Substanele asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru sediile de legare. n continuare se vor prezenta cteva modaliti de transfer activ, i anume:

pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeaz extruzia calciului din spaiul intracelular n spaiul extracelular;

pompa natric, care transport ionii de Na+ n afara celulei prin schimb cu ionii de potasiu, energia necesar procesului fiind produs de molecula de ATP;

iodul este distribuit neuniform cu predilecie n tiroid;

aminoacizii i unele monozaharide (glucoza) traverseaz bariera hematocefalic prin transport activ;

transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular prin filtrarea glomerular n urina primar;

eliminarea pe cale biliar a unor substane medicamentoase sau metabolii.

b. Difuziunea facilitat

Este o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care necesit existena unui transportor specializat. i la aceast modalitate de transfer exist concuren pentru un anumit situs de legare.

c. Pinocitoza

Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unor substane lichide sub form de picturi nvelite de membrane rezultnd vezicule, form sub care substanele sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul veziculelor este eliberat n citoplasm. n acest mod sunt transferate prin membrane n diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K etc.).

d. Fagocitoza

Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n vezicule sunt nglobate substane semisolide sau solide.

e. Transportul prin ioni pereche

Prin aceast modalitate, membranele biologice pot fi traversate de substane puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui endogeni (ex. mucina), n acest mod fiind facilitat transferul prin membrane.

3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice existente la nivelul diferitelor ci de absorbie

Unele substane medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului n mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele -lactamice pot traversa membranele biologice att prin transfer pasiv, ct i prin transfer specializat.

n continuare vor fi prezentate modalitile de transfer existente la nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu:

- din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv i filtrare;

- din stomac substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv;

- din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin toate modalitile de transport;

- din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv, filtrare i pinocitoz;

- prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune i filtrare.

3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice

Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc n

spaiul intravascular sub dou forme i anume:

- molecule libere;

- i molecule legate de proteinele plasmatice.

Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct i anumii compui endogeni sau compui provenii din alimente.

Principalele proteine plasmatice sunt:

- albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor serice;

- alfa 1 acid glicoproteina;

- lipoproteinele etc.

Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd situsuri pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substane medicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la pH-ul plasmatic de 7,4. Legarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fixarea acestora pe proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai slabe, ca de exemplu: legturi wan der Waals, legturi de hidrogen etc.

Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu caracter bazic.

Formarea complexului substan medicamentoas-protein plasmatic este un proces reversibil:

SM + P = SM-P

SM = substana medicamentoas;

P = proteina plasmatic;

SM-P = complexul format n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic.

n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i anume:

K1=constanta de asociere;

K2=constanta de disociere.

Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general, legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar exist cazuri mai rare, cnd substana medicamentoas se leag covalent.

Legtura din complexul format, rezultat n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz prin:

- afinitate;

- i procent de fixare.

Afinitatea este exprimat prin constanta Ka, care este egal cu raportul dintre constanta de asociere(K1) i constanta de disociere (K2)

Ka=K1/K2

Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inactive biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate traversa membranele biologice semipermeabile.

Schimbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele situaii:

- afeciuni hepatice sau renale, cnd procentul concentraiei plasmatice al substanei medicamentoase libere crete;

- la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur pentru acelai situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate n snge, ca de exemplu: fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc. Medicamentele slab acide pot intra n competiie cu compui endogeni cu structur similar etc.

Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe proteinele serice, crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect neurotoxic la nou-nscut. Cunoaterea procentului de legare seric este important n terapie, deoarece n anumite situaii procentul formei libere poate crete mult, rezultnd reacii adverse intense.

3.3. Etape farmacocinetice

Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei.

Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase (exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv.

Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de

aproximativ 100 m2.

Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substan neextras ajungnd n diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare.

Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor se realizeaz predominant renal.

3.3.1. Absorbia

3.3.1.1. Definiie

Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artificiale.

3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor

Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume:

a. Factori care depind de medicament, i anume:

- structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.);

- proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.);

- coeficientul de partiie;

- gradul de dispersie;

- forma polimorf, alotopia;

- concentraia;

- forma farmaceutic;

b. Factori care depind de organism:

- calea de administrare;

- suprafaa de absorbie;

- factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.);

- factori fiziopatologici (inflamaii etc.);

- timpul de contact.

