1

CURSUL 9

Fiziopatologia insuficienţei renale acute şi cronice

Cuprins: I. Insuficienţa renală acută (IRA) (leziunile renale acute)

II. Insuficienţa renală cronică (IRC) (boala cronică de rinichi)

I. Leziunile renale acute

Definiţie: = ↓ bruscă şi potenţial reversibilă a funcţiei renale de excreţie care se manifestă prin:

• ↓ filtrarii glomerulare (FG)

• ↑ rapidă a nivelului seric al compuşilor azotaţi neproteici (azotemie/retenţie azotată acută)

± oligurie

• perturbarea metabolismului hidroelectrolitic (HE) şi acidobazic (AB)

Termenul de “leziuni renale acute” a fost preferat celui de "insuficienţă renală acută”, pentru că

defineşte mai bine varietatea afecţărilor renale ce pot fi incluse în această categorie: de la modificări

minime ale funcţiei renale la insuficienţă renală severă, necesitând terapie de substituţie renală.

Clasificare:

I. După etiologie:

• IRA de cauză prerenală (hipoperfuzie renală)

• IRA intrinsecă (afectarea structurii renale)

• IRA postrenală (obstructivă)

II. După gradul de afectare al diurezei:

• IRA cu diureză păstrată: diureză > 500 ml/zi (în special în IR intrinsecă sau datorată substanţelor

nefrotoxice)

• IRA oligurică (<500 ml/zi)

• IRA anurică (<100 ml/zi)

III. Criteriile RIFLE: în funcţie de severitatea leziunilor

1. Risc: creşterea creatininei x 1,5 sau reducerea RFG > 25%

2. Leziune (“injury”): dublarea creatininei sau reducerea RFG > 50%

3. Insuficienţă (“failure”): triplarea creatininei sau reducerea RFG > 75%

4. Pierdere (“loss”): insuficienţă renală acută persistentă; pierderea completă a funcţiei renale >

4 săptămâni

5. Afectare renală terminală (“end stage kidney disease”): pierderea completă a funcţiei renale

> 3 luni; RFG < 10%; necesită dializă sau transplant

Clasificarea după etiologie:

I. IRA de cauze prerenale (reprezintă 55-60% din cazurile de IRA) - în mod normal, rinichiul primeşte 22% din debitul cardiac

2

- rinichiul normal poate tolera reduceri mari ale fluxului sanguin înaintea apariţiei leziunilor renale; ↓ FSR → ↓ RFG →

↓ cantitatea substanţelor filtrate → ↓ fluxul de sânge necesar pentru reabsorbţia acestor substanţe

- mecanismele compensatorii sistemice şi locale menţin FG în ciuda hTA sistemice

- datorită intervenţiei lor există o mare capacitate de a tolera stările însoţite de hipoperfuzie renală

- NU compromite integritatea parenchimului renal

- este reversibilă în condiţiile diagnosticului precoce şi a refacerii hemodinamicii renale

- se caracterizează printr-o scădere acută a debitului urinar insoţită de: ↓ FG şi azotemie prerenală,

cu OLIGURIE FUNCŢIONALĂ (tabelul 1)

Cauze: stările patologice însoţite de hipoperfuzie (ischemie) renală survenite pe rinichi

normali:

- reprezintă cea mai frecventă cauză de apariţie a leziunilor renale acute

- HIPOperfuzia renală → reducerea presiunii de filtrare → reducerea RFG

- hipoperfuzia se poate datora:

• vasoconstricţiei (alterearea hemodinamicii renale)

• hipotensiunii

• hipovolemiei

• hemoragiilor

• DC inadecvat

• poate apare şi la pacienţi cu insuficienţă renală cronică, dacă un stres adiţional apare pe fondul

unui rinichi cu funcţie marginală

● hipovolemia poate fi determinată de:

-pierderi de lichide:

- pe cale cutanată (transpiratii profuze, hemoragii, plasmoragii)

- pe cale renală (diabet insipid, diabet zaharat decompensat, utilizarea inadecvată a diureticelor)

- pe cale digestivă (vărsături incoercibile, diaree profuză, fistule)

- complicaţii ale naşterii

-sechestrări de lichide:

- in spaţiul retroperitoneal (pancreatita acută: hematom retroperitoneal)

- in ansele intestinale obstruate (ocluzii intestinale)

- la nivelul seroaselor (peritonite)

- la nivel interstiţial (sindromul de strivire, hipoalbuminemii marcate)

-reducerea aportului: deshidratare, în condiţiile alterării statusului mental

● alterarea hemodinamicii renale apare în:

- stările de şoc cu hipotensiune arterială (reducerea volumului arterial efectiv):

şocul cardiogen (infarctul miocardic întins, tamponada inimii)

şocul distributiv (alergic, toxico-septic, neurogen)

- vasoconstricţiea renală: hipercalcemie, catecolamine, endotoxine, substanţe de contrast, dopamina

în doze mari, ciclosporină, amfotericină B

- alterarea autoreglării renale: administrarea necontrolată de antiinflamatoare non-steroidiene

(AINS), inhibitori ai enzimei de conversie (IEC), diuretice

- sindromul hepato-renal (vezi Fiziopatologia aparatului digestiv)

Mecanisme nervoase şi umorale sistemice şi locale permit menţinerea RFG în ciuda hTA sistemice

- mecanisme compensatorii locale: autoreglarea fluxului sanguin local:

• RFG este menţinută de echilibrul existent între tonusul arteriolei aferente şi eferente; vasodilataţia

arteriolei aferente (aa) şi vasoconstricţia arteriolei eferente (ae) favorizează filtrarea glomerulară

• răspunsul miogen: reducerea presiunii în aa → vasodilataţie → creşterea fluxul sanguin şi

presiunii de filtrare în glomerul

3

• feed-back-ul tubulo-glomerular: reducerea FG → scade cantitatea de NaCl ce ajunge la macula

densa → vasodilataţia arteriolei aferente → creşterea RFG şi cantităţii de NaCl ce ajunge la macula

densa

Depăşirea mecananismelor compensatorii se produce la o tensiune arterială medie (TAM) de 80

mmHg.

