7/25/2019 Curs3CACT2010

1/6

1

Curs 3 CACT

Medicamente antitumorale pe baza de platina din a doua generatie

Dezavantajele utilizrii cisplatinului sunt:

- toxicitatea mare care duce la efecte secundare severe cum ar finefrotoxicitate (otrvirea rinichilor), ototoxicitate (pierderea auzuluipentru sunetele de nalt frecven#), neuropatie periferic, pierdereaprului, grea#$i vrsturi; cu men#iunea cunele dintre aceste efecte potfi controlate prin administrarea altor medicamente;- nu este eficient pe un numr mai mare de tipuri de cancer cum ar fi celelocalizate la plmni, sn $i colon;- rezisten! intrinsec sau dobndit de celulele canceroase duptratamente repetate;- indicele terapeutic mare datoritdozei limitate de toxicitate;

- nu poate fi administrat pe cale oral au condus la necesitatea de a sedezvolta alte medicamente antitumorale cu platinn componen#.Pornindu-se de la efectele produse de cisplatin s-a studiat posibilitatea deob#inere a unor medicamente noi care s genereze mai pu#ine efectesecundare $i sfie active $i n tratamentul tumorilor rezistente la cisplatin.Un alt aspect l reprezintsinteza unor medicamente mai ieftine $i care se

pot administra pe cale oral.Deoarece toxicitatea cisplatinului se coreleaz cu labilitatea gruprilorcare se substituie prin hidroliz s-a ncercat utilizarea de liganzi de tipcarboxilat $i dicarboxilat cu labilitate mai sczutcomparativ cu anionul

Cl

.Astfel dup testri amnun#ite s-a introdus pentru tratament derivatul detip cis-diammin-1,1-ciclobutandicarboxilatoplatina(II) (carboplatinul),aceste specii fcnd parte din a doua generaie de medicamenteantitumorale. Carboplatinul (produs n Marea Britanie) a fost al doileamedicament antitumoral pe baz de platin aprobat pentru utilizareclinic $i este mai pu#in toxic comparativ cu cisplatinul. Reac#iacarboplatinului cu H2O decurge cu vitez mai mic deoarece grupareacare este nlocuitde moleculele de ap, 1,1-ciclobutandicarboxilatul esteligand de tip chelat $i ca urmare mai pu#in labil. Timpul de njumt#ire n

plasma sanguinla 37C pentru carboplatin este de 30 de ore.

O

O

C

CH3N O

O

Pt

H3N

carboplatin

Pt

O

O

H3N

H3N

O

nedaplatin

7/25/2019 Curs3CACT2010

2/6

2

Ca avantaje, carboplatinul are toxicitate mai redus comparativ cucisplatinul, are indicele terapeutic mai mic $i este mai u$or de administrat.Dezavantajele sunt reprezentate de faptul c dezvolt rezisten#ncruci$at cu cisplatinul $i prezint mielosuprimare. Rezisten#a

ncruci$atreprezintapari#ia formelor de rezisten#la specii cu structuriasemntoare sau cu mecanism de ac#iune asemntor. Mielosuprimareareprezintreducerea activit#ii mduvei spinrii cu scderea numrului decelule ro$ii $i albe.Din 1986 de cnd a fost introdus n practica fost preferat comparativ cucisplatinul n tratamentul doar a unor tumori sensibile la platin. Areactivitate comparabil cu cisplatinul n tratamentul cancerului ovarian $ieste mai bun dect acesta n tratamentul celui testicular $i a celor situatela cap $i gt.Cea de-a treia combina#ie complex aprobat a fost nedaplatinul in

1995care are ca ligand de tip chelat anionul acidului 2-hidroxiacetic.Nedaplatinul se utilizeaz n Japonia pentru tratamentul canceruluilocalizat la cap, gt, testicular, pulmonar, esofagian, ovarian $i cervical.Dezvolt rezisten# ncruci$at cu cisplatinul dar e mai pu#in toxic.Carboplatinul $i nedaplatinul se administreaz sub form de injec#iiintravenoase sau perfuzii n apsau solu#ie de glucoz5%.Aceste specii s-au dovedit a fi mai pu#in toxice comparativ cu cisplatinul$i n consecin# se pot administra n cantit#i mai mari ducnd la untratament mai eficient.Din punct de vedere al derivatului aminic, s-a ncercat ob#inerea unor

specii care sprezinte activitate $i fa#de celulele rezistente la cisplatin,prin coordinarea la platin a unor amine alifatice sau aromatice. Unnumr mare de studii s-au efectuat pornind de la1,2-diaminociclohexan (dach) dar aceast derivat a condus la combina#iicomplexe cu solubilitate sczut$i care genereazrezisten#la tratament.Combina#ia sulfato-1,2-diaminociclohexan platin(II) este solubiln ap(0,5 moli/l), este activ mpotriva a trei forme de cancer, prezint oactivitate de 30 de ori mai mare comparativ cu cisplatinul $i este uneoriactivpe linii celulare canceroase rezistente la cisplatin $i se afln fazatestelor clinice.

