FARMACODINAMIE GENERALĂ - ACŢIUNEA MEDICAMENTELOR

Exercitarea efectului unui medicament (răspunsul organismului la medicament) are la

bază o acţiune primară, la nivel molecular între substanţa chimică (medicament) şi sistemul

biologic, acţiune care declanşează un complex de reacţii ce are drept rezultat efectul farmacologic

global. Această acţiune primară presupune o interacţiune de natură fizică, chimică sau fizico-

chimică cu moleculele materiei vii; interacţiunea poate fi specifică (conducând la acţiune

specifică) cu farmacoreceptorii din structura substratului bilogic, sau nespecifică, asupra unor

componente ale materiei vii, prin procese fizico-chimice simple.

În cazul acţiunilor medicamentoase specifice, farmacoreceptorii sunt macromolecule

capabile să lege specific substanţe active cu dimensiuni relativ mici, formând complexe care

generează diverse acţiuni biologice. Receptorii sunt în general proteine sau acizi nucleici,

reprezentând componenţi celulari de bază sau îndeplinind funcţii de enzime, de transportori prin

membrane etc. Spre exemplu, sulfamidele îşi exercită acţiunea asupra dihidrofolatsintazei,

medicamentele anticolinesterazice au ca receptor specific colinesterazele, digitalicele acţionează

asupra ATP-azei membranare (ce intervine în transportul ionilor de Na+ şi K+) etc. Numeroşi

receptori sunt macromolecule acţionate fiziologic de mediatori chimici sinaptici

(neurotransmiţători), hormoni sau autacoizi.

Dacă receptorul face parte dintr-un sistem funcţional major, valabil pentru mai multe

categorii de celule, se obţine un efect cu distribuţie largă în organism, în timp ce în cazul unui

receptor specific unui număr limitat de celule efectul este localizat doar la nivelul ţesutului

respectiv. În primul caz pot rezulta consecinţe terapeutice dar şi reacţii toxice majore.

Medicamentele care se fixează de receptori şi îi acţionează, generând efecte specifice, se

numesc agonişti; cele care se fixează de receptori dar nu îi acţionează sunt antagonişti (aceştia

împiedică accesul agoniştilor la receptori, împiedicându-le efectul). În cazul medicamentelor

agoniste, fixarea moleculei de medicament pe receptor declanşează anumite secvenţe de procese

fizico-chimice şi biochimice cu repercursiuni funcţionale (modificarea conformaţiei

macromoleculei receptoare urmată de modificări de permeabilitate a membranei, de polarizare,

modificări ale sistemelor de transport activ, ale activităţii enzimatice etc.). Acţiunea primară este

amplificată prin declanşarea de reacţii enzimatice în lanţ, prin conversii de energie sau prin alte

mecanisme, obţinându-se astfel consecinţele funcţionale majore.

Există patru categorii principale de receptori (pentru medicamentele agoniste), diferenţiate

prin organizarea structurală a receptorilor şi prin sistemele cu care aceştia sunt conectaţi.

I. receptorii (de exemplu cei colinergici nicotinici şi cei pentru aminoacizii

neurotransmiţători: acidul γ- aminobutiric, glicocolul, acidul glutamic, acidul aspartic) sunt

proteine alcătuite din mai multi protomeri (cel mai frecvent 4 sau 5) care includ un canal

membranar; sub influenţa moleculei exogene sau endogene (spre exemplu molecula de

aminoacid) canalul membranar se deschide, are loc influx de ioni (Na+, Cl- etc.) ce determină

variaţii de potenţial (depolarizare sau hiperpolarizare), urmate de excitaţie (şi conducerea

impulsului nervos) sau inhibiţie.

II. receptori formaţi din proteine transmembranare; molecula de medicament se fixează în

zona extracelulară, iar porţiunea dinspre citoplasmă este cea care prezintă activitate enzimatică.

Fixarea compusului chimic produce modificarea funcţiei enzimatice, cu repercursiuni funcţionale

şi metabolice. Spre exemplu activarea receptorilor proteinkinaze (prin fosforilarea resturilor de

tirosină ale enzimei) de către insulină şi unii hormoni de creştere.