Datorită intervenţiei mecanismelor compensatorii, există o toleranţă mare a rinichiului la scăderea

perfuzie sale: NTA apare la ↓ FSR<20% din valorile normale.

Risc crescut de NTA (situaţii în care ischemii mai puţin severe provoacă IRA):

• vârstnici (predispoziţie spre hipovolemie şi prevalenţă mare a afecţiunilor vasculare renale)

• afectarea arteriolei aferente (aa) (nefroscleroza din HTA, microangiopatia diabetică, ATS)

• medicatia de tipul antiinflamatoarelor non-steroidiene (inhibitia ciclooxigenazei ↓ productia

de prostaglandine vasodilatatorii) şi a inhibitorilor enzimei de conversie a AII (IEC) şi blocanţii

receptorilor angiotensinei (BRA) (anularea efectelor AII de vasoconstricţie a arteriolei eferente).

IEC şi BRA reduc presiunea intraglomerulară → efecte protectoare la pacienţii hipertensivi sau cu

DZ tip 2, DAR pot cauza insuficienţă prerenală dacă sunt combinate cu diuretice.

• insuficienţă renală preexistentă, diabet zaharat

→ identificarea persoanelor cu risc crescut este importantă datorită morbidităţii şi mortalităţii

crescute

Figura 1. Evoluţia IRA prerenală

II. IRA de cauze renale (reprezintă 35-40% din cazurile de IRA)

- se mai numeşte şi IRA renală intrinsecă sau azotemie renală

- când perfuzia renală scade sub 25% din normal apar modificări ischemice (figura 1)

- datorită ratei lor metabolice crescute, celulele epiteliale tubulare sunt cele mai vulnerabile la

leziuni ischemice

Forme clinice:

1. Necroza tubulară acută (NTA): distrugerea celulelor epiteliale tubulare

A. NTA ischemică

B. NTA nefrotoxică

2. Glomerulopatii: GN acute

3. Leziuni interstiţiale: tumori, toxine, medicamente

4. Leziuni vasculare: HT arterială malignă, vasculite renale, ocluzia arterei sau venei renale

5. Pielonefrită acută bilaterală

6. Defecte de coagulare: CID

4

7. Obstrucţia tubulară intrarenală: prin precipitarea la nivelul tubilor contorţi de:

• uraţi (gută, post-chimio/radioterapie ce induc citoliză)

• sulfamide, metotrexat (supradozaj)

• lanţuri uşoare de Igl (precipitarea paraproteinelor în mielomul multiplu)

• hemoglobina sau mioglobina (IRA mixtă nefrotoxică şi obstructivă)

• oxalaţi

A. NTA ischemică:

-aceleaşi cauze ca la IRA prerenală, dar insulta este mai severă şi prelungită (figura 1)

- hipovolemia determină hipotensiune, ischemie renală cu generarea de radicali liberi de oxigen şi

reducerea generării de ATP. În consecinţă apar leziuni celulare şi necroza neuniformă a nefronului

(poate afecta orice regiune a nefronului), favorizate şi de eliberarea de citokine inflamatorii (figura

2).

-RFG NU se îmbunătăţeşte cu restaurarea fluxului sanguin renal

- va fi afectată reabsorbţia Na la nivelul tubului proximal

Etiologie:

1. Ischemia renală prelungită (toate cauzele de IRA prerenală când acestea acţionează pe o durată

lungă sau cu o intensitate foarte mare): post-chirurgie cardio-vasculară, hemoragii grave,

hipovolemii severe, complicaţii obstetricale

2. Stările septice produc ischemie prin următoarele mecanisme:

- vasodilataţie sistemică

- hipoperfuzie renală

- dereglarea secreţiei de citokine (creşterea TNF alfa, IL 1, IL 6) → inflamaţie intrarenală, scleroză,

obstrucţie; producţia de citokine explică de ce unele persoane expuse aceleiaşi insulte toxice

dezvoltă insuficienţă renală şi altele nu

- în stările septice IRA are etiologie mixtă: prerenală şi renală

3. Traumatismele şi arsurile severe produc ischemie prin efectele combinate ale hipovolemiei,

mioglobinuriei, altor toxine eliberate din celulele lezate

NTA postischemică

hipoVOLEMIE hipoTENSIUNE

ISCHEMIE

radicali liberi de oxigen

reducerea ATP

LEZIUNI CELULARE

NECROZĂ neuniformă

Figura 2. Consecinţele NTA postischemice

B. IRA nefrotoxică: Afecatrea tubilor este favorizată de: vasoconstricţie, leziunile tubulare directe,

obstrucţiile intratubulare (prin detritusurile celulelor necrozate). Rinichiul este extrem de sensibil la

leziuni nefrotoxice datorită: perfuziei abundente, abilităţii de a concentra toxine la nivelul medularei

şi rolului său metabolic (transformarea unor agenţi relativ inofensivi în metaboliţi toxici).

Necroza este, deregulă, uniformă şi limitată la tubul proximal.

