JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. I, NR. 3-4, AN 2003 59

4STUDII CLINICE

EVALUAREA SEROEPIDEMIOLOGICÅ AINFECºIEI ANAMNESTICE CU VIRUSUL

HEPATITEI C LA POPULAºIA DIN 11JUDEºE* ALE ROMÂNIEI

G.B. Molnár, Stela Cocean, Lucia Jebeleanu, Sanda Popa, Alina FederInstitutul de Sånåtate Publicå „Prof. Dr. Iuliu Moldovan“ Cluj

REZUMATPrin douå studii seroepidemiologice efectuate la un interval de 10 ani distan¡å (1991 ¿i 2001) a fost evaluatå rata de prevalen¡å ainfec¡iilor anamnestice cu virusul hepatitei C (VHC) la popula¡ia din 11 jude¡e ale României.Screening-ul transversal retrospectiv a fost derulat pe e¿antioane reprezentative pentru popula¡ie, prin teståri ELISA cu dotaretehnicå, imunoreactivi ¿i algoritm de procedurå standardizate.Rezultatele au demonstrat un nivel semnificativ crescut al ponderii infec¡iei anamnestice cu VHC în popula¡ia studiatå (media: 6,28 %),care este prezent la nivele diferite la toate grupele de vârstå ¿i prezintå o tendin¡å remarcabilå de cre¿tere în timp (de la media de 4,9%/CI = 95% 3,63-6,40/în 1991 la 7,1%/CI = 95% 5,91-8,38/în 2001).Ponderea infec¡iilor anamnestice în popula¡ie corelatå cu mortalitatea ¿i morbiditatea prin hepatopatii cronice ¿i cirozå hepaticåsunt argumente solide pentru op¡iunea reconsiderårii interven¡iilor medicale ¿i de supraveghere epidemiologicå specificå, necesarepentru implementarea unor måsuri de profilaxie ¿i controlul patologiei generate de infec¡ia cu virusul hepatitei C.

Dupå toate probabilitå¡ile, ABC-ul virusurilorcu hepatotropism electiv (VH A, B, C, D, E, F? ¿iG ?) nu se limiteazå doar la cele actualmente cu-noscute ¿i recunoscute în patogeneza hepatitelorvirale acute (HV A, B, C, D ¿i E).

Recunoa¿terea, în secolul trecut, a endemiei mon-diale prin infec¡ia cu virusul hepatitei B, devenitåla scurt timp dupå descoperire controlabilå prinimunoprofilaxie specificå eficientå ¿i sesizareaemergen¡ei pandemice din ultimii 30 ani a infec¡ieicu virusul hepatitei C au obligat asisten¡a medicalåla considerarea acestor infec¡ii ca probleme pri-oritare de sånåtate publicå atât sub aspectulmorbiditå¡ii acute ¿i cronice, cât ¿i prin mortalitateaspecificå rezultatå.

Prevenirea ¿i controlul infec¡iei cu virusul hepa-titei C, sub toate aspectele sale de manifestaresubclinicå, acutå ¿i cronicå în absen¡a unei preven¡iispecifice sau a unui tratament etiologic eficient,reclamå o abordare complexå în supraveghereaepidemiologicå ¿i reconsiderarea ¿i completareastrategiei ini¡iale de control, elaboratå fa¡å de oinfec¡ie consideratå exclusiv posttransfuzionalå.

O serie de studii epidemiologice ¿i clinice deru-late în ultima perioadå au demonstrat caracterulendemo-pandemic al infec¡iei cu VHC, cu aspecterelevante pentru mecanismele complexe ¿i variateale transmiterii parenterale a infec¡iei ¿i cu con-secin¡e importante în mortalitatea precoce ¿imorbiditatea specificå cronicå, invalidantå, cu im-pact negativ pentru starea de sånåtate a popula¡iei(1, 2, 3, 4, 9, 10).

Experien¡a rezultatå din investigarea ¿i eva-luarea epidemiologicå complexå a formei demanifestare a procesului epidemiologic ¿i adeterminan¡ilor principali ¿i secundari ce potinfluen¡a difuziunea în popula¡ie a infec¡iei res-pectiv, aspectele clinico-patogenetice ale morbi-ditå¡ii ¿i mortalitå¡ii specifice generate au adusargumente convingåtoare într-o serie de ¡åri, pentrunecesitatea implementårii urgente a unor måsurieficace de preven¡ie primarå, secundarå ¿i ter¡iaråîn domeniu (5, 6, 11).

