9

Curs2

FARMACOCINETICĂ CLINICĂ

1 INTRODUCERE

Farmacologia clinică, ca ştiinţă, aplică legile ce guvernează procesele farmacodinamice şi farmacocinetice în practica terapeutică. Monitorizarea administrării unui medicament se poate face, astfel, pe criterii ştiinţifice având ca reper o serie de parametri ce pot fi reprezentaţi matematic.

Farmacocinetica studiază procesele de absorbţie, transport, distribuţie, metabolizare şi eliminare ale unui medicament şi permit stabilirea momentului în care medicamentul ajunge la locul de acţiune, respectiv, momentul în care apare efectul.

La fiecare pacient dozele variază în funcţie de diferiţi factori: procese fiziologice (gradul de maturare a funcţiilor organelor principale implicate în procesele de epurare, gradul de maturare a barierelor fiziologice) sau patologice (insuficienţa cardiacă, insuficienţa hepatică, insuficienţa renală, etc). Toţi aceşti factori amintiţi influenţează parametrii farmacocinetici ai medicamentelor.

Clearance-ul şi volumul de distribuţie reprezintă doi parametri farmacocinetici principali care permit aprecierea disponibilului de medicament la locul de acţiune.

Volumul de distribuţie (V) exprimă relaţia între cantitatea de medicament în organism şi concentraţia sa în plasmă.

cantitatea totală de medicament în organism V = ------------------------------------------------------------

concentraţia plasmatică

Volumul de distribuţie reprezintă cantitatea de lichid în care medicamentul se dizolvă în organism. Dacă se cunoaşte volumul de distribuţie a unui medicament atunci este posibil ca medicul practician să poată calcula doza ce trebuie administrată pentru a realiza o anumită concentraţie plasmatică, respectiv un anumit efect dorit.

parametru abstract, V este important din două motive. Mai întâi, pentru că el exprimă

Clearance-ul plasmatic (Cl) al unui medicament reprezintă suma tuturor proceselor de clearance şi este volumul de plasmă epurată de medicament pe unitatea de timp. Clearance-ul reprezintă cel mai bun indicator al activităţii proceselor de eliminare.

10 Curs2 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu viteza de eliminare din organism µg min-1

Cl = -------------------------------------- = ---------- = ml min-1

concentraţia plasmatică µg ml-1

Clearance-ul plasmatic este cel mai bun mijloc de a măsură capacitatea

organelor excretoare de a elimina un medicament şi determină concentraţia plasmatică medie la echilibru.

Clearance-ul renal reprezintă viteza de excreţie a unui medicament sau metabolit în urină raportată la concentraţia plasmatică.

Viteza de eliminare determină timpul de înjumătăţire (T1/2) care reprezintă timpul necesar pentru ca o cantitate de medicament din organism să ajungă la jumătate pe parcursul eliminarii.

T1/2 permite determinarea duratei de acţiune a unei singure doze, intervalul de timp după care se repetă următoarea doză şi potenţialul de acumulare a medicamentului în organism.

Biodisponibilitatea este definită ca fiind fracţia de medicament nemodificat care ajunge în circulaţia sistemică după administrarea pe una din căile de administrare. Biodisponibilitatea se referă, pe de-o parte, la cantitatea de substanţă care s-a absorbit nemodificată în circulaţia generală şi, pe de altă parte, la viteza cu care acest proces de absorbţie are loc.

Absorbţia parţială a medicamentelor din tubul digestiv poate fi datorată mai multor factori:

- proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului.

- sistemele de transportori activi (asociaţi cu glicoproteina P) din perele intestinal.

- metabolismul la primul pasaj: în lumenul intestinal, în peretele intestinal, în circulaţia portală şi în ficat.

Un alt aspect legat de absorbţia medicamentelor administrate pe cale orală, care poate influenţa eficienţa unui medicament, este viteza de absorbţie. Viteza absorbţiei exprimă viteza cu care un medicament este capabil să traverseze bariera digestivă şi să ajungă în circulaţia sistemică. Există o serie de factori care pot influenţa viteza de absorbţie a unui medicament:

− proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului – pentru medicamentele liposolubile viteza de absorbţie este mai mare

− viteza de golire a stomacului – medicamentele bazice care prezintă un grad foarte redus de absorbţie la nivel gastric pot prezenta o întârziere de până la o oră între momentul administrării şi cel al detectării lui în plasmă în cazul unui stomac gol.

Curs 2 - Farmacocinetică clinică 11

− alimentele pot reduce viteza de absorbţie a medicamentelor din stomac − pentru formele medicamentoase cu eliberare lentă viteza de absorbţie la

nivel intestinal este limitată la un nivel de echilibru între viteza de dezagregare şi viteza de eliminare

Biodisponibilitatea unui medicament este un factor major care determină regimurile de dozare necesare pentru fiecare cale de administrare.

2. PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII MEDICAMENTELOR ÎN INSUFICIENŢA CARDIACĂ

Insuficienţa cardiacă – este o stare clinică caracterizată prin incapacitatea inimii de a distribui sânge oxigenat către ţesuturi în timpul efortului fizic sau, uneori, chiar în repaos. Clinic, insuficienţa cardiacă se caracterizează prin edeme, dispnee, fatigabilitate.

Insuficienţa cardiacă afectează farmacocinetica medicamentelor la mai multe nivele.

Absorbţia digestivă a medicamentelor este diminuată în insuficienţa cardiacă ca urmare a:

− scăderii fluxului sanguin la nivel intestinal şi a edemului mucoasei intestinale însoţite sau nu de leziuni ale mucoasei

− întârzierea golirii stomacului ca urmare a disfuncţiei contractile a musculaturii intrinseci gastrice secundar hipoperfuziei tisulare.

− redistribuirii fluxului sanguin către organele vitale prin vasoconstricţie splahnică ca mecanism adaptativ

−

Distribuţia medicamentelor este alterată în insuficienţa cardiacă. Redistribuirea sângelui către organele vitale (inimă, creier), ca mecanism compensator specific în insuficienţa cardiacă sau şoc, determină o tendinţă de concentrare a medicamentelor în aceste organe. Diminuarea fluxului sanguin în teritoriul splahnic, ficat, rinichi, interferă cu procesul de epurare al medicamentelor.

Transportul plasmatic al medicamentelor bazice este modificat la pacienţii cu insuficienţa cardiacă secundară unui infarct acut de miocard, mai ales în primele 5 zile de boală. Acest fapt este explicat de creşterea proteinelor de fază acută, respectiv, α1-glicoproteina acidă, care leagă molecule de medicamente bazice.

Eliminarea medicamentelor prin rinichi este alterată la pacienţii cu insuficienţă cardiacă datorită reducerii filtrării glomerulare. Astfel, creşte riscul toxicităţii medicamentelor eliminate pe această cale.

12 Curs2 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu 3. PARTICULARITĂŢI ALE FARMACOCINETICII MEDICAMENTELOR LA PACIENŢII CU AFECŢIUNI HEPATICE

În bolile hepatice cronice, albumina serică si timpul de protrombina se pot utiliza drept index de apreciere a activităţii de metabolizare a medicamentelor. Totusi, atât albumina serică cât şi timpul de protrombină nu permit o corelare perfectă cu funcţia de clearace dar pot face distincţie între cazurile severe şi cele medii.

Parametrii farmacocinetici ce sunt afectaţi de bolile hepatice cronice sunt: absorbţia, distribuţia şi metabolismul.

Absorbţia medicamentelor este modificată la pacienţii cu boli hepatice cronice datorită edemulului mucoasei intestinale secundar hipoalbuminemiei. Distribuţia medicamentelor este modificată în cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice cronice grave. Sinteza scăzută de proteine va afecta transportul plasmatic al medicamentelor.

Metabolismul medicamentelor nu este afectat proporţional cu severitatea bolii. Explicaţia constă în existenţa unor multiple isoforme de citocrom P450 care acţionează pe diferite substrate şi care nu toate sunt afectate de disfuncţia hepatocelulară.

Pentru medicul practician este important să aibă în vedere, la un pacient cu boală severă de ficat, o apreciere exactă a riscurilor şi beneficiilor în cazul administrării unor medicamente. Pe cât posibil, să evite medicamentele care au ca principală cale de epurare metabolizarea hepatică. Dozele şi intervalele între doze vor fi ajustate şi adaptate în funcţie de efectele terapeutice. Medicamentele hepatotoxice vor fi utilizate numai dacă indicaţia lor clinică este absolută şi numai cu o atentă supraveghere a parametrilor clinici şi biochimici.

4. PARTICULARITĂŢI FARMACOCINETICE LA PACIENŢII CU BOLI RENALE

Excreţia renală reprezintă o cale majoră de epurare a medicamentelor. Iîn cazul bolnavilor cu insuficienţă renală sunt afectaţi şi alţi parametri farmacocinetici: absorbţia, distribuţia şi metabolismul:

− Absorbţia intestinală a medicamentelor este modificată la pacienţii cu -sindrom nefrotic datorită edemului mucoasei secundar hipoalbuminemiei.

− Transportul plasmatic al medicamentelor este modificat, pe de-o parte, prin scăderea albuminei sau a altor proteine plasmatice în sindromul nefrotic şi, pe de altă parte, prin nivele crescute de molecule acide produse în insuficienţa renală ce competiţionează cu medicamentele pentru aceleaşi situsuri plasmatice de legare

Curs 2 - Farmacocinetică clinică 13

− volumul aparent de distribuţie este scăzut comparativ cu subiecţii sănătoşi.

− Metabolismul medicamentelor este afectat în stadiul uremic al insuficienţei renale

− Excreţia renală este proporţională cu rata de filtrare glomerulară. La pacienţii cu insuficienţă renală este scăzută atât filtrarea glomerulară cât şi secreţia tubulară, ceea ce se reflectă şi asupra excreţiei medicamentelor care au ca principală cale de epurare calea renală.

