1

1

FIZIOPATOLOGIA INFLEMATIEI INFLAMATIA =reactie tisulara de aparare nespecifica, cu caracter local, dar cu participarea intregului organism. =anasamblu de modificari vasculare, celulare, umorale ce au ca scop:

Inlaturarea efectelor negative produse de diferiti agenti ce au patruns in tesut

Vindecarea leziunilor. In reactia inflamatorie se declanseaza si reactie de hemostaza dar si invers=>REACTIE BIDIRECTIONALA. Reactia de aparare:

• in prima faza limiteaza efectele • in a ll-a faza intervine in fenomenul de reparatie • este in perfecta adaptibilitate in raport cu intinderea si

severitatea leziunii • este in perfecta adaptabilitate calitativa si cantitativa.

Exista si exceptii : =>rr.inflamatorii care insotesc fenomenele autoimmune.

Reactia inflamatorie: are: caracter local pt. ca se desfasoara cu intensitate max la locul de patrundere al agentului=>eliminarea efectelor nocive la poarta de intrare este nespecifica pt. ca are aceleasi etape indifferent de natura agentului. Agentii etiologici:Biologici-bacterii,virusuri,fungi=>inflamatie de natura septica Fizici-mecanici=>micro+macro.traumatisme -Wcalorica sau electrica -Radiatii-ionizante/neionizante Chimici-exogeni:acizi+baze puternice -endogeni:acizi biliari Indiferent de ag.,topografia este identical:-in centru necroza -la periferie importante alterari functionale celulare. Exista si inflamatie fara leziuni tisulare ex.reactia alergica.

ETAPELE DE DESFASURARE ALE R.INFLAMATORII etapa vasculara

etapa celulara

etapa de reparatie tisulara

2

2

ETAPA VASCULARA Se caract. Printr-un aflux masiv de cellule proinflamatorii la niv. peretelui vasc. din aria tisulara afectata: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile (pricipalele cel. proinflamatorii). Recrutarea acestora la niv. peretelui vasc. se realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati din celulele focarului inflamator.acesti mediatori solubili au ca proprietati: 1)atrag cel. sagvine proinflamatorii si le activeaza metabolic. 2)efecte vasculare locale:-vasodilatatie -cresterea permeabilitatii vasc. 3)induc expresia unor receptori de adeziune atat pe suprafata cel.proinflamatorii cat si pe a celor endoteliale=>celulele proinflamatorii vor adera local. ETAPA CELULARA Cuprinde activitatea metabolica a cel.proinflamatorii aderate la endot. vascular si stimularea functiilor acestor cel.proinflamatorii:

1)chemochinezie=activitatea celulelor de a migra din vas->centrul focarului inflamator 2) stimularea procesului de fagocitoza 3) citotaxicitate oxigen dependenta

Toate acestea vizeaza asanarea focarului inflamator. ETAPA DE REPARATIE TISULARA Cuprinde :- etapa de fibroplazie=refacerea locala a matricei extracel. - etapa de angiogeneza=refacerea locala a str. vasc.lezate - refacerea,in functie de tesutul afectat,a str.epilelial(digestiv respirator,intestinal,tegument) sau a str.celulare proprii unui anumit tesut(hepatocitele) - procesul de remodelare tisulara(remodelare cicatriciala) CLASIFICAREA CELULELOR PROINFLAMATORII A)CELULE PROFESIONALE PROINFLAMATORII

Reprezentate de :neutrofile monocite->macrofage

eozinofile Sunt dotate cu :capacitate de fagocitoza citotoxicitate oxigen dependenta Functiile lor sunt perfect autonome dar,activitatea l;or depinde si de participarea unor cel. cu rol accesor:cel.endoteliale trombocite mastocite bazofile B)CELULE PROFESIONALE CE INTERVIN IN REPARATIA TISULARA

3

3

Fibroblasti(Intervin in refacerea matricei extracel.) Cel. endoteliale(intervin in angiogeneza) Cel. epiteliale(intervin in refacerea srt. epiteliale) Functiile acestora dep. De buna functionare a cel.profesionale proin flamatorii=>reparatia tisulara este dep. De calitatea celulelor profesionale proinflamatorii. SECTOARELE DE DISTRIBUTIE A CELULELOR PROFESIONALE PROINFLAMATORII A)SECTORUL MEDULAR-pt.seria neutrofilelor si monocitara Cuprinde: compartimentul de diferentiere compartimentul de maturare compartimentul de multiplicare In diferentierea cel stem pluripotente(cap de linie) pt. neutrofile un rol important revine anumitor citokine, secretate de macrofage,lim focite:IL.1 ,IL3 ,IL6 si G-CSF(factorul stimulant al coloniilor de granu locite) In diferentierea cel.stem pluripotente(cap de linie) pt.monocite un rol important renine :IL1,IL3,IL6 si GM-CSF(factorul stimulant al colo niilor de granulocite si monocite) Aceste citokine se elibereaza in tesuturi :la un nivel bazal-in cond. fiziologice in cantitati crescute-in conditiile existentei unui focar inflamator, care vor amplifica productia medulara de neutrofile si de monocite. Neutrofilele parasesc maduva complet maturate,in timp ce matu rarea monocitelor se definitiveaza in tesuturi odata cu transformarea lor in macrofage. B)SECTORUL CIRCULANT Cuprinde: compartimentul axial--celulele situte in mijlocul torentului circulator compartimentul marginal--celulele ce adera la endoteliul vascular =marginatie leucocitara (process de adeziune mediat prin receptori) Cel mai important este compartimentul marginal. Aderarea leucocitelor la endoteliul vascular se desfasoara in 3 etape:

1. etapa aderarii reversibile 2. etapa aderarii ireversibile 3. etapa celulelor pe cale de diapedeza

1)ETAPA ADERARII REVERSIBILE=ROLLING LEUCOCITAR Consta in stabilirea unor caotacte permanente mobile si laxa intre leucocitele marginale si endoteliul vascular Este un process pasiv leucocitele fiind antrenate de forta torentului sangvin Afecteaza toata suprafata entoteliala.

4

4

Are loc si in conditii de normalitate Realizarea acestor contacte se face prin receptori de adeziune=selectine Roluri:1.prin aderarea luecocitelor asigura o supraveghere continua a tesuturilor pt eventuala depistare a unui focar inflamator 2.prin aderarea la endoteliu,leucocitele se pot activa metabolic,prin difuziunea mediatorilor solubili,eliberati la un nivel bazal in cond.normale, respective la un nivel ridicat in conditiile existentei focarului inflamator. 2)ETAPA ADERARII IREVERSIBILE Presupune stabilirea unor legaturi nult nai stranse intre leucocitele aderate si endoteliu care se realizeaza prin anumiti receptori de adeziune care se numesc INTEGRINE ,prezenti pe mb. Leucocitara, si respective o serie de molecule de adeziune prezente pe mb. endoteliala=ICAM. ICAM apartine superfamiliei imunoglobulinelor=>receptori de adeziune cu str. asemanatoare Ig Acesti receptori de adeziune sunt prezenti la nivelul membranar atat in canditii normale(la un nivel bazal),cat si in cazul unui focar inflamator(in cantitati ridicate). Este necesara ca etapa premergatoare trecerii leucocitelor in tesuturi,deoarece acestea capata astfel un”punct de sprijin”. 3)ETAPA CELULELOR PE CALE DE DIAPEDEZA Presupune o activare totala a leucocitelor aderate Din ele se elibereazaun factor cu proprietatea de a stimula deschiderea jonctiunilor interendoteliale,precum si mici cantitati de colagenaza ce lizeaza partial mb. bazala a endoteliului.

RECEPTORI DE ADEZIUNE IMPLICATI IN ADERARE REVERSIBILA SI IREVERSIBILA

a)receptori implicati in aderarea reversibila=SELECTINELE Sunt GP.transmb.ce prezinta 3 segmente:extracelular,transmembranar si intracelular. Pt. stabilirea contactelor este important sg.extracel.care in cazul selectinelor este alc.din 3 domenii (dinspre ext->int):

1) Domeniul lectinic 2) Domeniul EGF-like 3) Domeniul micilor secvente aa. repetitive.

Lectinele recunosc si stabilesc legaturi cu str. glucidice ce intra in alc. unor GP.prezente pe mb. altor cellule,GP. care au urmatoarele particularitati: sunt inalt glicozilate si sialiate au continut crescut de Ser. si Tre. Datorita acestor particularitati sunt denumite SIALOMUCINE Ele aunt contra liganzii lectinelor. Ex.1)selectina L -prezenta pe :neutrofile,monocite,limfocite,etc. -domeniul sau lectinic se leaga de anumite str. glucidice: Gly-CAM1(pe celula endoteliala) -legatura L-Gly-CAM1 este responsabila pt. procesul de rolling leucocitar Ambele tipuri de receptori (selectina L,respective Gly-CAM1) sunt prezente in mod constitutive pe suprafetele membranare respective. Ex.2)selectina E -prezenta pe mb. cel. endoteliale,dar nu in mod canstitutiv

-ea se exprima la suprafata mb. sub actiunea unor

5

5

anumiti factori:IL,TMF (tumor necrosys factor), lipoproteine bact.

-are mai multi contraliganzi pe suprafata leucocitara: oligozaharidul LEWIS ES-L(ligandul pt. selectina L) N-acetil-Gal acetilata -este receptor intracel., depozitat intracitoplasmatic in granulele WEIBEL-PALADE -cand se descarca citokinele cel. endot se degranuleaza =>selectina E este adusa la suprafata endoteliala - spre deosebire de selectina L,cei ntervine in rolling, selectina E este o sectina “de alarma”.

Ex.3)sectina P -este prezenta si pe suprafata endoteliala -expresia ei se face sub actiunea unor factori formati (plachete) sau eliberati in cadrul unui focar inflamator (trombina,histamina,bradikinina,leucotriene) -contraligandul:PSGL(ligand granular pt selectina P)

b)receptori implicati in aderarea ireversibila=INTEGRINE(pe suprafata leucocitelor)

=ICAM(pe suprafata endoteliala) Sunt receptori neconstitutivi.

INTEGRINELE -proteine heterodimerice,notate α si β -sunt variabile ca structura,lantul β avand o oarecare constanta=>clasificare dupa lantul β: ex.β1, β2, β3 (importante pt. r. inflamatorie ) VARIANTE DE β2INTEGRINE: Daca lantul β2 se asociaza cu α2-a =>receptorul LFA1(Ag.asociat functiei leucocitare).Contraligandul sau este ICAM . Daca lantul β2 se asociaza cu α2-b => receptorul CR3(receptor pt. complement).Are rol in captarea la suprafata cel.fagocitare a diferitelor particule ce urmeaza a fi fagocitate(opsonizate anterior cu C3b). Daca lantul β2 se asociaza cu α2-c =>receptorul CR4. VARIANTE DE β1 INTEGRINE: VLA4(very late A4)-functionala numai dupa activarea completa a celulei

-contraligand:mici peptide (tri,tetra) prezente in srtuct colagenului:Arg-Asp-Gly, Arg-Asp-Gly-Ser -odata activata, cel.fagocitara emite pseudopode:la su prafata mb.apare VLA4 cu care se agata de 3-4 peptide din str. colagenului=>astfel avanseazapana in focar => unde va fagocita.

ROLURI:in adeziunea ireversibila la endoteliu a cel fagocitare In captarea si fagocitarea unor particule In locomotia cel fagocitare

C)SECTORUL TISULAR. Neotrofilele si monocitele patrund in tesuturi: slab si difuz,in conditii fiziologice,cand factorii attractant se secreta la un nivel bazal

6

6

in cantitati mari si strict localizat,in conditii de existenta a unui focar infla mator Roluri: recunoasterea si indepartarea celulelor moarte inlaturarea tuturor detritusurilor existente participarea la procesul de reparatie tisulara MECANISMUL GENERAL DE ACTIVARE A CELULELOR PROFESIONALE

PROINFLAMATORII Se realizeaza sub actiunea unor factori=FACTORI CHEMOATRACTANTI. Acestia sunt formati si eliberati la nivel tisular:difuz in cond.normale intens la niv.focarului inflamator diferite componente ale complementului peptide N-formilate de natura bacteriana lipopolizaharide bacteriene unele leucotriene unele citokine:IL1, IL8, TNF proteine proprii denaturate s.a. Pe suprafata cel.aderate exista receptori specifici pt. fiecare din acesti factori atractanti ,alc.din:segm.extramb., segm. transmb. segm.intracel. Fixarea factorilor chemoatractanti pe acesti receptori este urmata de o modificare conformationala a str. acestora, modificare ce se transmite prin segm. intra pana la mesagerul sec.=proteinaG, care se activeaza=>activeaza PL-C=>transforma PIP2 in DAG si IP3. EFECTELE DAG:-activeaza PKC,care fosforileaza si activeaza o gama larga de enzyme leucocitare implicate in digestia continutului fagocitat -activeaza o serie de protooncogene responsabile de sinteza de citokine=>amplifica efectul initial -activeaza o GP. Responsabila de stimularea NADPH- oxidazei implicata in citotoxicitatea oxigen dependenta EFECTELE IP3:-stimuleaza eliberarea de Ca2+ din RE =>↑[Ca2+]plasma=>↑activitateaenzimatica=MLCK (myosin-like chain kinase)

- a)=>activarea proteinei=PROFILINA ce sta la baza polimerizarii molec. de actina=>gel de actina,implicat in emiterea de pseudopode

b)=>stimularea miozinei leucocitare=>stimularea contractiei action-miozinica a citoscheletului.

EFECTELE ACTIVARII METABOLICE ALE CELULELOR

FAGOCITARE A)CHEMOKINEZIA=migrarea de la nivelul peretelui vascular in focar B)STIMULAREA CAPACITATII DE FAGOCITOZA C)STIMULAREA CITOTOXICITATII OXIGEN DEPENDENTE Toate acestea stau la baza procesului de asanare a focarului inflamator.

1

DIABETUL ZAHARAT

Diabetul zaharat este o boala de metabolism cu evolutie cronica, caracterizat d.p.d.v. biologic prin perturbarea metabolismului glucidic (evidentiata prin hiperglicemie bazala permanenta sau numai prin scaderea tolerantei la glucoza) la care se asociaza si perturbari ale metabolismului lipidic si protidic, toate datorita deficitului absolut sau relativ de insulina. Clasificare etio-patologica: I)Clase clinice cuprind urmatoarele categorii: A)Dibetul zaharat clinic manifest *caracteristic este ca glicemia bazala este peste limite;e normale in mod permanent *include urmatoarele tipuri: 1)DZ I (insuliuno-dependent) - deficit f. sever (absolut) de insulina -majoritar are determinism genetic ereditar -mecanismul patogenic este autoimun -debut in copilarie / adolescenta =>DZ juvenil 2)DZ II (insulino-independent) -deficit insulinic mai putin sever -are determinism genetic -nu este implicat mec imun -se asociaza frcvent cu obezitatea -debut dupa 40-45 de ani =>DZ de maturitate (al adultului)

1)+ 2) = DZ primare (cu determinism genetic)

3)DZ secundar = DZ asocit cu alte conditii patologice pricipalele conditii patologice ce pot induce DZ dunt: *diferite afectiuni endocrine cu descarcarea de hormoni antagonisti insulinei (hipertiroidism, hipercorticism) *tratamente abuzive de lunga durata si cu doze mari de medicamente ce scad secretia de insulina, sau scad efectul insulinei la niv. tisular ( cresc rezistenta tisulara la actiunea insulinei) =medicamente cu potential diabetogen (preparate cortizonice, pe baza de horm. tiroidieni, diuretice tiazidice, β-blocante, anticoncep- tionale orale) *pancreatite severe ce se pot extinde si la pancreasul endocrin cu afectarea tesutului β pancreatic,secretor de insulina B)DZ caracterizat prin scaderea tolerantei la glucoza -in forma usoara glicemia bazala este normala =>in conditii bazale rezervoarele de insulina sunt suficiente. -in suprasolicitari ale secretiei pacreatice de insulina, rezervele functionale de insulina nu sunt suficiente =>glicemia creste cu mul mai mult decat la omul sanatos =>toleranta la glucoza scazuta.

-suprasolicitari: hiperglicemia postprandiala hiperglicemia postagresiva (dupa infectii severe / traumatisme) -in practica, la un pacient suspicionat de astfel de DZ i se face un GOTT (glucose oral tolerance test) -principiul GOTT: se adm. glucoza si se det glicemia timp de 2h la intervale diferite de timp.

C)DZ gestational - apare la unele gravide si de obucei dispare cu terminarea sarcinii - poate avea o forma usoara caract. prin scaderea tolerantei, sau chiar forme clinic manifeste.

II)clase cu risc statistic crescut - cuprind acele categorii de indivizi ce vor face, cu probabilitate

crescuta, in viitor un DZ caracterizat prin scaderea tolerantei /clinic manifest, pentru ca intrunesc factori de risc: *antecedente eredutare de DZ (tip I +II )

2

*obezi (tip II ) *endocrinopatii cu descarcare de hormoni antagonisti ai insulinei *consumatori cronici de medicamente cu potential diabetogen

DIBETUL ZAHARAT tip I

Se caracterizeaza printr-un deficit absolut de insulina. Se practica tratamentul de substitutie cu insulina =>DZ I = DZ insulinodep. Debuteaza in copilarie / adolescenta. In lipsa tratamentului se complica cu ceto-acidoza diabetica ce poate merge pana la coma diabetica ceto-acidotica =>moarte. Se caracterizeaza prin triada simptomatica clasica: *poliurie *polifagie *polidipsie Deficitul de insulina duce la topirea tesutului adipos, a tesutului muscular scheletic =>indivizi f. slabi =>DZ slab (DZ II = DZ gras ) Mecanismul patogenic este imun. D.p.d.v. histologic se caracterizeaza printr-o infiltrare limfoplasmocitara in pancresului endocrin. Deasemenea sunt implicati si factori genetici si mul mai putini factori de mediu. Dintre factorii genetici: existenta unor gene ce confera predispozitie la distrugerea autoimuna a cel β pancreatice secretoare de insulina.Aceste gene apartin sistemului HLA,aflat pe cromozomul6 (implicat in sint. complexelor majore de histocompatibilitate I si II.MCH-I este un complex prezent pe mb.tuturorcel.nucleate.MCH-I si MCH-II sunt unice pt. un individ.Sistemul imunitar rec. MCH-I al celulelor =>o recunoaste astfel ca "SELF” si nu o ataca.MCH-II exista pe suprafata APC.Indivizii predispusi, au in configuratia lor genetica anumite gene predispozante: HLA-B8, HLA-B15, HLA-A1, HLA-DR2, HLA-DD3, HLZ-DW2, HLA-DW7, HLA-DW8, HLA-DQ.Sansele cresc cu cat are mai multe astfel de gene predispozante.Existenta acestoe gene induce o serie de modificari in str. MCH-I si MCH-II.Concret: MCH-I de pe suprafata cel β pancreatice recunosc si leaga in mod anormal Ag pancretica pe cere le expun cel. imunocompetente intr-o forma imunogena, nu tolerogena.Existenta genelor induce prezenta pe suprafata cel a MCH-II anormal => cel. β pancreatice se comporta ca APC. MCH-II anormal, leaga si expune la supraf.Ag pancreatice,celulelor imunocompetente. MCH-II anormal poate exista si la niv macrofagelor, astfel acestea pot recunoaste si lege autoAg pancreatice.Se poate declansa atat RIU (=> autoAc-antipancreatici), cat si RIC (cu activarea LTc ce invadeaza si distrug tesutul β pancreatic). Distrugerea este progresiva =>totala => deficit absolut. Rar in declansarea DZ I apar si factorii de mediu (si in absenta susceptibilitatii genetice), si anume virusuri ce tropism pancreatic (Coxsakie, rubeolic, urlian).Acestea produc alterari ale cel. β pancreatice =>expinerea anumitor autoAg (in mod nnormal mascate) =>cel. nu mai sunt rec. ca self => elaborarea de Ac-anti cel. β pancreatice.Uneori exista asemanari intre comp. mb virale si ale mb. cel. β pancreatice =>Ac-antivirali pot act. incrucisat: virus + cel β pancreatice, pe cere le distrug.

DIABETUL ZAHARAT tip II Se caracterizeaza printr-un deficit de insulina mai putin saver.De aceea trat. cu insulina nu este obligatoriu =>DZ II = DZ insulinoindependent. Are un detreminism genetic mai putin bine determinat. De obicei nu se complica cu ceto-acidoza. Mecanismul patogenic nu este imunologic. D.p.d.v. hitopatologic nu exista infiltrare limfoplasmocitara. Se asociaza frecvent cu obezitatea.In obezitate, dat. uno factori neprecizati scade capacitatea cel. adipoase, hipertrofiate si hiperplaziate, de a capta glucoza.Astfel niv. glicemiei creste => stimularea secretiei pancreatice de insulina. La inceput, DZ II are chiar hiperinsulinism.Excesul de insulina, treptat, prin feeed-back neg.( down-regulation) det. scaderea formarea de receptori tisulari pt. insulina.Astfel, insulina este in cantitate crescuta, dar nu-si poate realiza efectele => cresterea si mai mult a glicamiei =>o stmulare si mai put. a secretiei de insulina =>se creaza astfel un cerc vicios. Treptat apare epuizarea secretorie de insulina => hipoinsulinismul, caracteristic DZ. Tesuturile capata rezistenta la act. insulinei. Rar, creasterea rezistentei tisulare la insulina se poate real. si prin defecte ale rec. tisulari pt. insulina, sau in prezenta receptorilor normali, dar cu defecte la niv. mesagerilor secunzi, sau in canditiile secretiei unei insuline anormale (are

3

afinitate scazuta pt rec., conversia incompleta a proinsulinei in insulina, proinsulina are 5% din activitatea biologica a insulinei).

