pg. 1 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II BFKT

FARMACOCINETICA SI BIODISPONIBILITATEA

Orice medicament n organism trece printro serie de etape care cuprind absorbia, distribuia, metabolismul i excreia, procese care constituie farmacocinetica drogului.

Raspndirea unui medicament sau a metaboliilor si activi la nivelul organului receptor depinde de trei factori principali:

1.Viteza i nivelul de eliberare al substanei active (absorbia consecutiv).

2."Efectul primului pasaj" = n circulaie ajunge numai o fraciune intact din medicamentul ce a fost absorbit la nivelul gastrointestinal i a trecut bariera hepatic.

3.Procesul complex de legare cu proteinele plasmatice, de fixare tisular, de repartiie n diferitele lichide din organism, de metabolizare i de eliminare digestiv, urinar sau pulmonar.

I. PARAMETRII FARMACOCINETICI

Pentru stabilirea dozelor individuale se utilizeaz o serie de parametri.

Acetia sunt: volumul de distribuie, clearenceul, timpul de njumtire i biodisponibilitatea.

Volumul de distribuie (Vd) stabilete relaia ntre cantitatea de drog din organism cu concentraia drogului n snge sau plasmatic (C).

Volumul de distribuie nu reprezint un volum real = este acel volum care ar fi necesar dac drogul sar distribui n mod egal n toate compartimentele corpului.

Clearenceul (CL) unui drog = ritmul eliminrii pe cile de eliminare n relaie cu concentraia drogului n lichidul biologic (C). Cunoaterea clearenceului permite ajustarea dozelor pentru meninerea unui nivel terapeutic stabil (steadystate) n care cantitatea de drog administrat este egal cu cea eliminat.

Timpul de njumatire (t1/2) = este timpul n care o jumtate din substana administrat a disprut din organism (semiviaa plasmatic = timpului n care concentraia plasmatic a unui drog diminu cu 50%).

Semiviaa de eliminare = timpului n care jumtate din cantitatea excretat printrun emonctoriu a fost eliminat efectiv. T1/2 este o caracteristic a substanei i nu depinde de doza administrat.

Pentru a defini proporia dintro doz de medicament care a ptruns n circulaie i viteza de ptrundere, a fost creat termenul de biodisponibilitate.

"Biodisponibilitatea absolut este cantitatea de principiu activ care ajunge n biofaza i/sau viteza cu care medicamentul ajunge la locul de aciune".

n practic se utilizeaz metoda de msurare a cantitii de substan care ajunge n snge = cantitatea de principiu activ nemodificat care ajunge n circulaia general dup administrarea medicamentului experimentat n raport cu cea a unei forme farmaceutice standard.

Pentru numeroase medicamente se poate defini o zona terapeutic a nivelurilor sanguine; peste aceasta doza medicamentul devine toxic, sub aceasta doza este ineficace (de exemplu din 3 forme medicamentoase A,B,C, cantitatea absorbit este aceeai, cea care se va absorbi foarte repede va depi doza terapeutic i va ajunge nivelul toxic, iar cea care se va absorbi foarte lent nu va ajunge nivelul terapeutic).

II. MODELE FARMACOCINETICE

Transportul, eliminarea i metabolismul sunt procese limit n farmacocinetica medicamentului i desfurarea acestor procese depinde de natura barierei sau de cantitatea/calitatea enzimatic a organismului considerat.

II.A. Modelul farmacocinetic unicompartimental

Se pleac de la premisa c o cantitate Q de medicament administrat i.v. rapid la momentul t=0, se distribuie practic instantaneu ntrun volum de distributie Vd. Concentraia realizat la momentul iniial va fi C(0) = Q/Vd.

n continuare, vom presupune (ceea ce este adevrat pentru majoritatea medicamentelor) c att epurarea prin metabolizare ct i epurarea prin excreie sunt direct proporionale cu concentraia de medicament. Ca urmare:

fracia epurat prin metabolizare = CLmet * C ;

fracia epurat prin excreie = CLexc * C ;

fracia total epurat= CLs * C = (CLmet + CLexc) * C .