Pentru cunoa¿terea ¿i caracterizarea endemieidin România ¿i evaluarea factorilor epidemiologicicu impact în emergen¡a actualå a morbiditå¡ii prin

Cuvinte cheie: seroepidemiologie, infec¡ie anamnesticå cu VHC, rata prevalen¡ei, prevalen¡å dinamicå cumulatå, anticorpi anti-VHC totali ¿i IgM.

* Screeningul popula¡ional s-a realizat cu sprijinul ¿i colaborarea re¡elei de supraveghere epidemiologicå din jude¡ele: Alba, Bihor,Bistri¡a-Nåsåud, Cluj, Covasna, Harghita, Maramure¿, Mure¿, Satu Mare, Sålaj ¿i Sibiu.

60 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. I, NR. 3-4, AN 2003

infec¡ia cu virusul hepatitei C, colectivul de supra-veghere ¿i diagnostic seroepidemiologic din Institutulde Sånåtate Publicå Cluj, în colaborare cu re¡eaua deepidemiologie din 5, respectiv 11 jude¡e, a organizatdouå studii retrospective (în anul 1991 ¿i 2001) pentruevaluarea ponderii infec¡iei anamnestice cu virusulhepatitei C în popula¡ie (7, 8). Prin faptul cåmorbiditatea acutå specificå este ¿i aståzi doar par¡ialevaluatå, datoritå neimplementårii generalizate adiagnosticului etiologic, patologia cronicåpostinfec¡ioaså este din ce în ce mai frecvent semnalatåca primå identificare a infec¡iei ¿i motiv de spitalizare,incapacitate de muncå ¿i mortalitate specificå (12).

MATERIAL ªI METODE

Evaluarea prevalen¡ei infec¡iei anamnestice cuvirusul hepatitei C în popula¡ie a fost organizatå ¿iderulatå prin douå studii epidemiologice retro-spective de screening seroepidemiologic trans-versal. (1991/92 ¿i 2001/02) Screeningul popu-la¡ional a vizat testarea anticorpilor contra virusuluihepatitei C (ac-VHC) la douå e¿antioane repre-zentative de popula¡ie „sånåtoaså“ (943 în 1991 ¿i1668 în 2001 subiec¡i investiga¡i) din arealul geo-administrativ desemnat (5, respectiv 11 jude¡e). Laalegerea celor douå e¿antioane de popula¡ie au fostrespectate criteriile de exigen¡å pentru asigurareareprezentativitå¡ii, atât sub aspectul mårimiie¿antionului cât ¿i sub aspectul structurii sale (grupede vârstå, sex, reziden¡å urban/rural) (tabelul 1).

Testårile de screening prin diagnostic serologicau fost efectuate pe o linie tehnologicå ELISA

Organon Teknica „Monolisa“ Sanofi DiagnosticsPasteur, asistatå prin soft de program computerizat¿i imunoreactivi comerciali standardiza¡i, certifi-ca¡i ISO, respectiv, completarea, dupå caz a inves-tiga¡iilor cu, teste de confirmare Deciscan ¿i testareaanticorpilor IgM anti-VHC.

Controlul de calitate a fost asigurat prin cola-borare internå ¿i externå (Institutul GG & GDAmsterdam ¿i INCDMI-IC Bucure¿ti).

Interpretarea rezultatelor ob¡inute în screenings-a efectuat în contextul structurii etiologice ac-tuale a hepatitelor virale acute internate într-unspital de specialitate (2270 cazuri în perioada2001-2003) respectiv investigarea ponderii infec-¡iilor persistente, evolutive la cazurile cu sau fåråinfec¡ie anamnesticå cunoscutå cu VHC (270subiec¡i de diferite categorii, cerceta¡i în anul 2003,comparativ pentru ac-VHC totali ¿i ac-VHC IgM).

Înregistrarea, stocarea, prelucrarea ¿i interpre-tarea semnifica¡iei statistice a datelor ¿i rezultatelorrespectiv reprezentarea graficå, s-au efectuat cuajutorul programelor Excel ¿i EpiInfo.

REZULTATELE ªI INTERPRETAREA LOR

Investigarea prin sec¡iune transversalå retro-spectivå a ponderii infec¡iei cu virusul hepatitei Cîn anamneza popula¡iei a demonstrat, atât înprimul cât ¿i în al doilea screening, efectuate la uninterval de 10 ani, o prevalen¡å semnificativ maicrescutå a antecedentelor specifice comparativ cudatele statistice de morbiditate acutå ¿i cronicå,

Tabelul 1.Talia ¿i structura e¿antionului investigat

Pondereapopula¡iei pe jude¡e

%

E¿antioninvestigat

Nr.

