Cursul 6Farmacologie

7/28/2019 Cursul 6Farmacologie

1/37

Agenti farmacologici cu efect antipsihotic

- antipsihotice clasice (tipice)

- antipsihotice atipice

Caracteristici generale

antagonisti ai receptorilor dopaminergici

clase chimice diferite

efecte farmacodinamice comune

efecte secundare asemanatoare


2/37

alifatice :

piperidinice

piperazinice

Clase chimice:

fenotiazine

tioxantene

butirofenone

difenilbutilpiperidinic

benzamide

dihidroindoli

dibenzodiazepine

dibenzotiazepina


3/37

Neuroleptice fenotiazinice

N

S

R2

R1

1. structura chimica- doua nucle benzenice legateprin atom de sulf si azot

2. de azot (poz 10) (radical alifatic, piperazinic,piperidinic3. R2- SCH3, CN, SO2N(CH3)2, CF3, Cl


4/37

Fenotiazine alifatice- clorpromazina-triflupromazina- levomepromazina

N

N

S

Cl

clor romazinalevome romazina triflupromazina


5/37

Fenotiazinele piperidinice -tioridazina-periciazina-pipotiazina

tioridazina

i otiazina


6/37

Fenotiazinele piperazinice trifluoperazina- tioproperazina-flufenazina

-perfenazina

N

N

S

N

F

F

F

O

flufenazina

N

N

S

N

F

F

F

trifluo erazina

-perfenazina


7/37

Neuroleptice tioxanteniceS

R1

R2

Neuroleptice tioxantenice clorprotixenclopentixolflupentixol

tiotixen

clorprotixen

tiotixen


8/37

Neuroleptice butirofenonice

F CO-(CH2)3-R

Neuroleptice butirofenonice haloperidoldroperidoltriflupridol

haloperidol

dro eridol


9/37

Neuroleptice atipice

clozapinarisperidona

olanzapina


10/37

Efectul principal al neurolepticelor este de actionapreponderent pe calea simptomelor pozitive

- atenuarea simptomelor devine clara dupa 3 saptamani siatinge un maxim dupa 2-6 luni de la tratament

Se pot clasifica in

- productive- cand actioneaza asupra simptomlor pozitive-halucinatii, delir, agitatie- clorpromazina, levopromazina,haloperidol

dezinhibitorii- actioneaza pe calea simptomelor negative -sulpirida

- mixte- tioproprazina


11/37

sedarea

- prin administrare de antipsihotice- animalele de laboratordevin indiferente, prezinta raspunsuri lente si reduse darpastreaza reactia de evitare la stimuli nocivi

- reflexele conditionate de aparare sunt abolite dar celeneconditionate persista

- la bolnavii psihotici sedarea are consecinta benefice

asupra agitatiei si anxietatii dar pe masura ce psihoza secompenseaza sedarea si fenomenele psihice asociatelegate de folosirea neurolepticlor devin neplacute pentrubolnavi

- Intensitatea efectului sedativ este diferit pentruneuroleptice:

- cu intensitate mare- levopromazina,clorpromazina,tioridazida

-cu intensitate joasa- sulpirida, pimozid


12/37

Proprietati farmacocinetice

- absortia digestiva- incompleta

- legarea de proteinele plasmatice- 90%

- tendinta de legare mare la nivelul membranei si proteinelor

plasmatice- din aceasta cauza exista tendinta de acumulare

la nivelul creierului si in tesuturile bogate in sange

- epurarea metabolizare la nivelul ficatului

- reactii metabolice- oxidari


13/37

Neuroleptice fenotiazinice

blocheaza activitatea multor NT : histamine, catecolamine,acetilcolina si histamina dar in mod critic actioneaza pereceptorii dopaminergici.


