1

CURS 7 CACT Combinaii ale bismutului utilizate pentru tratamentul ulcerului

Combinaiile bismutului sunt utilizate de peste 200 de ani pentru tratamentul problemelor gastro-intestinale i a sifilisului, afeciuni generate de bacterii patogene, dar cu toate acestea exist puine informaii referitoare la structura acestora. Starea de oxidare de interes pentru medicin este Bi(III), n combinaiile complexe ale acestuia se ntlnete frecvent anionul oxo (ionul bismutil BiO+) i hidroxil alturi de ali liganzi organici anionici n specii cunoscute ca sruri bazice, oxo sau subsruri. Cele mai utilizate combinaii ale bismutului pentru tratamentul dereglrilor gastrointestinale (diaree, indigestie, ulcer gastric i duodenal) sunt subsalicilatul de bismut, subcitratul de bismut coloidal i ranitidin citratul de bismut. Combinaiile complexe de tip citrat ale Bi(III) au structuri complicate, care adesea conin uniti dimere [Bi2(cit)2]2-, cu citrat tetradeprotonat n punte (tridentat la un ion i bidentat la cellalt). Dimerii formeaz straturi, prin intermediul legturilor de hidrogen ntre anionii citrat, contra ionii de amoniu i moleculele de ap genernd astfel polimeri care se depun pe suprafaa ulceroas.

COOH

COOHHOOC

OH

Acid citric (acidul 3-

carboxi-3-hidroxi-pentan-1,5-dioic

BiO

OO

OO

OO

OBi

O

OO

OO

O O

O

Ranitidina (N,N-dimetil-5-(3-nitrometilen-7-tia-2,4-diaoctil)furan-2-metamina O

SNH

NH

CH3NH3C

CH3O2N

Citratul de bismut(III) este stabil ntr-un domeniu mare de pH cuprins ntre 3,5 i 7,5 i n combinaie cu ranitidina (care mrete i solubilitatea) a generat un nou medicament ranitidin citratul de bismut. Aceste specii sunt prescrise pentru terapia ulcerului gastric i duodenal precum i pentru infecia cu Helicobacter pylori, bacterie asociat cu patogeneza ulcerului. Activitatea n cazul infeciei cu Helicobacter pylori se pare c este generat i de activitatea antimicrobian mpotriva acestei bacterii Gram-negative, bacterie care mpiedic vindecarea fiind asociat cu stratul mucos al ulcerelor. Bacteria Helicobacter pylori triete n condiii

2

puternic acide din stomac deoarece utilizeaz ureaza (enzim cu Ni) pentru a neutraliza acidul cu amoniac i astfel i asigur supravieuirea:

H2NCONH2 + H2O CO2 + 2NH3

Bismutul este responsabil de activitatea antibacterian, fiind cunoscut faptul c speciile acestui element sufer reacii rapide de schimb a liganzilor cu tiolii i astfel inactiveaz enzime legate la membran implicate n procesul de respiraie, aa cum este o ATP-az de la H. pylori. Activitatea antimicrobian a combinaiilor complexe ale bismutului fa de bacteriile Gram-negative depinde i de sistemul de preluare a fierului, deoarece acesta este esenial pentru creterea H. pylori. Bismutul dup administrare, n primul rand, este prezent n celulele roii ale sngelui, probabil legat la glutation, restul fiind prezent n plasm legat la transferina. Lactroferina uman este o alt protein din familia transferinei la care se leag fierul. Lactoferina este prezent n n cantitate mare n secreia stomacal a pacienilor cu ulcer i este specia care furnizeaz fierul pentru bacterie. Prezena ATP-ului favorizeaz eliberarea Bi(III) din combinaia complex cu lactoferin n interiorul celulelor i astfel poate inhiba enzime eseniale pentru supravieuirea bacteriei aa cum este ureaza. n general, compuii Bi(III) nu sunt toxici deoarece celulele sunt protejate npotriva Bi(III) de metalotionein (MT). Bi(III) poate induce sinteza MT i ca urmare pretratamentul cu Bi(III) reprezint un mecanism eficient de reducere a toxicitii medicamentelor cu Pt. Administrarea bismutului poate induce sinteza metalotioneinei n rinichi dar nu n esutul tumoral, aceasta reduce toxicitatea renal a cisplatinului fr compromiterea activitii antitumorale. Cea mai obinuit manifestare a supradozei de combinaii ale Bi(III) o reprezint disfunciile neurologice, n primul rnd encefalopatia. Agentul de chelare acidul 1,2-dimercapto-3-propansulfonic (DMPS) este un antidot efectiv n cazul intoxicrii acute cu Bi. Intoxicaia cu bismut este reversibil acesta eliminndu-se pe cale natural la cteva luni de la ncetarea administrrii acestuia.