Un alt derivat cu dach este oxaliplatinul care se utilizeaz n Asia,Europa $i America. Oxaliplatinul a fost aprobat pentru utilizare clinicn2002 pentru tratamentul carcinomului metastatic la colon sau rect subform de infuzie n combina#ie cu agen#i antitumorali organici, caz ncare cisplatinul $i carboplatinul nu au activitate semnificativ. Acestcompus nu dezvolt rezisten# ncruci$at cu cisplatinul dar ca efectsecundar apare neurotoxicitatea.

7/25/2019 Curs3CACT2010

3/6

3

O

Pt

O

H2N

NH2

O

O

oxaliplatin

Relaia structur!-activitate antitumoral!pentru combinaiile

complexe ale platinei

Studiile au artat c speciile active ale platinei prezint urmtoarelecaracteristici:

- sunt combina#ii complexe neutre ale platinei(II) sau platinei(IV) detipul cis-[PtX2A2] sau cis-[PtX2Y2A2] (unde A este un ligand aminic;

X, Y sunt liganzi anionici) $i aceste specii devin cationice duphidroliz;

- sunt combina#ii complexe plan-ptrate ale Pt(II) sau octaedrice alePt(IV) cu dou grupri aminice (de la doi liganzi aminicimonodenta#i sau unul bidentat chelat) dispuse n pozi#ie cis. Acesteaau n transfa#de ele grupri labile, care se pot substitui u$or;

- gruprile labile X monodentate sau o grupare bidentat, de obiceianionic, formeaz cu platina legturi de trie medie sau legturicare se pot rupe u$or n reac#iile de substitu#ie, eventual printr-oactivare enzimatic. Exemple de astfel de liganzi sunt anionii

clorur, citrat,

oxalat sau al#i carboxila#i. Compu$ii care se leagputernic la platina(II) cum sunt cianura, azotitul, tiocianatul, liganziicu sulf ca atom donor sau iodura genereaz specii inactive datoritreactivit#ii sczute. Deasemenea liganzii nu trebuie s fie preareactivi a$a cum sunt apa $i sulfatul. Pentru combina#iile complexeale Pt(IV) ligandul Y (n trans fa#de Y) este de cele mai multe oriHO.

- gruprile amin sunt primare sau secundare, cel pu#in pn nprezent gruprile de tip aminter#iarsunt inactive. Liganzii aminicimono- sau bidenta#i trebuie s aib cel pu#in o grupare NH prin

intermediul creia s formeze legturi de hidrogen cu atomii deoxigen ai diverselor biomolecule $i n primul rnd ai ADN-ului.Cunoa$terea acestor cerin#e de baz pentru manifestarea efectuluiantitumoral ngusteaz domeniul n care trebuie fcute cercetri pentruob#inerea combina#iilor cu propriet#i similare cu ale cisplatinului. nlegturcu aceste condi#ii trebuie avut n vedere urmtoarele aspecte:

- numai combina#iile de tip [PtX2A2] sau [PtX2Y2A2] se pot selecta pebaza acestor criterii;

7/25/2019 Curs3CACT2010

4/6

4

- o combina#ie complexa platinei care ndepline$te aceste cerin#e nueste neaprat un medicament antitumoral;

- efectele secundare ale citostaticelor nu pot fi prevzute doar pe bazageometriei moleculare a compu$ilor respectivi;

- cunoa$terea acestor reguli nu implic faptul c al#i compu$i

anorganici, cu structuri total diferite nu trebuie studia#i pentrugsirea unor efecte biologice interesante.