DIABETUL ZAHARAT GESTATIONAL

Pe masura avansarii unei sarcini in mod normal, apar modificari hormonale ce afecteaza si homeostazia. Creste secretttia de insulina din cauza hiperplaziei cel pancreatice dat de cantitatile crescute de estrogeni si progesteron. Creste rezistenta tisulara la act. insulinei datorita nivelelor crescute ale hormonilor antagonisti insulinei, ce contracareaza act. acesteia (glococorticoizii, lactogenii placentari). IN mod obisnuit, totusi se pastreaza un echilibru. Exista sit. rare cand cresterea rezistentei este proportional mai mare decat cresterea secretiei de insulina => se instaleaza diabetul gestational. De obicei, dupa terminarea sarcinii, acest tip de DZ dispare.

MECANISMELE DE ACTIUNE INTRATISULARE ALE INSULINEI

Prealabil are loc fixarea de receptori specifici membranari. Tesuturile ce au o densitate crescuta de rec. insulinici = tesuturi insulinodependente (tes. adipos, tes. muscular scheletic, tes. hepatic). Dupa fixare, complexul insulina- receptor este internalizat (vezicule), iar insulina isi exercita ef.atata timp cat exista legatura dinre ea si rec.Treptat, complexele vin in contact cu lizozomi, enzimele proteolitice ale acestora detaseaza insulina de receptor,o degradeaza, iar rec. este redat mb. Fixarea insulinei de rec. sau este capabila sa induca activarea guanilatciclazei => creste cantitatea de GMPc (meseger secund) => activarea enzimelor implicate in sinteze = sintetaze ( glicogen-sintataza, sintetazele lipidice si pe cele protidice) =>insulina este un hormon anabolizant.GMPc activeaza protein-kinaze implicate in fosforilarea / defosforilarea unor enzime => activare / inhibare enzimatica. Fixarea insulinei de rec. stim. elibererea de Ca de pe diferite str.mb., iar cresterea [Ca]citopl. inhiba adenilatciclaza => scade rpoductia de AMPc => insulina inhiba enzimele AMPc=dependente (fosforilazale) =>inhiba glicogenoliza, lipoliza. Deasemenea insulina stimuleaza si pompa mb. de Na / K. Deasemenea activeaza si o proteaza asociata mb. ce desprinde din str. proteica mb., peptide ce pot functiona ca mesageri secunzi ai insulinei.

INSULINA SI METABOLISMUL GLUCIDIC IN DIABETUL ZAHARAT

Efectele sunt mai ales la nivel hepatic si muscular. In conditii fiziologice, insulina are pe metab glucidic urmatoerele efecte:

a) stimuleaza patrunderea intracelulara a glucozei,prin activarea exokinazelor ce fosforileaza glucoza => G-6-P ce poate traversa mb.cel. (la niv hepatic activeaza gluco-kinaza) b) stimuleaza consumul intracelular de glucoza, prin stimularea glicolizei datorita activarii enzimelor cheie ale

sale (fosfo-fructo-kinaza, piruvat-kinaza) =>se amplifica si suntul pentozo-fosfatilor => riboza necesara sint de ac. nucleici +NADPH necesar sint de ac. grasi si colesterolului, si ciclului Krebs datorita activarii enzimelor sale cheie (piruvat-dehidrogenaza, citrat-sintataza, malat-dehidrogenaza).

c) la niv.tes. muscular, insulina stimuleaza depunerea surplusului de glucoza sub forma de glicogen,pri stimularea glicogen-sintetazei

d) inhiba glicogenoliza in inhibarea activitatii fosforilazelor. e) la niv. hepatic, inhiba gluconeogeneza,pt. ca inhiba cele 4 enzime cheie: piruvat-decorboxilaza, fosfo-enol-

piruvat-carboxi-kinaza, 1,6-difosfataza, G-6-fosfataza. TOATE ACESTE EFECTE CONDUC IN FINAL LA HIPOGLICEMIE In DZ, dat. deficitului de insulina, aceste 5 mecanisme sunt perturbate =>efecte contrarii =>HIPERGLICEMIE. Cand glicemia este ami mare de 180mg%,cantitatea de glucoza filtrata glomerular devine mult prea mare =>este depasita capacitatea maxima tubulara de reabsortie renala a glucozei =>cantitatea excedentara este eliminata pri urina =>GLICOZURIA. Dar, cum glucoza are ef. osmotic, eliminarea renala de glucoza va antrena si o eliminare crescuta de apa =>POLIURIA. Poliuria det. deshidratare extracel. hipertona (creste [Na] si [Glu] ) =>hipertonia extraga apa din sectorulintracel => priederea continua =>tendinta la deshidratare globala =>stimularea mecanismului setei =>ingesti de cantit. crescute de apa =>POLIDIPSIA. Scaderea patrunderii glucozei in neuronii din centrul foamei => senzatir permanenta de foame =>POLIFAGIA (neuronii centrului foamei sunt singurii neuroni insulinodependenti).

INSULINA SI METABOLISMUL PROTIDIC IN DIABETUL ZAHARAT

4

Fiziologic, insulina are urmatoarele actiuni pe metab protidic:

a) stimuleaza sinteza de proteine prin 1) activarea de ADN si ARN-polimeraze => stimuleaza

sinteza de ac nucleici 1) favorizeaza legaturile peptidice intre a.a. 2) stimuleaza factorii de transcriptie 3) furnizeaza energia nec sint. proteice, prin stimularea ciclului Krebs

b) limiteaza catabolismul proteic, inhiband o serie de enzime lizozomale proteolitice ce degredeza diferite proteine.

In DZ I,cu deficit sever de insulina, sinteza de proteine scade f. mult si predomina catabolismul proteic (astfel se explica topirea progresiva a maselor musculare, vindecerea anevoioasa a leziunilor tisulare si focarelor inflamatorii ,riscul crescut pt. complicatii infectioase, prin afectarea sint. de IgG, nivelele circulatorii crescute ale catabolitilor protidici: uree, ac. uric, creatinina ).

INSULINA SI METABOLISMUL LIPIDIC IN DIABETUL ZAHARAT

Normal, insulina are urmatoarele efecte pe metabolismul lipidic, de la niv. hepatic si adipos: a) stimularea sintezei de ac. grasi, datorita activarii enzimei cheie: acetil-CoA-carboxilaza b) stimularea sintazei de TG din ac. grasi si glicerol, datorita activarii enzimei cheie: TG-sintataza c) stimularea sintezei de colesterol, prin activarea enzimei hidroxi-

metil-glutamil-CoA-reductaza d) inhiba lipoliza, pri inhibarea lipazei e) inhiba metabolizarea oxidativa a AG de la niv hepatic,prin inhibarea enzimei acil- carnitil-transferaza f) stimuleaza formarea, la niv. heptic, de lipoproteine = forma de transport in circulatie a fractiunilor

lipidice; doarece sunt nemiscibile in sange, sunt invelita de apo-proteine cu caracter hidrfil =>transport g) stimularea la niv. hepatic a sintezei de mat lipidic;totusi nivelulacestor produsi nu creste ,deoarece este

stimulat si metab tisular al acestora;de ex.1) stimularea enz. endoteliale lipo-protein-lipaza => hidroliza TG => AG + glicerol =>patrund in cel. adipoase uinde reconstituie TG; ex.2) stimularea de rec. pt lipoprotinele bogate in colesterol (LDL) =>captare mai buna si folosirea colesterolului pt str.mb si submb.

In DZ :- sintezele lipidice se reduc -lipoliza nu este inhibata, chiar este puternic stimulata =>eliberarea in circulatie a unor cantitati crescute de AG =>la niv. hepatic (in lipsa insulinei) acestia sunt metab pe cale oxidativa => creste cantitatea de acetil-CoA.Datorita deficitului sever de insulina, acetil-CoA nu poate intra coresp in 3 cai metabolice importante,dependente de insulina: Krebs, sinteza de AG si sinteza de colesterol; =>acetil-CoA va urma alta cale, insulinoindependenta = sintaza hepatica a corpilor cetonici =>CETOGENEZA (ac. β hidroxi-butiric, acetona, ac.cetoacetic) Sintetizati in cantitati crescute,este depassita capacitatea de utilizare tisulara => acumularea lor in org. => acidoza metabolica = cetoacido za diabetica. In cazul deficitului sever, este si mai mult scazuta sint de lipoproteine, este si mai crescut nivelulcirculant,deoareca scade si metabolismul periferic =>risc crescut la complicatii ateromatoase. Chiar si in stadiile initiale ale DZ II, niv. lipidelor este crescut, pt. ca excesul de insulina stimuleaza formerea de lipoproteine cu continut mare de TG.

1

COMPLICATIILE DIABETULUI ZAHARAT

Diabetul zaharat se insoteste de complicatii acute si cronice. COMPLICATIILE ACUTE: sunt reprezentate de:

1) cetoacidoza diabetica, cu foama sa extrema- coma diabetica acidotica: - complicatie frecventa a DZ I,caracterizat de deficit sever de insulina - la un pacient cu DZ I exist conditii patologice care, suprapuse peste fondul deficientei severe de insulina,

produc o accentuare a acesteia, si prin aceasta pot fi fectori declansatori ai catoacidozei si respectiv ai comei diabetice cetoacidotice.

- principalele conditii patologice suprapuse deficientei de insulina sunt: a) diferitele conditii agresogene-deoarece in cadrul reactiei

sistemice postaresive se elibereaza cantitati mari de hormoni de stres din cre f. multi au proprietati antagoniste insulinei ex.)-accidentele vasculare (AVC, accidentele coronariene cu IMA) -traumatismele f. severe -infectiile severe (bronhopneumonii grave, septicemii, socul toxicoseptic) -arsurile intinse si profunde -abdomenul acut (ocluzie intestinala, hemoragie digestiva, pancreatite acute) -pierderi volemice f. accentuate (pierderi electrolitice, varsaturi, sindrtoame diareice, hemoragii severe) -interventiile chirurgicale f. ample b) sarcina-deoarece in sarcina cresc nivelurile inor hormoni antagonisti insulinei (ex. glucocorticoizii, hormonul lactogen placentar) c) folosirea in mod abuziv a unor medicamente care reduc accentuat secretia de insulina sau maresc rezistenta tisulara la actiunea ei (ex. preparate cortizonice, diureticele tiazidice, β-blocante, diazoxid) d) emotiile f. puternice, traumele psihice-deoarece se insotesc de descarcarea in cantitati crescute a hormonilor de stres ce sunt antagonisti insulinei. e) intreruperea tratamentului cu insulina, sau efectul unui tratament incorect cu insulina (doze nesatisfacatoare) f) nerespectarea regimului hipoglucidic - toate aceste conditii, pe fondul unui DZ I duc la accentuarea

hipoinsulinemiei => stimularea cetogenezei => cetoacidoza - satarea de cetoacidoza esate initial componsata pri mec.clasice:

a) tamponarea excesului de H+ (provenit din disocierea cetoacizilor), de catre bezele tampon intracelulare (NaHCO3 ) si extracelulare (proteinatul de K)

b) hiperventilatie determinata de stimularea centrului respirator de cetre excesul de H+ din sange => se elimina o cantitate crescuta de CO2 => alcaloza respiratirie secundara cu caracter compensator;pe masura ce se agravaeaza acidoza, respiratia ia aspectul respiratiei acidotice Kusmaul = inspir f. profund urmet de o scurta pauza, dupa care survine o expiratie f. scurta si ciclul se reia; legat de respiratia din cetoacidoza, aceasta are un miros de mere putrededatorita acetonei = compus volatil cese elimina prin respiratie.

c) interventia rinichiului, ce isi mareste secretia si excretia de H+ , inclusiv sub forma de amoniogeneza, in paralel cu cresterea regenerarii si recupararii NaHCO3 in sange.

- datorita faptului ca deficitul de insulina este f. puternic si desfasurarii cetogenezei intr-un ritm accelerat, mecanismele compensatorii sunt depasite de catre hiperproductia de corpi cetonici => creste f. mult cetonemia si cetozuria => decompensare = Ph-ul scade sub limitale normale.

- starea de decompensare se caracterizeaza prin efectele nocive ce stau la baza suferintei cerebrale, ducand in final la instalarea comei cetoacidotice.

- o acidoza grava: *scade raspunsul vascular la stimulii vasoconstrictori

vasodilatatie periferica => scaderea TA *deprima comtractilitatea miocardica => scade DC

2

*scaderea TA si a DC duce la hipoperfuzie tisulara, inclusiv cerebralasi in final la hipoxie cerebrala *deprima activitatea multor sisteme enzimatice, inclusiv la nivel neuronel central => agravarea perturbarilor metabolice cerebrale => agravarea suferintei cerebrala *deprima activitateapompelor mb. de Na si K => maldistributia consecutiva a Na si K => alterarea procesului electrogenic normal.

- in general starea de coma diabetica cetoacidotica se instaleaza cand pH-ul scade sub 7,20. - la instalarea comei participa si alti factori, legati direct / indirect de deficitul sever de insulina: *hiperglicemia marcata -datorita deficitului sever de insulina, glicemia atinge valori > 400-500mg%. -apare astfel si o glicazurie f. mare, care la randul ei determina antrenarea unei pierderi importante de apa -pierderile de apa prin poliurie sunt agravate si prin aceea ca atarea severa det. iritarea mucoasei gastice, ajungandu-se la varsaturi abundente. -toate pierderile hidrice nu mai pot fi compensate prin mecanismul setei si polidipsiei => tendinta la deshidratare se transforma intr-o desahidratare manifesta, ce accentueaza suferinta carebrala. -un oareacare timp, creierul este protejat impotiva deshidratarii deoarece neuronii contin subst. osmotic- active = osmoli idiogeni, ce mentin apa intracelular. -cand presiunea osmotica in sectorul extracel. este f. mare (datorita hiperglicemiei extreme si hipernatre- miei relative), capacitatea osmolilor idiogeni este depasita =>deshidretare cerebrala, ce accentueaza tulburarile metabolice neuronale.

*tulburari ionice ( in special ale Na si K) a) K: -se pierde in cantitati f. mari pe cele urinara datorita:*poliuriei osmotice indusa de glicozurie *hiperaldosteronismului secundar (det. de deshidratarea extracel. si hipovalemiei renale ce stimuleaza secretia de renina)

*formarii sarurilor de K cu acidul cotoacetic si β-hidroxi-butiric,ce se elimina in cantitati f. mari in starea de cetoacidoza. -in starea de cetoacidoza, initial K-emia este f. mare deoarece iesirile de K din celule sunt stimulate prin faptul ca tamponarea excesului de H+ de catre proteinatul de K duce la crearea unui gradient de concentratie intre cel si spat. extracel,grdbient ce va mobiliza astfel K din celula. -K-emia este evidenta deoarece sunt inhibate pompele mb. de Na / K =>K iesit din celula nu mai poate fi recuperat. -pierderile de K prin urina comtinua, dar se fac pe seama K intracel. => capitalul intracel. de K se reduce drastic => K-emia pe seama iesirii nu mai este mentinuta => scaderea K-emiei => hipopotasemie. -hiper / hipoK-emia sunt nocive, accentuand in mod direct / indirect suferinta cerebrala -in mod indirect, actioneaza prin producerea de tulburari grave de ritm cardiac => scaderea DC

=>scaderea perfuziei cerebrale.

3

-in mod direct, actioneaza prin alterarea procesului de electrogeneza la niv. neuronal.

b) Na –initial ,in catoacidoza, are o val. crescuta la niv. plasmatic,deoarece prin poliuria impor- tanta se pierde preponderent apa si nu Na => hiperNa-emie relativa, ce concura la hiperos- molaritatea extracel. => factor det. in deshi- dratarea celulara. -pe masura ce cetoacidoza se agraveaza, Na tinde sa se red.=> hipoNa-emie. -mecanismele prin care scade Na: *pierderea unor mari cantitati de Na sub forma de saruri ale ac. cotoacetic si β-hidroxi-butiric. *sterea de acidoza severa inhibe pompele mb. de Na / K => Na ce intra in cel. nu va mai putea fi expulzat =>Na-emia se reduce prin sechestrarea Na in sectorul celular. -tulburarile Na concura la alterarea procesului de electrogeneza. -pe masura ce scade Na-emia,hiperosmolarita- tea extracel. diminua => atragerea apei catre sectorul extracel. diminua.

*tulburari hidroosmolare consecutive - odata instalata coma prin toate aceste mecanisme, in lipsa tratamen- tului adecvat, starea de desahidratare se agraveaza odata cu disparitia mecanismului setei. - pe masura accentuarii comei, survine paralizia centirlor vitali

EXITUS

2) coma diabetica hiperosmolara fara cetoacidoza. - complicatie acuta ce survine pe fondul unui DZ II - se carecterizeaze d.p.d.v. biologic prin:*hiperglicemie >400mg% *hiperosmolaritate plasmatica

cu valori >340mosmoli/l *deshidratare profunda *absenta cetoacidozei

- absenta cetoacidozei se explica deoarece deficitul de insulina nu este atat de sever, ca in DZ I, dar totusi suficient de mare pt. a produce o hiperglicemie accentuata, urmata de glicozurie si poliuriemarcata si consecutiv acesteia, o deshidratare severa ce sta la baza suferintei cerebrale. - la un pacient cu DZ II, care, dat. hiperglicemiei si glicozuriei, are tendinta la deshidratare globala, daca apar factori ce pot accentua pierderile hidrice, mecanismul setei si polidipsia nu mai sunt suficiente pt. a acoperi pierderile =>tendinta se transforma in deshidratare manifesta. - dupa modul in care actioneaza, factorii ce produc in mod suplimentar pierderi de apa pot fi grupati astfel:

1) factori ce actioneaza indirect: (↑glicemia => ↑glicozuria => ↑poliuria) a)factori ce accentueaza hiperglicemia prin scaderea suplimentara a secretiei de insulina ex.)-pancreatite acute ce afecteaza si tesutul β-pancreatic -intraruperea tratamentului cu antidiabetice orale -folosirea unor medicamete ca: β-blocante, diuretice tiazidice, difenihidantiona,diazoxid. b)cresterea productiei de glucoza dat. stimularii gluconeoge- nezei hepatice, fie printr-un exces de natura endogena de corticosteroizi (ex. hipercorticism), fie printr-un exces exogen de preparate cortizonice (acestea cresc gluconeo- geneza si scad catiunea insulinei la niv. tisular).

4

c)scaderea utilizarii glucozei de catre tesuturi ex.)in starile de hipotermie d)aport crescut de glucoza prin nerespectarea regimului hipoglicemic 2) factori ce actioneaza direct:

a)folosirea abuziva de diuretice b)boli febrile cu polipnee / transpiratii c)gastroenterite acute d)arsuri intinse e)hemoragii

- prin toti acesti factori starea de deshidratare dev. manifesta prin depasirea mecanismului sete-polidipsie. - suferinta cerebrala se datoreaza: *deshidratarii extracelulare *scaderii perfuziei cerebrale *deshidratarii neuronale, care apare doar atunci cand este depasita capa citatea osmolilor idiogeni cerebrali prin hiperosmolaritatea extracel da ta de hiperNa-emie si hiperglicenie - si inaceasta coma participa si tulburarile de Na si K:

a) K - la fel ca la coma biabetica cetoacidotica - singura diferenta este ce K iese cu tranfer de apa celulara catre sectorul extracelular.

b) Na –ramane la o val. crescuta in sange, spre deosebire de coma cetoacidotica (in care tindea sa scada), deoarece:

• nu exista pierderi suplimentare de Na pe cale renala sub forma de saruri • nu exista tendinta la sechestrare a Na in sectorul intracel, deoarece pompele

mb. nu sunt afectate (de aceea osmolaritatea este mul mai mare)

COMPLICATII CRONICE - sunt reprezentate de: 1)macroangiopatia diabetica 2)microangiopatia diabetica - angiopatia diabetica = alterarea peretelui vascular, consecutiva importantelor tulburari metabolice induse de deficitul de insulina. 1)Macroangiopatia diabetica - desemneaza afectarea vaselor de calidru mare si mijlociu,in special a arterelor. - principale mecanisme sunt:

1) alterarea metabolismului lipidic *aparitia unei hiperlipemii,datorita nivelului crescut de lipoproteine circulante.(cresc atat cele bogate in colesterol- LDL- cat si cele bogate in TG endogene-VLDL- si exogene- chilomicroni); *datorita nivelului mare de colesterol, apare treptat o incarcare cu colesterol a mb. celulare endoteliale => acestea isi pierd flexibilitatea si pe mb. devenita astfel mai rigida pot aparea mult mai usor leziuni sub actiunea F mecanice a fluxului sagv. *odata cu aparitia acestor microleziuni, se declanseaza o retractie a cel endoteliale cu marirea jonctiunilor interendoteliale => creste permeabilitatea endoteliului areterial;

*leziunile endoteliale sun acc. si de cantitatile crescute de lizolecitine care provin din metabolismul periferic al lipoproteinelor bogate in TG, ce au potential citotoxic; *datorita leziunilor endoteliale se stimuleaza ,la locul acestora aderarea si agragareaplachetara => microtrombusuri; *acest proces trombogenetic este parte a procesului de ateroscle- roza,initiat de excesul de lipide din circulatie. *prin cresterea permeabilitatii endoteliale trec din sange in spatiul subendotelial cantitati mari de mat. lipidic, printrecare si LDL,bogate in colesterol; *macrofagele vasculare din perete, au receptori pt. LDL, le capteaza si se activeaza metabolic => incep sa elaboreze: -citochine

5

-GF (ce stimuleaza hipertrofia tunicii musculare vasculare) -factori chemetactici ce atrag ata trombocite (accentuand procesul trombogenic) cat si monocite (ce se vor transf. in macrofage,amplificand procesul) -specii reactive de oxigen care la randul lor accentueaza leziunile endoteliale;aceste specii reactive oxideaza LDL subendotelial; LDL oxidate sunt mai usor captate de macrofage,ce astfel se vor activa mai usor

fenomene inflamatorii in peretele vascular prin care se autointretin si se agraveaza leziunile vasculare.

acumularea de mat.lipidicin peretele vascular, hipertrofia tunicii musculare si procesul trombogenic determina ingrosarea peretelui vascular: => diminuarea lumenului vascular =>tuburari

de natura ischemica in diferite teritorii =>cresterea rigiditatii vasculare => cresterea rezistentei vasculare periferice => HTA => accentuarea lez endoteliale.

