EFECTE ADVERSE ALE ANTIINFLAMATOARELOR NESTEROIDIENE (AINS) Moderatori: Fl. Voinea 1, Maria Sua2 Participani: Fl. Voinea1, Maria Sua2, L. Craciun1, Andra-Iulia Suceveanu3, Cristina Duminic2, E. Dumitru3, Luana Alexandrescu3, Luminia Matei4, Tatiana Adam5, A. P. Suceveanu1, Liliana Tuta6, Alina Sburlan6

AINS - GENERALITI (clasificare, mecanisme de aciune)

Fl. Voinea1, L. Craciun2, Andra-Iulia Suceveanu31Clinica de Medicin Intern,2Clinica de Reumatologie,3Clinica de Gastroenterologie, Facultatea de Medicin Constana

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt medicamente utilizate n cantiti foarte mari, n reumatologie i n alte specialiti pentru boli inflamatorii, diverse algii, stri febrile. Aciunea lor terapeutic, dar i efectele adverse deriv din blocarea total sau parial a metabolismului acidul arahidonic, actorul cel mai important al proceselor inflamatorii. Lezarea esuturilor duce la eliberarea enzimelor lisosomale, iar dintre acestea fosfolipaza A2 elibereaz acidul arahidonic din structurile fosfolipidice ale membranelor celulare, care este n continuare transformat pe dou ci principale: calea ciclooxigenazelor, din care rezult, n principal, prostaglandine i calea lipooxigenazei, din care rezult leucotriene. Grupul ciclooxigenazelor este format din 3 izoforme: COX-1 este constitutiv i se gsete n special n stomac, intestin, rinichi, trombocite. Este numit i COX bun, fiind responsabil de efecte fiziologice homeostatice. COX-2 este inductibil, se gsete n special n fibroblati, macrofage, sinoviocite, endoteliu celular i este responsabil de medierea inflamaiei, durerii i a febrei. De aceea, este numit i COX rea. Prin formarea de prostaciclin, se obin: vasodilataie, efect antiagregant plachetar i scderea hipertensiunii pulmonare. COX-3 se gsete n creier i mai puin n alte organe (miocard) sau esuturile periferice. Prin eliberarea de PGE2 produce febr i durere.

n funcie de aciunea lor asupra celor dou izoforme ale ciclooxigenazei, AINS sunt clasificate n trei grupe: AINS nespecifice sau clasice (indometacin, diclofenac, ibuprofen, piroxicam), AINS selective (nimesulid, meloxicam) i AINS specifice coxibii (celecoxib, etoricoxib). Efectele benefice ale AINS sunt umbrite de efectele adverse, uneori deosebit de severe. Reaciile adverse digestive ale AINS sunt cele mai importante, datorit att marii lor frecvene, ct i datorit gravitii lor, ele reprezentnd o important cauz de morbiditate i chiar de mortalitate. Reaciile adverse digestive sunt mai rare n cazul AINS COX-2 specifice (coxibi) dect n cel al AINS clasice. Inhibitorii specifici COX-2 reprezint un progres n terapie prin aciunea lor intit pe COX-2, izoenzim implicat n procesul inflamator, durere i febr, dar riscul efectelor adverse aterotrombotice le limiteaz deocamdat utilizarea. Efectul optim la AINS se obine n 7-14 zile, iar terapia cu AINS necesit monitorizare gastrointestinal (endoscopie, hemoragii oculte), hepatic (TGP, TGO), renal (uree, creatinin, ionogram), hematologic (hemoleucogram), cardiovascular (monitorizarea tensiunii arteriale).