Mecanismul de aciune al cisplatinului $i derivailor

S-a studiat interac#ia compu$ilor biologici cucisplatinul pentru a se stabili modul n care ace$tia influen#eazactivitatea$i toxicitateaacestuia. Dupdifuzia n celulcisplatinulareca posibile #inte ADN-ul, ARN-ul, peptidele $i proteinele care con#in sulfde tipul metalotioneinei (MT) $i glutationului (GSH). Afectarea ADN-

ului este cea care determin distrugerea celulei n timp ce interac#ia cuproteinele este implicatn rezisten#a celulei la cisplatin $i n toxicitateaacestuia.S-a demonstrat experimental ccisplatinul se leagpreferen#ial la ADNcomparativ cu ARN-ul $i cu proteinele. Prin expunerea acestor

biomolecule la concentra#ia letal(DL50) decisplatins-a eviden#iat faptulcn timp ce o proteindin 3104-3105 $i o moleculde ARN din 10-103con#in un atom de platin, o molecul de ADN con#ine nou sau maimul#i atomi de platin. Studiile efectuate au artat c ac#iuneaantitumoral a combina#iilor complexe ale platinei apare ca urmare a

interac#iei acestora cu ADN-ul, interac#ie care determin o distorsiunesemnificativ a structurii helicoidale aspect care se reflect n inhibareatranscrip#iei $i replicrii ADN-ului.Structura secundar a ADN-ului const din helixul dublu al celor doulan#uri antiparalele $i complementare, structura fiind stabilizat prinformare de legturi de hidrogen de tip Watson-Crick ntre perechile de

baze adiacente. Deoarece structura de baz a ADN-ului este anionic,aceasta este stabilizat electrostatic prin interac#ie cu Na+ $i Mg2+. Caurmare produ$ii cationici de hidroliz!ai cisplatinuluivor fi atra$i spreADN nainte de formarea aduc#ilor stabili prin substituirea moleculelor de

ap.ADN-ul este complex $i con#ine un numr mare de grupri cu perechi deelectroni neparticipante la care se poate lega platina. S-a observat c nurma interac#iei cu ADN-ul apar leziuni mono- sau difunc#ionale pe ocaten sau pe ambele, considerndu-se c leziunea difuncional!intracatenar!este cea mai importantleziune a ADN-ului (Fig. 1, 2).

7/25/2019 Curs3CACT2010

5/6

5

Fig. 1. Modurile de legare a platinei la N7 (guanina)

Fig. 2. Cei mai importanti aducti ai speciilor cu platina cu ADN-ul

Studii efectuate cu baze libere, nucleozide $i nucleotide au demonstrat cn condi#ii fiziologice (solu#ie apoas, pH=7,6) combina#iile platinei seleag la guanin, citozin$i adenin$i n msurfoarte mic la timin,

7/25/2019 Curs3CACT2010

6/6

6

studiile cinetice $i structurale indicnd faptul c pozi#ia preferat delegare este N-7 al guaninei, situsul cu densitatea electronic cea maimare al ADN-ului.Studiile structurale au artat clegarea cisplatinuluila bazele ADN-uluicu pstrarea stereochimiei plan ptrate a platinei(II) $i formarea

legturilor scurte cu dou guanine adiacente determin distorsiuneahelixului ADN-ului n regiunea n care se leagplatina. S-a mai observatcprin legarea platinei $i legturile de hidrogen ntre secven#ele GG/CCale lan#ului dublu sunt perturbate. n plus formarea de legturi dehidrogen ntre gruprile aminice $i gruprile func#ionale ale ADN-ului

produce distorsiuni suplimentare. Ca urmare lan#ul de ADN este distorsatn regiunea n care se coordineaz platina $i astfel sunt mpiedicate sau

blocate procesele de replicare.Aceast distorsiune determin expunerea bazelor azotate interac#iei cumoleculele de apdin mediul nconjurtor $i aceasta reprezintun semnal

pentru nceperea repar!rii ADN-ului.n organism ADN-ul este constant distrus dar existdiverse proteine carerecunosc segmentele distruse $i le refac. Eficacitatea antitumoral acisplatinului depinde de eficacitatea ndeprtrii aductului cisplatin-ADN prin intermediul mecanismului de reparare celular n care etapa

principalo reprezintdecuparea nucleotidic.Repararea lan#ul de ADNplatinat este ncetit n celulele tumorale deoarece enzimele reparatoriivor ignora aceastzonn care se fixeazplatina.Aduc#ii platinei cu ADN-ul sunt recunoscu#i de o serie de proteineintracelulare printre care $i proteinele grupului cu mobilitate mare

(PGMM), unele dintre acestea fiind factori de transcrip#ie.Testele in vivoefectuate cu drojdii au artat cPGMM sunt importante pentru activitateacisplatinului $i anume celulele care nu au gene care codificPGMM suntmai pu#in sensibile la cisplatin comparativ cu celulele care au aceste gene,aceasta nsemnnd ccisplatin este mai pu#in eficient n omorrea acestorcelule.