III. receptori în serpentină (au răspândire largă; specifici pentru anumiţi hormoni şi

neurotransmiţători – histamină, serotonină, dopamină, acetilcolină, noradrenalină, opioide etc.),

au o structuraă complexă, fiind alcătuiţi dintr-o proteină receptoare, o proteină de cuplare (cu rol

de reglare) şi un sistem efector (reprezentat de o enzimă sau un canal ionic). Proteina receptoare

(asemănătoare conformaţional cu o serpentină) traversează de şapte ori membrana celulară

descriind trei bucle extracelulare şi trei intracelulare şi delimitând şase porţiuni intracelulare

(între bucle), hidrofobe. Capătul N-terminal este situat extracelular, iar cel C-terminal

intracelular. Agonistul (medicamentul) se fixează pe suprafaţa externă a proteinei receptoare.

Proteina reglatoare se cuplează la nivelul celei de a treia bucle intracelulare în zona capătului C-

terminal (proteinele reglatoare sunt cunoscute ca şi proteine G deoarece leagă guanin-

nucleotidul). Cuplarea medicamentului la proteina receptoare acţionează, prin intermediul

proteinei reglatoare, enzima efectoare care determină modificarea unor canale membranare

(pentru Ca2+, K+) sau acţionarea unor sisteme mesagere secundare.

IV. receptori intracelulari, acţionaţi de hormoni steroizi, tiroidieni, vitamine (substanţe cu

anumită liposolubilitate) care pot traversa membrana pătrunzând astfel în celulă. Aici se fixează

la nivelul ADN, care suferă modificări conformaţionale determinând transcripţia unor gene

specifice alăturate locului de legare a agonistului şi consecutiv sinteza de proteine şi enzime

(procesul de biosinteză necesită timp, ceea ce explică efectul lent al agoniştilor ce acţionează

această categorie de receptori).

Receptorii recunosc în mod specific “semnalul chimic” reprezentat de moleculele de

medicament, această recunoaştere fiind posibilă datorită complementarităţii chimice, electrice

şi/sau conformaţionale dintre cele două componente care interacţionează. Formarea complexului

medicament-receptor are loc prin stabilirea unor legături ionice între moleculele de medicament

(care deseori conţin grupe ionizate, acide sau bazice) şi situsurile de legare ale receptorilor (care

conţin la rândul lor grupe ionice de suprafaţă); la aceste interacţiuni ionice se mai adaugă legături

de hidrogen şi forţe van der Waals, iar uneori şi legături covalente (acestea din urmă conduc la

acţiuni farmacologice/toxice aproape sau total ireversibile) sau coordinative.

Efectul unui medicament (agonist) este rezultatul legării de receptori, fiind direct

proporţional cu doza de medicament, cu cantitatea de receptori disponibili şi cu afinitatea pentru

receptori (deci proporţional cu numărul receptorilor ocupaţi). Afinitatea poate fi caracterizată prin

constanta de afinitate ka definită ca raportul dintre constanta reacţiei de asociere agonist-receptor

şi cea a reacţiei de disociere.

Reprezentarea grafică a relaţiei doză-efect poate fi reprezentată printr-o hiperbolă (grafic

numeric) sau o curbă sigmoidă (grafic semilogaritmic). Aceste curbe au formă identică în cazul

medicamentelor ce interacţionează cu aceeaşi receptori (generează acelaşi efect), sau au aspecte

diferite în cazul unor acţiuni diferite ale medicamentelor.

Fig.1 (curba hiperbolică doză-efect (A) şi sigmoidală log doză-efect)

Eficacitatea maximă (efectul maxim) se obţine în cazul cuplării cu toţi receptorii şi indică

intensitatea de acţiune; Potenţa unui medicament (corespunde domeniului dozelor eficace)

depinde de afinitatea acestuia pentru receptori (iar afinitatea diferă în funcţie de structura chimică

a substanţei medicamentoase), de aceea medicamente acţionând asupra aceloraşi receptori

necesită doze diferite. Cunoaşterea potenţei este utilă în stabilirea dozelor terapeutice.

Fig.2 Fig.3

In Fig.2 este reprezentată curba semilogaritmică doză-efect pentru două substanţe care

acţionează în acelaşi mod, cu aceeaşi eficacitate dar cu potenţă diferită (dozele active , respectiv

constanta de afinitate, sunt mai mici pentru prima substanţă)

Fig.3 – curbele log doză – efect pentru două substanţe cu eficacitate diferită (substanţa 2

mai puţin eficace decât 1)

În cazul acţiunilor medicamentoase nespecifice, substanţa chimică nu interacţionează

specific cu receptorii biomacromoleculari ci acţionează nespecific prin reacţii chimice sau fizico-

chimice. Astfel de medicamente sunt antiacidele, diureticele osmotice (molecule active osmotic),

purgativele saline, anestezicele locale (modifică fluiditatea membranelor neuronale blocând

transmiterea impulsului nervos), dezinfectantele (produc dezorganizarea structurii celulare sau

blochează nespecific funcţia unor enzime vitale) etc.