3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor

Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului utiliznd diferite ci de administrare.

Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume:

- ci naturale;

- i ci artificiale.

Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume:

- locul aciunii;

- starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.);

- viteza de instalare a efectului;

- i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase.

3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite ci

A. Ci naturale

A.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual)

Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m2, i timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz negativ absorbia.

Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic.

n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc.

La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i filtrarea.

A.2. Administrarea pe cale peroral

Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avan-

tajul autoadministrrii.

Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multe niveluri, i anume n:

stomac;

intestinul subire;

i rect.

Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de mai muli factori, ca de exemplu:

factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate, circulaie sanguin etc.);

factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.);

factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.);

asocieri medicamentoase;

form farmaceutic;

particulariti farmaceutice ale substanei;

momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara etc.) etc;.

n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor medicamentoase la aceste niveluri.

a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac

Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ 0,5- 1 m2, iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH.

Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine:

substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici);

substane cu grad de liposolubilitate mare etc.

Anumii factori pot modifica absorbia, i anume:

prezena alimentelor n stomac;

administrarea de antiacide;

administrarea de alcalinizante etc.

n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc.

La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv.

b. Absorbia din intestin

Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite:

pH=4,8-7 n duoden;

i 7,5-8 n jejun i ileon.

Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de exemplu:

produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.);

factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2);

factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.);

circulaia sanguin local;

prezena alimentelor;

particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase;

prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc.

n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii de substane medicamentoase:

substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina, atropina etc.;

substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd suficient liposolubilitate.

substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de transfer specializat;

ioni monovaleni;

ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni);

La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc.

La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer.

A.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal

Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectal este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice.

Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc.

Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral.

La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea, filtrarea i pinocitoza.

Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele situaii:

cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru mucoasa gastric;

n caz de suferine gastrice evidente;

pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide);

cnd calea peroral nu este utilizabil etc.

Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc.

Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a substanelor medicamentoase.

A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaie

Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc.

Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de aproximativ 100 m2, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc.

Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune.

n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne:

- particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee;

- particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii;

- particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole;

- particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare;

- particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare;

- particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate.

A.5. Administrarea topic pe mucoase i piele

Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La acest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane medicamentoase:

- antiinflamatoare nesteroidiene;

- hormoni estrogeni;

- nitrii etc.

Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern fiind realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii.

Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian, vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazal etc.

Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacii adverse.

B. Ci artificiale (administrarea parenteral)

Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale urmtoarele avantaje:

- biodisponibilitate superioar;

- sunt utilizabile n cazuri de urgene;

- se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale, bolnavi n com etc.);

Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva dezavantaje, i anume:

- administrarea necesit personal calificat;

- formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale;

- preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii

pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc.

Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe:

- ci intravasculare;

- i ci extravasculare.

B.1. Cile intravasculare

a. Calea intravenoas

Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A.

Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase, substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O alt cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent.

Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form.

Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii:

- alte compartimente hidrice;

- sau este eliminat.

Modul n care descrete concentraia sanguin de substan medicamentoas dup administrarea intravenoas este dat de urmtoarea ecuaie:

C=C0 x e-Ket

C0=D0/Vd.

C0 = concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup administrare;

D0 = doza administrat;

Vd = volumul de distribuie;

e = baza logaritmului natural;

t = timpul;

Ke = constanta de eliminare.

b. Calea intraarterial

Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio-nale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc.

B.2. Ci extravasculare

a. Calea subcutanat

Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8. Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent de vascularizaia zonei respective. Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din esutul conjunctiv.

Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume 1-2 ml.

b. Calea intramuscular

Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul este mai puternic vascularizat.

Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:

- soluii apoase;

- soluii uleioase;

- emulsii;

- suspensii etc.

Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medica- mentoas dizolvndu-se treptat (lent) n lichidul interstiial, de

unde este vehiculat n snge.

c. Cile intraseroase

Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti- cular etc. n continuare se va prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:

c.1. Calea intraperitoneal

Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal, administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc.

c.2. Calea intraarticular

Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local.

Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se administreaz: soluii, suspensii etc.

d. Calea intrarahidian

Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater.

Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele L2. - L5. Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc. Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale.