Nu sunt indicate combinaiile ntre AINS, deoarece se poteneaz doar reaciile adverse. Datorit demonstrrii rolului COX-2 n diverse neoplazii i n boala Alzheimer este posibil extinderea utilizrii inhibitorilor COX-2 n profilaxia cancerului i a bolii Alzheimer.Cuvinte cheie: antiinflamatoare nesteroidiene, coxibi, efecte terapeutice, reacii adverse

AINS - EFECTE ADVERSE HEPATICEMaria Sua, Cristina DuminicClinica de Reumatologie, Facultatea de Medicin Constana Efectele terapeutice, ca i majoritatea reaciilor adverse ale AINS, rezult din mecanismul lor principal de aciune: reducerea sintezei de prostaglandine prin inhibiia ciclooxigenazelor. Mai puin frecvente i mai puin cunoscute, efectele hepatotoxice ale AINS au un alt mecanism. Ele apar, n special, pe un teren susceptibil (prin idiosincrazie) sau sunt rezultatul folosirii unor supradoze (hepatotoxicitate intrinsec). n 1982 FDA atrage atenia asupra potenialului toxic hepatic al AINS: hepatotoxicitatea este o caracteristic de clas a acestor medicamente.

Creterea aminotransferazelor serice este cea mai frecvent reacie advers hepatic asociat consumului de AINS, n timp ce insuficiena hepatic este un eveniment advers rar ntlnit. Riscul epidemiologic de apariie a unei leziuni hepatice clinic manifest este sczut: 1-8 cazuri la 100.000 pacieni utilizatori de AINS/an. O asemenea complicaie poate avea, ns, potenial letal i poate crea multe confuzii diagnostice.Reaciile adverse hepatice pot aprea la toate AINS, dar par a fi mai frecvente la diclofenac i, mai ales, la sulindac. Femeile, pacienii cu vrste > 50 ani, cu boli autoimune, cu medicaie concomitent potenial hepatotoxic au risc crescut de a dezvolta reacii adverse hepatice la consumul de AINS. Ibuprofenul, AINS cu hepatotoxicitate sczut, de altfel, este raportat ca medicament cu risc crescut de reacie advers hepatic la pacienii cu hepatit cronic viral C (raportare a unei serii de 3 cazuri). Inhibitorii selectivi de COX-2 au, de asemenea, potenial hepatotoxic, dei celecoxibul pare a fi mai sigur din acest punct de vedere.Hepatotoxicitatea AINS poate aprea n orice moment dup administrarea medicamentului, dar de cele mai multe ori apare la 6-12 sptmni de la iniierea terapiei.

Deoarece reaciile adverse hepatice severe la AINS sunt rare, necesitatea monitorizrii transaminazelor serice n cursul tratamentului cu AINS nu este clar precizat. Creteri ale aminotransferazelor de peste 3 ori valoarea normal, scderi ale proteinelor serice sau alungiri ale timpului de protrombin impun ntreruperea medicamentului incriminat.

AINS - EFECTE ADVERSE ASUPRA TUBULUI DIGESTIV

E. Dumitru, Luana AlexandrescuClinica de Gastroenterologie, Facultatea de Medicin Constana

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) sunt larg utilizate n toat lumea, dei folosirea lor se asociaz cu reacii adverse gastrointestinale (GI) ce ridic semnificativ morbiditate i mortalitate. Frecvena de apariie a efectelor GI i a celor cardiovasculare (CV) este diferit n funcie de preparat: AINS neselective, AINS COX-2 selective sau aspirin n doze mici antiagregante.

AINS neselective au aciune antialgic i antiinflamatoare bun, dar folosirea lor se asociaz cu apariia unor efecte adverse GI (eroziuni, ulcere, hemoragii, perforaii), n proporie de 2,5 4,5% pe an. Pentru comparaie, frecvena evenimentelor GI severe la persoanele neexpuse la AINS este de 0,1 0,2% pe an. n studii controlate, folosirea AINS crete riscul de apariie a evenimentelor GI severe de 1,5 - 7,2 ori fa de populaia neexpus la AINS. AINS au fost implicate i n apariia unor efecte adverse pe tractul digestiv inferior (intestin subire i colon), dar frecvena acestora este mai mic.