Combinaii ale argintului care prezinta activitate antimicrobian

Argintul i combinaiile sale sunt utilizai n medicin de mult timp ca ageni antimicrobieni deoarece sunt active la concentraii mici i au toxicitate sczut. n tratamentul arsurilor de gradul doi i trei pot apare complicaii care duc la infectarea acestora, esutul distrus fiind un mediu propice pentru dezvoltarea bacteriilor. n asemenea cazuri n primele tratamente s-a utilizat soluie 0,5% de AgNO3, dar acesta nu distruge numai culturile de bacterii dezvoltate n zonele arse ci i celulele epidermei.

3

Deoarece Ag+ precipit uor ca AgCl, prin utilizarea AgNO3 se modific echilibrul existent n organism ntre Na+, K+ i Cl. Datorit acestor efecte secundare s-a renunat la utilizarea AgNO3 n tratamentul infeciilor dar se utilizeaz ca tratament profilactic pentru prevenirea infeciilor oculare la noii nscui. n 1968 s-a introdus pentru prevenirea i tratamentul acestor infecii argentosulfodiazina. Combinaia complex a Ag+ cu sulfodiazina (2-sulfonilamidopirimidina) este un polimer de coordinaie n care fiecare ion de argint este pentacoordinat cu o stereochimie de bipiramid trigonal.

H2N

SNH

O O N

N

Sulfodiazina (2-sulfonilamidopirimidina)

Ag

N

NN

N

S

OO

NN

N

S

OO

Ag

OO

N

Argentosulfodiazina

Datorit solubilitii reduse n ap a acestui compus ionii de argint se elibereaz cu vitez mic i astfel este evitat reacia cu anionii clorur. Aceast combinaie complex a argintului este un agent antibacterian mult mai eficient comparativ cu ligandul liber. Compusul este activ mpotriva unui numr mare de de bacterii cum ar fi Pseudomonas aeruginosa i Staphylococus aureus prezentnd de asemenea i activitate antifungic. S-au propus diverse mecanisme privind modul de aciune al acestor combinaii complexe. Unul dintre mecanisme se bazeaz pe faptul c activitatea antibacterian este determinat de inhibarea ADN-ului bacterian. Acest mecanism de aciune a fost confirmat prin studii efectuate cu izotopi marcai 110Ag, care dup fracionarea celulelor bacteriene s-a gsit c se leag la ADN-ul acestora i ca urmare inhib replicarea acestuia. Alt mecanism se bazeaz pe observaia c ionii de argint determin alterarea structurii membranei celulare i afecteaz funciile acesteia. Lucrndu-se cu Candida albicans s-a observat c Ag+ se leag la restul enzime implicate n biosinteza peretelui celular. S-ar putea ns ca aciunea antimicrobian s se datoreze ambelor efecte.

Combinaii anorganice utilizate pentru tratamentul afeciunilor asociate cu deficit sau exces de NO

Oxidul de azot (NO) este un agent de relaxare muscular, vasodilatator, i neurotransmitor i este implicat ntr-un numr mare de procese

4

fiziologice cum ar fi reglarea funciei cardiovasculare, semnalizare n cadrul sistemul nervos i medierea mecanismului de aprare mpotriva microorganismelor i a celulelor tumorale. Supraproducia sau deficitul NO pot genera sau pot contribui la diverse boli. n cazurile de hipertensiune sau atac de cord se administreaz NO datorit efectului vasodilatator manifestat de acesta. Singura combinaie complex cu NO utilizat clinic pentru scderea presiunii sanguine este nitroprusiatul de sodiu, Na2[Fe(CN)5NO]2H2O.