2)glicozilarea proteinelor din peretele vsacular - are loc glicoizilarea in special a colagenului vacular (reactie neenzimatica intre glucoza si gr. amino din str. lantului polipeptidic). - nivelul glicemiei fiind ridicat, glicozilare este accentuata. - colagenul vascular glicozilat isi scade solubilitatea => devine rigid => peretele vasc devine rigid. - procesul de glicozilare se asociaza si cu reactii de oxidare, det. de eliberarea de radicali liberi ai oxigenului

=>combinatia glicozilare-oxidare = glicoxidare. - chiar si LDL subendotelial este supus glicoxidarii => acestea se cor atasa f usor de str. vasc.

(str.colagenului fiind ea inasasi glicoxidata) =>creste rigiditatea vasului si pe acesta cale. - LDL glicoxidate au efect chemotactic ( => indirect intretin procesul inflamator) si stimuleaza

agregabilitatea plachetara (=>stimuleaza procesul trombogenic de la niv lez. ateroscleroase. 3)metabolizarea glucozei, de catre celulele din peretele vaselor pe cai insulinoindependente, in conditiile deficitului de insulina

- patrunderea glucozei in celulele vasc. nu este dependenta de insulina, de aceea ea este f. mult marita. - metabolizarea ei pe calea glicplizei si a ciclului Krebs e3ste insa dependenta de insulina. - in conditiile unui deficit de insulina, cantitatile mari de glucoza ce au patruns in celulele vasc. vor forta

alte cai metabolice insulinoindependentesi anume: a)calea poliol: *produce doi alcooli policiclici: sorbitol

fructozo-1-P *enzimele sunt: aldozoreductaza sorbitoldehidrogenaza *aceasta cele este hiperactiva numai in tesuturile ce prezinta aceste enzime:-celulele din peretii vaselor mari -celulele din teaca Schwan -celulele din cristalin *sorbitolul si fructozo-1-P sunt compusi greu difuzibili

=> se acumuleaza in celulele respective, si fiind in acelasi timp si osmotic activi, determina acumulare hidrica importanta in celulele respective =>hiperhidra- tarea pana la degenerescenta hidrica a acestor celule. *tumefierea hidrica a celulelor vascularecontribuie la ingrosarea peretelui vascular =>diminuarea si mai acc. a lumenului, precum si sporirea rigiditatii vasului. *degenerescenta hidrica este responsabila de o parte a neuropatiei diabetice (afectarea tecii Schwan)si a

cataractei diabetice (afectarea cristalinului) b)calea acidului glucuronic: *cantitati mari de glucoza sunt transformate excesiv in ac. glucuronic, care duce la acumularea excesiva de mucopolizaharide in peretele vasc. care vor spori ingrosarea acestuia, ducand la o si mai accentuata diminuare a lumenului, si o mai sporita rigiditate a peretelui vascular

6

- manifestarile macroangiopatiei diabetice deriva din: • scaderea lumenului vascular • cresterea rezistentei vasculare periferice cu porducerea HTA

- principalele manifestari sunt: • cardiopatia ischemica, pana la ICI si accident inchemic. • AVC, ce poate fi de natura inchemica ± hemoragica • HTA----- acc. prin F mecanica a procesului aterosclerotic ------nefroangioscleroza =>insuf. renala ------AVC ------IC • sindrom de ischemie periferica----se datoreaza afectarii mb. inferioare, pana

la necroza =>gangrena => amputatie

2)Microangiopatia diabetica - desemneaza afectarea vaselor de calibru mic, in special a arteriolelor si capilarelor. - mecanisme:

a) folosirea de catre celulele din peretele vaselor a unei cai de metabolizare a glucozei,insulinoindependenta, si anume, calea ac. glucuronic => acumularea de mucopolizaharide in poeretele vascular => scaderea lumenului vascular si cresterea rigiditatii peretelui vascular; cum peretele vaselor mici este in mod normal mai rigid,accentuarea acestei rigiditati va determina o vulnerabilitate crescuta a acestui teritoriu vascular la aparitia de miocroleziuni => aparitia de microtrombusuri => obstructia completa a lumenului => fenomene de necroza.

b) glicozilarea colagenului din peretele vascular (vezi macroangiopatia) => scaderea solubilitatii colagenului => cresterea rigiditatii peretelui vascular.

c) glicozilarea Hb => creste afinitatea ei pt. oxigen => il cedeaza mai greu la niv. tisular => hipoxie tisulara.

d) stimularea glicolizei anaerobe in tesuturile insulinoindependente => creste productia de ac. lactic =>scade valoarea pH-ului => apare o capilarodilatatie in paralel cu cresterea permeabilitatii capilare => scade viteza de circulatie a sangelui in capilarele respective; cresterea permeabilitatii capilare permite extravoazarea hidrica catre interstitii => creste vascozitatea sangelui =>viteza de circulatie a sangelui in capilare se red. si mai mult =. satza capilara, care acc. fenomenele hipoxice ce pot provoca leziuni endoteliale pe suprafata carora se dezolta microtrombusuri => obturarea lumenului => necroza teritoriului deservit de capilarul respectiv.

- principalele manifestari ale microangiopatiei sunt: • retinopatia diabetica =>orbire • glomeruloscleroza diabetica (afectarea cap. glomerulare) => scaderea

considerabila a filtrarii glomerulare => insuficienta renala • afectarea arteriolei aferente => scaderea perfuziei renala => simularea

SRAA => stimularea retentiei de Na / H2O => agravarea HTA • neuropatia diabetica (afecatrea nervilor prin microangiopatia vassei

nervorum); este atat somatica cat si vegetativa; neuropatia somatica de tip senzitiv (se pierde mai ales sensibilitatea proprioceptiva) neuropatia somatica de tip motor (se manifesta prin scaderea forte musculare si prin abolirea reflexelor osteotendinoase) neuropatia vegetativa: pe plan cardiovascular: tahicardie constanta hipotensiune ortostatica (afectarea baroreceptorilor) pe plan digestiv: staza gastrica si intestinala ce favorizeaza varsaturile pe plan urogenital: scaderea motilitatii vezicale cu evacuare incompleta sataza urinara ce favorizeaza infectiile urinare la barbati det. impotenta sex. la niv. tegumentar: scaderea secretiei sudoripare tegumentele dev uscate

7

fisuri tegumentare ce se pot suprainfecta => gangrena

FIZIOPATOLOGIA REACTIEI SITEMICE POSTAGRESIVE SI A STARILOR DE SOC R.S.P.A. = reactie generala de natura neuroendocrinometabolica, cu caracter de aparare nesprcifica si care se dezvolta in cazul unei agresiuni cu scopul de a reechilibra d.p.d.v. functional organismul, dar si de a creapremisele pt. limitarea, corelarea si elimionarea tuturor efectelor agresiunii. R.P.S.A. are 3 faze de evolutie: 1) faza de dezechilibru imediat 2) faza catabolica 3) faza anabolica (apare doar cand faza catabolica nu a reusit reechilibrarea functionala a organimului, mai ales reechilibrarea hemodinamica; daca in aceste conditii faza anabolica nu apare se instaleaza starea de soc.) 1)Faza de dezechilibru imediat Agentii etiologici ce au capacitate patogena mare,actionand local (traumatisme mari, interventii chirugicale insemnate) sau actioneaza sistemic (hemoragii, septicemii) pot produce leziuni tisulare diferite si de mai mari dimensiuni, dar ei pot modifica si o serie de constante sangvine (homeostatice) => poate apare HTA, hipoxemie, modificari de osmolatitate. In urma leziunilor mari tisulare si a modificarii constantelor, se stimuleaza variati R tisulari si R specializati, ce exista in zone strategice ale sistemului cardiovascilar (volo-R, baro-R, osmo-R, chemo-R).De la cele doua tipuri de R pleaca o cantitate mare de impulsulri pe cale somatica si vagetativa, spre centrii nervosi supeiori. Cea mai mare parte a impulsurilor stimuleaza intens centrii neuroendocrini ai hipotalamusului (releul endocrin).O mica parte a impulsurilor depasesc etajul subcortical, ajungand la nivel cortical, determinanad senzatii: de anxietate, de frica; acestea pot declansa la randul lor, pe cai reflexe alte tulburari neurovegetative => reprezinta factori patogenici importanti pt. intretinerea si agravarea tulburarilor caracteristice R.S.P.A. si a reactiei de soc. Stimularea etajului subcortical pe cai nervoase si umorale: a) centrii hipotalamici sunt stimulati prin modificarea proprietatilor sangalui(temperatura, pO2, pCO2,

osmolaritatea) pt. ca hipotalamusul detine R specializati (termo-R, chemo-R, osmo-R) b) hipotalamusul poate fi stimulat prin existanta in sange a unor cantitati crescute de citochine, mediatori eliberati

din tesuturile lezate, de germeni,endotoxine bacteriene. Stimularea mare a hipotalamusului declansaeza initial o reactie ganerala cu careacter depresogen de tip parasimpatic, cu originea in caentrii parasimpatici din hipotalamusul ant.(primul ce se supraactiveaza, centrii lui fiind cei mai sensibili).Reactia depresogena se manifesta mai ales pe sistemul cardiovascular: *scade frecventa carciaca=> bradicardie =>BAV=> stop cardiac *vasodilatatieperiferica mare a.i. se produce o sataza ralativa in periferie, urmata de scaderea intoarcerii venoase la inima =>scaderea umplerii cardiace => scaderea debitului cardiac. Chiar daca agresiunea nu este insotita de la incepit de pierderi volemice, apare o scadere a vol. efectiv circulant datorita stazei.Tot datorita vasodilatatiei are loc si scaderea rezistentei vasculare periferice ce duce la hipotensiune. Scaderea volumului circulant si hipotensiunea sunt principalii stimului ce excita baro-R si volo-R cardiovaculari si din hipotalamus,declansand impulsuri ce declanseaza a doua faza a R.S.P.A. 2)Faza catabolica Se caracterizeaza printr-o stimulare simpatoadrenergica si printr-o reactie endocrina cu eliberare de hormoni cu efect catabolizant. A)STIMULAREA SIMPATOADRENERGICA:

- are originea in nucleii hipotalamici posteriori - pe cai descendente se activeaza astfel SNS periferic =>

se descarca in circulatiecantitati mari de catecolamine, ce se elibereaza din fb. simpatice postggl. din diferite tesuturi(acestea elibereaza NorA) si din medulosuprareanala (inervata prin nn. splachnici; elibereaza mai ales A, dar si NorA si dopamina).

- consecintale descarcarii de catecolamine-efect benefic pt. redresarea hemodinamica: a) stimulearea frecventei si fortei cardiace prin receptorii β1 => cresterea debitului carediac =

efect compensator imp. ce redreseaza scaderea debitului din faza 1). b) vasoconstrictia periferica de tip selectiv (doar in teritorii ce au o densitate mare de receptori

α1: tesut cutanat, tesut adipos, rinichi, viscere abdominale mai ales TGI) => sangele este redistribuit catre alte teritorii, ce nu au receptori α1, mai ale catre cord si creier, a.i. in conditii postagresive aceste doua organe sa fie protejate de tendinta de scadere a volumului efectiv

circulant.Acest fenomen se numeste centralizarea circulatiei. Tot vasoconstrictia corecteaza tendinta de scadere a TA din faza 1). Deasemenea vasoconstrictia afecteaza si teritoriul venos tegimentar, hepatic, splenic (rezervoarele sangvine) =>eliberarea unei cantitati mari de sange ce participa la redresarea volumului efectiv circulant.

c) stimularea sitemului RAA, prin cresterea secreatiei de renina prin doua mecanisme: 1) aparatul jusraglomerular detine Rβ-adrenergici ce sunt stimulati. 2) vasoconstrictia vaselor renale duce la scaderea perfuziei arteriolei eferente =>

simularea baro si chemo-R (mecanism indirect) activarea sitemului RAA duce la aparitia hiperaldosteronis- mului , ce stimuleaza la niv TCD reabsortia de Na si H2O

=> scad eliminarile hidrice renale, mecanism important pt. redresarea volemica.

d) stimulare adrenergica are efecte metabolice catabilice;aceste efecte catabolice cresc disponibilul de subst. energetice foarte necesare pt. cresterea productiei de energie necesara pt. functionarea optima a mijloacelor de aparare.

1) pe metab. glucidic, catecolaminele stimuleaza glicoliza hepatica si musculara, prin activarea fosforilazelor.La nivelul ficatului, glicoza ce rezulta din glicogenoliza este eliberata in circulatie pt. ca ficatul are glucozo-6-fosfataza ce elibereaza glucozo-6-fosfatul sub forma de glucoza in circulatie => creste glicemia => hipeglicemie postagresiva;Miocardul, creierul, pot produce mai mukta energie pri arderea glucozei;Din glicogenoliza musculara rezulta glucoza care nu poate trece in circulatie(nu exista glucozoi-6-fosfataza) => se activeaza glicoliza => creste productia de ac. lactic =>muschiul elibereaza in circulatie ac. lactic, care cat timp nivelul sau nu este prea mare poate fi consumat, mai ales de catre cord pt. producerea de energie si de ficat pt. gluconeogeneza din care rezulta din nuo glucoza pe care ficatul o elibereaza in circulatie.

2) pe metabolismul lipidic, mai ales adrenalina, creste lipoliza la niv. tes. adipos, activand lipaza => se elibereaza AG ce pot fi utilizati de cord ca substrat energetic.

3) pe metabolismul proteic, catecolaminele cresc catabolismul proteinelor => se elibereaza in circulatie cantitati corespunzatoare de a.a.,care sunt utilizati la nivel hepatic pt. gluconeogeneza => glucoza ce este eliberata in circulatie.

e) reactia de trezire = activarea difuza a scoartei prin SRAA; aceasta se autointretine prin circuite corticoretioculocorticohipotalamice, mentinandu-se starea de alerta corticala necesara pt. coordonarea reactiei neuroendocrine postagresive.

B) REACTIA ENDOCRINA A FAZEI CATABOLICE: - consta in eloberarea unor cantitati mari de hormoini cu efecte catabolice ce intervin in cresterea rezistantei

organismului la agresiune. 1) ACTH si hormonii glucocorticoizi, datorita urmatorului mecanism:hipotalamusul posterior stimulat are si

nuclei endocrini ce secreta CRF ce ajunge pe calea sistemului port hipotalamohipofizar in hipofiza anterioara unde stimuleaza sinteza de ACTH, ce se elibereaza in circulatie si stimuleaza CRS si linia glucoccorticoida mai ales. ACTH are R pe suprafata celulelor secretoare din CRS.Fixarea lui pe R duce la activarea sistemului adenilatciclaza-AMPc. Sub influenta AMPc, creste incorporarea de colesterol in mitocondriile acestor celule si conversia lui in pregnenolona, care este precursorul a trei linii hormonale:glucocorticoida, mineraloida si a hormonilor sexuali. ACTH stimuleaza linia glucocorticoida, mai ales a cortizolului => creste cortizolamia care prin feed-back negativ scade secreatia de ACTH (acest lucru este valabil in conditii fiziolaogice);postagresiv nu scade secretia de ACTH ci ramane la valori crescute; ACTH continua sa se secreete pt. ca stimularea hipotalamica duce in contnuare la eliberare de CRF.

Glucocorticoizii (cortizolul) au ca efecte metabolice: a) metab. glucidic : la niv. hepatic stimularea gluconeogeneza; contracareaza afectele insulinei la

nivelul tesuturilor insulinodependente => scade inrearea glucozei incelule => hiperglicemie postagresiva.

b) metab. lipidic: stimuleaza lipaza => creste eliberarea in circulatie a AG. c) metab. proteic:creste catabolismul proteic => creste eliberarea de a.a. folositi in

gluconeogeneza hepatica. Glucocorticoizii potenteaza efectele cardiovasculare ale catecolaminelor, potenteaza efectul antiinflamator la niv. tes lezate, scade extinderea leziunilor inflamatorii (ex. stabilizeaza mb. lizozomale, scade eliberarea enzimelor proteolitice,

stabilizeaza granulele mastocitare, scade eliberarea de histamina), creste productia de trombocite la niv. maduvei hematologice si de granulocite, fenomen imp. in agresiunile septice si hemoragice. Glucocorticoizii sunt alaturi de catecolamine, principalii hormoni de stress.

2) aldosteronul si ADH Aldosteronul actioneaza la niv cel TCD, fixandu-se pe R specifici intracitoplasmatici. complexul H-R migrand in nucleu unde stimuleaza anumiti factori de transcriptie ce stimuleaza formarea de ARNm necesar pt. sint. unei proteinaze care intervine in cresterea reabsobtiei Na pt. ca la niv. polului tubular al celulei creste permeabilitatea mb. pt. Na, iar la nivelul polului sangvin stimuleaza o pompa mb. ce transfera Na din celula tubulara in capilarul peritubular => creste reab. Na => creste reabsortia H2O => redresare volemica. Hiperaldosteronismul crteste secretia tubulara la schimb cu H si K; => cresterea eliminarii de H limiteaza tendinta de acidoza metobolica det. de hipoperfuzia tisulara (datorato scaderii volumului de sange circulant si vasoconstrictiei) => cresterea secretiei de K limiteaza tendinta de hipopotasemie ce apare prin eliberarea crescuta a K din celulele alterate de la niv. suprafetei lezate. ADH: sinteza sa se realizeaza in nucleii supraoptic si paraventricular din hipotalamusul posterior; el este transportat pe cale axonala in hipofiza posterioara de unde e eliberat in circulatie sub actiunea unor factori: scaderea volumului circulant (mai ales), medicamente adm. pt. combaterea durerii sau a fricii (morfinasau barbiturice), durerea importanta, ce det. in mod reflex prin stimului asc. de la niv. zonei lezate si desc de la scoarta. La nivel renal ADH se fixeaza pe R specifici ce exista pe mb. polului capilar al cel tubulare distale si al cel. tubilor colectori =. activarea sistemului adenilatciclaza-AMPc si a unei proteinkinaze ce creste permeabilitatea mb. tubulare pt. H2O.=> apa este atresa catre intestitiul renal unde exista o toniucitate mai mare ca in tub => din interstiitu trece in capilarul peritubular => redresare volemica. In cantitate mare , ADH are si efecte vasoconstrictoare => vasoconstrictie periferica.

3) hormonii tiroidieni (T3 si T4) se descarca in cantitati mari si au efecte metabolice catabolice: a) metab. glucidic: cresc glicogenoliza b) metab. proteic: cresc catabolismul rpoteinelor => a.a. folositi la gluconeogeneza c) metab. lipidic: cresc lipoliza la niv. tes. adipos => creste eliberarea de TG ==>crteste disponibilul de subst energetice.

Scretia hormonilor tiroidiei este crescuta prin urmatorul mecanism: nucleii hipotalamici stimulati elibereaza TRF care ajunge pe calea sist. port hipotalamohipofizar in hipofiza anterioara si stimuleaza secretia de TSH care descarcat in circulatia sangvina, ajunge la niv gl. tiroide unde creste sinteza si sacretia de hormoni tiroidieni.

4) hormonii pancreatici Glucagonul se elibereaza in cantitati crescute datorita descarcarii crescute de catecolamine (tesutul α-pancreatic are receptori α-adrenergici. Glucagonul are efecte catabolice:

a) metab. glucidic: creste glicogenoliza si gluconeogeneza b) metab. lipidic: creste lipoliza c) metab. proteic: creste catabolismul => creste eliberarea a.a.

Glucagonul in conc. mari stimuleaza contractilitatea miocardica (prin receptori specifici miocardici) => creste debitul cardiac Insulina se descarca in cantitati crescute datorita hiperglicemiei. Pt. ca predomina hormonii antagonisti insulinei (catocolamine, glucocorticoizi, glucagon, tiroidieni), se creaza un deficit relativ de insulina.Tesuturile insulinodependente au rezistenta crescuta la insulina => creste glicemia. Faza catabolica, prin modificarile hemodinamice si metabolice incearca sa reechiulibrarea hemodinamica si energetica, creand conditii pt. limitarea efectelor lezionale ale agresiunii. Evolutia fazei catabolice:

- daca intensitatea agresiunii nu este f. mare si daca reactivitatea organismului este buna, pe masura redresarii hemodinamice, dispar stimulii ce excitau hipotalamusul a.i. progresiv, prin scaderea intensitatii stimulilor, faza catabolica dispare, lasa loc unei predominante a hipotalamusului anterior. Apare o faza finala a R.S.P.A.cu originea in hipotalamusul anterior si care este carecterizata printr-o usoara predominanta parasimpatica si descarcare de hormoni cu efect anabolic.

