Abordări Terapeutice În Dezvoltare Pentru Distrofia Musculară

17
ABORDĂRI TERAPEUTICE ÎN DEZVOLTARE PENTRU DISTROFIA MUSCULARĂ 2015

description

Abordari terapeutice

Transcript of Abordări Terapeutice În Dezvoltare Pentru Distrofia Musculară

ABORDRI TERAPEUTICE N DEZVOLTARE PENTRU DISTROFIA MUSCULAR

ABORDRI TERAPEUTICE N DEZVOLTARE PENTRU DISTROFIA MUSCULAR

2015Distrofia muscularaDistrofiile musculare Duchenne i Becker (DMD i respectiv DMB) sunt provocate de mutaii ale genei DMD care codific distrofina. DMD este cea mai frecvent i mai sever boal muscular cu transmitere ereditar, cu o inciden de ~1 la 4000 de nou nscui de gen masculin.Distrofina confer fibrelor musculare stabilitate n timpul contracturii prin legarea actinei citoscheletice la matricea extracelular.

A) La adulii neafectai, cadrul de citire al distrofinei mARN este intact i o protein distrofin complet, funcional poate fi reprodus. Proteina furnizeaz o legtur ntre actina citoscheletic i matricea extracelular. Prin aceasta ea confer stabilitate fibrelor musculare n timpul contraciilor i previne deteriorarea muchilor.B) n DMD, mutaiile perturb cadrul deschis de citire a distrofinei mARN. Acest lucru face ca translaia s se opreasc prematur. Proteina care rezult nu este funcional, deoarece legtura dintre actin i matricea extracelular este pierdut i fibrele musculare sunt expuse deteriorrii.C) n DBM, o parte a genei DMD este tears, dar cadrul deschis de citire al distrofinei mARN rmne intact. De aceea, o protein puin mai scurt, tears n interior, se poate forma. Aceast protein este nc funcional n mare parte i poate furniza o legtur funcional ntre actina citoscheletic i matricea extracelular.

Modele de animale n distrofia muscularExist o varietate de modele de oareci care arat modul n care este produs distrofia muscular.O specie de oareci i unele rase de cini sufer " natural " de distrofie muscular. mpreun cu soarecii modificai genetic (trasngenici), aceste animale sunt folosite pentru a ntelege mai multe despre distrofia muscular i tratamentul acesteia.

oarecele mdx este o specie ce prezint o mutaie similar cu cea din DMD (Distrofie Muscular Duchenne). Exist de asemenea o mutaie n rasa de cini Golden Retriever, care corespunde exact cu mutaia DMD uman. Aceste modele au o contribuie major la cercetarea n fiziopatologia DMD, adic modul n care boala perturb funciile normale ale corpului; Acestea sunt de nepreuit pentru oamenii de tiin pentru testarea unei varieti de terapii poteniale n tratarea distrofiei.

Membranele din jurul celulelor musculare sunt frecvent afectate, iar acest lucru provoac un aflux de calciu la zonele vtmate unde se formeaz vezicule.

Distrofina este proteina responsabil de repararea daunelor musculare, iar oarecii care nu prezint gena ce produce distrofina, dezvolt o form progresiv de distrofie muscular.

La nivel microscopic, membranele musculare care au fost avariate nu se mai pot reface.

Unele forme de distrofie muscular sunt cauzate de mutatii care perturba un ansamblu de proteine musculare numit complexul glicoprotein- distrofin.Cnd una din aceste proteine, de exemplu dystroglycan, a fost scos din muchii soarecilor DM, boala a fost mult mai uoar deoarece aa - numitele celule satelit au intervenit i reparat daunele produse.Unele forme de DM sunt cauzate de mutatii in care enzimele numite gligozil-transferaze, conduc la defecte n cazul unui adaos de zaharuri la dystroglycan. Prin restabilirea nivelului de zahr transferat de enzima numit LARGE, sau prin supra - exprimarea genei, boala a fost mpiedicat n oarecii DM.

Schema de abordari terapeutice bazate pe vectori de distrofie muscularan mai multe tipuri de distrofie muscular congenital, jumtate din pacieni nu dispun de o protein numit merosin sau laminin.

Un model de oarece DM cu deficit de laminin a fost util pentru investigarea n terapia genic.

oarecii fr protein sarcoglican imit distrofia musculara la om de la nivelul membrelor - brau; Spre deosebire de alte modele de animale DM, ele arat necroz muscular n curs de desfurare odat cu vrsta, un semn distinctiv n bolile umane.