14/37

- QSAR- functia agentului farmaceutic este impus de structurachimica

- R1= catena alifatica- sedative puternice, efecte secundare

vegetative- clorpromazina, triflupromazina, levopromazina

R1= nucle piperazinic- antipsihotice foarte puternice,tulburari motorii extrapiramidale intense,

Clorpromazina

R1= catena laterala- propilaminica / R2= Clefect antipsihotic- antihalucinator mediuefect sedativ marcant - 15 min adm. intramusculara

2 ore adm orala

Concentratia plasmatica max. 3-4 ore adm. oral, 1-2 ore imtimpul de injumatatire- 2ore

Efecte secundare- tulburari extarpiramidale de tip

Parkinsonian, hipersecretie de prolactina


15/37

Flufenazina- antipsihotic foarte activsedativ slabtulburari motorii frecvente

R1= alifatic- sedativ

R1= piperazinic- sedativ si dezinhibitoriiClorprotixenul- neuroleptic sedativ, indicat psihoze, delir, stari deagitatie, agresivitate, insomnii severe

Neuroleptice butirofenonice-

Haloperidol- -neuroleptic major de potenta foarte mare- are activitate antihalucinatorie siantimaniaca maxima

- efectul sedativ este moderat- efectele motorii sunt frecvente

- antiemetic activ

utilizat in starile de agitatie psihomotorie cronice si acuteEfecte- antipsihotice-linisteste agitatia, reduce halucinatiile, excitatia din manie


16/37

Clozapina-

compus tetraciclic

- proprietati antipsihotice marcante de tip polivalent- actioneaza in special pe calea simptomelor negative

- reduce riscul suicidar si controleaza agresivitatea- este de 15 ori mai activ decat clorpromazima

risc minim de tulburari extrapiramidale

afinitate mare pentru 5HT2A5HT2C,5HT6,H1, muscarinici

moderat fata de D2 sau afinitate mica

D2>D3>D4

inhibitor al transmiterii de noradrenalina si serotonina depotenta amitriptilinei, din aceasta cauza este utilizat ca siantidepresiv


17/37

- Ziprazidona

timp de injumatatire 12 ore-avantaj-risc minim de tulburari extrapiramidale

Risperidona-Afinitate mare pentru D2, 5HT2

-actioneaza pe calea simptomelor pozitive si negative

Antipsihotice tipice- clorpromozania, haloperidol, flufenazina,

flupentixol, clopentixolAntipsihotice atipice: clozapina, risperidona, sulpirida,olanzapinaDistinctia intre tipic si atipic nu este clara dar se poate lua careper:

- incidenta efectelor extrapiramidale- eficacitatea tratamentului/rezistenta pacientilor latratament- eficacitatea pe calea simptomelor negative


18/37

Mecanism de actiune: antipsihoticele actioneazaprin blocarea preponderenta a receptorilor D2, -butirofenonele, fenotiazinele si tioxantenele prezinta

selectivitate pentru D2/D1

-selectivitate fata de receptorul 5HT2

risperidonaclozapinaziprazidonaolanzepinaquetiapina nu se leaga de receptor


19/37

Terapia combinatorie

s-a pus intrebarea daca in S se pot utiliza simultandoua sau mai multe antipsihotice

in USA 15% din pacientii ce prezinta personalitate schizoida primescmedicatie combinata si 50% din pacientii care prezinta S

Statistic:

42%- quetiapina

18% risperidona17% olanzepina

14% clozapina

Argumenteleteoretic, datorita complexitatii mecanismelor de

producere a S si numarului mare de receptori implicati

in S se incearca blocarea unei nr cat mai mare dereceptori

-practic- nu se prea utilizeaza , se numeste chiar miculsecret murdar al psihiatriei tinand cont de efectele

secundare induse


20/37

- schemele de tratament includ- antipsihotice tipice+ antipsih.atipice

2xantipsihotice atipice

- se evita 2x anti sih. ti ic

Parametrii urmariti

Combinatiiclozapina-clorpromazina

Clozapina-sulpirida

Clozapina-risperidona

Clozapina-pimozida

Olanzapina-sulpiridaOlanzapina-risperidona

psihopatologie generala

Simptome pozitive

Simptome negative

Efecte: din 147 pacienti testati cu aceste combinatii combinatia

cea mai reusita- sulpirida-clozapina

Cea mai slaba- clozapina-clopromazina


21/37

Riscuri-

studii germane mentioneaza ca in urma terapieicombinatorii: clozapina-clorpromazina din 416 pacienti

mai mult de 50% au prezentat in urma tratamentului

alterari ale EEG, accentuarea delirului, hipersalivatie

-pe acelasi lot de pacienti combinatia risperidona-

clozapina a indus cresterea secretiei de prolactina 8.42-

monoterapiei la 36,76 biterapie.