- predominanta parasimpatica explica usoara bradicardie si hipotensiune; tot ea duce la cresterea secretiei de insulina ( cel β- pancreatice au receptori parasimpatici);acum hiperinsulinemia nu mai

este contracarata de hormonii antagonisti ai insulinei ce au revenit la valorile normale => efectele anabolice ale insulinei : se refac stocurile energetice consumate, creste glicogenogeneza, lipogeneza, sinteza de proteine necesare pt. reperatia tesuturilor lezate. - se elibereaza si alti hormoni anabolizanti:

STH--- din hipotalamusul anterior se elibereaza un factor ce stimuleaza la nivelul hipofizei ant. secretia de STH; el stimuleaza sintazele proteice. Factorul stimulator pt. hormonii gonadotropi din hipofiza anterioara, eliberat din hipotalamusul anterior;el creste secretia de hormoni sexuali care au efecte anabolizante: stimuleaza sintaza proteica.

- daca agresiunea a foat f. mare sau reactivitatea organismului este redusa (anterior a avuto boala cronica ce a scazut apararea: IH, IR, IC, avitaminoze, deficite imunitare, DZ, varsta inintata), faza catabolica nu reuseste sa reechilibreze d.p.d.v. functional organismul, mai ales hemodinamic, faza anabolica nu se dezvolta; inb locul ei se instaleaza starea de soc.

SOCUL Socul este clinico-fiziopatologic, caracterizat prin scaderea perfuziei tisulare sub o limita minima compatibila cu o activitate metabolica satisfacatoare. Scaderea perfuziei duce la grava tulburari metabolice ce agraveaza tulburarile hemodinamice. CLASIFICAREA TIPURILOR DE SOC: 1) SOCUL HIPOVOLEMIC:

reperzinta scaderea perfuziei tisulare sub limita minima datorita scaderii debitului cardiac, in urma unei hipovolemiimarcete ce produce scaderea umplerii cardiace

2) SOCUL CARDIOGEN reprezinta scaderea perfuziei tisulare datorita afectarii grave a functiei de pompa a inimii (ex.scaderea suprafetei contractile in urma unui IM intens)

3) SOCUL TOXIC reperzinta dezechilibrul intre aportul de O2 la niv tisular si necesarul acestuia in conditiile unei perfuzii optime dar a unui necesar de O2 crescut prin mec. histotoxic.

1

FIZIOPATOLOGIA SOCULUI HIPOVOLEMIC Starea de soc se caracterizeaza pri scaderea perfuziei tisulare sub o limita sub care activitatea metabolica tisulara nu mai este nici macar satisfacatoare. In socul hipovolemic (ShV), scaderea perfuziei tisulare se datoreaza reducerii severe a debitului cardiac data fiind umplerea ventriculara extrem de mica in conditiile unei hV importante. ETIOLOGIA SOCULUI HIPOVOLEMIC: Scaderile severe de volum pot fi absolute sau relative. I)HIPOVOLEMIILE ABSOLUTE Se produc prin pierderi extrevasculare de sanmge sau plasma sau numai de lichide electrolitice. Scade nu numai volumul efectiv circulant, ci si volemia totala. Pot fi produse mai frecvent de urmatoarele conditii patologice:

A) hemoragii grave ce pot fi produse prin: a) sectionari accidentale / traumatice ale vaselor de calibru mare (artere/vene) b) erodari patologice ale unor vase =>hemoragii digestive (melene/hematemeze) =>hemoragii pulmonare (hemoptizii) c) ruptura unor anevrisme d) diferita complicatii obstetricale =>sarcina extrauterina rupta =>avort incomplet =>rupturi uterine =>decolari ale placentei e) deficite severe ale hemostazei

Pt. instalarea starii de ShV, pierderea de masa sangvina este = 30% din masa totala. Importanta nu este numai masa de sange ci si viteza cu care acesta se pierde; dace vitaza este foarte mare, mecanismele compensatorii nu pot intervenii eficient,multe dintre ele necesitand timp pt a interveni; astfel, pierderi rapide de sange duc la instalarea starii de ShV la valori <30% din masa totala.

B) plasmoragiile severe ce pot fi cauzate prin: a) arsurile intinse si profunde--- la nivelul suprafetelor arse creste f. mult permeabilitatea peretelui vasc. atat prin leziunile severe produse de factorul termic, dar si prin o serie de mediatori vasoactivi eliberati din tesuturile arse (lezate) => extravoaza- rea plasmei = plasmexodie

“zemuirea “ zonelor arse. b) pancreatitele necrotice ( forme f. severe de inflamatie a tasutului pancratic, cu distrugerea totala a acestui tesut)

se elibereaza o cantitate crescuta de subst. proteolitice cat si o canti

tate crescuta de mediatori vasoacti vi, a caror prezenta duc la creste- rea permeabilitatii, nu numai la ni velul lojei pancreatice, ci si in tes. invecinate => plamexodie =>hipovolemie severa.

c) peritonitele grave (inflamatii severe lae peritoneului, cel mai frecvent provocate de peforarea unui segment al TD)

inflam. este initial de nat. chimica /iritativa, ulterior capatand si o cau cauza septica prin suprainfectie => pe suprafete peritoneale mari se eli bereaza cantitati importante de fac tori vasoactivi => creste permeabi litatea vasculara.

d) sindromul de strivire (Bywaters) => apare la persoanele prinse sub daramaturi, la care compresia puternica a maselor musculare det. ischemia zonei respective

2

=>leziuni de nat hipoxica ce afecteaza si peretii vasculari; odata cu inlaturarea fortei com- presive, prin leziunile resp. plas- extravoazeaza f. mult ( ca printr- o sita) => hipovolemie severa.

C) pierderea masiva de lichide elecrolitice prin: a) varsaturi/sindroame diareice grave si prelungite b) poliuriile f mari, in contaxtul in care mecanismul setei nu mai functioneaza (ex. coma diabetica

cetoacidotica), sau in cazul diabetului insipid. c) ocluziile intestinale complete, inalte, de diferite etiologii => acumulare progresiva de apa si electroliti ce

sunt sustrase abs. intestinale + sataza din amonte de baraj => varsaturi => accentuarea pierderilor hidrice; pe masura ce peretele digestiv se dilatadatorita stazei, tensiunea intraparietala creste => factor compresiv pe vasele peretelui intestinal = ischemie + alterari celulare hipoxice cepot conduce la elibararea de mediatori vasoactivi => creste permeabilitatea => extravoazare hidrica, chiar plasmexodie ce inflouenteaza zona respectiva.

HIPOVOLEMIILE RELATIVE

Sunt produse prin sechestrari sangvine mari in diferita teritorii vasculare. Nu sunt pierderi propriu-zise extravasculare. Scade volumul efectiv circulant, dar volemia totala ramane la valori normale. Pot apare in urmatoarele conditii:

A) in cazul unor sectionari ale maduvei spinale (socul spinal) =>vasele sangvine dependente de inervatia originara in segm. medular subiacet sectiunii isi pierd total tonusul,aparand o vasodilatatie extrema + staza sangvina in acest teritoriu.

B) in cazul unei intoxicatii acute cu medicamente depresoare nervoase (barbiturice, fenotiazinice, diazapine) =>apare astfel o reducere drastica a tonusului vacular, urmata de vasodilatatie + staza sangvina.

C) folosirea abuziva de ganglioplegice in doze f. mari D) in cazul socului anafilactic =>se elibereaza in aceste conditii o cantitate crescuta de histamina ca urmare a conflictului imunologic; hitamina creste permeabili tatea vasculara => apare extravoazarea sangvina. =>in cazul socului anafilactic avem o combinatie de hipovolemie relativa cu hipovolemie absoluta.

TULBURARILE HEMODINAMICE DIN SOCUL HIPOVOLEMIC In ShV se descriu 2 categorii de tulburari:I) tulburari circulatorii II) tulburari cardiace I)TULBURARILE CIRCULATORII DIN SOCUL HIPOVOLEMIC Includ urmatoarele fenomene:

A) Reducerea patului vascular----se realizeaza prin 2 mecanisme: 1) vasoconstirctia (determinata in special de puternica stimula re simpato-arenergica)

- este in mare parte selectiva (zonele cu densitate marea receptorilor α1 adrenergici: tes. muscular

scheletic, tesutul adipos, rinichi, TGI, viscere abd.) - reprezinta un mecanism compensator, deoarece sangele din teritoriul

vasoconstrictionat este redristibuit catre teritorii fara vasoconstrictie (cord si creier).

- consecinte : - in primele stadii ale soculuui inima si

creierul primesc o cantitate corespunza- toare de sange

sunt protejate de ischemie. - redresarea TA prin marirea rezistantei

vasculare periferice

3

- afecteaza si teritorii venoase; venoconstrictia unor teritorii ce reprezinta rezervoare de sange are ca efect mobilizarea unor cantitati suplimentare de sange ce incearca sa refaca volumul circulant.

2) deschiderea unor sunturi arterio-venulare la nivelul microcirculatiei unor tesuturi (mecanism mai put. si mai eficient decat vasoconstrictia).

- in conditii fiziologice, sunturile sunt inchise. - la nivelul capatului terminal al arteroilei, inainte de reteaua capilara, exista o

concentrare de fb. musculare netede, ce realizeaza d.p.d.v. functional un adevarat sfincter = sfincter precapilar

- la nivelul capatului proximal al venulei, dupa reteaua capilara, exiata deasemenea o concentrare de fb. musculare natede ce real si la acest niv. un sfincter functional = sfincterul postcapilar.

- cale doua sfinctere au o densitate similara de receptori α- adrenargici => stimularea simpatoadrenergica f. intensa produce constrictia celor doua sfinnctere => fluxul sangvin intra in cantiate mica in reteaua capilara => creste presiunea precapilara ce forteaza deschiderea anastomozelor artorio-venulare => sangele ocoleste reteaua capilara .

- prin excluderea unui nr. crescut de retele capilare, dimensiunile patului vascular se reduc f. mult.

Principalul avantaj al reducerii patului vascular este acela de a restabili raportul capacitate vasculara / volum circulant => impiedicarea temporara a prabusirii TA.

B) incercarea organismului de refacere , cel putin partiala, a volumului circulant.(vezi reactia sistemica postagresiva) a) hiperaldosteronismul secundar

- este det. de activarea sistemului SRAA. - cresterea secretiei de renina se datoreaza in principal actiunii directe a stimularii

adrenergice pe aparatul justaglomerular,cat si actiunii indirecte a vasoconstrictiei renale ce produce scaderea perfuziei sanguine in arteriolele aferente

- creste astfel reabsortia de Na la niv. TCD => efect osmotic => antrenarea apei. b) ADH

- in conditii postagrsogene creste sinteza si secretia lui. - actioneaza la nivelul TD + TC, determinanad cresterea reabsortia de apa - in concentratii crescute, ADH (ca si alti hormoni ce pot exercita efectele tisulare

ale catocolaminelor), are o contributie la vasoconstrictia din starea de soc. c) mobilizarea unor cantitati de sange din depozitele venoase (determinata de stimularea simpato-

arenergica). d) intravoazarea de apa interstitiala

- se datoreaza in principal reducerii drastice a presiunii hidrostatice din capilare, consecutiv hipovolemiei.

- echilibrul presiune hidrostatica/presiune coloidosmotica este net in favoarea presiunii coloidosmotice => atragarea apei interstitiale in vas.

Daca nu se inlatura factorul etiologic al ShV, nu se reuseste redresarea volemica. Prin persistenta sa, hipoperfuzia tisulara se agraveaza.Astfel hipoxia tisulara devine din ce in ce mai intensa, provocand fenomene ce duc la un alt gen de tulburari,cum ar fi : C) cresterea dimensiunii patului vascular

=> are la baza o arteriolodilatatie extrema, cu intrarea masiva de sange in retelele de capilare, unde se produce secheatra rea acestei mase sangvine. => este produsa prin actiunea mai multor factori:

a) acidoza: -scade tonusul muscular prin scaderea sintezei de proteine contractile; -este urmarea hipoxiei tisulare importante; b) histamina: -se elibereaza din mastocitale perivasc. alterate hipoxic;

c) kininele: -provin din precursori (kininogen) care se gasesc atat in circulatie cat si la nivel tis. -in conditiile alterari celulare hipoxice, se elibereaza continutullizozomal al celule- lor afectate, continut care pe langa enz.

proteolitice, dispune si de o proenzima = prekalikreina; -sub actiunea mediului acid, prekalikreina

4

se transf. in kalikreina activa care transfor ma kininogenul in kinine; -transformarea aceasta poate fi facuta si nespecific de catre proteinenzimele respective eliberate din lizozomii alterati; -deasemenea poate fi facuta si de catre factorul XII al coagularii; -kininele au proprietati vasodilatatoare si de crestere a permeabilitatii vasculare;

e) PG: - se sintetizeaza si elibereaza in cantitati mari de la nivelul zonei hipoxice, in special cele din seria A si E cu propri- etati vasodilat si de crestere a permeabilitatii vasculare; -sinteza lor porneste de la ac. arahidonic, prin PL-A2 ce in conditii de hipoxie tisulara este activata mai ales de cresterea conc. de Ca intracel. (datorita scaderii ATP pompa mb. de Ca nu mai functioneaza); f) feritina: -se gaseste in calulele sistemului reticulohistiocitar

-ischemia lor duce la elibararea de feritina in circulatie si producerea de vasodilatatie prin blocarea actiunii Ca in procesul contractil

g) endorfinele:-neurotransmitatori f. importanti in combaterea stimulilor durerosi; -se elibereaza in conditii postagresogene din zona hipotalamohipofizara; -multe sectoare vasculare cu receptori pt β-endorfine raspind prin vasodilatatie la actiunea acestora; h) endotoxinele bacteriene: -au contributie in vasodilatatie -datorite leziunilor mucoasei, pot trece din lumenul TD in circulatie, in cantit. suficient de mari; -datorita hipoxiei crescute ce afecteaza si ficatul, endotoxinele nu mai sunt neutralizate si trec mai departe, ajungand la niv. tisular unde, pe langa leziunile respective, blocheaza activitatea enzimelor ciclului Krebs si stimuleaza activitatea enzimelor glicolizei anaerobe => se accentueaza dezechilibrul anaerobioza/ aerobioza

=> creste productia de ac. lactic acidoza.

Toti acesti factori produc dilatarea sfincterului precapilar la un momentdat, in timp ce sfincterul postcapilar (mult mai rezistent la actiunea acestor factori) ramane inca partial contractat =. in reteaua capilara intra o cantitate de sange (pat vascular marit), dar ramane sachestrat aici prin persistenta inchiderii sfincterului postcapilar. Aceasta sechestrare duce la scaderea intoarcerii venoase => activitatea cardiaca incepe sa sufere. Deoarece multe din susbstantele descreise au actiune hiperpermeabilizatoare apare extravoazare hidrica la niv. capilar, catre interstitii =>scade intoarcerea venoasa si mai mult, prin scaderea volemica. Extravoazarea sangelui det. cresterea vascozitatii sale => fenomenul de “SLUGGED BLOOD” => scade viteza de circulatie => scade intoarcerea venoasa + favorizarea accentuarii hipoxiei =>apar pe arii extinse leziuniendoteliale hipoxice. Leziunile endoteliale + cresterea vascozitatii sangelui, favorizeaza fenomenele de aderare / agregare sangvina + coagulare =>scaderea accentuata a intoarcerii venoase => scaderea accentuata a DC . CID in soc este un factor de ireversibilitate. Secundar lui CID se activeaza si fibrinoliza / hiperfibrinoliza secundara, ce are la baza eliberarea masiva, din endoteliul lezat, a unor activatori tisulari de plasminogen => hiperplasminemie => aparitia unui grav sindrom hemoragic. Datorita lezarii factorilor de coagulare I, V, VII, apare agravarea coagulopatiei de consum. Liza rapida a cheagurilor, inainte de vindecarea leziunilor vasculare, duce la agravarea sindromului hemoragic.Fibrinolizopeptizi care inhiba trombina, deprima si mai mult coagularea. TULBURARILE CARDIACE DIN SOCUL HIPOVOLEMIC

5

In satadiile initiale, inima nu sufera fenomenul de centralizare a circulatiei. Prin stimulare simpatoadrenargica, activitatea cardiaca este chia crescuta => creste DC = factor compensator important in realizarea volumului efectiv circulant. Inima isi poate creste productia de energie, dat fiind disponibilul crescut de glucoza, ac. grasi (faza catabolica a reactiei postagresive). Pe masura ce apare sechestrarea sangvina in microcirculatie si intoarcerea venoasa se reduce, umplerea ventricului stang scade => scade DC .Din acest moment apare si hipoperfuzia cerebrala si coronariana.Miocardul incepesa prezintatulburati hipoxemice / ischemice => scade cantitatea de ATP => scade contractilitatea miocardica. Cand acidoza devina severa si ea are o contributie importanta la scaderea contractilitatii. In stadiile avansate de soc, se secreta un anumit factor agravant, din tesutul pancreatic ischemic = polipeptide de genul MDF care are proprietatea de a scadea contractilitatea miocardica. In stadiile severe apare o hiperK-emie, determinata atat de iesirea K din celulele alterate in conditii de acidoza (dizlocuirea proteinatului de K), cat si nerecuperarii K in sectorul celular deoarece pompa de NA / K dependenta de ATP, nu mai functioneaza datorita deficitului de ATP si inhibarii ei de catre aciditate.HiperK-emia det. perturbari grave de ritm cardiac => scaderea DC . In final se ajunge la insuficienta cotractila energodinamica in principal prin defect de energogeneza ce este unul din factorii majori ai ireversibilitatii socului. In ShV, spre deosebire de socul cardiogen, suferinta cardiaca este secundara tulburarilor hemodinamice. SOCUL CARDIOGEN Reprezinta scaderea perfuziei tisulare sub limita minima datorita scaderii DC dar nu secundar unei hipovolemii severe, ci in mod primar, prin afectarea functiei de pompa a inimii. Fenomenele hemodinamice sunt asemanatoare cu cele din ShV: =>reducerea volumului circulant, deteremina stimulare intensa simpatoadrenergica, cu reducerea dimensiunii patului circulator => hipoxie severa => cresterea dimensiunii patului vascular => sechestrarea sangvina => soc hipovolemic. Principalii factori etiologici sunt:

1) IMA extins - zona necrozata nu mai este contractila - daca depaseste 40% din suprafata contractila a VS , functia sa de pompa este

drastic afectata => soc cardiogen

2) Tulburari grave de ritm cu frecventa f. inalta si prelungite in timp - datorita frecventei cardiace mul prea mari, scade diastola => scade umplerea

ventriculara = hipodiastolie, care in forme grave poate merge pana la scaderea debitului sistemic

=> soc cardiogen. 3) Tamponada cardiaca (= acumulare masiva lichidiana in cavitatea pericardica, de natura hemoragica sau nehemoragica)

- produce compresia extrinseca a miocardului deoarece pericardul este putin distensibil => se reduce capacitatea de umplere ventriculara => scade debitul cardiac

=> soc cardiogen. 4) Emboliile pulmonare masive (in special pe trunchiul comul al arterei pulmonare, sau pe una din cele 2 artere pulmonare, dreapta sau stanga)

- pot fi de natura trombotica / grasoasa / gazoasa / sau cu celule tumorale. - in spatele barajului embolic, circulatia pulmonara devine f. redusa => intoarcerea sangelui la cord prin venele pulmonare scade => scade umplerea VS

=> scade DC => soc cardiogen.

SOCUL TOXICOSEPTIC Este o complicatie grava a unor diferite infectii severe. In socul toxicoseptic (Sts), in primele stadii, perfuzia tisulara este normala cantitativ, dar este total insuficienta in raport cu nacesitatile de oxigen, mult prea mari, ale tesuturilor.Aceste necesitati se datoreaza actiunii histotoxice a diferitelor toxine asupra activitatii tisulare respective. In principal prin deprimarea activitatii metabolice oxidative si stimularea glicolizei anaerobe, aceste endotoxine concura la instalarea unei acidoze severe, inca de la inceput. Prin acumularea de ac. lactic si aparitia starii de acidoza,

6

scade tonusul vascular pana la staza in micrcirculatie => agravarea hipoxiei => eliberarea de mediatori vasoactivi (vezi celelalte socuri). Principalii factori etiologici sunt:

1) peritonitele (in special cele prin rupturi de segmente digestive si organe genitale). 2) infectiile gangrenoase cu bacili anaerobi 3) arsurile intinse complicate cu suprainfectii 4) formele supraacute ale unor boli infectioase (toxiinfectii alimentare, stafilococii, streptococii, difterie). 5) diferite manevre de explorare paraclinica / interventii chirurgicale efectuate in conditii de relativa asepsie,

mai ales cele practicata pe tractul urinar inferior. 6) administrarea unor perfuzii cu diferite solutii necontrolate si contaminate bacterian 7) transfuzii cu sange necontrolat si contaminat.

TULBURARILE METABOLICE IN SOC In socul circulattor (ex. socul hipovolemic, socul cardiogen) initial apar tulburari hemodinamice,iar secundar hipofunctiei apar si tulburarile metabolice. In socul toxicoseptic, datorita patrunderii masive de germeni si endotoxine,la nivel tisular apar intai tulburari metabolice si secundar tulburari hemodinamice. Indiferent de tipulsocului, in faze avansate tulburearile metabolice si hemodinamice se intrepatrund. Tulburarile metabolice din socul hipovolemic A) Tulburarile metabolismului glucidic:

- din primele momente ale instalarii socului hipovolemic se inregistreza o hiperglicemie postagresiva, foarte importanta pt. ca prin cresterea disponibilului de glucoza catre tesuturi (mai ales pt. inima si creier) se amplifica productia de energie necesara postagresiv pt. functionarea la capacitate maxima a diferitelor organe.