CLmet = clearanceul realizat prin metabolizare;

CLexc = clearanceul realizat prin excreie;

CLs = clearanceul sistemic.

II.B. Efectul administrarilor repetate

Dac acelai medicament se administreaz repetat la intervale regulate (de durat comparabil cu timpul de injumtire) sau n perfuzie continu, concentraia plasmatic va crete pn la un nivel de echilibru ("steady state") cnd, ntrun interval de timp dat, cantitatea de medicament administrat este egal cu cea eliminat.

Injecii repetate de medicament vor conduce la variaii n timp ale concentraiei plasmatice cu aspect mai complicat, dar principiul este acelai: la atingerea nivelului plasmatic de echilibru, concentraia plasmatic C se stabilete la o valoare la care media fraciei eliminate este egal cu media fraciei administrate. Dac se administreaz doza Q la fiecare T ore, doza medie administrat va fi Q/T

Folosind doze mai mici, dar administrate la intervale mai scurte astfel nct Q/T s rmn constant se va obine o diminuare a amplitudinii variaiilor de concentraie, dar nu vor fi afectate nici concentraia de echilibru i nici timpul n care este atins aceast concentraie.

Modelul unicompartimental prezint dezavantajul major c nu ine cont de faptul c schimburile dintre plasm i celelalte compartimente ale organismului pot influena mult eliminarea, astfel nct timpul de njumtire real poate fi semnificativ mai mare dect cel calculat teoretic. Acest tip de model farmacocinetic corespunde numai parial realitii. Studiile efectuate la om arat c pentru o simulare realist a fenomenelor este necesar includerea a 23 compartimente pentru majoritatea medicamentelor.

II.C. Distributia n tesutul adipos

esutul adipos reprezint un compartiment de distribuie mare pentru substanele liposolubile(15% din greutatea organismului). Cantitatea de medicament administrat dizolvat n grsime nu exercit aciune farmacologic, dar constituie un rezervor important de medicament. Un factor limitativ al distribuiei medicamentelor n esutul adipos este perfuzia sangvin mai redus a acestuia (sub 2% din debitul cardiac).

Medicamentele se pot acumula i n alte esuturi, de exemplu mepacrina (o substan antimalaric cu afinitate mare pentru nucleu) se acumuleaz n hepatocite, tetraciclina se acumuleaz n os avnd afinitate mare pentru calciu.

II.D. Efectul variaiei fraciei absorbite

Dac un drog este absorbit lent din intestin sau de la locul injectrii, concentraia plasmatic variaz n mod asemntor situaiei n care drogul ar fi injectat lent intravenos. Dac absorbia medicamentului este mai lent, vrful concentraiei plasmatice a medicamentului este mai mic i survine dup un interval de timp mai ndelungat de la momentul administrrii, dei cantitatea total absorbit este aceeai.

II.E. Modele farmacocinetice mai complicate

Modelul farmacocinetic unicompartimental permite ilustrarea unor principii farmacocinetice de baz, dar realizeaz o suprasimplificare a fenomenelor. Caracteristicile unor componente ale organismului uman (esutul adipos, esutul muscular, creierul) sunt destul de diferite de restul organismului n ceea ce priveste irigaia cu snge, permeabilitatea capilar pentru medicament, compoziia n lipide .a. Aceste diferene, ignorate de modelul unicompartimental, pot influena considerabil distribuia medicamentelor i, n consecin, concentraia lor plasmatic.

II.F. Cinetici saturabile

Pentru cteva medicamente (etanol, fenitoina, salicilai, hidralazina) concentraia plasmatic nu scade n manier exponenial, ci liniar.

Acest fenomen se explic prin faptul c astfel de substane sunt epurate n principal prin metabolizare, iar capacitatea organismului de a le metaboliza este limitat de diveri factori. Pentru etanol, de exemplu, enzima de metabolizare necesit NAD+ drept cofactor, acesta existnd ns n organism n cantitate limitat. Ca urmare, cantitatea de medicament epurat n unitatea de timp este constant. Acest tip de cinetic este numit cinetic de ordinul 0, pentru a o deosebi de cineticile exponeniale (de ordin 1) ntlnite la majoritatea medicamentelor.

