Familia Retroviridae Familia Retroviridae cuprinde 3 subfamilii:

Subfamilia Oncovirinae (HTLV I şi II) Subfamilia Lentivirinae (HIV 1 şi 2) Subfamilia Spumavirinae.

Conform ultimelor clasificări (2000) aceste subfamilii au fost reorganizate în 7 genuri:

Genul Alpharetrovirus (prototip – v. leucozei aviare) – morfologie tip A Genul Betaretrovirus (prototip – v. tumorii mamare murine) – morfologie

tip B Genul Gammaretrovirus (prototip – v. leucemiei murine) – morfologie tip

C Genul Deltaretrovirus (prototip – v. leucemiei bovine) – morfologie tip C Genul Epsilonretrovirus (prototip – v. sarcomului dermic Walleye) –

morfologie tip C Genul Lentivirus (prototip – HIV) – morfologie caracteristică. Genul Spumavirus (prototip – v. „spumos” al cimpanzeului) – morfologie

caracteristică.

Din raţiuni didactice însă, în cele ce urmează, am păstrat clasificarea în cele 3 subfamilii.

Descoperirea retrovirusurilor 1911 Peyton , 1936 Bittner – virusuri oncogene 1970 Temin şi Baltimore – reverstranscriptaza

Robert Gallo 1978 - virusul HTLV I la un pacient cu leucemie limfatică cu celule T.

Acelaşi virus a fost descoperit şi la un pacient cu mielopatie asociată cu parapareză spastică tropicală.

1979 - HTLV II la un pacient cu leucemie cu” celule păroase “ 1984 - al III-lea virus care are structură asemănătoare cu cea a virusurilor

HTLV I , HTLV II şi pe care l-a denumit HTLV III.

1983, Luc Montagnier si Jean Claude Cherman - virusul imunodeficientei umane , asemănător ca structură cu HTLV, pe care mai tarziu l-au denumit HIV.

subiectul disputei dintre USA şi Franţa in ceea ce priveste patentul şi drepturile derivate din aceasta.

HIV1 şi HIV2 Subfam. Lentivirinae

Morfologie şi structură Virion de formă sferică, diametru de 100nm, acoperit de o anvelopă prevăzută cu

spiculi.

1

Tipurile de morfologie a virionilor sunt dependente de relaţia cu celula gazdă: structuri virale sferice imature, cu localizare strict intracelulară (particule

virale defective, endogene) particule virale sferice mature, extracelulare particule sferice cu proiecţii vizibile în exteriorul anvelopei.

Anvelopa - este de natură lipidică -Ag: P17, P18 (interior), iar la suprafaţa sa proemină spiculi glicoproteici: -Ag GP41, GP120 (la suprafata)

Capsida - are simetrie icosaedrică –Ag: P24, P25 Genomul este ARN monocatenar, compus din 3 gene “gag“, “pol“,“env“.

“gag”-codifica proteinele capsidale “pol”- codifica enzimele virale “env”- codifica proteinele anvelopei

Reverstranscriptaza este o enzimă caracteristică retrovirusurilorReplicare1. Initierea infectiei

ataşarea proteinelor virale de suprafaţă (spiculi) la receptorii celulari specifici (în cazul HIV, receptorul este CD4 al LT-helper).

pătrunderea virionului în celulă -prin endocitoză şi fuziunea anvelopei cu membrana celulară.

2.Transcriptia ARN viral in ADN viral - sub acţiunea revers-transcriptazei virale, 3.Integrarea ADN viral in ADN-ul celulei gazda

ADN-ul viral este circularizat şi se integrează în genomul gazdă (sub acţiunea integrazei), unde poate persista fără să se exprime şi poate fi transmis celulelor fiice.

expresia ADN viral se realizează prin transcripţia într-un ARN precursor care va constitui matriţa pentru sinteza ARN genomic şi ARNm, cu participarea polimerazelor celulare. ARN genomic şi ARNm sunt transportate în citoplasmă.

4.Sinteza proteinelor virale -mai întâi sub formă de poliproteine care sunt apoi clivate de proteazele virale.5.Asamblarea si eliberarea virionilor din celula (prin înmugurire)–se realizează concomitent.Patogeneză

HIV1 pătrunde în organism pe cale sexuală, parenterală, transplacentar Virionul infectează LT-helper (CD4+), macrofagele, celulele dendritice ECP- extrem de puternic : fuziunea intercelulară cu formarea de sinciţii gigante

şi moarte celulară. Glicoproteina virală prezentă pe suprafaţa unei celule infectate poate interacţiona cu receptorii CD4 de pe multe limfocite adiacente, neinfectate, realizând astfel o multiplicare a efectului.