- mecanismul hiperglicemiei postagresive: 1) Glicogenoliza hepatica este stimulata de concentratiile crescute ale hormonilor: adrenalina,

glucagon, AT II,hormonii tiroidieni, ADH; hormonii se fixeaza pe R specifici hepatocitari activand sistemul adenilatciclaza-AMPc => AMPc stimuleaza o fosfokinaza ce activeaza fosforilazele => desfacerea glicogenului (glicogenoliza) => G-1-Pcare este transformat de fosfoglucomutaza in G-6-P care cu ajutorul G-6-fosfatazei este eliberata din celula hepatica in circulatie => hiperglicemie Si muschiul are glicogen pe care in degradeaza prin glicogenoliza, dar neavand G-6-P nu poate elibera in circulatie glucoza astfel obtinuta; in schimb creste cantitatea de G-6-P in celula musculara => se activeaza glicoliza => creste cantitatea de ac lactic care se va elibera in circulatie, dar nu va aparea acidoza deoarace ac. lactic este utilizat de ficat pt gluconeogeneza => glucoza pe care ficatul o elibereaza in circulatie => hiperglicemie

2) Stimularea gluconeogenezei hepatice; gluconeogeneza se desfasoara prin reactii inverse caii glicolitice ce duc la obtinerea de G-6-P din care glucoza va fi eliberata cu ajutorul G-6-fosfatazei. Gluconeogeneza este stimulata postagresiv de anumiti hormoni: glucocorticoizi, glucagon; acesti hormoni cresc inductia sint. enz. implicate in gluconeogeneza. Multe cai ale glicolizei nu sunt reversibile; sunt deci necesare cai metabolice ce sunteaza aceste etape sau sunt necesare ale enzime. G-6-P F-6-P dihidroxiacetonfosfat F-1,6diP

gliceraldehidtrifosfat fosfoenolpiruvat piruvat acetil-CoA a)gluconeogeneza din ac. lactic

- ac lactic provine mai ales din amplificarea glicolizei musculare - individul in soc nu este hipoxemiat => ac. lactic este transformat in ac. piruvic sub influenta LDH; ac.lactic ac.piruvic ac.oxaloacetic fosfoenolpiruvat F-1,6,diP

F-6-P G-6-P Cele 4 enzime cheie ale gluconeogenezeisunt: - piruvatcarboxilaza - fosfoenolpiruvatcarboxilaza - fructozo1,6difosfataza - izomeraza Ele sunt activate de hormonii glucocorticoizi si de glucagon.

b) gluconeogeneza din glicerol - glicerolul provine din stimularea lipolizei la nivelul tes adipos de catre hormoni cu efect catabolic. - hidroliza TG => AG + glicerol ce sunt descarcati in sange de unde glicerolul este preluat de catre ficat sub

actiunea unei glicerokinaze care in transf. in glicerol-P TG AG + gligerol glicerol-P dihidroxiaceton-P F-1,6diP F-6-P G-6-P

c) gluconeogeneza din aminoacizi - disponibilul crescut postagresiv se datoreaza stimul;arii catabolismului proteic de catre hormonii

catabolizanti - a.a. rezultati sunt dezaminati => o parte sunt transf. in ac. piruvic ce va urma calea gluconeogenezezei

=> o parte sunt transf. in constit. ai ciclului Krebs: ac.oxaloacetic, ac.fumaric, ac. succinic; acestia vor parcurge ciclul krebs: ac. oxaloacetic

gluconeogeneza 3) Reducerea intrarii glucozei in tesuturile insulinodependente;

- in fazele avansate ale socului, glicemia scade progresiv => hipoglicemie grava = factor de ireversibilitate a socului (creierul nu poate folosi decat glucoza)

- aceasta hipoglicemie se datoreaza: * epuizarii rezervelor de glicogen *inhibarii totale a gluconeogenezei

cand ficatul sufera o hipoxie mar- cata (enzimele gluconeogenezei necesita ATP; in cond. hipoxice

ciclul krebs nu mai functioneaza bine=>scade productia de ATP) B)Tulburarile metabolismului lipidic

- din faza catabolica a R.S.P.A se activeaza lipoliza datorita unor hormoni: adenalina, glucocorticoizi, glucagon, hormoni tiroidieni;

- acesti hormoni actioneaza prin stimularea sistemului adenilatciclaza-AMPc de la nivelk adipocitar; - AMPc stimuleaza o proteinkinaza care activeaza o lipaza sub actiumea careia are loc hidroliza TG => AG +

glicerol - glicerolul va servi gluconeogenezei - AG = sursa energetica importanta, sunt preluati de tesuturi ce sufera putin datorita vasocontrictiei (miocard,

ficat), sunt degradati oxidativ pana la CO2 si H2O - degradarea oxidativa a AG = β-oxidare, proces din care rezulta energie.

- β-oxidarea AG: • are loc in mitocondrii, dupa ce AG sunt preluati de acilcarnitiltransferaza • apoi areloc scindarea succesiva a lantului de AG, cu eliberarea de fragm. de 2 atomi de C sub forma

de acetil-CoA; concomitant cu caest proces are loc si un proces de dehidrogenare a acestor fragmente, hidrogenul rezultat fiind preluat de NAD => NADH

• acetil-CoA rezultat intra in ciclul Krebs (alc. din reactii de dehidrogenere; hidrogenul rezultat fiind preluat de NAD=>NADH

• atomii de hidrogen de pe NADH-ul rezultat din ciclul Krebs si din etapa initiala sun apoi luati de citocromi si transferati succesiv pana la capul lantului respirator, cand vor fi cedati O2 formand H2O; acest transfer degaja o cantitate mare de energie ce este inmagazinata in ATP.

- cand ficatul nu este hipoxiat, ciclul Krebs functioneaza, preia hidrogenul de pe NADH => noi molecule de NAD pt β-oxidare si ciclul Krebs

- in stadii avansate ale socului, hipoxia este marcata => datorita lipsei de O2 ni mai functioneaza lantul respirator => hidrogenul nu mai este pre,uat de pe NADH =>deficit de NAD => β-oxidarea este blocata => dispare o sursa importanata de energie = matabolizarea oxidativa a AG => AG sositi la ficat sunt orientati catre sinteza de TG

- daca gradul dehipoxie este marcat TG nu mai sunt intagrate in lipoproteine => incarcare grasa a hepatocitelor => insuficienta hepatocelulara

- pana la hipoxie severa, β-oxidarea este favorabila si pt. stimularea gluconeogenezei: creste disponibilul de aceti-CoA care inhiba piruvatdehidrogenaza => inhibarea transformarii piruvatului in acetil-CoA => piruvatul este orientat catre gluconeogeneza; deasemenea excesul de acetil-CoA creste sinteza de corpi cetonici => pe langa tendinta de acidoza lactica (catorita hipoxiei) ea este agravata si de sin. corpilor cetonici.

C)Tulburarile metabolismului proteic - descarcarea crescuta de hormoni catabolizanti creste si catabolismul proteic => se disponibilizeaza o cantitate

mare de a.a., care atata timp cat nu exista hipoxie hepatica sunt utilizati pt. gluconeogeneza,nivelul lor plsmatic necrescand.

- cresterea nivelului plasmatic al a.a. apare in fazele avansate: in insuficienta hepatica, cand nu mai sunt folositi in gluconeogeneza si nici in sinteze proteice, deasemenea eliminarea lor renala fiind diminuata in aceasta faza tardiva (scaderea perfuziei renale = IR)

- datorita catabolismului proteic crtesc si nivelurile altor compusi de catabolism proteic: ac. uric, din catabolismul nucleoproteinelor, creatinina din catabolismul fosfocreatinei musculare, ureea, formata la niv. hep. din NH3 rezultat din dezaminarea a.a.

- pe masura ce scade functia renala, ureeea nu se mai elimina renal=. creste uremia si deprima urogeneza hepatica => scade nivelul ureei in sange, dar se acumuleaza NH3 => creste periculos amonemia (NH3 toxic mai ales pt. tes. nervos)

- odata cu agravarea hipoxemiei apar alterari celulare importante => mb. lizozomala se distruge => eliberare in tesuturi de enzime lizozomale; multe die ele sunt proteaze care se activeaza f. usor in mediu acid si ataca diferite str. proteice tisulare => iau nastere diferite petide nocive in starea de soc:

• MDF(factorul de deprimare miocardica) • factorul de lezare pulmonara (lezarea epiteliului alveolar si a endoteliului capilar pulmonar) • factor antisurfactant(toxic pt. pneumocitele II ce secreta surfactantul) • LRF = stimuleaza eliberarea enzimelor lizozomale;aceste enzime pot activa nespecific 3 sisteme cu

rol f. important in evolutia negativa a socului: 1) activeaza sistemul kininelor 2) activeaza coagularea => CID 3) activeaza sistemul fibrinolitic => hiperfibrinoliza => sindrom hemoragic.

D)Tulburarile metabolismului hidrorlrctrolitic a)Na:

- conservat prin restrangerea alimi. renale, prin hieprsecretia de aldosteron - sre efect osmotic => reabs. H2O => redresare volemica - odata cu avansarea socului apare tendinta de hiponatremiere datorita intrarii Na in celule (in mod normal el

este expulzat de catre pompa Na / K); in soc aceasta pompa este deficitara + acidoza inhiba pompele => acumularea Na intracel => acumularea H2O intracel. => hiperhidretare celulara => accelerarea distrugerii celulare => moarte celulara

- hiperhidratarea tesutului nervos determina compresia centrilor nervosi b)K:

- din primele faze ale socului, creste K-emia datorita eliberarii K din celulele distruse, iar pt. ca acidoza si deficiotul de ATP inhiba pompele mb. => K nu mai este recuperat de catre celule.

- efectele defavorabile: • tulburari de ritm cardiac => scaderea debitului cardiac => scaderea perfuziei tisulare (cerebrale) • alterarea electrgeneaei (suferinta cerebrala)

c)Ca: - are tendinta de acumulare cel. odata cu deficitul de ATP,prin inhibarea pompei mb. de Ca - efectele defavorabile:

• inhibarea adenilatciclazei si producereii de AMPc = mesager secund important pt. actiunea unor hormoni ce stimuleaza glicoliza, glicogenoliza

• impiedica translocarea nucleotidelor din mb. mitocondriala: este inhibata eliberarea de ATO din mit. in cit.

• activeaza niste endonucleaze ce initiaza moartea cel;ulara prin apoptoza • activeaza enzime ce duc la liza organitalor => necroza celulara.

d)H2O: - dupa orice actiune importata, eliminarea apei din organism eswte restirctionata prin cresterea reabs. de ape

sub actiunea ADH si aldostronului. - in parale cu restrictionarea eliminarii de apa, datorita cresterii catabolismului, creste si formarea de apa

endogena la nivelul celular => efect dilutional al apei => scade osmolaritatea intracel => atregerea de apa celulara catre interstitii => apa trece din interstiti in capilare participand la refacarea volemica si det. scaderea presiunii capilare => presiunea coloidosmotica a plasmei este mai mare => atregere de apa

- in agresiunile cu pierderi mari de apa, initial se produce o hiperosmolaritate extracel pri hiperNa-emie => apa intra in vas

- in fazale avansate acest transfer este inversat, apa trece catre celule => scade volumul circulant + tumefierea hidrica a cel. => distructie celulara

- mecanismele ce favorizeaza intrarea apei din vas in interstitiu ->celule • cand se deschide sf. precapilar dar cel postcapilar ramane inchis, intrarea sangelui in retelele

postcapilare creste presiunea hidrostatica => transfer catre interstitiu • hipoxia tisular det. descarcarea mediatorilor ce cresc permeabilitatea capilara => creste transferul

catre interstitii • afecterea activitatii pompelor mb. deter mina acumularea Na intracelular cecatrege apa • in socul toxicoseptic, existenta in tes. de germeni si endotoxine declanseaza fenomene inflamatorii

sistemica => se elibareaza citokina, IL, factorichemotactici, se activeaza complementul care la randul sau det aparitia altor factori chemotactici si vasoactivi; acesti factori tulbura metabolismul tisular: citokinele si IL det. vasodilatatie => staza in microcirculatie, deasemenea ajungand la centril de termoreglare det reactia febrila ce consuma muta energie => accelerarea epuizarii rezervelor energetice; factorii chemotactici activeaza enzimele fagocitare => enzime, specii de oxigen active => leziuni tisulare

E)Tulburarile echilibrului acido- bazic: - datorita scaderii vol. efectiv circulant si vasoconstrictiei in anumite teritorii => hipoxie => creste cantitatea de

ac. lactic => acidoza lactica - datorita stimularii cetogenezei => acidoza - impeidicarea acidozei mecanismelor compensatorii:

• hipoxia si acidoza stimuleaza centrul respirator => hiperventilatie care compenseaza hipoxia si acidoza ( creste eliminarea de CO2) => alcaloza respiratorie

• perfizia renala inca prezenta => creste eliminarea de protoni si recuperarea de bicarbonat • baze tampon extre si intracelulare

- pe mesura ce hipoxia creste => creste productia de ac. lactic => mecanismele compensatorii sunt depasite => acidoza decompensata => amplificarea IR si sechestrarea sangelui in microcirculartia aperiferica ce duce la alterarea schimburilor gazoase => nu se mai elimina CO2 => hipercapnie

- efecte nocive: metab. acidobazic CONSECINTELE TULBURARILOR METABOLICE

In activitatea organelor apar “organe de soc” In fazele avansate apar insuficiente de organ, multiple = factori de ireversibilitate a socului Cordul de soc ( vezi curs13) Plamanul de soc:

• initial hiperventilatie care compenseaza acidoza si hipoxia • agravarea tulburarilor socului => scaderea schimburilor gazoase => agrevarea hipoxiei si

hipercapniei • se deschid sunturile arteriocapilare => capilarele pulmonare sunt suntate => scade schimbul gazos • sataza in microcirculatia pulmonara => blocare cu formarea de trombi (<= CID) => extravoazare

hidrica catre interstitiu (cresterea permeabilitatii capilare datorita unor mediatori) => edem pulmonar necardiogen ce creste dintanta intre peretele alv. si cel capilar => ingreunarea difuziunii gazelor prin mb respiratorie

• edemul se numeste detresa respiratorie a adultului • sut afectate schimburile gazoase si datorita colabarii alv. datorita distructiei surfactantului ( actorul

antisurfactant); multe alv. sunt obstruate prin descuamarea calullor alv. datorita lez. hipoxice si datorita factorilor de lezare pulmonara

Ficatul: • initial creste productia de energie si nivelul de glucoza din sange • in fazele avansate hipoxia afecteaza functiile hepatice • functia de sintaza a proteinelor: scaderea sintazei factorilor de coagulare, scderea productiei de

inactivatori ai plasminei => creste consumul de factori de coagulare => creste fibrinoliza • dispare gloconeogeneza • functia antitoxica: toxilele si endotoxinele cresc si in tesuturi • functia de metabolizare a pigmentilor biliari: creste BR-emia care este cardio deprimanta

Tractul gastrointestinal: • sufera vaqsoconstrictie inca de la inceput => leziuni si ulceratii lae mucoasei gastrice => apar

hemoragii digestive => scadere volemica • ulceratiile sunt favorizate de scaderea productiei de mucus datorita cresterii nivelului de

glucocorticoizi • la nivelul intestinului, datorita leziunilor ischemice => trecerea prin mucoasa lezata in circulatie a

inor endotoxine pe care ficatul nemaiputunt inactiva vor ajunge la tesuturi Rinichiul:

• scade fluxul renal => scade presiunea de filtrare => anularea gradientului de filtrare => IR functionala

• apio se agraveaza hipoperfuzia => leziuni renala mai ales tubulare, dilacerari ale mb. bazale = tubulorezis; aceste leziuni, prin descuamarea cel. in lumen det:

1) obstructie tubulara 2) se permite reabs. completa a ultrafiltratului => anurie => IR organica

• IR se instaleaza prin 3 mecanisme: 1) abolirea filtrarii glomerulare 2) obstructia tubulara 3) retrosorbtia ultrafiltratului

STADIALIZAREA STARII DE SOC 1) Stadiul initial : stadiul de hipotensiune compensata prin scaderea patului vascular se compenseaza tendinta la prabusirea TA 2) Stadiul in care incepe staza sanguina in microcirculatie scade intoarcerea venoasa la inima => apare o incapacitate de a asigura o perfuzie suficienta pt organele vitale 3) Stadiul in care apar, datorita hipoxiei, alterarile structurale ale celulelor ce evolueaza catre faza urmatoare 4) Stadiul de ireversibilitate a socului

Factorii de ireversibilitate a socului sunt: • hipoglicemia • acidoza • CID • insuficienta multipla de organ

1

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENTEI CARDIACE Insuficienta cardiaca = starea patologica caracterizata prin alterarea functiei de pompa a inimii, inima fiind inaptasa preia si/ sau sa expulzeze o cantitate de sange adecvata necesitatilor metabolice, cu alte cuvinte, debitul cardiac este inadecvat fata de necesitatile organelor. In marea majoritate a cazurilor de IC Dc este scazut, exceptie fiind IC ce debuteaza pe fondul unui Dc crescut, dar totusi insuficient cu necesitatile tisulare mult crescute de O2; acesta apare cand exista conditii patologice prealabile ce cresc Dc prin cresterea intoarcerii venoase, sau prin rezistenta vasculara periferica, cum ar fi:

a) fistule arterio-venoase numeroase => creste intoarcerea venoasa b) anemii importante => rezistenta vasculara scazuta (sange cu densitate scazuta) +la tesuturi ajunge

o cantitate scazuta de O2 (datorita cantitatii scazute de Hb) => hipoxie => acumulare de ac. lactic => acidoza => scaderea tonusului vascular periferic

c) hipertiroidism => efct calorigen => scaderea tonusului vasc. periferic => scaderea rezistentei vasc. periferice

In aceste conditii patologice, desi Dc este crescut apare o IC deoarece acest Dc este totusi ineficient: - in anemii este necesara o cantitate mare de O2 - hipertiroidismul creste necesitatile metabolice - fistulele arterio- venoase produc hipoxie tisulara => necesar de O2 crescut

Agravarea acestei IC se manifesta prin scaderea contractilitatii miocardice => treptat va scadea si Dc => se va transf. intr-o IC tipica cu Dc scazut CLASIFICAREA INSUFICIENTELOR CARDIACE: 1) INSUFICIENTA CARDIACA LATENTA:

- este IC in care scaderea Dc este minima a.i. nu apar manifestari clinice 2) INSUFICIENTA CARDIACA ACUTA:

- este IC brutal instalata ce nu permite intrarea in functie a tuturor mecanismelor compensatorii

3) INSUFICIENTA CARDIACA CRONICA: - este IC instalata progresiv, lent ce permite intrarea in functiune a tuturor mec. compensatorii,

a.i. tulburarile fiziopatologice si clinice se dat. IC propriu-zise si mec. compensatorii 4) INSUFICIENTA CARDIACA RETROGRADA

- este IC in care majoritatea tulburarilor fiziopatologice si clinice se dat. stazei venoase inapoia ventriculului ce este insuficient: staza venoasa retrograda Vs => staza venoasa pulmonara, staza retrograda Vd => staza venoasa sistemica ( pe venele cave)

5) INSUFICIENTA CARDIACA ANTEROGRADA - este IC la care mejoritatea tulburarilor fiziopatologice si clinice se datoreaza scaderii

expulziei ventriculare 6) INSUFICIENTA CARDIACA RETROGRADA SI ANTEROGRADA

- este IC in care acelasi bolnav prezinta un anumit grad de IC retrograda cat si un anumit grad de IC anterograda, in proportii diferita, una din ele predominand sau in proportii egele.