Ponderea (%)pe grupe de vârstå

E¿antioninvestigat

Nr.Jude¡ul:

1991 2001 1991 2001

Grupe devârstå(ani)

1991 2001 1991 2001

Alba 17,8 8,2 180 125 < 1 1,1 1,0 81 93

Bihor - 12,7 - 115 1-4 5,9 4,1 101 154

Bistri¡a-N - 6,8 - 167 5-9 7,3 5,2 110 184Cluj 31,5 14,6 197 185 10-19 16,7 14,6 114 231

Covasna - 4,8 - 110 20-29 14,6 16,0 100 209Harghita 15,2 7,0 185 154 30-39 14,3 14,6 110 176

Maramure¿ 24,0 11,1 201 153 40-49 11,8 13,9 115 202Mure¿ - 12,5 - 206 50-59 11,9 11,4 114 156

Satu Mare - 8,0 - 159 60 > 16,4 19,2 98 263

Sålaj 11,5 5,3 180 121 Sibiu - 9,0 - 173

Total: Nr. 2178416 4709528 943 1668 2178416 4709528 943 1668

Pondere % 0,04 0,04 0,04 0,04Notå: talia ¿i structura e¿antionului sunt reprezentative pentru popula¡ia investigatå din 5, respectiv 11 jude¡e (Chi2=0,000 ¿i p=0,996354) la C.I.=95%,

eroare acceptatå = 0,05% ¿i frecven¡å medie a¿teptatå de 5%.Raportul mediu pentru: masculin / feminin = 1,0 / 1,1 ¿i urban / rural = 1,3 / 1,0.

61JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. I, NR. 3-4, AN 2003

necunoscute pe plan na¡ional înaintea anilor 1990¿i mult sub-raportate în perioada actualå (inciden¡amedie raportatå în anii 2002-2003 pentru hepatitaviralå acutå C a fost de 0,04-0,18%oooo, iar preva-len¡a medie a hepatopatiilor cronice postnecroticecu virusul hepatitei C de 0,30-0,46 % popula¡ie).

Antecedentele infec¡ioase specifice sunt pre-zente la toate grupele de vârstå într-o ponderemedie de 4,9 respectiv 7,1%, ceea ce situeazåpopula¡ia la nivelul unei grupe de endemie cres-cutå în context european. Cre¿terea accentuatå aponderii ac-VHC de la vârsta de 30 ani în 1991(6,9%), respectiv 20 ani în 2001 (7,7%) sugereazå,pe lângå posibilitatea realizårii iatrogene a infec¡ieidin trecut (lipsa controlului sângelui ¿i al deri-vatelor de sânge, iatrogenie parenteralå frecventå,doveditå ¿i prin frecven¡a infec¡iilor cu VHB ¿i HIV,etc.) ¿i un cumul presupus printr-o semnificativåtransmitere sexualå a infec¡iei la tineri ¿i adul¡itineri (tabelul 2).

Ponderea crescutå a prezen¡ei infec¡iei cu VHCla grupa de vârstå sub un an (1,2-2,2%) pledeazåpentru o componentå importantå de transmiterevertical-perinatalå, de la mame cu infec¡ie anam-nesticå persistentå, activå (4 cazuri dovedite cutransfer pasiv ¿i pasager al anticorpilor materni, nuau fost incluse ca antecedente specifice depistate).

Ponderea antecedentelor pozitivitå¡ii ac-VHCpe criteriile de reziden¡å ¿i sex nu diferå semni-ficativ (Chi2=6,48 p=1,256), iar mårimea e¿anti-onului pe jude¡e nu preteazå la interpretåri gene-ralizate în distribu¡ia teritorialå.

Evaluarea prevalen¡ei dinamice cumulate ainfec¡iei anamnestice cu VHC ¿i trend-ul liniar al

Tabelul 2.Ponderea ac-VHC ¿i prevalen¡a dinamicå cumulatå

Ponderea ac-VHC%

Prevalen¡a ac-VHC1991/92

Prevalen¡a ac-VHC2001/02

Grupavârstå(ani) 1991/92 2001/02 % CI=95% % CI=95%< 1 1,2 2,2 1,2 0,06-5,94 2,2 0,36-6,92

1-4 3,0 1,9 2,2 0,70-5,22 3,6 1,79-6,585-9 1,8 2,7 2,1 0,84-4,22 3,2 1,86-5,26

10-19 1,8 3,5 2,0 0,92-3,71 3,3 2,15-4,9120-29 2,0 7,7 2,0 1,01-3,49 4,4 3,15-5,88