22/37

Ipotezele terapiei combinatorii

1. Gradul de ocupare a receptorului D2

- combinarea terapeutica a antipsihoticelor poate conduce la un grad

mai mare de ocupare a receptorilor D2 la pacientii rezistenti latratament sau care raspund doar partial

- este cazul combinatiilor a doua sau mai multe(rar) antipsihoticeatipice

ocuparea receptorului D2 este un proces dinamic, determinat inparte de : constanta de disociere a antipsihoticului la nivelul

receptorului si de concentratia relativa a medicamentului

- s-a observat ca afinitatea pentru D2 in cazul antipsihoticele atipice

este de 500 de ori mai mica decat pentru celetipice(clozapina/haloperidol)- printr-o afinitate mica se poate explica

ocuparea intr-un timp relativ mic a receptorului D2 rezultand evitarea

aparitiei efectelor parkinsoniene si hiperprolactinemie


23/37

- CA EFECTUL ANTIPSIHOTIC SA FIE MAXIM S-A CALCULAT UNGRAD DE OCUPARE A RECPETORULUI D2 DE 65-70%

- Teoretic, olanzepina, quetiapina avand a afinitate relativ mica trebuiecombinat cu un antipsihotic tipic ptr a tinge acest grad de ocupare

- Antipshihoticele atipice gen clozapina avand constanta de disocieremai mare ar putea asigura singura gradul de ocupare.

2. Atingerea unui anumit grad de activare a receptorului

tinand cont ca Aa sunt selective pentru mai multe subtipuri dereceptori, anumite tipuri de receptori glutaminergici, serotoninergici

fiind luati in discutie

-mai mult o multitudine de studii arata ca At si Aa nu difera foarte

mult prin afinitatea fata de 5HT2 dar difera considerabil cand se ia in

discutie afinitatea pentru alti receptori ( muscarinici,

serotoninergici,glutaminergici)

3. combinarea simultana a mai multor antipsihotice permite utilizareadozelor mai mici in acest mod evitandu-se anumite efecte secundare

dar pastrandu-se eficacitatea medicamentului


24/37

Influenta gradului de ocupare a receptorului de catre antipsihotice si

constanta de disociere- toate antipsihoticele se leaga de receptorul D2,diferenta consta

in rapiditatea cu care unele antipsihotice parasesc receptorul

favorizand modularea transmisie de dopamina.

- majoritatea induc efecte extrapiramidale- intr-un mod mai accentuatsau mai putin accentuat- ex. In cazul utilizarii a.a incidenta efectelor

extrapiramidale scade cu 30%

-haloperidolulatinge acest maxim dupa 2 ore de la administrare, gradul crescut de

ocupare pastrandu-se in timp

la un procent de 78% - efectul extarpiramidal

72% secretie crescuta de prolactina

- risperidona- atinge un raspuns maxim la un grad de ocupare de 65%- clozapina, quetiapina atinge un grad de ocupare de 60% dupa 2 ore

dar dupa 12 ore gradul de ocupare scade cu 20%- prezinta cea mai

scazuta energie de legare la nivelul receptorului

l i i i d 1% d 2 d 12 %


25/37

- clozapina- atinge un maxim de 71% dupa 2 ore, dupa 12 ore-55%iar dupa 24 scade la 26%

Legarea la receptorul 5HT2 A

- majoritatea antipsihoticelor prezinta afinitate pentru receptorul

5HT2A- -surprinzator, gradul mare de ocupare a acestui nu este deloc o

conditie suficienta ptr a se produce un efectul antipsihotic crescut

- 2. Afinitate mare pentru 5HT2 impune concentratii mici care nu

induc efectul antipsihotic- 3.structuri chimice care au o afinitatea mare pentru 5HT2A dar careevita D2 nu exercita nici cel mai slab caracter antipsihotic

- datorita faptului ca majoritatea antipsihoticelor se leaga de 5HT2As-a incercat sa se raspunda la intrebarea daca aceasta afinitate poate

fi considerata ca o cauza a diferentierii antipsihoticelor- se pare canu.