Etiologie: prezenţa substanţelor nefrotoxice (agravată de coexistenţa unei ischemii renale!):

a. Toxinelor endogene: produc obstrucţie intratubulară

- pigmenţi: hemoglobina (hemolize patologice, accidente transfuzionale, intoxicaţii cu ciuperci,

muşcături de şarpe), mioglobina (rabdomioliza din sindromul de strivire, electrocutare, efort

5

excesiv, hipertermie, convulsii, alcoolism) pot creşte în ser; hemoglobina şi mioglobina sunt filtrate

la nivel glomerular, precipită în lumenul tubular

- lanţurile uşoare de Igl (în mielomul multiplu)

- acidul uric (guta, sindromul de liză tumorală)

b. Toxinelor exogene:

- medicamente nefrotoxice: antibiotice aminoglicozidice (gentamicină, neomicină, tobramicină),

chimioterapice (cisplatin), antifungice (amfotericina B)

- solvenţi organici,

- substanţe de contrast

- sărurile metalelor grele (As, Pb, Hg – HgCl2= sublimat)

- anestezice (metoxifluran)

Aminoglicozidele

- se acumulează în corticală şi afectează rinichiul abia după terminarea tratamentului.

- ele produc:

→ efecte toxice directe la nivelul celulelor tubulare din tubii contorţi proximali şi distali, prin:

-leziuni mitocondriale şi inhibarea ATP-azei Na/K → obstrucţie intratubulară

Cisplatinul se acumulează în celulele tubulare proximale, producând: leziuni mitocondriale, inhibiţia ATP-azei.

Substanţele de contrast produc efecte toxice tubulare şi ischemie renală

NTA este adesea reversibilă. Procesul depinde de refacerea celulelor lezate, îndepărtarea celulelor

necrotice şi cilindrilor intratubulari, regenerarea celulelor tubulare, pentru a asigura continuitatea

epiteliului tubular.

Riscul apariţiei efectelor tubulare toxice este mai mare la vârstnici, cei cu afecţiuni renale

preexistente, depleţie de volum, diabet zaharat, expunere recentă la alţi agenţi nefrotoxici.

III. IRA de cauze postrenale (reprezintă 5% din cazurile de IRA)

- se mai numeşte şi IRA obstructivă sau azotemie postrenală

Etiologie:

1. Obstructia tubulară acută poate fi la nivel:

a) Intrarenal → discutată la IRA intrinsecă

b) Extrarenal:

- ocluzii ureterale (calculi, cheaguri, edem, tumori, fibroză retroperitoneală)

- ocluzii uretrale (stricturi)

- afecţiuni vezicale (vezica neurogenă, neoplasme)

- afecţiunile prostatei (adenom, neoplasm)

2. Compresiuni externe: fibroză peritoneală, hematom retroperitoneal, tumori, abcese, ligaturi

chirurgicale accidentale

Manifestarea majoră a IRA = oligoanuria care se produce prin 3 mecanisme:

1. Scăderea perfuziei renale (ischemia renală) şi a filtrării glomerulare

- mecanismul vascular este principalul mecanism incriminat în apariţia oligoanuriei

= declanşarea tulburărilor hemodinamice renale ce constau în scăderea marcată a

fluxului sanguin renal (FSR) în zona corticală (90% este normal distribuit la acest nivel) cu

redistribuirea lui către zona medulară

Cauze : tulburările hemodinamice au la bază vasoconstricţia renală indusă de:

-creşterea stimulării simpato-adrenergice cu centralizarea circulaţiei

-activarea SRAA

-eliberarea de vasopresină

-eliberare de endotelină

6

induse de scăderea presiunii de perfuzie (în IRA de cauze prerenale)

Vasoconstricţia arteriolei eferente poate fi indusă de:

- eliberarea intrarenală de angiotensină II

- redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre corticală spre medulară

- perturbarea mecanismelor de autoreglare

Necroza tubulară acută → afectarea capacităţii de reabsorbţie a Na în tubul proximal → creşterea

cantităţii de Na ce ajunge la macula densa (figura 3):

-activează mecanismul renină-angiotensină-aldosteron

-determină vasoconstricţia arteriolei aferente prin feed-back tubuloglomerular

→ reducerea RFG, ce limitează pierderile mai importante de Na şi apă

Consecinţele activării acestor mecanisme:

- scăderea suprafeţei de filtrare glomerulară şi a FG

- creşterea rezistentei vasculare renale

-pierderea capacităţii de autoreglare a FSR

2. Obstrucţia tubulară cu blocarea căilor de excreţie prin:

- celule descuamate (hipoxia favorizează exfolierea celulelor tubulare şi aderarea de alte cellule

tubulare)

- cilindri intratubulari: epiteliali, hematici (hemoglobina), hialini (mielom multiplu), urici

(tratamente chimio- şi radioterapice)

- edemul ischemic

Obstrucţia tubulară → creşterea presiunii intraluminale → creşterea presiunii capsulare →

reducerea RFG

3. Retrodifuziunea urinii:

Ischemia → creşterea permeabilităţii tubulare

Obstrucţia → creşterea presiunii tubulare

→ accelerarea reabsorbţiei tubulare → oligoanurie

Fazele evolutive ale IRA:

I. Faza de iniţiere (debut)

II. Faza de stare

III. Faza de recuperare a funcţiei renale (convalescenţa)

I. Faza de iniţiere (debut)

- este perioada de la expunerea la agentul cauzal (ischemie, toxine) până la instalarea

leziunilor tubulare (ore, zile)

- predomină simptomatologia determinată de factorul cauzal:

• cauzele prerenale: semnele de şoc (hipovolemic, cardiogen distributiv)

• cauzele renale: semnele ischemiei renale prelungite sau a nefrotoxicităţii

• cauzele postrenale: semnele blocajului intra/extrarenal

- funcţia renală de excreţie = alterată → retenţie azotată asimptomatică

- funcţiile de reglare a homeostaziei mediului intern şi cea endocrină = nu sunt afectate