30-39 6,4 7,4 2,8 1,67-4,29 4,9 3,69-6,3140-49 7,0 10,9 3,4 2,27-4,93 5,8 4,64-7,2550-59 7,0 9,0 3,9 2,75-5,38 6,2 5,02-7,54

60 > 13,3 11,8 4,9 3,63-6,40 7,1 5,91-8,38

Media: 4,9 7,1

C.I. 95% 3,63-6,40 5,91-8,38

ponderii dovedesc o cre¿tere semnificativå a infec-¡iei cu VHC în intervalul de 10 ani dintre cele douåstudii transversale, prevalen¡a anului 2001 în raportcu rata de inciden¡å medie constatatå de 6,13/100fiind cu 12,6 % mai crescutå pe intervalul de timpanalizat, la un ritm de acumulare medie anualåpeste 1% (figura 1).

Rezultatele celor douå studii de seroepidemio-logie dovedesc o prevalen¡å semnificativå pentruinfec¡ia anamnesticå cu VHC la popula¡ia studiatådin 11 jude¡e din România, la valori net maicrescute comparativ cu cele ob¡inute prin alte studiidin ¡åri europene (1,2,3,4,5,6,14). Aceaståprevalen¡å crescutå a infec¡iilor anamnestice lapopula¡ia din România, generatoare de patologiehepaticå cronicå ¿i mortalitate specificå aferentå,situeazå popula¡ia din România pe primele locuridin Europa la mortalitatea prin boli cronice hepatice¿i cirozå hepaticå (36,1 respectiv 49,4 la 100000popula¡ie) fa¡å de media ¡årilor Comunitå¡iiEuropene (17,1 ¿i 14,2 o/oooo) sau fa¡å de media¡årilor CEE (21,7 ¿i 21,8 o/oooo) din aceea¿iperioadå (14). Ancheta stårii de sånåtate a popu-la¡iei din anii 1989 ¿i 1997 stabile¿te un indice deprevalen¡å a hepatopatiilor cronice ¿i a cirozeihepatice la 100 ancheta¡i peste vârsta de 15 ani de2,26 ¿i 3,54 % care numeric aratå o cre¿tere cu244000 a cazurilor (13). Pe baza extrapolårii la popu-la¡ie a rezultatelor celor douå studii seroepide-miologice efectuate, cumulul „cazurilor“ de in-fec¡ie anamnesticå cu VHC, în intervalul de 10ani, a crescut cu 227634 de cazuri reprezentând ocre¿tere anualå de 0,64%, date superpozabile cu

Notå: Prevalen¡a medie pe cele douå e¿antioane (4,878% din 943 fa¡å de 7,074% din 1668 investiga¡i) estesemnificativ diferitå, F=1,45; p=0,0000; Exact 2-tailed p value=0,0000

62 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. I, NR. 3-4, AN 2003

cele constatate statistic în privin¡a ponderii înpopula¡ie a bolnavilor råma¿i în eviden¡å cuhepatite cronice ¿i cirozå hepaticå pentru anii 1985(0,27%) ¿i 2002 (0,77%) (12). În aceste condi¡iiepidemiologice, inciden¡a actualå realå a hepa-titelor virale acute cu VHC (subclinice sau clinicmanifeste) la popula¡ia studiatå poate fi apreciatåîn jurul valorilor de 35-65 %oooo, din care o treimesunt clinic manifeste, în faza acutå. Estimarea estesus¡inutå ¿i printr-o investigare a structurii etio-logice a hepatitelor virale acute în perioada 2001-2003 (în total 2270 cazuri) care aratå o cre¿tere aponderii hepatitelor acute cu VHC de la 7,8% din2001 la 14,3% în 2003 la o inciden¡å medie anualåa cazurilor clinic asistate, pentru hepatitå viralåacutå, de 110-140 %oooo.

În scopul validårii valorii predictive a testårilorELISA efectuate pentru eviden¡ierea ac-VHC totaliîn screening-ul seroepidemiologic ¿i diagnosticuletiologic al hepatitelor virale acute, au fostinvestigate pentru ac-VHC IgM 270 persoane dediferite categorii (date personale nepublicate). Labolnavi cu hepatitå viralå acutå non-A, non-B (78cazuri) concordan¡a pozitivitå¡ii testelor pentru ac-VHC totali ¿i IgM a fost de 96,2% (confirmareautilitå¡ii implementårii testelor ELISA îndiagnosticul etiologic de rutinå, dupå excludereaetiologiilor cu VHA ¿i VHB); la suspec¡ii dehepatitå, infirma¡i clinic pentru hepatitå viralå A,B, C, D (76 cazuri), pozitivitatea de 9,0% numaipentru ac-VHC totali (este semnifica¡ia statisticåpentru prevalen¡a în popula¡ie a infec¡iei anam-nestice cu VHC); la persoane cunoscute, cu po-zitivitate actualå pentru ac-VHC totali în mod