Proteine implicate n distrofia muscularTerapia genicntruct DMD este o boal recesiv mono-alelic, terapia genic este o abordare terapeutic logic: adugarea a unei gene funcionale a DMD ar permite producerea proteinei distrofin la pacieni.Terapia genic are scopul de a furniza gena normal distrofin n muchii afectai, prin producerea de cantiti suficiente de distrofin pentru a opri procesul de pierdere. Acest lucru este dificil, deoarece gena distrofin nemodificat" este mare . Sistemele eficiente de livrare a genei n muchi au avut succes la oarecii transgenici.n loc s ncerce s aduc distrofina napoi n muchi, o strategie alternativ este s mreasc expresia utrofinei, un omolog autosomal al distrofinei, care poate s compenseze funcional (ntr-o anumit msur) lipsa distrofinei. Ca i distrofina, utrofina formeaz o legtur ntre scheletul celular i matricea extracelular. Din punct de vedere structural, utrofina este foarte similar distrofinei.Att la pacienii cu DMD ct i la modelul oarecelui mdx, se mrete rspunsul celular al utrofinei, chiar dac n mai mare msur la oareci, ceea ce, n parte, susine faptul c oarecii sunt mai puin afectai dect omul de absena distrofinei. ntr-adevr, un oarece fr distrofin i fr utrofin este afectat sever i moare la vrsta de 2-3 luniLa modelul oarecelui mdx s-a artat c supraexpresia transgenic a microutrofinei amelioreaz fenotipul distrofic. Utrofina complet este chiar mai eficient i ar putea preveni patologia.Acest fapt a iniiat o multitudine de teste pentru probarea medicamentelor care pot s mreasc expresia utrofinei. Pentru evaluarea potenialului a nenumrate medicamente, a fost folosit un model celular care exprim stabil promotorul utropinei legat de luciferaz.

Structura schematica a distrofinei, utrofinei i microutrofineiDezvoltarea musculara este retinut la animalele normale de o proteina numita miostatin, iar blocarea acestei proteine cauzeaza supra-dezvoltarea muschilor. Gena miostatin la soareci a fost secveniat n 1997. Atunci cand gena pentru miostatin a fost eliminat la soarecii mdx folosind un anticorp, greutatea lor corporal i masa muscular au crescut, i au artat mai puin degenerare muscular. Acest lucru are potenialul de a ncetini distrofia muscular Duchenne i Becker.

Aciunea miostatinei la soarecii mdxTerapia cu celule stemCercetrile subliniaza pentru prima oara ca distrofia musculara se dovedeste a fi categoric o tulburare bazata pe celule stem, dupa cum spun cercetatorii, tulburare care a generat deasemenea primul model-soarece suferind de distrofie musculara Duchenne, foarte asemanatoare cu boala umana. La fel ca si pacientii umani, animalele manifesta severe slabiciuni musculare si scurtarea duratei de viata. Modelul pe soareci va permite cercetatorilor si medicilor sa studieze mai bine boala si sa testeze noi terapii.Rezultatele sugereaza ca tratamentul dirijat exclusiv spre fibra musculara nu este suficient, putand chiar sa exacerbeze boala.

Ideea ca simptomele distrofiei musculare reflecta o incapacitate a celulelor stem de a repara o leziune in extindere are cateva implicatii interesante. Asta implica faptul ca orice tratament de succes ar trebui inceput devreme, inainte ca rezerva de celule stem sa se termine. Asta arata deasemenea ca cercetatorii si clinicienii ar trebui sa investigheze terapii bazate pe celule stem, ca si cele care ajuta fibrele musculare sa se protejeze singure.

In sfarsit, studiul sugereaza ca ar fi extrem de necesar un studiu tintit al activitatii telomeraselor din celulele stem.

BibliografieEmery AE: The muscular dystrophies. Lancet 2002;

Blake DJ, Weir A, Newey SE, Davies KE: Function and genetics of dystrophin and dystrophin-related proteins in muscle. Physiol Rev 2002;

Bushby K, Finkel R, Birnkrant DJ, Case LE, Clemens PR, Cripe L et al.: Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacologi-cal and psychosocial management. Lancet Neurol 2010;

http://ro.wikipedia.org