Manifestări:

- oligurie (diureză < 500 ml/zi) la 50-60% din cazuri = forma oligurică de debut

- restul de 40-50% din cazuri prezintă diureză normală (diureză > 800 ml/zi) = forma

7

nonoligurică de debut, dar cu ↓ capacitatii de concentrare a urinii; persoanele cu IR fără oligurie au

valori mai mari ale RFG, excretă mai multe deşeuri azotate, apă şi electroliţi şi au mai puţine

complicaţii decât cei cu oligurie

- refacerea perfuziei renale sau eliminarea toxinelor în această fază determină recuperarea completă

a funcţiei renale

Oliguria funcţională se caracterizează prin (tabelul 1):

- leziuni renale moderate - ↑ disproporţionată a ureei comparativ cu creatinina (o RFG redusă permite un timp mai

îndelungat particulelor mici, de tipul ureei să fie reabsorbite; creatinina are moleculă mai

mare, este nedifuzibilă, rămâne în lichidul tubular şi este excretată)

- FENa <1%: oliguria se datorează reducerii perfuziei renale; nefronii răspund în mod adecvat

prin reducerea FENa pentru a conserva volumul vascular

- densitate urinară > 1012 (capacitate de concentrare urinară normală)

- uree eliminată > 10 g/24 ore

- raport urinar Na/K < 1 = capacitate de conservare a Na în organism normală

Figura 3. Mecanismul vascular ce contribuie la apariţia oligoanuriei din IRA

NTA = necroză tubulară acută, TP = tubul proximal, MD = macula densa, hTA = hipotensiune arterială, hvolemie =

hipovolemie, SRAA = sistemul renină angoitensină aldosteron, AII = angiotensină II, vc = vasoconsticţie, aa = arteriola

aferentă, S = suprafaţa, FSR = fluxul sanguin renal, FG = filtrarea glomerulară

Oligurie organică se caracterizează prin:

- leziuni renale severe (necroză tubulară acută) cu afectarea funcţiilor tubulare

- densitate urinară < 1012 urină izo- / hipotonă (incapacitate de concentrare urinară)

- uree eliminată < 10 g/24 ore

- raport urinar Na/K > 1 = incapacitate de conservare a Na în organism

AAlltteerraarreeaa fflluuxxuulluuii ssaanngguuiinn rreennaall

NTA

↓ reabs Na în TP

↑ Na la MD

vc aa SRAA AII

hTA, hvolemie

↓↓ ppeerrff rreennaallee ET AVP

↓ S de filtrare pierderea autoreglării FSR

↓↓ FFSSRR

↓ FG (oligurie)

vc renală

8

Tabelul 1. Oliguria din IRA prerenală şi NTA

Oliguria funcţională

(IRA prerenală)

Oliguria organică

(NTA)

leziuni tubulare - NTA

densitatea urinară >1012 <1012

uree/creatinină

plasmatică (10-15:1)

20-30:1 10-15:1

Na urinar (mmol/l) <10 >20

FENa <1% (99% din Na filtrat

este reabsorbit)

>1%

sedimentul urinar ±cilindrii hialini cilindrii granuloşi,

epiteliali, celule

epiteliale tubulare

alterate, eritrocite

FENa = excreţia fracţionată de Na

II. Faza de stare (săptămâni, luni)

- este faza în care leziunile renale s-au instalat

- se caracterizeaza prin oligurie sau anurie, cu creşterea ureei şi creatininei

- sunt alterate toate funcţiile renale (FG, transport tubular, reglare a homestaziei mediului intern şi

endocrină)

- alterarea homeostaziei mediului intern determină următoarele manifestări:

1. Retenţia azotată

-consta în ↑ nivelului seric al compuşilor azotaţi neproteici (CAN): uree, creatinină, ac.uric

Cauze:

- alterarea funcţiei renale de excreţie (↓ FG)

- ↑ producţiei CAN prin ↑ catabolismului proteic (distrucţii tisulare, febră, infecţii)

Manifestări:

- în IRA cu catabolism proteic normal:

- ureea sanguină ↑ cu 10-20 mg%/zi

- creatinina serică ↑ cu 0,5-1 mg%/zi

- în IRA cu catabolism proteic ↑:

- ureea sanguină ↑ cu 40-100 mg%/zi

- creatinina serică ↑ cu 2-5 mg%/zi (în procesele de mioliză ↑ disproporţionat faţă de uree)

2. Alterarea bilanţului apei

- constă în apariţia unei hiperhidratării globale (intoxicaţie cu apă)

Cauze:

- blocarea eliminării renale de apă (oligoanurie)

- ↑ producţiei de apă metabolică (400 ml/zi normal, 1000ml/zi în catabolism ↑)

Consecinte: retenţia de apă mai mare decat retenţia de Na → hiperhidratare extracelulară

hipotonă → apa migrează în celule (gradient osmotic) → hiperhidratare globală (extra- şi

intracelulară)

9

Manifestări:

- hiperhidratarea extracelulară

= volemiei HTA de volum

= volumului interstiţial edem periferic, risc de edem pulmonar acut

- hiperhidratare intracelulară edem cerebral sindrom de hipertensiune intracraniană, risc de

stop cardio-respirator

3. Alterarea bilanţului sodiului

- constă în apariţia hiponatremiei

Cauze:

- mecanismul diluţional (retenţia de apă > retenţia de Na)

- transmineralizare (toxinele uremice şi acidoza inhibă pompa Na/K → Na intra şi K iese din celule,

prin transport pasiv în virtutea gradientului de concentraţie)

± pierderi digestive de Na (vărsături, diaree)