Aspirina n doze mici (< 325 mg/zi) are un rol dovedit n profilaxia secundar a evenimentelor CV majore, n aceast situaie beneficiul su fiind mai mare dect riscul GI. Totui, utilizat pentru o profilaxie primar a acestor evenimente la persoane aparent sntoase, fr riscuri CV, sau chiar la persoanele cu risc CV, se asociaz cu un risc GI semnificativ mai mare dect beneficiul su i, de aceea, nu este recomandabil n aceast ultim situaie. Pentru persoanele cu risc GI care necesit cardioprotecie cu aspirin, soluia este asocierea unui tratament cu IPP, eradicarea HP, dac acesta este prezent, i evitarea folosirii concomitente a altor AINS; nlocuirea aspirinei cu alt antiagregant (clopidogrel) nu este justificat, riscul de hemoragie GI nefiind redus.

Utilizarea inhibitorilor de COX-2 a crescut rapid dup descoperirea lor, chiar i la pacienii cu risc mic pentru evenimente GI, datorit faptului c menin proprietile antialgice i antiinflamatorii ale AINS neselective, n timp ce riscul GI este redus; totui, ele nu sunt total strine de evenimente GI i au i un anumit risc CV, iar efectul asupra tractului GI este anulat dac se asociaz cu aspirina. La pacienii cu risc GI crescut, chiar i terapia cu inhibitori de COX-2 necesit asocierea unui IPP pentru realizarea proteciei gastrice. Alegerea unui AINS va trebui s se bazeze pe evaluarea beneficilor n contrabalan cu efectele adverse GI i cele CV.

Factorii de risc asociai cu apariia de evenimente GI la AINS sunt: istoricul de afeciuni ale tubului digestiv superior, vrsta, asocierea anumitor medicamente (anticoagulate, corticosteroizi), dozele crescute de AINS i asocierea mai multor AINS (inclusiv AINS plus doze mici de aspirin).

n tratamentul profilactic i curativ al ulcerelor asociate cu AINS, IPP au un rol primordial, dintre acestea controlul cel mai bun al pH-ului intragastric dovedindu-l esomeprazolul.

La nivelul esofagului, aspirina i AINS se asociaz cu apariia de ulceraii (esofagit) i stricturi esofagiene. Dei relaia dintre AINS i boala de reflux gastro-esofagian nu este la fel de bine studiat, exist date care ar sugera o cretere de dou ori a incidenei pirozisului i a dispepsiei n timpul tratamentului cu AINS.

La nivelul intestinului subire AINS se asociaz cu hiperemie, peteii, ulceraii ale mucoasei, stricturi, sngerri cronice digestive, modificri ce au fost asimilate termenului de enteropatie la AINS i sunt similare pentru AINS neselective sau selective. Dou treimi dintre pacienii care folosesc regulat AINS dezvolt o enteropatie subclinic prin mecanisme diferite fa de toxicitatea pe tubul digestiv superior i care implic toxicitate mucosal direct, stres oxidativ i oxidul nitric, leziuni mitocondriale, distrugerea integritii celulare, recircularea enterohepatic i activarea neutrofilelor de ctre coninutul luminal. Mecanismele legate de COX sunt, probabil, mai puin importante. Metodele clinice de studiu al acestei enteropatii sunt: testul la calprotectin, enteroscopia i videocapsula.

Colonopatia asociat cu AINS se caracterizeaz prin apariia de ulceraii ale mucoasei, hiperemie i sngerari cronice, mai ales la nivelul valvei ileocecale i colonului ascendent. Leziunile pot fi variate, de la o singur ulceraie pna la colita ulcerativ extins, cu diafragme, stricturi/stenoze sau perforaii, ce impune un diagnostic diferenial cu colita ulcero-hemoragic i boala Crohn.

Aspirina i AINS au dovedit o aciune de protecie mpotriva apariiei cancerului esofagian (adenocarcinom i carcinom scuamos), cancerului gastric i celui colorectal. n plus, AINS reduc frecvena de apariie a polipilor adenomatoi colonici.