7) INSUFICIENTA CARDIACA STANGA - se manifesta anterograd, retrograd sau mixt

8) INSUFICIENTA CARDIACA DREAPTA - se manifesta predominant retrograd

9) INSUFICIENTA CARDIACA GLOBALA - apare prin extinderea IVS la Vd - mai rar apare ca atare de la inceput ( miocardite, cardiomiopatii)

10) CORDUL PULMONAR ACUT/ CRONIC - ICdr acuta/ cronica det. de suprasolicitarea Vd prin HTP det. de diferite afectiuni pulmonare

11) INSUFICIENTA CARDIACA CONGESTIVA - este IC in care semnele si simptomele se dat. stazei venoase retrograde - staza pulmonara => IVS : dispnee, raluri - staza in venele cave => IVD: turgescenta jugularelor, hepatomegalie, edeme ale mb

inferioare 12) INSUFICIENTA CARDIACA REFRACTARA

- este IC terminala, care nu poate fi controlata terapeutic, devenind ireductibila CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA A INSUFICIENTEI CARDIACE Afectarea functiei de pompa a inimii se poate frace prin afectarea:

a) mecanismului diastolic = afectarea functiei de umplere b) mecanismului sistolic = afectarea functiei de ejectie

In functie de mecanismul alterat de factorii etiopatologici se dinting 3 forme de IC, 2 datorate afectarii ejectiei si 1 datorat afectarii umplerii. 1) INSUFICIENTA CARDIACA DISDIMAMICA

2

- este datorata suprasolicitarii de rezistenta (presiune) sau de volum asupra ventriculilor - suprasolicitarile de presiune sau de volum cronice duc secundar la deprimarea treptata a

contractilitatii miocardice => scade ejectia ventriculara - suprasolicitarile de presiune si de volum acuta pot det. scaderea expulziei chiar daca

contractilitatea, ca proprietate intrinseca a miocardului nu este afectata - embolia pulmonara masiva det. suprasolicitare presionala mare asupra Vd => Vd se dilata

compensator, contractilitatea sa nu este afectata, dar datorita cresterii presionale ejectia sa nu se mai face corespunzator.

a) suprasolicitarea de presiune: • cauze cardiace:

- defecte de mecanica valvulara : stenoza stransa de valva - cardiomiopatia obstructiva cronica: hipertrofie mare a fetei stg. a septului ventricular exact

inzona canalului de evacuare a Vs => zona se obstrueaza => baraj in calea ejectiei • cauze extracardiace:

- HTA esentiala ( pt. Vs) - HTP ( pt. Vd) - cresterea vascozitatii sangelui (poliglobulii) => suprasolicitarea atat a Vs cat si a Vd

b) suprasolicitarea de volum: • cauze cardiace:

- defecte importante de mecanica valvulara : insuficienta valvulara (ex.IAo: dupa expulzia Vs sangele regurgiteaza din Ao in Vs, in diastola la acest sange se adauga cel din As => la urmatoarea sistola Vs va expulza o cantitate mai mare de sange

- DSV : cel doi ventriculi comunica => in sistola o parte din sangele Vs ajunge in Vd => Vd va fi suprasolicitat de volum

• cauze extracardiace: - hipervolemii (intoarcere venoasa mai mare) - fistule arterio-venoase => creste intoarcerea venoasa

2) INSUFICIENTA CARDIACA PRIN AFECTAREA PRIMARA A CONTRACTILITATII MIOCARDICE SAU /

SI SCADERII EFICIENTEI CONTRACTIEI MIOCARDICE A) Scaderea primara a contractilitatii (ca si scaderea sec. a contractilitatii) det. alterarea mecanismului sistolic =

scaderea ejectiei ex.) miocarditele toxice sau infectioase ( miocardita difterica) miocarditele metabolice sau nutritionale (miocardita prin avitaminoza B1, miocardita alcoolica) miocarditele imunoalergice ( miocardita reumatismala) cardiomiopatia primitiva / secundara dilatativa ischemia miocardica semnificativa ( scade producerea de energie necesara contractiei) plagi miocardice, traumatisme miocardice

B) Scaderea eficientei miocardice ( randamentul contractiei este mai mic) 1) scaderea masei musculare ventriculare contractile

ex.) infarct mare => zona necrozata nu mai este contractila 2) anomalii de macanica si geometrie ventriculara

a) dilatatia ventriculara => det dilatarea orificiului atrio-ventricular => aparatul valvular nu mai poate inchide etans orificiul => regurgitarea sangelui din ventricul in atrii in sistola

b) asincronii mecanice vantriculare : zonele necrotice postinfarct sunt hipokinetice ( contractie mai slaba si mai tardiva) => ejectie scazuta cu eficienta scazuta

c) dischinezii ventriculare : o parte a peretelui se contracta, iar cealalta parte se relaxeaza ex.)anevrismul ventricular: uneori zona postinfarct se remoleste => in sistola ventriculara aceasta zona se dilata, se umple cu sange ca o dilatatie saciforma, o parte din sangele ce trebuie ejectat se strange aici

3)INSUFICIENTA CARDIACA PRIN ALTERAREA UMPLERII VENTRICULARE DE CAUZA CARDIACA A)Factori miocardici:

a) scaderea compliantei ventriculare:

3

• boli miocardice infiltrative • fibroza miocardica sociata unei hipertrofii miocardice • cicatrici miocardice multiple

b) scaderea contractilitatii miocardice => indirect scade umplerea; in contractia ventriculara, fb. miocardice se scurteaza acumuland in ele o foeta elastica = forta de resort intern; cand s-a terminat sistola, acesta forta se elibereaza brusc => pe baza energiei elastice se produce o relaxare energica ce da nastere unei forte = forta e suctiune a sangelui din atrii ce favorizeaza umplerea; odata cu scaderea contractilitatii scade si forta de resort odata cu care scade si forta de suctiune => scade umplerea ventriculara

B) Factori pericardici: • pericardite constrictive • tamponada cardiaca

efectul constrictiv asupra miocadului ii scade capacitatea de umplere C) Factori endocardici:

• stenoze valvulare AV stranse • existenta de trombi sau tumori in cavitatea ventriculara

D) Factori cardiaci functionali: • tulburari de ritm cu frecventa crescuta ( se scurteaza diastola => se scurteaza umplerea ventriculara) TULBURARI NEUROENDOCRINE IN INSUFICIENTA CARDIACA

Initial aceste tulburari survin in compensarea debitului, insa, cu timpul, pe masura ce devin excesive, agraveaza tulburarile cardiace. TULBURAREA ACTIVITATII SNS Inca din primele stadii ale IC sunt activati intens centrii vegetativi simpatici. Punctul de plecare al activarii este scaderea debitului sistemic => mecano, volo, baroR sinocarotidieni nu mai sunt stimulati suficient => nu mai trimit impulsuri inhibitoare catre centrii simpatici => acestia se activeaza Scaderea ejectiei ventriculare => cresterea vol. telediastolic : dupa fiecare sistola ramane in ventricul o cantitate de sange reziduala la care se adauga in diastola sange din atriu => volumul telediastolic ventricular este mai mare => distensia peretilor ventriculari => stimularea anumitilor mecanoreceptori de distensie de la care pleaca impulsuri ca activeaza centrii simpatici. In evolutia IC prin interventia unor mecanisme ( vasiconstrictia periferica, retentia hidrica), TA si volumul circulator se redreseaza; in timp se ajunge chiar la hipervolemie => mecano. volo, baroR ar trebui sa revina la activitatea normala, declansand impulsuri inhibitoare pt. centrii simpatici; dar acesti R contribuie in continuare la hiperactivarea centrilor simpatici, deoarece in timp datorita cresterii volemice, mecanoR isi pierd sensibilitatea, peretele atrial , unde se gasesc acestia, devine mai rigid ( datorita retentiei hidrice => edem de perete) a.i. cresterea volemica trebuie sa fie foarte mare a.i. mecanoR sa fie stimulati Efectele activarii SNS: 1) La nivelul codului:

a) efecte fevorabile: - crescterea frecventei si contractilitatii cardiace, datorita eliberarii de NorA din terminatiile

nervoase sipatice intramiocardice; NorA se fixeaza pe Rβ1 miocardici =>creste AMPc => efecte

- aceste efecte amolioreaza debitul cardiac - pe masura ce IC evolueaza, contractilitatea scade, singurul suport al cresterii debitului fiind

tahicardia - excesul de NorA stimuleaza hipertrofia miocardica => ameliorarea contractilitatii in timp;

daca hipertrofia este excesiva scade performanta cardiaca. b) efecte defavorabile:

- in timp concentratia intramioc. de NorA scade pt. ca: --“dilutia” terminatiilor nervoase intr-o masa musculara hipertrofiata --epuizarea capacitatii secretorii a terminatiilor nervoase intramiocardice stimulte indelung --scaderea activiattii tirozinhiroxilazei --recuperarea insuficienta de dopamina in veziculele secretorii ale terminatiilor nervoase intramiocardice

- stimularea exagerata de NorA a frecventei si contractilitatii miocardice creste consumul de O2; dar un miocard insuficient nu poate creste debitul coronarian => creste si mei mult

4

necesarul de O2 => dezechilibru intre necesar si aport de O2 => ichemie miocardica ce scade contractilitatea miocardica

- stimularea adrenergica activeaza la niv cardiomiocitelor glicoliza => crescte cantitatea de ac. lactic => acidoza cu efecte negative : scaderea afinitatii proteinelor contractile pt. Ca => scaderea contractilitatii miocardice

- stimularea adrenergica favorizeaza cresterea excitabilitatii => tuloburari de ritm cu cresterea frecventei miocardice => cresterea necesarului de O2 si scaderea eficientei contractilitatii.

- excesul initial de NorA este cardiomiocitotoxic prin 2 mec.: a) NorA produce rpodusi de oxidare in prezenta speciilor de O2 cu efect direct b) excesul de NorA supraactiveaza sistemul adenilatciclaza-AMPc => AMPc concura la deschiderea unor canale transmb. de Ca voltajdependente => creste conc. intracel de Ca => activarea endonucleazei si a unor enzime ce decl. moartea cel. prin apoptoza si necroza; d.p.d.v.histologic cele 2 forme de moarte cel. difera prin:

- necroza cel. presupune liza organitelor, edem celular, epuizarea rezervelor de ATP, fragmentarea mb. si deversarea continutului celular in tesuturi: se elibereaza citokine, enzime lizozomale, factori de crestere ce initiaza un proces inflamator; fragm. cel. moarte prin necroza sunt fagocitate de macrofage => macrofagele se activeaza => eliberarea de alte citokine, enzime, specii de O2 active => inflamatia postnecrotica se amplifica. - apoptoza cel. presupune scaderea vol. cel., condensarea cromatinei nucleare la periferia nucleului si falduri ale celulei; organitele sunt intacte, celula nu se fragmenteaza; prin scaderea volumului cel. se formeaza corpi apoptotici care sunt fagocitati de macrofage, dar nu apare inflamatia deoarece corpii apoptotici inhiba activitatea macrofagelor prin TNF si IL1). Stimulul principal pt. necroza este ischemia. Apoptoza poate fi declabsata atat de ischemie, de distensia cardiomiocitelor ( suprasolicitare de presiune si de volum)cat si de factori neurohormonali in exces: NorA, AT II, endotelina. Citokinele, speciile de O2, eliberate in inflamatiile postnecrotice declanseaza apoptoza. Apoptoza are un mecanism complex, controlat genetic: exista gene activatoare si gene inhibitoare; in mod normal exista un echilibru intre aceste gene. In IC apoptoza este crescuta ca o consecinta a unor factori (exces de hormoni,distensia,ischemia intramiocardica), dar poate fi si determinata genetic, initiind fenomenele patologice din IC.

2) La nivelul circulatiei periferice: a) efecte favorabile:

- vasoconstrictie selectiva => dibitul sistemic se ca distribui preferential catre miocard si creier

- vasoconstricatia periferica impiedica scaderea TA consecutiva scaderii debituli cardiac, a.i. presiunea de perfuzie in tesuturi acceptabila

- vasoconstrictie venoasa (splenica, ficat, tegument) mobilizarea in circulatie de cantitati suplimentare de sg. ce amelioreaza debitul cardiac si perfuzia tisulara

b) efecte defavorabile: - creste rezistenta periferica initiata de vasoconstrictie se permanentizeaza prin faprul ca

excesul de NorA si de alti hormoni det. o hipertrofie a tunicii musculare arteriale; rezistenta periferica creste si mai mult prin edemul peretului dat. retentiei hidrosaline; cresterea rezistentei periferice duce la cresterea postsarcinii => suprasolicitare de presiune si volum a ventriculului => se grabeste decompensarea ventriculara

- cresterea postsarcinii det cresterea consumului de O2, necesarul de O2 nu poate fi satisfacut => dezechilibru intre necesar si aport de O2 =. ischemie => scaderea contractilitatii.

11

TTUULLBBUURRAARRII NNEEUURROO--EENNDDOOCCRRIINNEE IINN IINNSSUUFFUUCCIIEENNTTAA CCAARRDDIIAACCAA ((ccoonnttiinnuuaarree)) 22))SSIISSTTEEMMUULL RREENNIINNAA--AANNGGIIOOTTEENNSSIINNAA--AALLDDOOSSTTEERROONN ((SSRRAAAA)):: aa))AAnnggiiootteennssiinnaa::

-- iinn IICC ssee pprroodduuccee oo aaccttiivvaarree iimmppoorrttaannttaa aa SSRRAAAA -- ssttiimmuulluull pprriinncciippaall eessttee ddaatt ddee ssccaaddeerreeaa fflluuxxuulluuii iinn aarrtteerriioolleellee aaffeerreennttee ddaattoorriittaa:: -- ssccaaddeerriiii ddeebbiittuulluuii ccaarrddiiaacc ssii

rreennaall --vvaassooccoonnssttrriiccttiieeii aaddrreenneerrggiiccee.. -- ccrreesstteerreeaa sseeccrreettiieeii ddee rreenniinnaa ddeetteerrmmiinnaa ffoorrmmaarreeaa iinn cciirrccuullaattiiee aa uunnoorr ccaannttiittaattii mmaarrii ddee AATT II ((rreenniinnaa==pprrootteeiinnaa ccee

ttrraannssffoorrmmaa aannggiiootteennssiinnooggeennuull iinn AATT II)) -- AATT II eessttee ttrraannssffoorrmmaattaa iinn AATT IIII ssuubb iinnfflluueennttaa eennzziimmeeii ddee ccoonnvveerrssiiee eexxiisstteennttaa llaa nniivveelluull eennddootteelliiuulluuii vvaassccuullaarr

mmaaii aalleess llaa nniivveelluull vvaasseelloorr ppuullmmoonnaarree;; eexxiissttaa ssii oo eennzziimmaa ddee ccoonnvveerrssiiee ttiissuullaarraa iinn rriinniicchhii,, ccrreeiieerr,, SSRR.. -- ddee aasseemmeenneeaa eexxiissttaa ssii ppoossiibbiilliittaatteeaa ttrraannssffoorrmmaarriiii ddiirreeccttee aa aannggiiootteennssiinnooggeennuulluuii iinn AATT IIII iinn aannuummiittee tteessuuttuurrii,, ddee eexxeemmpplluu::

•• iinn rriinniicchhii eexxiissttaa tteeoonniinnaa ((eennzziimmaa rreessppoonnssaabbiillaa ddee aacceeaassttaa ttrraannssffoorrmmaarree)) •• iinn aaddvveennttiicceeaa aa..aa.. ccoorroonnaarree eexxiissttaa 22 eennzziimmee:: kkiinnaazzaa ccaarrddiiaaccaa ssii CCAAGGEE ((cchhyymmoossttaattiinn--

aannggiiootteennssiinn IIII ggeenneerraattiinngg eennzziimmee));; iinn IICC aaccttiivviittaatteeaa aacceessttoorr eennzziimmee eessttee ccrreessccuuttaa -- iinn IICC nniivv.. ddee AATT IIII nnuu ssee ddaattoorreeaazzaa ddooaarr aaccttiivvaarriiii SSRRAAAA ccii ssii pprroodduuccttiieeii ccrreessccuuttee iinnttrraammiiooccaarrddiiccee pprriinn ttrraannssff..

ddiirreeccttaa -- nniivveelluull ccrreessccuutt ddee AATT IIII ddiinn IICC aarree ccee eeffccttee::

•• eeffeecctt vvaassooccoonnssttrriiccttoorr ==>> AATT IIII iinntteerrvviinnee iinn mmeennttiinneerreeaa uunneeii TTAA ssii aa uunneeii pprreessiiuunnii ddee ppeerrffuuzziiee aacccceeppttaabbiillee iinn ccoonnddiittiiiillee ssccaaddeerriiii ddeebbiittuulluuii ccaarrddiiaacc ddeezzaavvaannttaajj:: ccrreesscctteerreeaa rreezziisstteenntteeii ppeerriiffeerriiccee ==.. ccrreessccttee ppoossttssaarrcciinnaa ==>> ssuupprraassoolliicciittaarree pprreessiioonnaallaa pptt.. VVss

•• ssttiimmuulleeaazzaa hhiippeerrttrrooffiiaa ttuunniicciiii mmuussccuullaarree ==>> iinntteerrvviinnee iinn aacccceennttuuaarreeaa ccrreesstteerriiii rreezziisstteenntteeii ppeerriiffeerriiccee

•• iinntteerrvviinnee iinn mmeennttiinneerreeaa uunneeii ffiillttrraaii gglloommeerruullaarree bbuunnee iinn ccoonnddiittiiiillee ssccaaddeerriiii ddeebbiittuulluuii ccaarrddiiaacc ssii rreennaall pprriinn uurrmmaattoorruull mmeeccaanniissmm:: ssccaaddeerreeaa ddeebbiittuulluuii ccaarrddiiaacc ddeett.. ssccaaddeerreeaa pprreessiiuunniiii ddee ffiillttrraarree,, ddaarr AATT IIII pprroodduuccee oo vvaassooccoonnssttrriiccttiiee mmaaii mmaarree ppee aarrtteerriioollaa eeffeerreennttaa ((ddeennssiittaattee ddee RR pptt.. AATT IIII mmaaii mmaarree llaa aacceesstt nniivveell)) ==>> iinn gglloommeerruull ccrreessttee pprreessiiuunneeaa ddee ffiillttrraarree ==>> ssee iimmbbuunnaattaatteessttee ffiillttrraarreeaa

•• eeffeeccttee ccaarrddiiaaccee:: --ssttiimmuulleeaazzaa ccoonnttrraaccttiilliittaatteeaa (( eeff.. ffaavv..)) --ddeett hhiippeerrttrrooffiiaa mmiiooccaarrddiiccaa (( eeff.. ddeeffaavv))

ccrreessttee ffoorrttee ddee ccoonnttrraaccttiiee;; ppee mmaassuurraa ccee hhiippeerrttrrooffiiaa ddeevviinnee eexxcceessiivvaa,, ddeett..

ssccaaddeerreeaa ppeerrffoorrmmaanntteeii ccaarrddiiaaccee (( vveezzii ccuurrss 1177)) --ssttiimmuulleeaazzaa aappooppttoozzaa mmiioocciitteelloorr

aassoocciiaattaa ccuu hhiippeerrttrrooffiiaa mmiioocciitteelloorr ==>> rreemmooddeellaarree ccaarrddiiaaccaa (( eeff.. ddeeffaavv..)) --ccrreessttee eexxcciittaabbiilliittaatteeaa ==>> ffeevvoorriizzeeaazzaa ttuullbbuurraarriillee ddee rriittmm ((eeff.. ddeeffaavv..))

ccrreessttee nneecceessaarruull ddee OO22 ssee ssccuurrtteeaazzaa ddiiaassttoollaa

--ffaavvoorriizzeeaazzaa vvaassooccoonnssttrriiccttiiaa ccoorroonnaa-- ccoorroonnaarriiaannaa pprriinn eeffeecctt ddiirreecctt ccaatt ssii iinnddiirreecctt (( AATT IIII ssttiimmuulleeaazzaa eelliibbeerraarreeaa ddee eennddootteelliinnaa == cceell mmaaii ppuutteerrnniicc vvaassooccoonnssttrriiccttoorr nnaattuurraall,, ddiinn cceell.. eennddootteelliiaallee))

ffaavvoorriizzaarreeaa iisscchheemmiieeii mmiiooccaarrddiiccee •• ssiimmuulleeaazzaa sseeccrreettiiaa ddee AADDHH •• iinntteerrvviinnee iinn aaccttiivvaarreeaa SSNNSS •• iinntteerrvviinnee iinn ssttiimmuullaarree ssaaccrreettiieeii ddee aallddoosstteerroonn

-- ttooaattee aacceessttee eeffeeccttee ssuunntt mmaaddiiaattee ddee ccaattrree RR ssppeecciiffiiccii ==>> mmeessaaggeerrii sseeccuunnzzii iinnttrraacceelluullaarrii ssii ccaassccaaddaa ffoossffaattiiddiill--iinnoozziittooll..

bb)) AAllddoosstteerroonnuull:: -- ccoonncceennttrraattiiaa ssaa ccrreessttee iinn ssaannggee ssuubb aaccttiiuunneeaa eexxcceessuulluuii ddee AATT IIII -- eeffeeccttuull ssaauu pprriinncciippaall eessttee ssttiimmuullaarreeaa rreeaabbssoorrttiieeii ttuubbuullaarree ddee NNaa ssii HH22OO -- rreetteennttiiaa hhiiddrroossaalliinnaa iinntteerrvviinnee iinniittiiaall ccaa mmeeccaanniissmm ccoommppeennssaattoorr:: ccrreesstteerreeaa rreeaabbssoorrttiieeii hhiiddrroossaalliinnee ddeettrr.. ccrreesstteerreeaa

iinnttooaarrcceerriiii vveennooaassee ==>> ccrreesstteerreeaa uummpplleerriiii vveennttrriiccuullaarree ==>> ccrreesstteerreeaa ddeebbiittuulluuii ccaarrddiiaacc -- ppee mmaassuurraa ccee rreetteennttiiaa ddeevviinnee eexxcceessiivvaa,,aappaarr ddeezzaavvaannttaajjee::

22

•• hhiippeerrvvoolleemmiiee ccuu ssuupprraassoolliicciittaarreeaa ddee vvoolluumm ssii pprreessiiuunnee aa cceelloorr ddooii vveennttrriiccuullii •• ffaavvoorriizzaarreeaa eeddeemmeelloorr iinncclluussiivv aa EEPPAA •• iimmbbiibbiittiiaa ppeerreetteelluuii aarrtteerriiaall ==>> ccrreesstteerreeaa rreezziisstteenntteeii vvaaccssuullaarree ==>> ccrreessttee ppoossttssaarrcciinnaa

33)) AADDHH--uull::

-- ccoonncceennttrraattiiaa ssaa eessttee ccrreessccuuttaa iinn IICC -- ffaaccttoorruull ccee ddeeccllaannsseeaazzaa sseeccrreettiiaa ccrreessccuuttaa ddee AADDHH eessttee rreepprreezzeennttaatt ddee ssccaaddeerreeaa vvoolluummuulluuii eeffeeccttiivv cciirrccuullaanntt,,

ddaattoorriittaa ssccaaddeerriiii ddeebbiittuulluuii ccaarrddiiaacc,, sseemmnnaalliizzaattaa,, ddee vvoolloo ssii bbaarrooRR aarrtteerriiaallii,, ccaattrree zzoonnaa rreettrroohhiippooffiizzaarraa ddee uunnddee ssee vvaa ssaaccrreettaa iinn ccaannttiittaattii ccrreessccuuttee AADDHH..

