7/29/2019 Distrofia Musc Duchenne

1/1

3.1. DISTROFIA MUSCULAR DUCHENNEDistrofia muscular Duchenne (OMIM 300377) este o boal transmis legat de X cu o inciden de circa 1 la3300 nou-nscui de sex masculin. Gena a crei mutaii determin distrofia muscular Duchenne a fostidentificat n 1986 fiind una dintre primele descoperiri majore care au evideniat potenialul pe care l aremedicina molecular.

Simptomatologie. Pacienii se dezvolt normal pn la vrsta de 3 5 ani, cnd ncep s apar semne de

hipotrofie (distrofie) muscular manifestat predominant prin hipotonie muscular. Aceasta debuteaz la nivelulmusculaturii membrelor inferioare i evolueaz ascendent, pn ce afecteaz musculatura respiratorie idetermin decesul pacienilor prin insuficiena respiratorie n jurul vrstei de 20 de ani. La aceste fenomene seasociaz i retardul mintal moderat, cu o reducere medie a QI de 20 puncte. Forma Becker de distrofie musculareste determinat, de asemenea, de mutaii ale genei pentru distrofin (circa 15% din mutaiile acestui locus), darmanifestrile clinice sunt mai puin severe, iar supravieuirea este mai ndelungat. Majoritatea femeilorpurttoare nu prezint manifestri clinice, dei 70% din ele au nivele crescute ale creatinkinazei serice.Inactivarea preferenial a cromosomului X purttor al mutaiei pare a contribui la absena manifestrilor clinicela femeile purttoare. Exist ns i cazuri (circa 8% din femeile heterozigote) cnd inactivarea cromosomului Xintereseaz preferenial cromosomul X cu gena DMD normal, ceea ce determin hipotonie muscularsemnificativ. Exist chiar i cazuri rare de manifestri clinice complete la sexul feminin(in unele translocaii X;autosomale sau n sindromul Turner).

Genetic. Gena DMD este cea mai mare gen uman, cu o lungime de peste 2 Mb, adic 1,5% din

lungimea cromosomului X. Aceast lungime explic cel puin n parte rata crescut a mutaiilor/locus (10-4

)comparativ cu alte gene. Gena este alctuit din 79 de exoni, cu 7 promotori care sunt responsabili de producereade izoforme cu specificitate tisular.Izoforma major este o protein voluminoas (427 kD) care predomin nmuchii scheletici, in miocard i n creier i ndeplinete dou funcii majore: rol structural n meninereaintegritii membranei (prin medierea interaciunii ntre citoscheletul actinic i matricea extracelular vezifigura 11.6) i rol n funcionarea jonciunilor sinaptice.

Cele mai frecvente mutaii la pacienii cu distrofie muscular Duchenne sunt deleiile (60%) care nmarea lor majoritate sunt localizate n regiunea 5' sau n zona central a genei. Mutaiile punctiforme reprezintcirca o treime din cazuri i sunt rspndite pe ntreaga lungime a genei. Circa o treime din cazurile de DMD suntdeterminate de mutaii de novo, n timp ce restul provin de la mame purttoare ale mutaiei. Deoarece boala esteletal, brbaii afectati nu transmit mutaia. In cazul formei Becker de boal, capacitatea reproductiv este decirca 70%, iar brbatii bolnavi pot transmite mutaia la fetele lor. Ca urmare, o proporie nsemnat din cazurisunt motenite n familie i doar 10% sunt determinate de mutaii de novo.

Diagnostic prenatal al DMD este posibil. In 60-70% din cazuri (determinate de deleii) defectul poate fipus n evidena prin Southern blot sau prin PCR multiplex (figura 11.7). In familiile n care mutaia nu estecunoscut se pot utiliza analizele de nlnuire. De asemeni, identificarea femeilor purttoare printre rudele unorbiei afectai se poate realiza cu succes n 75% din cazuri, prin dozarea nivelului creatinkinazei serice.

Tr

atament. Singurul tratament utilizat este cel simptomatic. Exist ns numeroase studii care ncearc s abordezediverse alte metode de tratament (precum terapia genic) care vor fi discutate n capitolul 19.