- nu este clar influenta afinitatii la 5HT2A dar este cert ca dacareceptorul D2 este ocupat intr-un procent mai mare de 70% apar

efectel secundare- la un grad de ocupare de 80% avem clar efecteextrapiramidale iar legarea de 5HT2A nu ofera imunitate


26/37

Deci- conditie necesara pentru producerea efectului antipshitotic-

blocarea in % de 65 a receptorului pentru dopamina D2 indiferent

de tipul antipsihoticului,

- clozapina si quetiapina neatingand acest grad de ocupare nu producefectele secundareactioneaza intr-un mod independent de doza in

timp ce risperidona si olanzepina actioneaza intr-un mod dependent

de doza.Bazele moleculare-

- toate eforturile de a sintetiza antipsihotice care sa evite receptorulD2 au esuat lamentabi- dintre marile esecuri inregistrate au fost

inregistrate pentru sinteza antipsihoticelor de u.ltima generatie

carte se lega cu afinitate mare de D1,D4 si 5HT2A dar evita D2.

S-a plecat de la considerente ca- antipsihoticele exercita mecanisme auxiliare de blocarealtor receptori 5HT2A si D4

- in acest fel a aparut teoria blocarii simultane a receptorilorD2-5HT2A , similar teoria D2/D4


27/37

- au fost testate un lot de 20 de antipsihotice tipice si 17 atipice- rezultate- Kd 5HT2Atipice= 8.37- Kdatipic 8.25 deci se mentine ipoteza ca

diferentierea nu se face prin gradul de legare la 5HT2A ci lacel de legare la D2

- urmatoarea etapa- studiul Kon/Koff la nivelul receptorului D2.-studii de cinetica enzimatica a aratat ca nu sunt inregistrate

diferente la nivelul constantei Kon dar se inregistreaza diferente

la nivelul constantei Koff

- Implicatiile disocierii rapide:

- trebuie tinut cont ca in creier a.p competitioneaza cudopamina pentru situsul de legare la receptor

- un Koff micdisociere rapida.posibilitaea legarii dopamineila receptor

- Koff mare--- un flux de dopamina mai mic


28/37

- doza de haloperidol este de 2-4 mg/zi ptr clozapina este de 200-400- concluzie- a.a moduleaza mai bine fluxul de dopamina, in timp ce

haloperidolul distorsioneaza transmisia de dopamina, clozapinamoduleaza

Parametrii optimi

- - constanta de disociere trebuie sa aiba valori

rezonabile

- Sinteza de noi structuri trebuie sa tina seama de Koff.


29/37

Studii QSAR pe antipsihotice: clase de substante: indoli,

benzamide si naftamide, benzodiazepine


30/37


31/37


32/37

Teoria dopaminergica a schizofreniei

1963- Carlsson si Lindquist- afirma ca neurolepticele blocheaza

receptorii pentru catecolamine in cortexul de sobolan aceasta fiind baza

teorieie dopaminergice a schizofreniei

- in acord cu acest postulat s-a aratat ca agonisti de DA pot induce

psihoze similar schizofreniei paranoide

- analogii dopaminei induc halucinatii

- valorii pozitive ale lui r2 s-au obtinut in cazul corelarii activitatiibiologice a neurolepticelor si abilitatea lor de a bloca receptorul DAD2.

-corelatii mai slabe s-au determinat in cazul corelarii: activitate

biologicainhibare receptori muscarinici, serotoninergici, adrenergici


33/37

2. Ipoteza serotoninergica a schizofreniei

- exista date experimentale care arata ca analogi ai serotoninei induc

halucinatii similare celor semnalate in cazul schizofreniei

- astazi se cunoaste ca neuroleptice precum clozapina, olanzapina sirisperidona au afinitate pentru receptorii serotoninergici:5HT2A,

5HT2C, 5HT6, 5HT7.

- Metzer postuleaza ca potenta unui antipsihotic se poate determina

dupa afinitatea data de raportul 5HT2A/D2.