Acţiunea primară, la nivel molecular, a medicamentelor, se poate exercita

* în afara celulelor –în mediu extracelular sau în rezervoarele de lichide transcelulare

(sucuri digestive, lichid articular, umoare apoasă, lichid cefalo-rahidian etc.; de exemplu

enzimele digestive şi antiacidele gastrice acţionează în tractul gastro-intestinal, heparina

acţionează asupra unor proteine ale coagulării în sânge, unele antidoturi chelatează metale

extracelulare etc)

* la nivel celular, asupra membranei celulare sau organitelor celulare.

Numeroase medicamente acţionează asupra membranei celulare, direct sau prin receptori

specifici, producând modificări de permeabilitate, modificări ale transportului de ioni sau ale

sistemelor transportoare, perturbări în funcţionarea unor enzime membranare (multe dintre

acestea foarte importante pentru starea membranei şi pentru metabolismul celular, de exemplu

AMPc şi GMPc – intemediari între acţionarea receptorilor membranari de către diferite substanţe

de natură exogenă sau endogenă şi procesele metabolice consecutive); nu de puţine ori poate avea

loc distrugerea celulei, ca în cazul unor dezinfectante şi antibiotice.

Unele medicamente/substanţe toxice pot acţiona la nivelul organitelor celulare, asupra

* nucleului, împiedicând sinteza ADN-ului şi mitoza, manifestându-se astfel acţiunea

anticancerigenă a medicamentelor şi cea mutagenă si cancerigenă a toxicelor; alte substanţe

(analogi metabolici ai acidului folic, purinelor, pirimidinelor) perturbă sinteza şi modifică

funcţionalitatea biochimică a acizilor nucleici; hormonii steroizi se fixrază în final la AND,

modificând procesul de transcripţie a ARN.

* ribozomilor, afectând procesul de sinteză proteică

* mitocondriilor – inhibând în special enzimele implicate în respiraţia celulară

* lizozomilor, cu eliberare de enzime litice ce pot perturba grav metabolismul celular.

Acţiunea medicamentelor la nivel molecular şi celular are consecinţe în special asupra

unor sisteme şi aparate efectoare.

sistem nervos vegetativ, stimulând sau inhibând sistemul simpatic şi cel parasimpatic în

special prin acţiunea la nivelul sinapselor (interferând cu funcţia sau dispoziţia biochimică a

neurotransmiţătorilor)

sistem nervos central – generând deprimare sau stimulare generală sau acţionând

selectiv asupra anumitor formaţiuni din creier cu efecte asupra anumitor funcţii

sistemul autacoizilor

Autacoizii (substanţe tisular active) sunt compuşi endogeni ce acţionează ca hormoni

locali, la locul formării sau eliberării lor, răspunzând de regulă unor necesităţi fiziologice ale

ţesutului. Acţionează ca mediatori, prin activarea receptorilor proteici. Din această categorie fac

parte

- amine biogene:* histamina – amină biogenă larg răspândită formată prin decarboxilarea

histidinei; este un factor important în controlul stimulator al secreţiei gastrice acide; reglator local

al microcirculaţiei, intervenind în procesul inflamatiei; favorizează procesele de creştere şi

reparare tisulară; stimulează terminaţiile senzitive pentru prurit şi durere şi probabil are rol de

mediator sau modulator în transmisia impulsului nervos la unele sinapse din creier; stimulează

musculatura netedă bronşică şi intestinală, dilată vasele mici şi permeabilizează capilarele.

Injectată la om provoacă congestia pielii, cefalee, vasoldilataţie cu hipotensiune, edeme,

bronhospasm cu dispnee, hipersecreţie gastrică etc.

* serotonina – neurotransmiţător localizat în special în tractul gastro-

intestinal controlând motilitatea /mişcările intestinale, în proporţie mai mică fiind sintetizată la

nivelul SNC, având diferite funcţii de reglare; a dispoziţiei, a poftei de mâncare, somnului,

contracţiei musculare şi intervenind în procesele învăţării şi memoriei.