Cinetica saturabil are cteva consecine importante pentru aciunea medicamentelor:

a)durata de aciune este dependent n msur mai mare de doza dect n cazul medicamentelor cu cinetic exponenial;

c)viteza de metabolizare va determina ritmul de administrare, depirea acestuia conducnd la creterea nelimitat a concentraiei plasmatice (n practic acest fapt nu se realizeaz niciodat deoarece intervin alte mecanisme ci metabolice alternative nesaturabile, excreie renal .a)

d)asocierea unor substane care modific activitatea enzimelor de metabolizare (inhibitori sau inductori enzimatici) va conduce la modificri importante n timp ale concentraiei plasmatice.

III. ABSORBTIA SI DISTRIBUTIA MEDICAMENTELORTrecerea prin membrana celular

Prima component celular cu care drogul ia contact este membrana.

Exist urmatoarele posibiliti de trecere a drogurilor prin membran:

1. difuziunea printre substanele membranei;

2. ptrunderea prin pori, regiuni polare sau discontinuiti care se pare c exist ntrun procent de aproximativ 1% din suprafaa membranei;

3. transportul prin intermediul unui proces specific care implic o molecul interpus sau "transportor" (transport mediat). Acest tip de transport este la rndul su de dou categorii n funcie de necesitile de energie i anume:

a)procese care nu consum energie metabolic (difuzie "favorizat" sau difuzie "facilitat");

b)procese care au loc mpotriva gradientului de concentraie, fie prin cuplare direct la consumul de energie metabolic, fie prin intermediul altei molecule (transport activ).

Difuziunea drogurilor

Experimentele clasice ale lui Overton au relevat cteva caracteristici general valabile ale difuziunii drogurilor prin membrane celulare:

n compoziia membranei intr lipide;

substanele liposolubile ptrund prin membrane;

substanele insolubile n lipide, nu trec membranele.

n urma acestor observaii sa ajuns la coeficientul de partiie lipide/ap care este dat de raportul concentraiilor drogului n cele doua faze. Se consider c un drog este solubil n lipide cnd coeficientul su de partiie este mai mare ca 0.01.

Capacitatea acizilor sau bazelor slabe de a difuza prin membran depinde de gradul de ionizare caracterizat prin constanta de ionizare proprie moleculei pKa.

Atunci cnd pKa = pH, 0 = log 1 deci cele dou forme (ionizat i neionizat) sunt n concentraii egale.

Substanele ionizate au o foarte joasa solubilitate n lipide, astfel c trecerea lor prin membrane este neglijabil (cu excepia situaiei n care intervine un sistem de transport mediat pentru acel drog).

Ptrunderea prin poriDiametrul unui por este de aproximativ 4 va permite ptrunderea moleculelor care nu depesc 3 carboni lungime. Numai molecule mici ca apa i alcoolul pot trece prin pori.Exist ns n organism, la nivelul tubilor renali i ai glomerulilor, membrane a cror pori pot atinge aproximativ 40 n diametru. Prin astfel de pori pot trece molecule mari, insolubile n lipide, unele droguri, dar nu i molecule de proteine (cea mai mica molecul de albumin plasmatic are greutatea moleculara de 69.000 fiind deci peste limita superioar de trecere prin acesti pori). De aici se desprinde i concluzia c dac medicamentul este legat de proteine el nu se mai poate elimina prin rinichi.

Transportul mediat

Se sugereaz c pe membran ar exista molecule transportoare care ar forma un complex cu molecula drogului. Acest complex ar traversa membrana i ar elibera molecula de partea cealalt dup care "transportorul" ar reveni la suprafa relund ciclul. Procesele de transport mediat au un numar de caracteristici de care ar trebui s se in seama i anume:

a) numrul de molecule transportoare este limitat, astfel c la o concentraie nalt a drogului se obine o saturare a acestor transportori;

b) fiecare specie de transportor este specific pentru un tip de substan;

c) n situaia n care un transportor poate lega doua substane, una va inhiba competitiv transportul celeilalte;

d) drogul poate fi transportat chiar mpotriva unui gradient de concentraie;

e) substanele care inhib metabolismul celular, furnizor de energie pentru acest transport activ vor inhiba indirect i micarea ionilor sau moleculelor prin membran.