repetat (64 cazuri) ¿i cu pozitivitate la ac-VHC IgMîn 51,6% (cu semnifica¡ia ponderii infec¡iilor per-sistente, active la peste 50% din „purtåtorii“ VHC)¿i la persoane „sånåtoase“ cu ac-VHC totali,negativ în mod repetat (52 persoane), ¿i cu testenegative pentru ac-VHC IgM în toate cazurile (do-vada comparabilitå¡ii sensibilitå¡ii ¿i specificitå¡iitestelor folosite).

CONCLUZII

Caracterul emergent al infec¡iei cu virusul he-patitei C la popula¡ia studiatå este o realitateeviden¡iatå prin douå studii seroepidemiologice.Infec¡ia anamnesticå specificå, evaluatå la nivelpopula¡ional, demonstreazå o prevalen¡å crescutåla toate grupele de vârstå ¿i aratå o cre¿tere sem-nificativå a ratei de prevalen¡å în perioada ulti-mIlor 10 ani. Dupå toate probabilitå¡ile, acestfenomen epidemiologic endemo-emergent serealizeazå prin multiple ¿i variate cåi de transmiterea infec¡iei, de la iatrogenie medicalå pânå la com-portamente socio-educa¡ionale ¿i sexuale favo-rizante pentru difuziunea infec¡iei la popula¡ie.Corelarea inciden¡ei reale a infec¡iilor noi cu VHCcu inciden¡a ¿i ponderea crescutå a mortalitå¡ii ¿imorbiditå¡ii prin hepatopatii cronice ¿i cirozåhepaticå, care situeazå popula¡ia României la locde „frunte“ în contextul ¡årilor europene îndrep-tå¡esc pe deplin op¡iunea pentru reconsiderareastrategiei de preven¡ie primarå nespecificå, nece-sitatea lårgirii accesibilitå¡ii la diagnosticul etio-logic, inclusiv pentru VHC în cazul hepatiteloracute ¿i hepatopatiilor cronice, extinderea sferei

Figura 1.Prevalen¡a dinamicå cumulatå a infec¡iei anamnestice cu VHC

Rata inciden¡ei: 46/943 ¿i 118/1668 = cu media ponderatå de 6,28/100Semnifica¡ia: test Fisher p=0,026242 Pearson Chi2=4,01Compararea: Mantel Haenszel Chi2=27,277322 ¿i p=0,0000Måsura asocia¡iei la CI=95% RR=0,61(0,51-0,73)

63JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. I, NR. 3-4, AN 2003

de management terapeutic al asisten¡ei ¿i supra-vegherea medicalå specificå, concomitent cu cre¿-terea bazei de cunoa¿tere în domeniu prin cercetåriclinice ¿i supraveghere epidemiologicå în cadrulunor programe coerente ¿i fezabile.

BIBLIOGRAFIE SELECTIVÅ:

1. Velati C et colab – (Italy) Eurosurveillance (monthly) 2003(10)2(3-4)2. Soldan K et colab – (United Kingdom) Eurosurveillance (monthly)

2003(10)2(9-10)3. Pillonei J et colab – (France) Eurosurveillance (monthly) 2003(10)2(5-6)

4. Offergeld R et colab – (Germany) Eurosurveillance (monthly)2003(10)2(13-14)

5. Laperche Syria – (EU) Eurosurveillance (monthly) 2003(10)2(1-2)6. **** VHPB Symposium – (France) Viral hepatitis 2003(13)2(2-20)7. Molnar, G.B ¿i colab – Bact,Vir,Para,Epid (RO) 1994(39)3-4(141-150)8. Molnar, G.B ¿i colab – Simpozium AMR-SER, 25-26 oct.2002

(comunicare)9. Sabåu Monica – sub red: Ivan A: Tratat de epidemiologie, Ed.

Polirom 2002 (284-)10. Calistru P ¿i colab – Rev. Rom. Boli Inf. (RO) 2003(6)1(60-66)11. Påun, L – Rev.Rom.Boli Inf.(RO) 2002(5)4(211-214)12. Ionescu T – CCSSDM: Bolile cronice o prioritate de sånåtate

publicå Buc. 200113. **** – MS-CCSSDM Buc. Ancheta stårii de sånåtate a popula¡iei din

1989 ¿i 199714. WHO/Europa, HFA Database, January 2003