4. Alterarea bilanţului potasiului

- constă în apariţia hiperpotasemiei

Cauze:

- ↓ eliminării renale (oligo-anurie)

- transmineralizare (toxinele uremice inhibă pompa Na/K)

- ieşirea K-ului din celule (datorită acidozei metabolice, la schimb cu intrarea H)

± eliberarea K din celule (distrucţii tisulare)

Manifestări:

Potasiul creste cu 0,3-0,5 mEq/zi:

-manifestări neuromusculare, cardiovasculare, renale

-semne neuromusculare: astenie, mialgii, oboseală musculară

• la valori ale K+ < 6,5 mEq/zi:

- asimptomatic

- hipertonie vagală → risc de moarte subită (stop cardiac prin asistolie)

• la valori ale K+ > 7 mEq/zi → modificări EKG: T amplu, ascuţit; PR alungit; P aplatizat;

QRS lărgit

• la valori ale K+ > 11 mEq/zi → stop cardiac (prin fibrilaţie ventriculară)

5. Alterarea echilibrului acido-bazic

- constă în apariţia acidozei metabolice determinată de incapacitatea excreţiei sarcinii zilnice de

anioni nevolatili (datorită oligoanuriei)

-acidoza este compensată respirator prin hiperventilaţie reflexă (clinic: dispnee Kussmaul)

PaCO2 H2CO3 HCO3-/H2CO3 şi pH-ul revin la normal

6. Alterarea bilanţului fosforului, calciului si magneziului

- constă în hiperfosfatemie, hipocalcemiei şi hipomagneziemie

Hiperfosfatemia este determinată de:

- eliminării renale a fosfaţilor

- + eliberări tisulare crescute de fosfaţi (distrucţii tisulare, catabolism crescut)

Hipocalcemia este determinată de:

- creşterea raportului fosfo-calcic (datorită hiperfosfatemiei) precipitarea Ca sub

formă de săruri de fosfat în ţesuturi

- absorbtiei intestinale a calciului datorită deficitului de vit D3 activă

Manifestări : - frecvent asimptomatică datorită efectului opus al acidozei metabolice

10

- induce hiperexcitabilitate neuromusculară (parestezii, crampe musculare) şi

modificări EKG (alungirea QT şi risc de fibrilaţie ventriculară)

Hipermagneziemia este determinată de:

- eliminării urinare a Mg

- complică ocazional nefrotoxicitatea citostaticelor (amfotericina B, cisplatin) care lezează

predominent ramura ascendenta a ansei Henle (sediul reabsorbţiei urinare a

magneziului) hipomagnezemie

Manifestari : hiperexcitabilitate neuro-musculara şi aritmii cardiace

III. Faza de recuperare a funcţiei renale: este etapa de reparare a leziunilor renale, în care funcţia

renală normală este recuperată

- constă în:

• reluarea diurezei cu poliurie

• FG, ureea şi creatinina revin treptat la valorile normale; creatinina poate necesita 3-12 luni pentru

a reveni la valorile normale

• regenerarea progresivă a celulelor epiteliului tubular → recuperarea funcţiilor renale de

concentrare şi diluţie

- la unii pacienţi funcţia glomerulară sau tubulară NU se recuperează complet

• pierderile de Na, apă, bicarbonat, K pot fi importante şi pot pune în pericol viaţa pacienţilor, motiv

pentru care balanţa hidrică trebuie atent monitorizată, iar pierderile trebuie înlocuite

Observaţie:

Dacă tubii renali sunt lezaţi (de exemplu, de către metalele grele), insuficienţa renală poliurică apare ca răspuns primar

(poliurie cu RFG redusă).

II. Afecţiunile renale cronice (insuficienţa renală cronică, boala cronică de

rinichi)

Definiţie: scăderea lentă, progresivă şi ireversibilă a funcţiei renale de excreţie datorită ↓

numărului de nefroni funcţionali

Consecinţe:

-↓ FG

- ↑ concentraţiei substanţelor reabsorbite

Etiologie

Este stadiul terminal al nefropatiilor cronice evolutive şi complică afecţiuni cronice.

1. Diabetul zaharat – cea mai frecventa cauza de IRC!

2. Hipertensiune arterială

3. Glomerulonefritele cronice

4. Rinichiul polichistic

5. Infecţiile şi nefropatiile tubulo-interstiţiale (pielonefritele)

6. Uropatiile obstructive (litiaza renală)

Observaţie:

Afecţiunile renale cronice, indiferent de cauză, sunt definite prin:

- existenţa unor leziuni renale ≥3 luni,

- RFG < 60 ml/min

Boala cronică de rinichi reduce rata filtrării glomerulare şi funcţia tubulară, afectând toate organele

şi sistemele.

11

Patogeneza:

- procesul lezional cronic → excluderea funcţională a unor nefroni → hipertrofia + hiperfuncţia şi

hiperperfuzia compensatorie a nefronilor restanţi contribuie la menţinerea o bună

perioadă de timp a unei FG normale, dar cu preţul unei „hipertensiuni” la nivelul

nefronilor funcţionali care va constitui stimulul pentru declanşarea procesului de scleroză

glomerulară

- creşterea angiotensinei II este responsabilă de:

• hipertensiunea şi hiperfiltrarea glomerulară, cauzate de vasoconstricţia arteriolei eferente;

• favorizează apariţia hipertensiunii sistemice;

• creşterea permeabilităţii glomerulare datorită presiunii intraglomerulare crescute, contribuind la

apariţia proteinuriei

• activarea celulelor inflamatorii şi factorilor de creştere, ce contribuie la apariţia fibrozei

tubulointerstiţiale

- hiperfuncţia presupune creşterea filtrării, reabsorbţiei şi secreţiei, şi poate menţine o rată constantă

a excreţiei în ciuda declinului RFG

-hiperfiltrarea maladaptativă contribuie la apariţia sclerozei şi la distrugerea progresivă a nefronilor

restanţi astfel: filtrarea glomerulară de proteine determină:

• acumularea lor în aria mezangială şi subendotelial cu eliberarea de mediatori proinflamatori şi

transformarea celulelor epiteliale în fibroblaşti sinteză crescută de colagen

glomeruloscleroză (proces autointreţinut responsabil de distrugerea neuronilor restanţi (chiar după

înlăturarea cauzei declanşante)

• proteinurie → creşte reabsorbţia tubulară de proteine → acumulare în spaţiul interstiţial →

inflamaţie (activarea complementului, activarea macrofagelor), fibroză tubulară progresivă (fig. 4)

Pierdere de nefroni, ↑AII

HT glomerulară

HIPERfiltrare

PROTEINURIE

↑ reabsorbţiei tubul. de P

Inflamaţie,

FIBROZĂ tubulointerstit

Figura 4. Patogeneza IRC

Localizarea leziunii renale iniţiale poate influenţa evoluţia:

- afecţiunile tubulo-interstiţiale lezează iniţial tubii renali sau medulara renală, producând: acidoză

tubulară renală, pierdere de sare, alterarea capacităţii de diluţie şi concentrare a urinii

- afectarea glomerulară sau vasculară iniţială determină: proteinurie, hematurie

Progresia afecţiunii renale cronice este asociată cu procese patologice comune, indiferent de

afectarea iniţială:

• hipertensiune, hiperfiltrare şi hipertrofie glomerulară

• proteinurie

• glomeruloscleroză

• inflamaţie şi fibroză tubulointerstiţială

12

Manifestările IRC:

Azotemia: reprezintă acumularea toxinelor uremice (creşterea ureei, creatininei serice) datorită

reducerii funcţiei renale

Sindromul uremic (uremia): reprezintă manifestările sistemice asociate cu acumularea toxinelor

uremice (ureei, creatininei) datorate reducerii funcţiei renale; este o stare proinflamatorie care

determină tulburări metabolice şi celulare, complicaţii: cardiovasculare, pulmonare, digestive,

hematologice, nervoase, dermatologice. Dializa sau transplantul renal conditionează supravieţuirea.

Tabelul 2. Clasificarea afecţiunilor renale cronice conform criteriilor NKF (National Kidney

Foundation, 2006)

Descriere RFG

(ml/min/1,73/m2)

I. Leziuni renale cu RFG normală

sau crescută

≥90

II. Reducere uşoară a RFG 60-89

III. Reducere moderată a RFG 30-59

IV. Reducere severă a RFG 15-29

V. Insuficienţa rinichiului (ESKD)

(Uremie) <15

1. Acumularea toxinelor uremice: ureea, compuşii guanidinici (guanidina, metil şi dimetil

guanidina, acidul guanidin succinic, creatina şi creatinina), acidul uric, aminele alifatice şi

aromatice, indoli, fenoli, dimetil-arginină, homocisteina, metilglioxalul, hipuraţi, lipide şi peptide

cu GM de 300-2000 Da determină efecte nefavorabile:

- Surse de toxine uremice:

- acumularea produşilor catabolismului proteic

- alterarea echilibrului hidro-electrolitic

- acidoza metabolică

- absorbţia intestinală a toxinelor produse de bacteriile intestinale

- alterarea sintezei hormonale renale

- Creatinina:

- este eliberată din muşchi şi excretată prin filtrare glomerulară

- în IR, reducerea RFG determină creşterea creatininei serice (indice al funcţiei glomerulare)

- Ureea:

- este filtrată, dar şi reabsorbită

- nivelul său variază în funcţie de starea de hidratare (NU este un indice fidel pentru aprecierea

funcţiei glomerulare)

- creşte pe măsura reducerii RFG

Toxinele uremice îşi exercită efectul toxic prin diferite mecanisme:

-dimetil-arginina: inhibă sinteza NO → ischemie → ↑ TA

-metilglioxalul: determină apoptoză, accelerează degradarea eritrocitelor, alterarea funcţiei

leucocitare

13

-ureea: în concentraţii mari poate destabiliza proteinele, produce ratatinarea celulelor; prin

degradare formează amoniac→ halitoză, tulburări gastro-intestinale (concentraţia sa poate fi redusă

prin restricţia aportului proteic)

2. Bilanţul apei

- este echilibrat, dar labil

- pierderea capacităţii de concentraţie si diluţie a urinii → poliurie fixă (indiferent de aportul hidric)

cu izostenurie

- mecanismele care contribuie la pierderea funcţie de concentrare urinară (inhibarea reabsorbţiei

apei):

• diureza osmotică (datorită ↑

• scăderea sensibilităţii tubilor distali la ADH (datorită acumularii toxinelor uremice)

• hipervolemia → eliberarea de factori natriuretici

3. Bilanţul sodiului

- este menţinut în limite normale până în stadiile avansate ale IRC (stadiul V de ESRD) datorită ↑

fracţiei de sodiu eliminate/nefron restant, în special la nivelul nefronului distal

- un rol important este atribuit creşterii nivelului unor hormoni: aldosteron, prostaglandine, factori

natriuretici

- mecanismele care ↑ excreţia fracţională a Na:

• ↑presiunii hidrostatice în capilarele peritubulare (datorită HTA) + ↓ presiunii oncotice în capilarele peritubulare

(determinată de proteinurie) → ↓ reabsorbţia tubulară proximală a Na → compromite mecanismul de concentrare a

urinii

• ↑ sintezei şi eliberării de hormon natriuretic (datorită tendinţei la ↑ volemiei) →↓ reabsorbţia tubulară distală de Na