2-

NCFe

CN

NC CN

NO

CN Efectul su hipotensiv este rapid, controlnd presiunea sanguin n cteva minute. Dei este solubil n ap compusul nu se administreaz pe cale oral pentru a se evita eliberarea acidului cinhidric ci prin injectare intravenoas. Acesat combinaie complex elibereaz NO cu vitez mic datorit stabilitii mari. Problemele asociate cu utilizarea acestui medicament sunt capacitatea de disocierea oxidativ a acestuia, sub actiunea sistemului imunitar, cu eliberare de cianur. O alt combinaie complex de tip nitrozil care prezint activitate hipotensiv este [Fe4S4(NO)4] aceasta fiind studiat n prezent pentru nlocuirea nitroprusiatului. Un nivel mare de NO se crede c este implicat n producerea unor boli ca infamarea intestinelor, oc septic, diabet, artrite, epilepsie sau psoriazis. Combinaia complex K[Ru(HEDTA)Cl] (1 n schem, H4EDTA: acidul etilendiamin tetraacetic) poate controla nivelul de NO i ca urmare se poate utiliza n cazurile n care se produce NO n cantitate mare. Dezavantajul utilizrii acestei specii l reprezint eliberarea de K+ n organism, care este toxic aa cum au artat testele preclinice pe oareci, porci i cini. Ca urmare se afl n faza testelor preclinice specia cu ap ca ligand (2), neutr din punct de vedere electric i deci cu lipofilicitate mare. Ambele specii sunt forte stabile, stabilitate conferit de ligandul pentadentat de tip chelat, trianionul acidului etilendiamin tetraacetic.

5

III

II

NRu

N Cl

O

O

O

HOOC

OO

O

-

NRu

N NO

O

O

O

OOC

OO

O

NRu

N OH2

O

O

O

HOOC

OO

O

+ H2O

_ Cl_

+ NO H2O_

III

_

pKa 2,4

(1)

(2)

(3) Combinaii ale litiului utilizate ca medicamente pentru tratamentul afeciunilor psihice

Compuii litiului se utilizeaz clinic din 1859 pentru tratarea gutei ca urmare a solubilitii mari a ureatului de litiu care accelereaz eliminarea acidului uric din organism. n prezent compuii litiului, n special carbonatul, sunt utilizai pentru tratamentul depresiilor nervoase. S-a observat c n cazul populaiilor a cror ap potabil conine cantiti mari de sruri de litiu (10 mg/l) este sczut gradul de comportament agresiv, de omucideri sau sinucideri i este redus rata mortalitii datorat bolilor cardiovasculare. De asemenea, apele minerale cu coninut ridicat n sruri de litiu (70 mg/l) sunt utilizate n multe ri pentru tratamentul calculilor renali, al gutei i al reumatismului, datorit aciunii diuretice a acestor sruri. Compuii litiului se utilizeaz pentru prevenirea i tratarea depresiilor nervoase deoarece acetia reduc tendina de sinucidere i gradul de agresiune. Litiul a fost introdus n practica psihiatric n 1949, carbonatul de litiu fiind primul medicament psihotropic modern. n timpul acestor tratamente s-a observat c prin utilizarea unor doze mari apar efecte secundare toxice. Astfel, s-a determinat c doza optim este cea care duce la o concentraie de 1mM sare de litiu/l snge. La o concentraie de 2 mM sare de litiu/l snge acesta atac rinichii iar la

6

concentraii mai mari de 3 mM sare de litiu/l snge atac sistemul nervos central i produce moartea. Ionul de Li(I) este foarte mic, are mobilitate mare i ca urmare, dup administrare, Li este distribuit rapid n esuturi i plasma sanguin. Transportul Li(I) prin membranele are loc att pasiv ct i prin intermediul pompei de Na, K. Mecanismul de aciune al acestor medicamente nu este bine cunoscut. Se cunoate ns faptul c acest element nu se metabolizeaz n organism, nu se leag de proteine sau elementele plasmei dar exist ntr-un echilibru dinamic cu ionii biogeni. Deoarece Li+ se aseamn cu Mg2+ (asemnare pe diagonal) n ceea ce privete aciunea polarizant, s-a sugerat faptul c litiul poate substitui magneziul n situsul unor enzime i se cunosc n jur de 300 de enzime care sunt activate de magneziu. Studiile efectuate in vitro au artat c litiul inhib cteva enzime n ciclul glicolic. Deoarece acest ciclu este critic pentru funcionarea creerului s-a sugerat c medicamentelor pe baz de litiu acineaz prin intermediul acestui ciclu. Li(I) poate interfera i cu metabolismul Ca(II) care are i rol de neurotransmitor. S-a observat, de asemenea, c litiul afecteaz sistemul imunitar, stimulnd producerea de anticorpi, mai ales al celor controlai de glanda hipofiz.