3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase n spaiul intravascular

Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular n alte compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l sngele. Dup transferul substanelor medicamentoase de la locul administrrii n spaul intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre aceste substane, i anumite componente ale sngelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l au albuminele.

Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt vehiculate n spaiul intravascular sub dou forme, i anume:

- forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm;

- i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente figurate, i anume: de eritrocite etc.

Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura chimic a substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n general legturi chimice slabe, i anume: legturi polare, legturi wan der

Waals etc.

S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu caracter acid, cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc.

Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care pot concura mai multe substane medicamentoase. n legtur cu interaciunea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice exist urmtoarele relaii:

- cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade legarea plasmatic;

- cele dou forme de transport sunt n echilibru;

- o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire;

- numai forma liber determin efect farmacodinamic;

- numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice;

- pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane;

- exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate exista hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu proteine plasmatice anormale, la gravide unde legarea este mare.

3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei

Absorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele modaliti:

a.Prelungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare (ex. adrenalin) la soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex. lidocain), prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la acest nivel.

b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit

Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti:

- utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lent substana activ;

- administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai substanei, activi

numai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit avantajelor din punct de vedere farmacocinetic;

- administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii;

- administrarea de forme cu eliberare modificat (forme cu eliberare repetat, forme cu eliberare programat, sisteme terapeutice etc.).

3.3.2. Distribuia (Difuziunea)

3.3.2.1. Definiie

Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase

sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc. Distribuia este dependent de anumii factori, i anume: substana medicamentoas (structur chimic, doz, metabolizare, coeficient de partiie, eliminare etc.), ct i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare, vascularizaie, coninut n lipide etc.).

3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului

Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente hidrice:

spaiul intravascular;

spaiul interstiial;

spaiul intracelular.

Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane biologice semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de membrane semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens, ntre compartimente existnd un echilibru dinamic.

Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la rndul lor, determin volumul aparent de distribuie i care este o constant specific fiecrei substane medicamentoase. Volumul de distribuie este egal cu raportul ntre doza de substan medicamentoas administrat pe kg.corp i concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/l. Aceast afirmaie poate fi exprimat prin urmtoarea relaie:

Vd%=[D/Co]x100, n care :

Vd=volum de distribuie;

D=doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp;

C0=concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/litru.

n funcie de compartimentele n care este distribuit substana medicamentoas, avem urmtoarele valori ale volumului de distribuie:

- Vd= aprox.3 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie numai intravascular;

Vd= aprox.12 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular i interstiial;

Vd= aprox.42 litri,cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular, interstiial i intracelular.

3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice

Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic, diferene existnd n funcie de tipul membranei. n continuare se va prezenta succint modul n care are loc difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, i anume:

a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine

Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n lichidul interstiial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa i electroliii cu molecule mici trec uor. Prin spaiile intercelulare ale membranei(pori) pot trece uor substane cu greutate molecular relativ de pn la 60.000, prin mecanismul de ultrafiltrare.

Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transpor-tul diferitelor gaze, ca de exemplu: O2, CO2 i al unor substane nutriti-ve, ca de exemplu: glucoz, vitamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc.

Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez dependent de coeficientul de partiie. Transferul unor substane se poate realiza numai prin mecanisme biochimice, care presupun un cost energetic.

Moleculele polare pot traversa aceast barier utiliznd mecanisme de transport active specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de exemplu: glucoz, aminoacizi etc.

b. Difuziunea prin bariera hematocefalic

Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab ionizate. Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substane dect n stare normal. Substanele polare pot traversa aceast membran doar prin sisteme de transport active specifice. Creierul dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai n plasm prin bariera creier-snge. Bariera hematocefalic este realizat de celulele gliale (nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol de protecie i nutriie a neuronilor

c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar

Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecional i anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar de aceast stare fiziologic, ftul nu are sisteme enzimatice dezvoltate care s-i permit s se debalaseze de substane ionizate sau de anumii metabolii, fapt pentru care medicaia la gravide presupune anumite restricii.

Bariera hematoplacentar este reprezentat de o membran semipermeabil lipidic cu pori largi care permite transferul unor substane medicamentoase de la mam la ft, ajungndu-se ca, n funcie de anumite condiii, substane existente n organismul mamei s ating niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice. Prin aceast barier trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grase nedizolvate n sng