3.Ipoteza nuscarinica a schizofreniei

Tandon sugereaza ca hiperactivarea receptorului pentru muscarina are

un rol important in producerea simptomelor negative.

argumentele aduse- subiectii schizofreni care nu se afla sub tratament

medicamentos prezinta simptome ca: reducerea senzatiei de durere,

hipersalivaresimptome ce se aseamana cu efectele produse de

hiperactivarea receptorului pentru muscarina

ocazional s-a raportat ca pacientii tratati cu antagonisti de receptor

muscarinic au prezentat o reducere a simptomelor negative


34/37

Statistica- schizofrenie

-piata romaneasca a medicamentelor pentru boli psihice s-a triplat in

ultimii opt ani ajungand la 36.08 milioane dolari.

- in Romania se estimeaza peste 200.000 de bolnavi in cazulschizofrenieie fiind declarati 50.000.

- conform datelor de piata, bolile psihice care absorb cei mai multi bani

in Romania sunt schizophrenia pentru care s-au cheltuit anul trecut 15

mil. dolari si depresia cu 8 mil. de dolari.

- cel mai bine promovat produs este olanzapina

- s-a constatat ca in Suedia tratarea schizofrenieie necesita doar 5 zile de

spitalizare pe an datorita medicamentelor utilizate in timp ce in Romania

sunt necesare 112 zile de spitalizare.


35/37

Tratamentul si neurobiologia schizofreniei

se sugereaza ca antipsihoticele intervin in neuroplasticitate

neuroplasticitatea este un proces gradual de adaptare a creierului la

conditiile de mediu

doua procese contribuie la neuroplasticitate in creierul adult

1. plasticitatea sinaptica-remodelarea(reorganizarea) sinapselor

2. neurogeneza(sinteza de noi neuroni)

1. Studiile facute intre 1995-1999 au aratat ca haloperidolul induce

reorganizarea sinapselor la nivelul lobului frontal si temporal; se stie cain cazul S la nivel sinaptic se inregistreaza un anumit grad de

discontinuitate( in 2000 , anumite experimente au aratat clar ca

neurolepticele contribuie la reorganizarea sinapselor in diferite zone din

cortex2) neurogeneza- experimentele au fost inregistrate in special in

hipocamp, acolo unde se precizeaza ca aces proces are loc cu o

frecventa mai mare

-nu exista date certe despre mecanismul de actiune a neurolepticelor in

neurogeneza.

Neuroplasticitatea- macroscopic- determinarea volumului anumitor zone


36/37

Neuroplasticitatea macroscopic determinarea volumului anumitor zone

corticale

-microscopic- determinarea numarului de sinapse

- biochimic- studierea proceselor de fosforilare a

proteinelor, studiul reglarii expresiilor genice la nivel neuronalHaloperidolul - creste volumul la nivelul striatului; experimentele

facute arata ca neurolepticele tipice dubleaza volumul striatului; nu

aceleasi rezultate s-au obtinut in timpul tratamentului cu neuroleptice

atipice care actioneaza mai putin la acest nivel

-modifica morfologia si numarul sinapselor; s-a observat ca soarecii

supusi tratamentului cronic cu haloperidol au prezentat: marirea

axonilor terminali, cresterea numarul de vezicule sinaptice ,

multiplicarea sinapselor, cresterea numarului sinapselor glutaminergice

in striat

-modificari moleculare- s-a observat ca antipsihoticele tipice(


37/37

modificari moleculare s a observat ca antipsihoticele tipice(

haloperidolul) influenteaza fosforilarea proteinelor prin abilitatea lor de

a inhiba receptorul pentru dopamine; inhibarea receptorului D2

activeaza adenilat ciclaza crescand cAMP si activeaza PKAacest

lucru prezinta importanta pentru tratamentul de lunga durata cuneuroleptice tipice.

Activarea neurogenezeistimularea diferitilor factori de crestere

neuronalaRolul antipsihoticelor in neuroplasticitate este cu atat mai important cu

cat s-a aratat ca in cazul S se inregistreaza o functionare defectuoasa a

functiilor de integrere la nivelul lobilor frontali si temporali precum si o

discontinuitate la nivelul sinapselor la aceste nivele.

Cursul 6Farmacologie

Documents

Transcript of Cursul 6Farmacologie