Replicarea genomului HIV este amplificată în celulele T stimulate antigenic şi se presupune că persoanele cu infecţii concomitente care stimulează replicarea celulelor T au o probabilitate mai mare de a dezvolta SIDA

Macrofagele pot constitui un rezervor de virus

Pe măsură ce infecţia progresează sunt afectate şi funcţiile limfocitele B al căror reglaj se realizează cu participarea CD4+.

2

Distrugerea subpopulaţiei de limfocite T-helper stă la baza dereglării sistemului imun, ducând la apariţia infecţiilor "oportuniste" (microorganisme care în condiţii normale sunt controlate de limfocitele T).

HIV 1 se mai poate replica şi la nivel cerebral, - distrugeri celulare cu efecte neurologice variate.

Variabilitate genetică Variabilitatea genetică este o caracteristică majoră a HIV şi ea se manifestă în

interiorul fiecărui subtip şi la fiecare pacient; în organismul infectat, coexistenţa mai multor tulpini dă naştere la cvasispecii.

Variabilitatea genetică este determinată de: rata crescută de erori de transcriere (revers-transcriptaza nu are capacitatea

de a corecta aceste erori) materializate în mutaţii punctiforme, deleţii, duplicări, recombinări

selecţia de mutante în funcţie de tropismul celular, proprietăţile antigenice şi capacitatea de replicare

recombinarea între două tulpini virale ce coinfectează acelaşi organism presiunea sistemului imun al gazdei cu adaptarea permanentă a virusului

care astfel reuşeşte să scape detecţiei prin celule imunocompetente şi apariţia de mutante rezistente

Manifestări clinice Sindrom imunosupresiv care predispune la infecţii grave cu:

Pneumocystis carinii, CMV, Toxoplasma gondi, Candida spp.

Evoluţia este letală. Poate apare Sarcomul Kaposi -afecţiune malignă cu multiple leziuni cutanate şi

viscerale. Infecţia HIV este o infecţie persistentă cu evoluţie lentă, îndelungată.

În infecţia HIV se pot delimita 2 etape principale :1. Stadiul de seropozitiv (infecţia dovedită serologic, fără alte semne clinice sau

paraclinice2. Stadiul SIDA (boală manifestă)

Stadializarea clinică a afecţiunilor induse de HIV1. Asimptomatic (ani de zile )2. Purpura trombocitopenică3. Limfadenopatie cu durată de peste 4 luni, stări febrile intermitente4. Infecţii oportuniste minore5. Febră intermitentă sau continuă timp de 1 lună, diaree apoasă, scădere ponderală6. SIDA +/- sind. Kaposi

Epidemiologie

3

În principal, retrovirusurile se transmit parenteral. Principalele căi de transmitere sugerând principalele grupe cu risc crescut şi,

implicit, factorii de risc. Transmiterea sexuală Transmiterea percutană (toxicomani i.v.) Transmiterea prin transfuzii de sânge Transmiterea prin transplanturi de organe şi ţesuturi Transmiterea verticală.

Se poate observa că modalităţile de transmitere sunt similare cu cele ale altor agenţi cu transmitere prin sânge şi fluide biologice (de exemplu virusul hepatitic B).

Spre deosebire de HBV, în cazul HIV transmiterea este mai puţin eficientă datorită în principal rezistenţei scăzute a HIV în mediul extern şi de asemenea, datorită infectivităţii mai scăzute a HIV faţă de HBV.

Tabel nr.X Probabilităţi de infectare în raport cu modalitatea de transmitere în SUA

NR. CRT.

MODALITATEA DE TRANSMITERE

PROBABILITATEA DE TRANSMITERE

1. Prin transfuzii de sânge infectat/ produse de sânge infectate

95/100

2. Pe cale verticală în absenţa terapiei antiretrovirale

1/4

3. Prin utilizarea în comun a acelor 1/1504. Expunerea profesională la

instrumentar tăios/întepător contaminat

1/300

5. De la bărbatul seropozitiv la partener, prin raporturi sexuale anale

1/10 - 1/600

6. De la bărbatul seropozitiv la parteneră prin raport sexual vaginal

1/200 - 1/2000

7. De la femeia seropozitivă la partener prin raport sexual vaginal

1/700 - 1/3000

Epidemiologie La 18 ani de la diagnosticarea primelor cazuri, virusul HIV a infectat un număr de

47.000.000 de persoane, dintre care, 13.000.000 au decedat până în prezent. Cel mai mare număr de decese (2,5 milioane) a fost semnalat în anul 1998. SIDA a devenit cauză primară de deces, pentru bărbaţii şi femeile cu vârste între

15-49 ani, în marile oraşe din SUA, Europa de Vest şi Africa sub-sahariană.