Transportul mediat permite unor droguri cu molecula chimic asemntoare cu produii naturali s foloseasc n mod competitiv aceste ci. De exemplu, unele medicamente anticanceroase derivai pirimidinici sunt transportate n celulele epiteliului intestinal prin transport activ de ctre aceiai transportori care transport i pirimidinele naturale timina i uracilul.

Absorbia medicamentelor

Absorbia medicamentelor este variabil n funcie de calea de administrare:

* Din tractul gastrointestinal. Moleculele mici, neutre, solubile n ap cum sunt alcoolul i apa sunt absorbite la nivel gastric. Restul drogurilor care sunt baze slabe sunt absorbite la nivel intestinal. Unele droguri nu se absorb deloc i exercit un efect local la nivelul intestinului. Absorbia este i n funcie de alimentaie (de momentul alimentar i de interferenele alimentare).

* Prin piele i mucoas. Absorbia prin piele este dificil din cauza barierei de celule cheratinizate. Se utilizeaz mai ales pentru aciunea local (antipruriginoas, astringent, cheratoplastic sau cheratolitic, antifungic, antimicrobian, antiinflamatoare). Recent au fost puse la punct sistemele transdermale astfel concepute nct s faciliteze trecerea prin piele relativ constant pentru o perioad mai lung (minimum 24 ore) a unor substane active ce acioneaza sistemic.

Multe droguri sunt ns bine absorbite la nivelul mucoaselor nazale (ex. pulberea de retrohipofiz), bucal (ex. trinitroglicerina), rectal (are ca avantaj faptul c evit n mare masur bariera hepatic, medicamentele ptrunznd direct n teritoriul cav inferior), genital (hormoni) i ocular (coliruri, unguente, ocusert).

* Pe cale pulmonar. Medicamentele se pot administra la acest nivel pentru aciunea general (gazele anestezice) sau sub forma de aerosoli pentru aciune local.

* De la locul injectrii. Viteza de absorbie de la locul de injectare (subcutanat sau intramuscular) este proporional cu solubilitatea n ap a substanei respective. Transportul i distribuia

Odat absorbit medicamentul poate circula fie liber n plasm fie, fie fixat n mod reversibil pe albuminele plasmatice.

Substanele liposolubile, acide i cu greutate molecular mic au tendina de a se fixa mai uor. Medicamentul fixat nu poate fi eliminat prin rinichi i nici nu trece bariera hematoencefalic sau placentar.

Distribuia n organism a medicamentelor poate fi uniform sau selectiv pentru anumite compartimente.

n sistemul nervos central medicamentele ptrund cu mai mare dificultate datorit aanumitei bariere hematoencefalice. Substanele liposolubile difuzeaz mai uor n SNC.

n esutul adipos sau alte locuri de depozit. Drogurile liposolubile se acumuleaz n concentraii nalte n esutul adipos (ex.tiopentalul). Metalele grele se concentreaz n oase, vitamina B12 n ficat etc.

La locurile de excreie i metabolism. Drogurile hidrosolubile se acumuleaz mai repede la locurile de metabolizare i excreie: n ficat dac acesta este locul de biotransformare, n coninutul intestinal dac se secret n bil, n rinichi dac metaboliii se concentreaz la nivelul tubilor renali.

Placenta prezint o imens suprafa de schimb constituind n acelai timp i o barier (relativ permeabil) n calea unor medicamente. Analgezicele, hipnoticele, narcoticele, hormonii i antibioticele trec n circulaia fetal, fapt de care trebuie s se in seama (influena asupra centrului respirator, aciuni teratogene etc.) cnd se administreaz medicamente mamei.

Distribuia n lapte. Deoarece laptele este ceva mai acid dect plasma, medicamentele bazice se vor concentra cu predilecie n lapte (ex. penicilina, streptomicina). n lapte pot trece i alte toxice cu molecula mic precum alcoolul, nicotina, bromurile, heroina.