-- eeffeeccttuull ssaauu eessttee ccrreesstteerreeaa rreeaabbssoorrttiieeii ddee aappaa ccuu rreeffaacceerreeaa vvooll.. cciirrccuullaanntt -- ppee mmaassuurraa ccee vvoolluummuull cciirrccuullaanntt ssee rreeffaaccee pprriinn iinntteerrvveennttiiaa AADDHH,, vvoolloo ssii bbaarrooRR aarr ttrreebbuuiiii ssaa rreevviinnaa llaa oo

ssttiimmuullaarree nnoorrmmaallaa;; ddaarr cchhiiaarr ssii iinn ccaazzuull hhiippeerrvvoolleemmiieeii,, nniivveelluull AADDHH ddiinn cciirrccuullaattiiee ccoonnttiinnuuaa ssaa ffiiee rriiddiiccaatt;; aacceesstt lluuccrruu ssee eexxpplliiccaa pprriinn::

aa)) ppee mmaassuurraa ccee aappaarree hhiippeerrvvpplleemmiiaa ssaa pprroodduuccee oo ddiisstteennssiiee aa ppeerreettiilloorr aarrtteerriiaallii ==>> vvoolloo ssii bbaarrooRR iissii ppiieerrdd sseennssiibbiilliittaatteeaa;; ddaattoorriittaa rreetteennttiieeii hhiiddrriissaalliinnee aappaarree iimmbbiibbiittiiaa ppeerreetteelluuii ==>> rriiggiiddiittaatteeaa ppeerreetteelluuii;; pptt.. ccaa RR ssaa sseemmnnaalliizzeezzee ccrreesstteerreeaa vvoolleemmiieeii,, ppeerreetteellee aarrtteerriiaall aarr ttrreebbuuii ssaa ffiiee fflleexxiibbiill aa..ii.. pprriinn ddiisstteennssiiee ssaa sseemmnnaalliizzeezzee RR,, ddaarr ccuumm aacceessttaa ss--aa rriiggiiddiizzaatt,, sseemmnnaalliizzaarreeaa nnuu ssee mmaaii ffaaccee ccoorreessppuunnzzaattoorr ==>> ddee llaa nniivveelluull RR pplleeaaccaa iinnff.. iinnccoorreeccttee;; cceennttrriiii ssiimmppaattiiccii ssii zzoonnaa rreettrroohhiippooffiizzaarraa pprriimmiinndd iinnff.. iinnccoorreeccttee,, sseeccrreettiiaa ddee AADDHH ssee mmeennttiinnee ccrreessccuuttaa

bb)) nniivveelluull ccrreessccuutt ddee AATT IIII ssttiimmuulleeaazzaa ddiirreecctt zzoonnaa rreettrroohhiippooffiizzaarraa 44)) PPEEPPTTIIDDEELLEE NNAATTRRIIUURREETTIICCEE::

-- ssuunntt ffaaccttoorrii ccee ccrreesscc nnaattrriiuurreezzaa (( ccrreesscc eelliimmiinnaarree rreennaallaa ddee NNaa ==>> ccrreesscc eelliimmiinnaarreeaa rreennaallaa ddee HH22OO pprriinn eeffeeccttuull oossmmoottiicc aall NNaa)) ==>> ccrreesscc ddiiuurreezzaa

-- aauu aaccttiiuunnee vvaassooddiillaattaattooaarree mmaaii aalleess pprriinn eeffeecctt ddiirreecctt (( ssttiimmuulleeaazzaa gguuaanniillaattcciiccllaazzaa ssii pprroodduuccttiiaa ddee GGMMPPcc iinn cceelluullaa mmuussccuullaarraa vvaassccuullaarraa)) ssii iinnddiirreecctt (( iinnhhiibbaa eeffeeccttuull vvaassooccoonnssttrriiccttoorr aall ccaatteeccoollaammiinneelloorr,, AATT IIII,, eennddootteelliinneeii ssii vvaassoopprreessiinneeii))

-- iinnhhiibbaa pprroolliiffeerraarreeaa cceelluullaarraa mmuussccuullaarraa vvaassccuullaarraa ==>> ssee ooppuunnee hhiippeerrttrrooffiieeii ttuunniicciiii mmuussccuullaarree -- mmiiooccaarrdduull aattrriiaall ssii vveennttrriiccuullaarr aauu cceelluullee ggrraannuullaattee ccee sseeccrreettaa mmaaii mmuullttee ttiippuurriiuu ddee ppeeppttiiddee nnaattrriiuurreettiiccee,, cceell mmaaii

iimmppoorrttaanntt AANNPP ((ppeeppttiidd nnaattrriiuurreettiicc aattrriiaall)) ccee aa ffoosstt iizzoollaatt pprriimmaa ooaarraa ddiinn aattrriiuu ddaarr eexxiissttaa ssii iinnvveennttrriiccuullee,, ppeeppttiidduull nnaattrriiuurreettiicc cceerreebbrraall,, ppeeppttiidduull nnaattrriiuurreettiicc ddee ttiipp CC,, sseeccrreettaatt iinn mmiiooccaarrdd

-- ssttiimmuulluull pptt.. eelliibbeerraarreeaa lloorr ddiinn mmiiooccaarrdd eessttee ddiisstteennssiiaa ppeerreetteelluuii aattrriiaall // vveennttrriiccuullaarr -- iinn IICC aacceessttaa eelliibbeerraarree eessttee ccrreessccuuttaa ddaattoorriittaa ddiisstteennssiieeii vveennttrriiccuullaarree iinndduussaa ddee ccrreesstteerreeaa vvoolluummuulluuii tteelleeddiiaassttoolliicc;;

ddiisstteennssiiaa eessttee ppeerrcceeppuuttaa ddee ccaattrree mmeeccaannooRR ddee ppee mmbb.. cceell.. ggrraannuullaarree ccee sseeccrreettaa ppeeppttiiddeellee nneettrriiuurreettiiccee -- ddaattoorriittaa nniivveelluulluuii mmaarree ddee ppeeppttiiddee nneettrriiuurreettiiccee ddiinn IICC aarr ttrreebbuuii ssaa aaiibbee eeffeeccttee ffaavvoorraabbiillee:: ssaa ssee ooppuunnee uunneeii

rreetteennttiiii hhiiddrroossaalliinnee eexxcceessiivvee ssii uunneeii vvaassooccoonnssttrriiccttiiii ppeerrooffeerriiccee ccee aarr ccrreessttee ppoossttssaarrcciinnaa;; ddaarr aacceessttee eeffeeccttee bbeenneeffiiccee nnuu ssee ffaacc rreessiinnmmttiittee ddeeooaarreeccee::

aa)) ddiisstteennssiiaa ccrroonniiccaa aa ppeerreetteelluuii ccoonndduuccee llaa ppiieerrddeerreeaa sseennssiibbiilliittaattiiii mmeeccaannooRR,, aa..ii.. cceell.. ggrraannuullaarree sseeccrreettaa oo ccaannttiittaattee mmaarree ddee ppeeppttiiddee ccaarree iinnssaa eessttee iinnssuuffiicciieennttaa pptt.. aappaarriittiiaa eeffeecctteelloorr ffaavvoorraabbiillee

bb)) ddaattoorriittaa nniivveelluulluuii mmaarree ddee ppeeppttiiddee nnaattrriiuurreettiiccee ddiinn cciirrccuullaattiiee ssee pprroodduuccee ssccaaddeerreeaa nnrr.. ddee RR vvaassccuullaarrii ssii rreennaallii pptt.. ppeeppttiiddeellee nnaattrriiuurreettiiccee,, pprriinn ddoowwnn--rreegguullaattiioonn

cc)) nnuu ssee ccuunnooaassttee ddee ccee mmiiooccaarrdduull iinnssuuffiicciieenntt aarr sseeccrreettaa ppeeppttiiddee nnaattrriiuurreettiiccee bbiioollooggiicc iinnaaccttiivvee

-- eeffeecctteellee lloorr nneeffaaccaanndduu--ssee rreessiinnmmttiittee ssee aaggrraavveeaazzaa rreetteennttiiaa hhiiddrroossaalliinnaa ssii vvaassooccoonnssttrriiccttiiaa ppeerriiffeerriiccaa 55)) EENNDDOOTTEELLIINNAA::

-- ppeeppttiidd ssiinntteettiizzaatt mmaaii aalleess llaa nniivveelluull cceell.. eennddootteelliiaallee -- cceell mmaaii ppuutteerrnniicc vvaassooccoonnssttrriiccttoorr (( mmaaii ppuutteerrnniicc ddeeccaatt NNoorrAA ssaauu AATT IIII ddee zzeeccee oorrii)) -- ddaattoorriittaa vvaassooccoonnssttrriiccttiieeii ppeerriiffeerriiccee ,,ppee ccaarree oo ddeetteerrmmiinnaa,, eennddootteelliinnaa aarree iinn IICC aattaatt eeffeeccttee ffeevvoorraabbiillee ccaatt ssii

nneeffaavvoorraabbiillee -- ssttiimmuulluull ccee ddeetteerrmmiinnaa ccrreesscctteerreeaa sseeccrreettiieeii ddee eennddootteelliinnaa iinn IICC eessttee ssccaaddeerreeaa ffoorrtteeii mmeeccaanniiccee aa fflluuxxuulluuii ssaannggvviinn

ddaattoorriittaa ssccaaddeerriiii ddeebbiittuulluuii :: cceelluullaa eennddootteelliiaallaa aarree mmeeccaannooRR ccee sseessiizzeeaazzaa ssccaaddeerreeaa ffoorrtteeii mmeeccaanniiccee aa fflluuxxuulluuii ssaannggvviinn ssii rrppiinn mmeessaaggeerrii sseeccuunnzzii sseemmnnaalliizzeeaazzaa eelliibbeerraarreeaa ccrreessccuuttaa ddee eennddootteelliinnaa

-- eelliibbeerraarreeaa ccrreessccuuttaa ssee ddaattoorreeaazzaa ssii nniivveelluulluuii ccrreessccuutt ddee NNoorrAA,, AATT IIII ,, AADDHH,, cceelluullaa eennddootteelliiaallaa aavvaanndd rreecceeppttoorrii pptt.. aacceessttiiaa

-- iinntteerrvviinnee iinn ssttiimmuullaarreeaa hhiippeerrttrrooffiieeii mmiiooccaarrddiiccee ssii aa ttuunniicciiii mmuussccuullaarree vvaassccuullaarree ==>> ccrreessttee ppoossttssaarrcciinnaa -- ssttiimmuulleeaazzaa aappooppttoozzaa ccaarrddiioommiioocciitteelloorr ==.. rreemmooddeellaarree vveennttrriiccuullaarraa ccuu ssccaaddeerreeaa ppeerrffoorrmmaanntteeii ccaarrddiiaaccee -- pprriinn aavvssooccoonnssttrriiccttiiaa ccoorroonnaarriiaannaa ddeett.. iisscchheemmiiee mmiiooccaarrddiiccaa ==>> ddeeffiicciitt eenneerrggeettiicc pprriinn aappoorrtt ssccaazzuutt ddee OO22 ==>>

ssccaaddee ccoonnttrraaccttiilliittaatteeaa mmiiooccaarrddiiccaa

33

66)) HHOORRMMOONNUULL SSOOMMAATTOOTTRROOPP::

-- iinn IICC ccoonncceennttrraattiiaa ssaa eessttee ccrreessccuuttaa,, ddaarr nnuu ssee ssttiiuu mmaaccaanniissmmeellee -- iinniittiiaall eexxcceessuull ddee SSTTHH aarree eeffeeccttee ffaavvoorraabbiillee,, ssttiimmuullaanndd hhiippeerrttrrooffiiaa mmiiooccaarrddiiccaa ==>> ccrreessccttee ffoorrttaa ccoonnttrraaccttiieeii -- uulltteerriioorr,, ddaattoorriittaa hhiippeerrttrrooffiieeii eexxcceessiivvee ppeerrffoorrmmaannttaa ccaarrddiiaaccaa ssccaaddee -- eeffeecctteellee lluuii ssuunntt mmeeddiiaattee ddee ffaaccttoorrii ddee ccrreesstteerree ddee llaa nniivveelluull cceell.. mmiiooccaarrddiiccee:: IIGGFF (( iinnssuulliinn--lliikkee ggrroowwtthh ffaaccttoorr))

77)) TTNNFFαα::

-- cciittookkiinnaa ssiitteettiizzaattaa mmaaii aalleess iinn,, ddaarr aa ffoosstt eevviiddeennttiiaattaa ssii iinn ccaarrddiioommiioocciittee ssii iinn cceelluulleellee mmuussccuullaarree vvaassccuullaarree -- iinnIICC aaccttiivvaarreeaa nneeccrroozzeeii ccaarrddiioommiioocciitteelloorr ddeett.. eelliibbeerraarreeaa iinn mmiiooccaarrdd ddee ccaannttiittaattii mmaarrii ddee TTNNFFαα -- ffrraaggmmeenntteellee ddee cceelluullee nneeccrroozzaattee ssuunntt ffaaggoocciittaattee ddee mmaaccrriiffaaggee ccaarree ssee aaccttiivveeaazzaa mmeettaabboolliicc==>> eelliibbeerreeaazzaa aallttee

ccaannttiittaattii ddee cciittookkiinnee pprriinnttrree ccaarree ssii TTNNFFαα -- llaa ffeell,, iinn cceelluullaa mmuussccuullaarraa vvaassccuullaarraa -- ==>> ccrreessttee ccaannttiittaatteeaa ddee TTNNFFαα iinn cciirrccuullaattiiee,, iinn cceelluullaa mmiiooccaarrddiiccaa ssii iinn cceelluullaa mmuussccuullaarraa vvaassccuullaarraa -- eeffeeccttee nneeffaavvoorraabbiillee::

•• TTNNFFαα ssttiimmuulleeaazzaa aappooppttoozzaa mmiiooccaarrddiiccaa ==>> ssee ppiieerrddee mmaassaa mmuussccuullaarraa ==>> ssccaaddee ffoorrttaa ddee ccoonnttrraaccttiiee

•• TTNNFFαα ssttiimmuulleeaazzaa llaa nniivveelluull cceell.. eennddootteelliiaallee aallee vvaasseelloorr mmiiooccaarriiddccee,, oo NNOO--ssiinnttaatteezzaa iinndduuccttiibbiillaa ==>> ccrreessttee pprroodduuccttiiaa ddee NNOO ccaarree ddeepprriimmaa ccoommttrraaccttiilliittaatteeaa

88)) DDIISSFFUUNNCCTTIIAA EENNDDOOTTEELLIIAALLAA:: -- iinn IICC,, ccrreesstteerreeaa rreezziisstteenntteeii ppeerriiffeerriiccee aarree llaa bbeezzaa oo vvaassooccoonnssttrriiccttiiee oommppoorrttaannttaa llaa ccaarree ccoonnttrriibbuuiiee ssii ddiissffuunnccttiiaa

eennddootteelliiaallaa == llaa nniivveelluull eennddootteelliiuulluuii ssccaaddee ffoorrmmaarreeaa ddee ffaaccttoorrii ddiillaattaattoorrii ((NNOO)) ssii ccrreessttee pprroodduuccttiiaa ddee ffaaccttoorrii vvaassooccoonnssttrriiccttoorrii (( eennddootteelliinnaa))

MMeeccaanniissmmuull ddiissffuunnccttiieeii eennddootteelliiaallee:: 11)) ssccaaddeerreeaa pprroodduuccttiieeii ddee NNOO::

-- ffiizziioollooggiicc,, pprroodduuccttiiaa ddee eennddootteelliiaallaa ddee NNOO eessttee rreeggllaattaa ddee ffooeerrttaa fflluuxxuulluuii ssaannggvviinn.. pprriinn iinntteerrmmeeddiiuull uunnoorr mmeeccaannooRR eennddootteelliiaallii;; ccaanndd ffoorrttaa fflluuxxuulluuii ssaannggvviinn ccrreessttee ,, ssee pprroodduuccee llooccaall oo ccrreesstteerree aa pprroodduuccttiieeii ddee NNOO ccaarree pprriinn vvaassooddiillaattaattiiee ccrreessttee ccaalliibbrruull vvaasseelloorr ccaarree ssee aaddaapptteeaazzaa aassttffeell fflluuxxuulluuii ccrreessccuutt

-- dduuppaa ssttiimmuullaarreeaa mmeeccaannooRR,, ccrreesstteerreeaa pprroodduuccttiieeii ddee NNOO ssee ffaaccee ppee 22 ccaaii:: •• ddee llaa mmeeccaannooRR pprriinn mmaassaaggeerrii sseeccuunnzzii ssee ppoorrdduuccee aaccttiivvaarreeaa uunnoorr ffaaccttoorrii ddee

ttrraannssccrriippttiiee ccee ccrreesscc ttrraannssccrriippttiiaa iinnffoorrmmaattiieeii ggeenneettiiccee uuttiillee pptt.. ssiinntteezzaa NNOO--ssiinntteettaazzeeii ttiipp IIIIII,, eennzziimmaa ccee aassiigguurraa ffoorrmmaarreeaa NNOO iinn ccoonnddiittiiii ffiizziioollooggiiccee

•• ddee llaa mmeexxaannooRR pprriinn mmaassaaggeerrii sseeccuunnzzii ssee aaccttiivveeaazzaa ttiirroozziinniinnaazzaa ccaarree pprriinn ffoossffoorriillaarree aaccttiivveeaazzaa NNOO--ssiinntteettaazzaa ttiipp IIIIII

-- iinn IICC ddaattoorriittaa fflluuxxuulluuii ssccaazzuutt,,sseeccuunnddaarr ddeebbiittuulluuii sscceezzuutt,, mmeeccaannooRR nnuu mmaaii ssuunntt ssttiimmuullaattii ssuuffiicciieenntt ==>> ssccaaddee ssiinntteezzaa NNOO--ssiinntteettaazzeeii ssii aaccttiivvaarreeaa eeii ==>> ssccaaddee pprroodduuccttiiaa ddee NNOO

22)) ddeeggrraaddaarreeaa eexxaaggeerraattaa aa NNOO ffoorrmmaatt:: -- ppee llaannggee NNOO--ssiinntteettaazzaa ttiipp IIIIII iinn ffoorrmmaarreeaa NNOO iinntteerrvviinnee ssii NNOO--ssiinntteettaazzaa ttiipp IIII;; aacceeaassttaa eessttee oo eennzziimmaa

iinndduuccttiibbiillaa -- NNOO--ssiinntteettaazzaa ttiipp IIII nnuu eessttee ffiizziioollooggiicc aaccttiivvaattaa;; aaccttiivvaarreeaa eeiissee ffaaccee iinn aannuummiittee ccoonnddiittiiii,, ddee ccaattrree cciittookkiinnee,,

lliippooppoolliizzaahhaarriiddee bbaacctteerriieennee -- iinn IICC TTNNFFαα aaccttiivveeaazzaa ssiinntteezzaa NNOO--ssiinntteettaazzeeii ttiipp IIII ==>> ccrreessttee pprroodduuccttiiaa ddee nnoo ppee aacceeaassttaa ccaallee -- ddaarr nniivveelluull ggeenneerraall ddee NNOO ddiinn eennddootteelliiuu eessttee ssccaazzuutt ddaattoorriittaa ssttiimmuullaarriiii ddeeggrraaddaarriiii NNOO ssuubb aaccttiiuunneeaa ggeenneerraarriiii

ccrreessccuuttee ddee ssppeecciiii rreeaaccttiivvee ddee OO22 iinn ppeerreetteellee vvaassccuullaarr -- nniivveelluull ccrreessccuutt ddee AATT IIII ssttiimmuulleeaazzaa llaa nniivveelluull ppeerreetteelluuii vvaassccuullaarr oo NNAADDPPHH--ooxxiiddaazzaa ddiinn aa ccaarreeii aaccttiivviittaattee

rreezzuullttaa ssppeecciiii rreeaaccttiivvee ddee OO22 -- ssppeecciiaa rreeaaccttiivvaa ddee OO22 ccaarree iinntteerrvviinnee iinn ddeeggrraaddaarreeaa NNOO eessttee aanniioonnuull ssuuppeerrooxxiidd ccaarree ffoorrmmeeaazzaa ccuu NNOO aanniioonnuull

ppeerrooxxiinniittrriitt ccee nnuu aarree eeffeecctt vvaassooddiillaattaattoorr ccii aarree eeffeecctt cciittoottooxxiicc 33)) ccrreesstteerreeaa pprroodduuccttiieeii eennddootteelliiaallee ddee ffaaccttoorrii vvaassooccoonnssttrriiccttoorrii::

-- ssuubb iinnfflluueennttaa nniivveelluulluuii ccrreessccuutt ddee eennddootteelliinnaa ssee ssiinntteettiizzeeaazzaa TTXX AA22 ccaarree aarree eeffeecctt vvaassooccoonnssttrriiccttoorr,, pprreeccuumm ssii PPGG HH22 ccaarree iinn mmoodd nnoorrmmaall eessttee aanniihhiillaattaa ddee ccaattrree NNOO,, ddaarrccuumm ccaannttiittaatteeaa ddee NNOO eessttee ssccaazzuuttaa ==>> PPGG HH22 iissii eexxeerrcciittaa eeffeeccttuull vvaassooccoonnssttrriiccttoorr..