- polipeptide: kinine – induc vasodilataţia şi contracţia muşchilor netezi; angiotensina –

provoacă vasoconstricţia şi creşterea presiunii sângelui (stimulând eliberarea hormonului

aldosteron răspunzător de reabsorbţia apei şi sodiului la nivelul rinichilor, ceea ce duce de

asemenea la creşterea volumului de fluid din organism şi implicit a presiunii sanguine)

- unii derivaţi ciclici ai acizilor graşi – eicosanoide (prostaglandine, prostacicline,

tromboxani, tromboxani) –intervin în special în contracţia muşchilor netezi, au rol în coagularea

sângelui, în vasoldilataţie şi în procesul inflamaţiei; inhibă secreţia gastrică acidă; având efecte

fiziologice şi patologice asupra sistemului cardiovascular, respirator, digestiv, reproductiv.

sisteme hormonale

Hormonii sunt substanţe secretate de glandele endocrine, cu rol de reglare a funcţiilor

anumitor celule şi contribuind la integrarea celulelor în sistemul global al organismului.

Acţionează în locuri diferite şi depărtate de cel al producerii lor, acţiunea fiind lentă şi de durată,

dar foarte puternică (cantităţi mici pot provoca disfincţionalităţi mari). Intervin în creştere şi

dezvoltare, metabolism, sexualitate, reproducere, dispoziţie generală etc. Reprezintă mesageri

chimici care, circulând prin sânge, transportă mesajul de la o celulă la alta, legându-se de

receptorii proteici ai celulei.

Hormonii se pot administra ca medicaţie de substituţie în cazuri de hipofuncţie a

glandelor endocrine, pentru tratarea unor afecţiuni neendocrine sau în scop de diagnostic ; sunt

disponibili şi hormoni de sinteză şi substanţe sintetice înrudite cu hormonii naturali şi de

asemenea medicamente care interferă cu biosinteza sau eliberarea hormonilor sau având efect

antagonic competitiv.

aparate efectoare – medicamentele pot acţiona asupra diverselor aparate efectoare

(muşchi netezi, miocard, glande etc) fie direct (prin stimularea sau blocarea unor receptori

specifici, procese de membrană etc.) fie indirect prin influenţarea controlului vegetativ sau

umoral al acestor aparate: vasodilatatoare, blocatori ai receptorilor adreneregici, diuretice,

antagoniştii ai sistemului hormonal renină-angiotensină - aldosteron etc.

Efectele medicamentelor la nivelul organismului ca un întreg pot fi diferite de la un

individ la altul, din cauza intrevenţiei mai multor factori dependenţi de sistemul biologic:

* vârstă – poate determina modificări farmacocinetice la copiii mici şi la vârstnici

* greutate corporală – influenţează concentraţia medicamentului la locul de acţiune – la

indivizii foarte slabi volumul de lichid reprezintă cca 70% din greutate, în timp ce la cei graşi

reprezintă cca 50% De aceea, în aceste cazuri doza terapeutică medie (calculată pentru un adult

de 70 kg) trebuie corectată – subponderalii necesită doze mai mari, supraponderalii doze mai mici

(excepţie substanţele care se acumulează în ţesutul adipos care la obezi necesită doze mai mari).

* sex – influenţe minore, exceptând cazurile particulare de sarcină şi lactaţie

* starea fiziologică – cu cât sistemul biologic funcţionează mai intens cu atât efectul

substanţelor stimulatoare este mai mic, iar cel al deprimantelor este mai mare; de asemenea

efectele medicamentelor sunt mai accentiate atunci când se manifestă în acelaşi sens cu tendinţele

fiziologice.

* starea patologică – unele medicamente îşi manifestă efectul numai în anumite condiţii

patologice, altele îşi modifică distribuţia în organism în funcţie de starea patologică sau poate

apărea o modificare a reactivităţii ţesuturilor ţintă. Expunerea anterioară la medicamente poate

genera stări hiper- sau hiporeactive, o situaţie aparte reprezentând-o hipersensibilitatea alergică.

Efectele medicamentelor sunt influenţate şi de contextul social, psihicul individului,

situaţia clinică – atitudinea mediacului, motivaţia, ambianţa socială, stimulare senzorială etc.

Efectul placebo este definit ca un efect favorabil, de natură psihică, al unei substanţe sau

procedeu terapeutic, care se manifestă independent (sau dependent într-o mică măsură) de

efectele farmacologice ale substanţei sau procedeului respectiv. Atunci când consecinţele sunt

negative efectul se numeşte nocebo.

La baza efectului placebo stă în primul rând fenomenul psihologic, la care se mai adaugă

uneori intervenţia endorfinelor, fiind favorizat de existenţa unor relaţii bune pacient-medic, de

puterea de convingere a medicului, reclamă bine dirijată etc.