IV. PARTICULARITATI FARMACOCINETICE N PERIOADA GRAVIDITATII

Absorbia medicamentelor n perioada graviditii are urmatoarele particulariti:

* o evacuare mai lent a stomacului care atinge maximul n timpul travaliului. Acest fenomen se accentueaz la administrarea de derivai opioizi. Concluzia practic ce se desprinde de aici este c, pentru a se obine un efect rapid n timpul travaliului, medicamentele nu se vor da per os, ci parenteral;

* la nivelul intestinului absorbia nu pare a fi modificat dect dac gravida utilizeaz antiacide care pot interfera cu absorbia unor substane active administrate concomitent.

Distribuia medicamentelor sufer modificri ca urmare a alterrii a doi parametri fiziologici n graviditate i anume: creterea volumului plasmatic (pna la 30%) i o scdere a concentraiei proteinelor plasmatice.

Toate aceste schimbri tind s creasc volumul de lichid n care se realizeaz distribuia substanei active crete timpul de njumtire al substanei administrate.

Majoritatea medicamentelor sunt transportate n snge dup legarea de proteinele plasmatice deoarece n prima jumtate a sarcinii concentraia albuminelor plasmatice nregistreaz o diminuare semnificativ, scade i capacitatea de legare a medicamentului ceea ce are drept consecin trecerea n circulaie a unei mari cantiti de substan activ liber care poate genera efecte adverse. Acest fapt este n mod deosebit valabil pentru anticoagulante i benzodiazepine.

Excreia medicamentelor este dependent de fluxul plasmatic i de rata filtrrii glomerulare. ~n timpul graviditii fluxul se dubleaz iar rata crete cu aproximativ 70% Ca urmare a acestor modificri se citeaz creterea eliminrii medicamentelor dependente de excreia renal cum ar fi de exemplu gentamicina i cefalexina. Exist, de asemenea, date care atest o eliminare mai rapid i a unor medicamente de tipul digoxinei i ampicilinei.

V. PARTICULARITATI ALE ABSORBTIEI SI DISTRIBUTIEI N PEDIATRIE

Raportat la greutatea corpului, metabolismul apei este n primul an de via de 34 ori mai mare ca la adult; copilul de 7 ani are nc un metabolism al apei de 2 ori mai mare ca la adult. Din acest punct de vedere apare evident ca dozarea medicamentelor raportat numai la greutatea corpului prezinta deficiene. ~n administrarea medicamentelor n pediatrie trebuie s se in seama de diferena de absorbie, distribuie, metabolizare i excreie fa de adult. Astfel:

gradul de maturitate la natere i pune evident amprenta la copiii sub 2.500g si mai ales la cei sub 2.000g;

funciile sistemului nervos, plmnilor, ficatului i rinichilor sunt pe cale de maturare i sunt cu att mai "imature" cu ct copilul se nate mai devreme;

vrsta nounascutului are de asemenea importan pentru multe medicamente; sunt deosebiri de la o zi la alta n cursul primelor 56 zile de via.

Unele tulburri grave aprute la prematuri n primele zile de via, au fost atribuite cloramfenicolului ("sindromul cenuiu") la mai bine de 10 ani de utilizare terapeutic.

Eliminarea diferit a drogului la copil fa de adult poate determina creteri anormale ale nivelului sanguin. La aduli se elimin prin urin 90% din doza ingerat, n primele 24 de ore, n timp ce la nou nscut se nregistreaz valori n jur de 50% i mai puin.

VI. BIOTRANSFORMARILE MEDICAMENTELOR

Biotransformarea poate modifica efectele unui medicament n unul din urmtoarele moduri:

1. Formnd un metabolit inactiv dintrun drog activ.

2. Formnd un metabolit activ dintrun drog iniial inactiv.

3. Formnd un metabolit activ dintrun drog iniial activ.

4. Formnd un metabolit toxic dintrun drog iniial netoxic (ex. transformarea unui procent de fenacetin n anilin care d methemoglobinemie).