AINS - EFECTE ADVERSE CARDIOVASCULARE

Luminia MateiClinica de Cardiologie, Facultatea de Medicin Constana

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezint o opiune terapeutic de prim rang n controlul durerii acute i cronice, iar utilizarea lor va crete paralel cu mbtrnirea populaiei.Reaciile adverse cel mai bine cunoscute ale AINS sunt cele gastrointestinale. Retragerea rofecoxib, din cauza riscului crescut de infarct miocardic acut comparativ cu naproxen i cu placebo, a adus n atenie riscul cardiovascular al AINS.Efectele negative hemodinamice ale AINS, de tipul creterii tensionale, reteniei hidrosaline i deteriorrii perfuziei renale, erau cunoscute mai demult. Ele au ca mecanism reducerea sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare renale prin inhibarea ciclooxigenazei (COX)-2, cu retenie de ap i sodiu. Efectele adverse hemodinamice s-au dovedit a fi comune AINS neselective i coxibilor.Efectul protrombotic al AINS const n creterea frecvenei evenimentelor cardiovasculare trombotice, cum sunt infarctul miocardic acut i accidentul vascular cerebral trombotic. Demonstrat inial de coxibi, efectul protrombotic pare a fi mprtit i de AINS neselective i are amploare ce depinde de preparatul de AINS, de doz i de durata administrrii, ca i de riscul cardiovascular preexistent al pacientului. Ca mecanism patogenic a fost incriminat apariia unui dezechilibru ntre producia de prostaciclin endotelial, mediat prin COX-1 i COX-2 i sinteza tromboxanului plachetar mediat prin COX-1.

Atitudinea practic recomandat n prezent este ca, la prescrierea unui AINS, s fie luat n calcul att riscul digestiv, ct i cel cardiovascular al pacientului n cauz. Toate AINS sunt de evitat la pacienii cu hipertensiune sever necotrolat terapeutic, cu insuficien cardiac avansat sau cu vulnerabilitate renal, cum sunt cei cu boli renale cronice, stri hipovolemice, hiponatremie, vrstnici, precum i n infarctul miocardic acut. Coxibii sunt contraindicai pacienilor cu boal aterosclerotic manifest clinic la nivel coronarian, cerebral sau ilio-femural.

AINS - EFECTE ADVERSE HEMATOLOGICE

Tatiana Adam, A. P. SuceveanuClinica de Medicin intern, Facultatea de Medicin Constana

Unele dintre AINS de prim generaie (fenilbutazona, indometacinul) se asociaz cu un risc crescut de insuficien medular (anemie aplastic). Neutropenia i efectele antiplachetare pot s fie induse de oricare dintre AINS.Neutropenia este rar ntlnit, la mai puin de 1% dintre pacieni. Nu se cunosc factori de risc specifici pentru acest efect advers i nu s-a demonstrat asocierea riscului cu anumite tipuri de AINS.Efectele antitrombocitare se datoreaz inhibiiei COX-1, care duce la scderea produciei de tromboxan A2. TxA2 se elibereaz din trombocite ca rspuns la unii agoniti i amplific rspunsul plachetar care duce la agregare. Acest efect are aplicare terapeutic (utilizarea Aspirinei n boala tromboembolic). Acelai efect este negativ la grupuri de pacieni cu risc:- AINS sunt contraindicate la pacieni cu defecte plachetare preexistente (de exemplu: uremie, boala von Willebrand) i la pacienii cu trombocitopenie (trombocite < 50 000/mmc); salicilaii neacetilai i inhibitorii selectivi de COX-2 sunt alternative terapeutice mai sigure la aceti pacieni.- AINS trebuie oprite cu cel puin 4-5 x T 1/2 nainte de o intervenie chirurgical programat.Deoarece inhibiia ciclooxigenazei produs de Aspirin este ireversibil, organismul are nevoie de cel puin o sptmn pentru a produce trombocite neexpuse la Aspirin.Terapia cronic cu Aspirin crete riscul de accidente vasculare cerebrale hemoragice.Inhibitorii selectivi de COX-2 au efecte reduse/nu au efecte asupra trombocitelor, ntruct COX-2 nu se gasete n trombocite.Interaciunea cu anticoagulantele oraleUtilizarea concomitent de Aspirin i ACO nu este prohibit, dar crete substanial riscul. Administrarea concomitent duce la creterea semnificativ a INR. n aceast situaie este necesar o supraveghere mai frecvent a INR i, de asemenea, supravegherea trebuie s fie atent n cazul schimbrii dozelor unuia dintre medicamente.