Medicul practician ce se află în situaţia de a prescrie medicamente unui pacient cu boală renală trebuie să verifice o posibilă afectare a funcţiei renale, să cunoască exact calea principală de eliminare a medicamentelor ce urmează să fie prescrise, să cunoască principalele efecte adverse ce trebuiesc monitorizate şi să utilizeze cu precauţie medicamentele cu potenţial nefrotoxic (antibioticele aminoglicozide, antiinflamtoarele nesteroidiene, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei).

5 PARTICULARITĂŢI FARMACOCINETICE LA PACIENŢII CU BOLI TIROIDIENE

Hormonii tiroidieni sunt responsabili de creşterea, dezvoltarea, funcţia şi menţinerea tuturor ţesuturilor din organism. Ei sunt indispensabili pentru ţesutul nervos, musculatura scheletică şi sistemul reproductiv. Activitatea lor este simultană şi dependentă de cea a hormonilor de creştere. Efectele hormonilor tiroidieni asupra creşterii şi termogenezei sunt însoţite de modificări ale metabolismului medicamentelor, carbohidraţilor, grăsimilor, proteinelor, vitaminelor. De asemenea, hormonii tiroidieni influenţează secreţia şi metabolismul altor hormoni, cum ar fi: catecolaminele, cortisolul, estrogenii, testosteronul, insulina. Din acest motiv, statusul tiroidian (hipo-, hiperfuncţia tiroidiană) se reflectă într-un sens sau altul asupra tuturor acestor funcţii biologice, inclusiv asupra farmacocineticii medicamentelor.

Cele mai multe din manifestările hiperactivităţii tiroidiene sunt asemănătoare cu cele din hiperactivitatea sistemului nervos vegetativ simpatic explicata de: fie o creştere a numărului de receptori betaadrenergici fie o amplificare a semnalului postreceptor betaadrenergic (creşterea activării adenilat ciclazei de către catecolamine) fără modificare de număr de receptori.

Cele mai importante consecinţe ale hiperactivităţii betaadrenergice se reflectă asupra sistemului cardiovascular. Starea de hipertiroidie poate influenta farmacocinetica medicamentelor prin:

− creşterea volumului aparent de distribuţie

− scaderea absorbţiei intestinale a medicamentelor

14 Curs2 - Farmacologie clinică Coordonator activitate didactica prof.dr.: Catalina Elena Lupusoru

Lector: conf.dr. Elena Albu − creştrrea epurarii renale a medicamentelor

− creşterea metabolismului hepatic şi al clearance-ul biliar Statusul tiroidian se reflectă şi asupra metabolismului tiroxinei. Timpul de

injumătăţire a tiroxinei scade de la 6-7 zile, în condiţii normale, la 3-4 zile în hipertiroidie şi se prelungeşte la 9-10 zile în hipotiroidie. Acest aspect are importanţă practică atunci când se doreşte a se stabili intervalul între dozele de tiroxină la hipotiroidian şi, ulterior, după ce s-a realizat eutiroidia. Dacă pacientul mixedematos are o boală ischemică coronariană şi nu ţinem cont de intervalul de timp la care trebuiesc crescute dozele de tiroxină există riscul depăşirii concentraţiei plasmatice fiziologice a hormonului şi agravarea angorului.

Printre medicamente studiate la pacienţii cu disfuncţii tiroidiene o importanţă practică o au şi analgeticele opioide. S-a demonstrat că la pacienţii cu hipofuncţie tiroidiană există o sensibilitate exagerată la opiacee ceea ce poate creşte riscul depresiile respiratorii în cazul utilizării dozelor uzuale la aceşti pacienţi.

Bibliografie selectivă

[1] Tica A. Voicu V.A., Farmacologie, Editura Medicală Universitară, Craiova, 2004. [2] Katzung B.G., Basic&Clinical Pharmacology, Eighth edition, Lange Medical Book/McGraw-

Hill, New York, 2001. [3] Waller D.G. Renwick A.G. Hillier K., Medical Pharmacology and Therapeutics,

W.B.Saunders, Edinburgh, 2001. [4] Oniga O., Ionescu C., Reacţii adverse şi interacţiuni medicamentoase, Editura Medicală

Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj Napoca, 2004. [5] Ritter J.M., Lewis L.D., Mant T.G.K., A textbook of clinical pharmacology, Fourth edition.

Oxford University Press Inc., New York,1999. [6] Voicu V.A.. Toxicologie Clinică, Editura Albatros, Bucureşti, 1997. [7] Goodman Gilman A., The pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth edition, McGraw-Hill,

New York, 1996. [8] Stroiescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I, Editura medicală, Bucureşti,

1988. [9] Triandaf I, Mungiu O.C., Aspecte actuale de clinică şi terapeutică farmacologică, Editura

didactică şi pedagogică, Bucureşti, 1982.