• ↑ eliberării renale de prostaglandine → ↓ reabsorbţia tubulară de Na în ramura ascendentă a ansei Henle

• toxinele uremice inhibă pompa Na/K dependentă → ↓ reabsorbţia tubulară aNa

• ↑ sarcinii osmotice per nefron restant →↓ reabsorbţia tubulară de Na (diureza osmotică reduce timpul de contact dintre

urină şi tubii renali)

• retenţia de hipuraţi (rezultaţi prin conjugarea acidului benzoic cu glicina) → activarea secreţiei lor tubulare → ↓

reabsorbţiei de Na (negativarea lumenul tubular, efect osmotic, competiţie cu reabsorbţia Na)

-reabsorbţia redusă a Na în tubul proximal → ↓ reabsorbţia altor substanţe: fosfaţi, acid uric, bicarbonat, calciu, uree,

glucoză, AA

- pierdere crescută de Na: în afecţiuni tubulointerstiţiale, diaree, vărsături, febră

- retenţie de Na: sindom nefrotic, insuficienţă cardiacă; contribuie la HT, edeme

Este recomandabil un management individualizat al bilanţului Na şi apei.

3. Bilanţul potasiului

-este echilibrat până în stadiile avansate ale IRC, prin următoarele mecanisme:

• secreţiei de K în tubii distali şi colectori (datorită electronegativităţii crescute a lumenului

tubular + fluxului tubular prin diureză osmotică şi efectului aldosteronului)

• eliminării extrarenale de K (la nivelul colonului sub acţiunea aldosteronului)

- Hiperpotasemia apare în IRC doar în condiţiile:

- eliberării tisulare (ex., hemoliză patologică)

- aportului exogen

- tratamentului cu spironolactonă

- reducerii ratei FG sub 10 ml/min

- hipoaldosteronismului hiporeninemic (la pacienţii diabetici; reducere a producţiei de renină şi

aldosteron)

4. Bilanţul fosforului şi calciului

- este alterat în stadiul de IRC decompensată

14

- cauza: ↓ eliminării de acizi nevolatili (fosfaţi, sulfaţi) determină:

- acumulare tranzitorie de fosfat = hiperfosfatemie → ↑ raportului fosfo-calcic: tendinţa de

precipitare a sărurilor de calciu în ţesuturi (articulaţii, piele, peretele vascular) = hipocalcemie

agravată de:

- ↓ formei active a vitaminei D = 1,25 dihidroxi-calciferol (datorită lipsei celei de-a doua hidroxilări

la nivel renal a hidroxicalciferolului) → ↓ absorbţia intestinală a Ca → stimularea eliberării de

parathormon (PTH); PTH reface temporar echilibrul fosfocalcic prin:

- mobilizarea calciului din oase → refacerea calcemiei

- ↑ fosfaturia + ↓ calciuria → refacerea raportului P/Ca

- ↓ progresivă a FG (sub 25% din normal) determină retenţie permanentă de fosfat →

hiperparatiroidism secundar → creşterea activităţii osteoclastice → osteopatie renală manifestată

prin: osteomalacie/rahitism renal la copii, osteoporoză, distrofie fibrochistică

5. Alterarea echilibrului acido-bazic

- conată în apariţia unei acidoze metabolice

- cauze:

• ↓ reabsorbţiei tubulare de bicarbonat → pierdere renală de bicarbonat

• ↓ amoniogenezei renale →↓ generarii bicarbonatului plasmatic

→↓ raportul bicarbonat/H2CO3 sub 20 →↓ pH sub 7,35

- mecanismul de acidifiere urinară este menţinut normal până în stadiile finale

- acidoza este moderată deoarece în tamponarea acizilor nevolatili (retenţia lor datorită ↓ eliminării

renale) intervin sărurile din oase dar cu agravarea osteopatiei renale

Tulburările metabolice şi celulare asociate uremiei:

I. Tulburările metabolice

1. Metabolismul glucidic:

- ↓ toleranţei la glucoză cu hiperglicemie se datorează:

• insulinoREZISTENŢEI datorată:

• alterării adipokinelor (↑ leptinei, ↓ adiponectinei)

• ↑ PTH: scade sensibilitatea la insulină

• ↑ hormonilor de contrareglare: hiperglucagonemia glicogenoliza ( mobilizarea glucidelor

din depozite); ↑ catecolaminelor, STH, prolactinei

- necesarul de INSULINĂ ↓ paralel cu azotemia progresivă (reducerea captării şi degradării

insulinei: HIPERinsulinemie

2. Metabolismul lipidic:

- dislipidemie ( VLDL + HDL):

• Hipertrigliceridemia ( VLDL) prin:

sintezei hepatice de VLDL

degradării VLDL (datorită activităţii lipoproteinlipazei care se pierde pe cale

renală prin proteinurie glomerulară)

• HDL, creşterea apoproteinei B şi LDL ateroscleroză accelerată

3. Metabolismul proteic:

- apare bilanţ azotat negativ care se datorează:

- deficitului de aport exogen (malabsorbţia aminoacizilor datorită tulburarilor digestive din uremie)

- ↑ hormonilor catabolizanţi (glucagon, cortizol, catecolamine)

- rezistenţa ţesuturilor la acţiunea hormonilor anabolizanţi (datorită toxinelor uremice)

→ UREMIA = o stare de CATABOLISM CRONIC

15

II. Tulburări celulare

- toxinele uremice inhibă ATPaza Na/K dependentă

transmineralizare

hipotermie (la aceasta contribuie şi energogenezei celulare sub acţiunea toxinelor

uremice)