AINS - EFECTE ADVERSE RENALE

Liliana Tu, Alina SburlanClinica de Nefrologie, Facultatea de Medicin Constana

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) ocup un rol important n terapia modern. Efectele benefice ale AINS n afeciunile renale sunt cunoscute, n special n terapia sindromului nefrotic sever, pentru aciunea lor antiproteinuric dovedit (indometacin), precum i n tratamentul simptomatic al colicii renale.Sunt descrise n literatur dou tipuri principale de disfuncii renale frecvent asociate cu utilizarea AINS:1) insuficiena renal acut, n special funcional, sau prin nefrit interstiial acut, frecvent alergic, i, mai rar nefropatie glomerular sau sindrom nefrotic i2) nefropatia cronic.Insuficiena renal acut (IRA) este iniial funcional i se datoreaz inhibiiei ciclooxigenazei, interferenei cu sinteza prostaglandinelor, ceea ce perturb mecanismele regulatorii ale circulaiei sanguine medulare renale, alterarea balanei hidro-saline, cu scderea fluxului sangvin renal i a ratei filtrrii glomerulare. Risc crescut au persoanele cu hipovolemie i cu flux sanguin renal redus, adic cei cu: vrsta peste 60 de ani, ateroscleroz, tratament cu diuretice, hipotensiune arterial, ciroz hepatic, insuficien cardiac congestiv, boli renale cronice preexistente, creatinin peste 2 mg/dl. De obicei, dup ntreruperea administrrii acestor medicamente, funcia renal afectat este recuperat pn la nivelul anterior. Studii recente arat c inhibitorii selectivi de COX-2 se asociaz mult mai rar cu alterarea funciei renale la pacienii cu risc.

Nefrita interstiial acut (NIA) medicamentoas poate aprea la 2-3 zile de la debutul terapiei cu AINS i se caracterizeaz histologic prin reacie inflamatorie interstiial i fibroz. Mecanismul injuriei este o perturbare imunologic, posibil o reacie de hipersensibilizare ntrziat. Aceasta este sugerat de prezena erupiei cutanate, febrei i artralgiei, nsoite de eozinofilie i eozinofilurie. Uneori NIA apare la un drog administrat cronic i tolerat timp ndelungat i poate evolua atipic, cu proteinurie nefrotic i fr clasicele fenomeme extrarenale. Cel mai frecvent NIA este diagnosticat la pacienii spitalizai, cnd apare brusc o cretere progresiv a creatininei serice. Diagnosticul de nefrit interstiial asociat terapiei cu medicamente este important, deoarece sistarea tratamentului i terapia patogenetic vor fi urmate de mbuntirea funciei renale.Afectarea renal prin consum cronic de analgezice se manifest prin: nefropatia tubulointerstiial cronic (NTIC), cu progresie lent ctre IRC, necroz papilar sau, uneori, asocierea cu neoplazii uroepiteliale. NTIC se manifest prin piurie steril, tulburri de concentrare i acidifiere a urinii, anemie disproporionat cu retenia azotat, episoade de hematurie micro-sau macroscopic, reducerea dimensiunilor renale, cu contur boselat i calcificri papilare, ulterior simptome i semne specifice IRC.

Oprirea administrrii de analgezice determin stabilizarea funciei renale, cu recuperare, de obicei total n cazurile acute, sau numai recuperare parial n cele cronice. Din pcate, ns, marea majoritate a pacienilor cronici continu abuzul de AINS.