Faza I a metabolismului implic un sistem enzimatic de oxidare cu funcii mixte care prin aciunea sa mrete solubilitatea n ap a drogurilor, facilitnd printre altele i eliminarea renal. Un rol important n oxidrile microsomale revine citocromului P450, o hemoprotein cu rol n obinerea de oxigen activ necesar oxidrii multor droguri. Forma oxidat a acestui citocrom este redus de NADPHcitocrom P450reductaza.

Biotransformrile au loc la diferite nivele n organism dar majoritatea lor se petrec la nivelul microzomilor celulelor hepatice. ~n microzomi se gsesc enzimele care metabolizeaz majoritatea medicamentelor ce ptrund n celul. La acest nivel au loc urmatoarele procese de metabolizare:

1.hidroxilri (de ex. trecerea anilinei n paraaminofenol);

2.dezaminri (trecerea amfetaminei n fenilaceton);

3.dezalchilri (dezalchilarea morfinei la normorfin);

4.oxidri (oxidarea alcoolului etilic);

5.dehalogenri (dehalogenarea halotanului);

6.reduceri (reducerea cloramfenicolului);

7.conjugri (ex. de glucurono i sulfoconjugare);

8.metilri (cu ajutorul sistemului adenosilmetionin);

9.acetilri (ex. acetilarea sulfamidelor);

10.conjugare cu aminoacizii;

11.conjugare cu glutation (metabolizarea clorbenzenului).

Se cunosc astzi mai mult de 200 substane (fenobarbitalul, rifampicina etc) care administrate la animale cresc activitatea enzimelor microzomale i astfel scad durata i intensitatea aciunii acestor substane i a altor substane administrate concomitent. Procesul este cunoscut sub denumirea de inducie enzimatic.Metabolizarea drogurilor stereoselective

Muli compui exist n doua configuraii opuse (droguri chiralice). Aceti enantiomeri pot avea efecte biologice diferite i pot fi de asemenea metabolizai diferit (ex. levoibuprofenul inhib sinteza de prostaglandine pe cnd dextroizomerul nu).

Deoarece numeroase droguri sunt de fapt amestecuri racemice (proporii egale din fiecare stereoizomer) apare posibilitatea ca numai jumtate din doza administrat s fie activ. De aceea exist tendina de preparare a drogurilor formate numai din stereoizomerul activ.

VII. EXCRETIA MEDICAMENTELOR DIN ORGANISM

Medicamentele, fie c au suferit sau nu procesul de biotransformare, sunt eliminate din organism pe mai multe ci, cea mai important fiind calea renal. Pe aceast cale medicamentele se elimin prin filtrare glomerular, substanele care circul liber n plasm avnd o eliminare mai rapid fa de cele care circul legate. Medicamentele care sunt baze slabe se elimin mai intens cnd urina este mai acid. Alcalinizarea urinei grbete ns eliminarea substanelor medicamentoase care sunt slab acide aa cum sunt de exemplu sulfamidele i acidul salicilic.

Unele medicamente se elimin i prin procese de transport activ la nivelul tubilor renali ca de exemplu penicilina i PAS. Insuficiena renal inaparent clinic ca i cea manifest pot determina creterea anormal a nivelelor medicamentului n snge prin ntrzierea eliminrii sale, ceea ce poate genera efecte adverse.

Calea digestiv constituie o cale de eliminare pentru unele medicamente. Astfel, prin saliv se pot elimina medicamente ca bromurile, chinina, metalele grele i unii alcaloizi. La nivelul intestinului gros, care constituie calea de eliminare a medicamentelor insolubile, se pot observa i unele medicamente care se elimin prin mucoasa intestinal. De exemplu, morfina. Unele substane acumulate la nivel hepatic se elimin n bil unde se concentreaz, de aici trec prin intestin de unde pot fi reabsorbite (ciclul enterohepatic) sau distruse. Pe cale pulmonar se elimin anestezicele gazoase, alcoolul, eucaliptolul i altele. Exist i posibilitatea eliminrii unor medicamente la nivelul pielii prin transpiraie (ex.iodurile, uree) i la nivelul fanerelor (mercurul i arsenicul). Prin glanda mamar se elimin o serie de medicamente care pot constitui toxice pentru sugari (ex. alcoolul, nicotina, chinina, mercurul etc).