Transmiterea prin transfuzii - factor posibil de transmitere a infecţiei în 1983, riscul contaminării fiind practic de 100%.

În 1991, 5% din cazurile de SIDA au fost transmise prin sânge contaminat.

4

Virusul se transmite prin sânge integral, limfocite, masă eritrocitară, trombocite şi plasmă.

Controlul sistematic al donatorilor de sânge, pentru infecţia HIV, a redus riscul contaminării la 1: 36.000-225.000 pe unitate de sânge transfuzată.

Riscul rezidual se datorează donatorilor recent infectaţi, care se află în perioada de "fereastră imunologică".

Profilaxie : Măsuri generale:

contact sexual protejat, evitarea promiscuităţii sexuale, educaţie pentru sănătate în grupuri cu risc crescut (de exemplu

toxicomani), testarea riguroasă a sângelui transfuzat şi a donatorilor de organe şi

ţesuturi, utilizarea măsurilor de protecţie individuală a personalului medical

(mănuşi, ochelari de protecţie). Dacă apare o contaminare a unei plăgi sau mucoase cu un produs ce conţine HIV, se recomandă o toaletă energică şi dezinfecţie rapidă cu administrarea concomitentă de azidotimidină.

şi alte măsuri de prevenire a accidentelor profesionale prin expunere la sânge

Profilaxia activă (vaccinarea) constituie un obiectiv de importanţă majoră pe plan mondial, însă până în prezent nu s-a reuşit prepararea uni vaccin eficient anti-HIV (variabilitatea genetică extremă a acestui virus).

Diagnostic de laborator Evidenţierea Ac antiHIV (screening) prin teste imunoenzimatice Fiecare rezultat pozitiv trebuie să fie reconfirmat printr-un alt test (western-blot) Trebuie evidenţiaţi Ac faţă de cel puţin 2 proteine codificate de gene diferite (ex.

gag şi env ) Cultivarea nu este o metodă de rutină şi se face prin cocultivarea limfocitelor

pacientului cu limfocite umane normale. Se mai pot evidenţia Ag ca proteina p24 sau a reverstranscriptazei. PCR este o metodă foarte precisă de diagnostic. Europa Centrală rămâne o zonă endemică (cu toate că în România a fost descrisă

o epidemie iatrogenă pediatrică în jurul anului 1990 iar în Polonia o izbucnire epidemică la utilizatorii de droguri administrate parenteral), caracterizată printr-o heterogenitate a modurilor de transmitere (IDU predomină în Polonia, HC în ţările balcanice, iar HBM în celelalte 5 state central europene, printre care şi Ungaria;

Numărul de cazuri HIV diagnosticate în Europa Centrală în anul 2004 (la o populaţie de 194 milioane locuitori), a fost de 1597, rata fiind de 8,6/ 1 milion locuitori (România 13 cazuri/1mil.loc.)

Grupul de vârstă 15-24 ani a reprezentat un procent de 21%, iar femeile 30% din numărul total de cazuri.

Cele mai frecvente afecţiuni asociate SIDA în Europa Centrală sunt : 25% sindrom carenţial, 20% Pneumonia cu Pneumocystis carinii,

5

18% TBC, 17% candidoza orofaringiană.

modalitatea de transmitere s-a modificat din anul 1980, (când HIV era răspândit mai ales printre HBM şi IDU),

astăzi HC fiind cea mai răspândită cale de transmitere, iar celelalte 2 rămân staţionare.

Cea mai mare parte a persoanelor cu transmitere heterosexuală provine din Africa sub sahariană

La sfârşitul lui 2003, un număr de 580.000 indivizi supravieţuiau cu diagnosticul infecţie HIV.

OMS recomandă o orientare a metodelor de prevenţie spre populaţia de imigranţi şi organizarea unor campanii de promovare a sexului protejat printre homosexuali.

Estul Europei se caracterizează printr-o scădere a numărului de cazuri nou diagnosticate, după ce în perioada precedentă am asistat la creşterea numărului de cazuri transmise la IDU.

Situaţia rămâne alarmantă datorită numărului mare de indivizi care trăiesc cu diagnosticul HIV. Toţi aceştia pot transmite infecţia partenerilor sexuali (explicând creşterea rapidă a infecţiilor la heterosexuali în această regiune);

în plus ei necesită tratament antiretroviral, iar în cazul în care nu sunt trataţi, vor deveni în curând pacienţi cu SIDA.

În Europa Estică se recomandă orientarea metodelor de prevenţie spre utilizatorii de droguri, urmată de prevenirea transmiterii la heterosexuali, precum şi la persoanele tinere.

6