Complicaţiile uremiei sunt consecinţele:

1. acumulării toxinelor uremice

2. pierderii unor funcţii renale: excreţie, reglarea hormonală

3. inflamaţiei sistemice progresive: ↑ proteinei C reactive

1. Complicatii cardiovasculare:

• Hipertensiune arterială prin dublu mecanism:

- renovasculară (prin activarea SRAA)

- renoprivă (↑ volemiei + deficit de factori hipotensori renali)

• Insuficienţa cardiacă prin mecanisme multiple:

- suprasolicitare hemodinamică de presiune (datorată HTA)

- suprasolicitare hemodinamică de volum (determinată de retentia de Na şi apă)

- IC cu DC ↑ (anemii, fistule arterio-venoase)

- disfuncţie sistolică (datorită fibrozei miocardice, uremiei, hiperparatiroidismului)

- disfuncţie diastolică (datorită hipertrofiei ventriculare stângi)

• Pericardita uremică (acumularea de lichid sero-hemoragic): datorită efectului iritativ al toxinelor

uremice

• Cardiomiopatia uremică: ↓ contractilităţii sub acţiunea toxinelor uremice

• Ateroscleroza (ATS) accelerată datorită: ↓HDL, HTA şi hiperinsulinismului

Observaţie:

Sindroamele cardiorenale şi renocardiace sunt disfuncţii concomitente ale cordului şi rinichilor;

disfuncţia acută sau cronică a unui organ determină disfuncţia acută sau cronică a celuilalt organ.

2. Complicaţii pulmonare:

-plamânul uremic (edem perihilar asemanator cu cel din edemul pulmonar, datorat creşterii

permeabilităţii membranei alveolo-capilare)

-alterarea reglării centrilor respiratori produsă de acidoza si toxinele uremice

-hiperventilaţie reflexă pentru compensarea acidozei renale

3. Complicaţii digestive:

-anorexie, greţuri, vărsături (efectele toxice ale ureei) → malnutriţie

-gastroenterita şi stomatita uremică cu apariţia faetorului uremic (ureea difuzează din sânge în

lumenul tractului digestiv, iar sub acţiunea ureazelor bacteriene este degradată la amoniac →

amoniacul are efecte ulcerative şi determină faetorul uremic al respiraţiei)

● ulceraţii hemoragice gastro-intestinale → anemie (↑ gastrinemiei → hiperaciditate →

ulcer)

4. Complicaţii hematologice:

▪ anemie normocitară, normocromă prin:

- deficit de eritropoetină

- hemoliză patologică (datorită toxinelor uremice)

- inhibiţie medulară dată de toxinele uremice

- pierderea de hematii prin hemoragii digestive (ulceraţii gastrointestinale)

- fibroză medulară (sub efectul PTH)

16

- inflamaţia cronică

- deficit de fier, vit B12

▪ limfocitopenie + granulocitopenie, scăderea chemotactismului polimorfonuclearelor şi fagocitozei,

afectarea imunităţii celulare şi umorale → imunosupresie (potenţată de hiperglicemie, malnutriţie)

cu: ↑ susceptibilităţii la infecţii, risc crescut de carcinoame

▪ sindrom hemoragipar (efecte determinate de acidul guanidin-succinic) prin:

- agregarii si aderarii trombocitare (factorul principal)

- activităţii factorului T3 plachetar

- sângerări anormale/spontane (gastrointestinale, cerebrovasculare), echimoze

- HIPERcoagulabilitate (datorită alterării fibrinei, trombinei, fibrinolizei) → risc de infarct

miocardic, AVC

5. Complicaţii nervoase:

- Encefalopatia uremică: iritabilitate , insomnie, astenie, tulburări de memorie, de percepţie, coma

uremică, ↓ pragului convulsivant

- Neuropatia periferică: leziuni pe nervii periferici → nevrite si polinevrite (componenta senzitivă

şi motorie, afectând membrele inferioare, simetrică), mişcări de fineţe, „restless leg syndrome”

(atrofia şi demielinizarea fibrelor nervoase datorită toxinelor uremice)

- Neuromusculare: crampe, fasciculaţii, asterixis

6. Complicaţii dermatologice:

• Tegumente uscate ← reducerea perspiraţiei ← reducerea dimensiunilor glandelor sudoripare

• Depozite cutanate de urocrom → pigmentare

• Prurit intens cu excoriaţii (datorită depunerilor patologice de Ca în tegumente)

• Dermopatie nefrogenă fibrozantă: induraţii subcutanate progresive

• “Chiciura uremică”: concentraţia de uree din lichidul sudoral poate atinge nivele suficient de

mari; după evaporarea transpiraţiei apare ca o pudră albă, fină

• Purpură

• Terry’s nails: unghii subţiri, friabile, cu o bandă deculoare închisă, urmată de o bandă albă

7. Complicaţii endocrine: afectarea inactivării renale a hormonilor

• ↑ PTH, insulină (→ hipoglicemie), glucagon, gastrină, prolactină

• hiperprolactinemia → inhibă eliberarea de gonadotropine →↓estrogenii şi testosteronul

• ↓estrogenii → tulburări menstruale (amenoree), avorturi

• ↓ testosteron → oligospermie, disfuncţie sexuală, impotenţă

• formarea intrarenală de renină şi prostaglandine poate fi: ↑ (în ischemie → HTA) sau ↓ (moartea

celulelor producătoare de renină şi prostaglandine)

8. Complicaţii osteo-articulare

- acidul uric poate precipita la concentraţii mari, mai ales la nivel articular → GUTĂ

- calcificări metastatice articulare, periarticulare

- ostoepatia renală: dureri osoase, fracturi

- rahitism, osteomalacie