AANNOOMMAALLIIIILLEE MMEETTAABBOOLLIISSMMUULLUUII HHIIDDRROOSSAALLIINN IINN IINNSSUUFFIICCIIEENNTTAA CCAARRDDIIAACCAA IInniittiiaall,, rreetteennttiiaa hhiiddrroossaalliinnaa aarree eeffeeccttee bbeenneeffiiccee,, uulltteerriioorr aavvaanndd eeffeeccttee nneeffaavvoorraabbiillee.. MMeeccaanniimmee ccee ddeetteerrmmiinnaa rreetteennttiiaa hhiiddrroossaalliinnaa::

11)) mmooddiiffccaarrii iinn aaccttiivviittaatteeaa SSRRAAAA,, AADDHH--uull,, ppeeppttiiddeellee nnaattrriiuurreettiiccee 22)) mmooddiiffiiccaarrii ddee hheemmooddiinnaammiiccaa iinnttrraarreennaallaa ddeetteerrmmiinnaattee ddee eexxcceessuull ddee ffaaccttoorrii vvaassooccoonnssttrriiccttoorrii

44

IInn IICC ssee ppoorrdduuccee oo iinntteennssaa vvaassooccoonnssttrriiccttiiee rreennaallaa ccee aaffeecctteeaazzaa pprreeddoommiinnaanntt aarrtteerriioollaa eeffeerreennttaa ccaarree aarree oo ddeennssiittaattee mmaarree ddee RR pptt.. ffaaccttoorriiii vvaassooccoonnssttrriiccttoorrii;; VVaassooccoonnssttrriiccttiiaa ssppoorriittaa ppee aarrtteerriioollaa eeffeerreennttaa aassiigguurraa mmeennttiinneerreeaa uunneeii ffiillttrraarrii gglloommeerruullaarree bbuunnee iinn ccoonnddiittiiiillee iinn ccaarree pprreessiiuunneeaa ddee ffiillttrraarree ttiinnddee ssaa ssccaaddaa ddaattoorriittaa ssccaaddeerriiii ddeebbiittuulluuii ccaarrddiiaacc ssii rreennaall;; FFiillttrraarreeaa ssee mmeennttiinnee llaa ccoottee ooppttiimmee ==>> ffrraaccttiiee ddee ffiillttrraarree ssee mmaarreessttee;; FFrraaccttiiaa ddee ffiillttrraarree == rraappoorrttuull ffiillttrraatt gglloommeerruullaarr // fflluuxx ppllaassmmttiicc rreennaall xx 110000

•• aarraattaa ccee %% ddiinn ccaannttiittaatteeaa ddee ssaabbggee ccee iirriiggaa rriinniicchhiiuull // mmiinnuutt eessttee ffiillttrraattaa •• iinn mmoodd nnoorrmmaall aarree vvaallooaarreeaa ddee 2200%% •• iinn IICC nnuu ffooaarrttee aavvaannssaattaa FFFF eessttee ccrreessccuuttaa ddaattoorriittaa uunneeii ffiillttrraarrii gglloommeerruullaarree ppeerr nneeffrroonn

mmaaii bbuunnaa ssii ssccaaddeerriiii fflluuxxuulluuii ppllaassmmaattiicc rreennaall •• ccrreesstteerreeaa FFFF ==.. oo ccaannttiittaattee mmaaii mmaarree ddee aappaa eessttee ffiillttrraattaa aajjuunnggaanndd iinn ttuubb ==>> iinn

aarrtteerriioollaa eeffeerreennttaa ccaannttiittaatteeaa ddee aappaa eessttee mmaaii mmiiccaa ddeeccaatt iinn mmoodd nnoorrmmaall,, pprrootteeiinneellee nneeffiiiinndd ffiillttrraattee ==>>ccrreessttee pprreessiiuunneeaa ccoollooiidd--oossmmoottiiccaa iinn aarrtteerriioollaa eeffeerreennttaa ==>> ccrreessttee rreeaabbssoottiiaa aappeeii ddiinn ttuubb

TToottii ffaaccttoorriiii vvaassooccoonnssttrriiccttoorrii pprroodduucc vvaassooccoonnssttrriiccttiiee mmaaii mmaarree iinn ccoorrttiiccaallaa rreennaallaa ffaattaa ddee mmeedduullaarraa ==>> ssaannggeellee eessttee rreeddiissttrriibbuuiitt pprreeffeerreennttiiaall ccaattrree mmeedduullaarraa NNeeffrroonniiii jjuussttaammeedduullaarrii aauu oo pprreessiiuunnee hhiiddrroossttaattiiccaa mmaaii mmaarree ==>> aauu oo ccaappaacciittaattee mmaaii mmaarree ddee aa rreeaabbssoorrbbii aappaa ssii NNaa ==>> pprriinn iirriiggaarreeaa lloorr pprreeffeerreennttiiaallaa eeii rreeaabbssoorrbb ssii mmaaii mmuullttaa aappaa ssii NNaa MMeeccaanniissmmeellee ddee pprroodduucceerree aa eeddeemmeelloorr ssiisstteemmiiccee::

11)) rreetteennttiiaa rreennaallaa hhiiddrroossaalliinnaa ==>> ccrreesstteerreeaa vvoolleemmiieeii ==>> ccrreesstteerreeaa ffoorrtteeii hhiiddrroossttaattiiccee ddiinn ccaappiillaarr ==>> ttrraannssffeerr ccaattrree iinntteerrssttiittiiii ssii ccaattrree sseerrooaassee (( pplleeuurraa,, ppeerriiccaarrdd ppeerriittoonneeuu))

22)) ssttaazzaa vveennooaassaa ssiisstteemmiiccaa rreettrrooggrraaddaa ddiinn IIVVDD ssii IICCGG ccee dduuccee llaa ccrreesstteerreeaa pprreessiiuunniiii vveennooaassee cceennttrraallee ccee ssee rraassffrraannggee rreettrrooggrraadd iinn ccaappiillaarree uunnddrreeaa ccrreessttee ffoorrttaa hhiiddrroossttaattiiccaa;; ddaaccaa ssee aassoocciiaazzaa ssii IIVVSS,, pprreessiiuunneeaa vveennooaassaa ccrreessttee ssii mmaaii mmuulltt:: hhiippeerrvvoolleemmiiaa pprriinn rreetteennttiiee ccoonndduuccee llaa iimmbbiibbiittiiaa ppeerreettiilloorr vvaassccuullaarrii ==>> ccrreesstteerreeaa rriiggiiddiittaattiiii ppeerreettiilloorr ==>> ssccaaddee ccoommpplliiaannttaa vveennooaassaa ==>> vvaassooccoonnssttrriiccttiiaa aaffeecctteeaazzaa ssii ssiisstteemmuull vveennooss..

33)) hhiippoopprrootteeiinneemmiiaa dduuccee llaa ssccaaddeerreeaa pprreessiiuunniiii ccoollooiidd--oossmmoottiiccee ppllaassmmaattiiccee;;hhiippoopprrootteeiinneemmiiaa ppooaattee ffii ddiilluuttiioonnaallaa ddaattoorriittaa rreetteennttiieeii hhiiddrroossaalliinnee ssaauu ppooaattee ffii rreeaallaa,, aabbssoolluuttaa ,, iinnccaaddrruull IICCDD ddaattoorriittaa ssttaazzeeii vveennooaassee ccee aaffeecctteeaazzaa ffiiccaattuull ==>> aalltteerraarree hheeppaattoocciittaarraa ssii cchhiiaarr cciirroozzaa ccaarrddiiaaccaa ==>> ssccaaddeerreeaa ssiinnttaazzeelloorr pprrootteeiiccee,,ssaauu // ssii aaffeeccttaarriiii tteerriittoorriiuulluuii ppoorrtt ==>> ssttaazzaa vveennooaassaa ppee vvaasseellee iinntteessttiinnaallee ==>> ssccaaddeerreeaa aabbssoorrttiieeii pprriinncciippiiiilloorr aalliimmeennttaarree ssii aa aammiinnooaacciizziilloorr ==>> ssccaaddeerreeaa ssiinntteezzeelloorr pprrootteeiiccee

44)) ssccaaddeerreeaa ddrreennaajjuulluuii lliimmffaattiicc aall aappeeii iinntteerrssttiittiiaallee:: iinn IICCDD,, ddaattoorriittaa ccrreesstteerriiii pprreessiiuunniiii vveennooaassee pprriinn ssttaazzaa vveennooaassaa cceennttrraallaa,, ddeevveerrssaarreeaa lliimmffeeii ddiinn ccaannaalluull ttoorraacciicc iinn vveenneellee ccaavvee eessttee iinnggrreeuunnaattaa ==>> ssttaazzaa rreettrrooggrraaddaa ppee vvaasseellee lliimmffaattiiccee ttrriibbuuttaarree ccaannaalluulluuii ttoorraacciicc ==>> ssccaaddeerreeaa ddrreennaajjuulluuii lliimmffaattiicc iinntteerrssttiittiiaall

55)) ccrreesstteerreeaa ppeerrmmeeaabbiilliittaattiiii ccaappiillaarree,, mmeeccaanniissmm ccee aappaarree mmaaii aalleess iinn IICC ggrraavvee ccuu hhiippoovvoolleemmiiee eexxttrreemmaa ccee ddeett.. ddiisstteennssiiaa ccaappiillaarreelloorr iiaarr jjoonnccttiiuunniillee ddiinnttrree cceelluulleellee eennddootteelliiaallee ssee llaattggeesscc ==>> ccrreessttee ppeerrmmeeaabbiilliittaatteeaa ccaappiillaarraa ==.. ssee ppeerrmmiittee eexxttrraavvooaazzaarreeaa lliicchhiiddeelloorr ccaattrree iinntteerrssttiittiiii;; nnuu ssee ccuunnoossccmmeeccaanniissmmeellee ,, ddaarr aacceesstt mmeeccaanniissmm aarree lloocc mmaaii aalleess llaa nniivveelluull pplleeuurreeii.. ppeerriiccaarrdduulluuii ssii ppeerriittoonneeuulluuii,, ffaavvoorriizzaanndd aaccuummuullaarreeaa lliicchhiiddeelloorr iinn aacceessttee ccaavviittaattii..

11

MMEECCAANNIISSMMEELLEE CCOOMMPPEENNSSAATTOORRIIII IINN IINNSSUUFFIICCIIEENNAATT CCAARRDDIIAACCAA OOddaattaa ccuu aappaarroottiiaa uunneeii aannoommaalliiii ssttrruuccttuurraallee ssaauu ffuunnccttiioonnaallee aa ccoorrdduulluuii,, iinniimmaa oonncceeppee ssaa ssee aaccoommooddeezzaaee pprriinn mmoobbiilliizzaarreeaa mmeeccaanniissmmeelloorr ccoommppeennssaattoorriiii,, ccee aauu ccaassccoopp iimmbbuunnaattaattiirreeaa ddeebbiittuulluuii ccaarrddiiaacc ssii aa ppeerrffuuzziieeii ttiissuullaarree.. OO ppeerriiooaaddaa ddee ttiimmpp,, mmeeccaanniissmmeellee ccoommppeennssaattoorriiii ssuunntt eeffiicciieennttee,, ddaarr ooddaattaa ccee ddeevviinn eexxcceessiivvee,, aappaarr ddeezzaavvaammttaajjee ccee ccoonnttrriibbuuiiee pprrooggrreessiivv llaa ssccaaddeerreeaa ppeerrffuuzziieeii ccaarrddiiaaccee ==>> ddeeccoommppeennssaarreeaa IICC.. SSuunntt iimmpplliiccaattee 22 ccaatteeggoorriiii ddee mmeeccaanniissmmee ccoommppeennssaattoorriiii:: 11.. MMeeccaanniissmmee ccoommppeennssaattoorriiii cceennttrraallee ((ccee ttiinn cchhiiaarr ddee iinniimmaa))

11..11 ddiillaattaattiiaa ccaarrddiiaaccaa (( mmeeccaanniissmm ddiiaassttoolliicc)) 11..22 ccrreesstteerreeaa aaccttiivviittaattii ssiimmppaattiiccee llaa nniivveelluull ccoorrdduulluuii 11..33 hhiippeerrttrrooffiiaa mmiiooccaarrddiiccaa 11..11))ssii 11..22)) ppoott iinnttrraa iinn ffuunnccttiiee iimmeeddiiaatt ==.. ssuunntt mmoobbiilliizzaattee iinn IICC aaccuuttaa 11..33)) nneecceessiittaa ttiimmpp pptt.. iinnttrraarreeaa iinn ffuunnccttiiuunnee ==>> eessttee iinnttaallnniitt iinn IICC ccrroonniiccaa

22.. MMeeccaanniissmmee ccoommppeennssaattoorriiii ppeerriiffeerriiccee ((eexxttrraaccaarrddiiaaccee)):: 22..11 rreeddiissttrriibbuuiirreeaa ddeebbiittuulluuii VVss pprriinnttrr--oo vvaassooccoonnssttrriiccttiiee ppeerriiffeerriiccaa sseelleeccttiivvaa 22..22 ccrreesstteerreeaa ddeessaattuurraarriiii HHbbOO llaa nniivveell ttiissuullaarr 22..33 ffoolloossiirreeaa uunnuuii mmeettaabboolliissmm pprreeddoommiinnaanntt aannaaeerroobb aaccoolloo uunnddee eessttee ppoossiibbiill 22..44 rreetteennttiiaa rreennaallaa hhiiddrroossaalliinnaa pprriinn ccaarree33 ccrreessttee iinnttooaarrcceerreeaa vveennooaassaa ==>> ccrreessttee ddeebbiittuull ccaarrddiiaacc.. 11..MMEECCAANNIISSMMEELLEE CCOOMMPPEENNSSAATTOORRIIII CCEENNTTRRAALLEE

11..11 DDiillaattaattiiaa ccaarrddiiaaccaa (( mmeeccaanniissmmuull ddiiaassttoolliicc))::

-- aarree llaa bbaazzaa ccrreesstteerreeaa vvoolluummuulluuii tteelleeddiiaattoolliicc vveennttrriiccuullaarr ccaa uurrmmaarree aa ssccaaddeerriiii eejjeeccttiieeii vveennttrriiccuullaarree -- eessttee nneevvooiiee ssii ddee oo uummpplleerree vveennttrriiccuullaarraa ddiiaassoolliiccaa bbuunnaa pptt ccaa VVFFTTDD ssaa pprroodduuccaa ddiillaattaarreeaa ccoorrdduulluuii -- pprroodduuccee ddiisstteennssiiaa ppeerreetteelluuii vveennttrriiccuullaarr ==>> 22 eeffeeccttee ffaavvoorraabbiillee::

aa)) aalluunnggiirreeaa uunniittaattiilloorr ccoonnttrraaccttiillee mmiiooccaarrddiiccee ccaarree ssppoorreessttee ffoorrttaa eellaassttiiccaa aaccuummuullaattaa iinn mmiiooffiibbrriillee,, ccaarree ooddaattaa ddeeggaajjaattaa,, mmaarreessttee ffoorrttaa ddee ccoonnttrraaccttiiee

LLeeggeeaa FFrraannkk--SSttaarrlliinngg:: -- aalluunnggiirreeaa uunniittaattiilloorr ssaarrccoommeerriiccee ssee ffaaccee ppaannaa llaa oo vvaall.. mmaaxx..,, ooppttiimmaa,, ddee 22,,22--22,,33μμ -- oo eelloonnggaattiiee mmaaii mmaarree ddee 22,,33μμ nnuu ssee ppooaattee rreeaalliizzaa ddeeooaarreeccaa ssaaccuull ppeerrooccaarrddiicc,, iinneexxtteennssiibbiill,, nnii ppeerrmmiittee oo

ddiillaattaattiiee ccaarrddiiaaccaa eexxttrreemm ddee mmaarree -- ddaaccaa tteeoorreettiicc,, ss--aarr ppuutteeaa pprrooddeeccee oo eelloonnggaattiiee ppeessttee aacceeaassttaa vvaall.. mmaaxx,, ffoorrttaa ddee ccoonnttrraaccttiiee ss--aarr mmiiccssoorraa ddaattoorriittaa

ddeezzaannggaajjaarriiii ppuunnttiilloorr aaccttoo--mmiioozziinniiccee -- aacceesstt mmeeccaanniissmm iinnttrraa iinn ffuunnccttiiuunnee iimmeeddiiaatt iinn ccaazzuull ssuupprraassoolliicciittaarriilloorr aaccuuttee ddee pprreessiiuunnee // vvoolluumm (( IICCAA)) ccuu

ccoonnddiittiiaa ccaa vveennttrriiccuulliiii ssaa ffiiee ddiisstteennssiibbiillii;; aacceesstt lluuccrruu nnuu ssee ppooaattee rreeaalliizzaa iinn ccaaddrruull uunneeii ttaammppoonnaaddee ccaarrddiiaaccee,, ppeerriiccaarrddiittee ccoonnssttrriiccttiivvee iinn ccaarree ccoommpplliiaannttaa vveennttrriiccuullaarraa eessttee ssccaazzuuttaa

-- ssii iinn ccaaddrruull IICCCC eexxiissttaa uunn ooaarreeccaarree ggrraadd ddee ddiillaattaarree vveennttrriiccuullaarraa -- iinn ccaaddrruull IICCCC,, ddiillaattaarreeaa ccaarrddiiaaccaa nnuu ssee ffaaccee pprriinn eelloonnggaarreeaa uunniittaattiilloorr ssaarrccoommeerriiccee,, ccii pprriinn ssiinntteezzaa ddee nnooii

uunniittaattii ssaarrccoommrriiccee,, ddiissuussee iinn sseerriiee ffaattaa ddee cceellee iinniittiiaallee ==>> ddiillaattaarreeaa ccaarrddiiaaccaa ddiinn IICCCC eessttee eecchhiivvaalleeaannttaa uunneeii hhiippeerrttrrooffiiii eexxcceessiivvee

MMeeccaanniissmmuull ddiiaassttoolliicc aarree ssii ddeezzaavvaannttaajjee:: 11)) ppee mmaassuurraa ccee ppeerreetteellee vveennttrriiccuullaarr ssee ddeessttiinnddee,, ccrreessttee TT iinnttrraappaarriieettaallaa ==>> ssee ggeenneerreeaazzaa oo ffoorrttaa ccee ssee ooppuunnee

ccoonnttrraaccttiieeii ==>> iimmpplliiccaa uunn ccoonnssuumm eenneerrggeettiicc mmaaii mmaarree pptt.. ccoonnttrraaccttiiee ==>> ccrreessttee ttrraavvaalliiuull ccaarrddiiaacc ==.. ccrreessttee ccoonnssuummuull ddee OO22

22)) ppee mmaassuurraa ccee ppeerreetteellee vveennttrriiccuullaarr ssee mmaarreessttee,, ssee mmaarreessttee ssii iinneelluull AAVV ==>>aacceessttaa nnuu mmaaii ppooaattee ffii eettaannssaatt ooppttiimm ddee ccaattrree aappaarraattuull vvaallvvuullaarr AAVV ==>> ssaannggeellee rreegguurrggiitteeaazzaa ==>> ssccaaddee eeffiicciieennttaa ccoonnttrraaccttiieeii

33)) ccrreessttee vvoolluummuull tteelleeddiiaattoolliicc vveennttrriiccuullaarr ddeepp.. ssii ddee oo uummpplleerree ddiiaattoolliiccaa ooppttiimmaa;; ddee mmuullttee oorrii,, iinn IICC uummpplleerreeaa vveennttrriiccuullaarraa ddiiaassttoolliiccaa eessttee ddeeffiicciittaarraa..

UUmmpplleerreeaa vveennttrriiccuullaarraa ddeeffiicciittaarree ssee ppooaattee ddaattoorraa:: AA)) ssccaaddeerriiii ccoommpplliiaanntteeii vveennttrriiccuullaarree ccaauuzzaattee ddee::

11.. rreellaaxxaarreeaa mmuussccuullaarraa iinnccoommpplleettaa ccaauuzzaattaa ddee:: 11..11 ssccaaddeerreeaa pprroocceessuulluuii ddee iinnaaccttiivvaarree aa ccoonnttrraaccttiieeii

•• iinn rreeppaauuss mmuussccuullaarr,, ssiittuussuull rreecceeppttoorr aall aaccttiinneeii pptt.. mmiioozziinnaa eessttee aaccooppeerriitt ddee oo pprrootteeiinnaa rreeggllaattooaarree == ttrrooppoommiioozziinnaa ddee ccaarree eessttaa aattaassaattaa oo aallttaa pprrootteeiinnaa == ttrrooppoonniinnaa CC

•• iimmppuullssuull nneerrvvooss ddeett.. ddeesscchhiiddeerreeaa ccaannaalleelloorr mmbb.. ddee CCaa ssii eelliibbeerraarreeaa ddee CCaa ddiinn RREE ==>> ccrreessttee ccoonncceennttrraattiiaa ddee CCaa iinnttrraacciittooppllaassmmaattiicc ==>>ffiixxaarreeaa CCaa ppee ttrrooppoonniinnaaCC ==>> mmooddiiffiiccaarreeaa sstteerriiccaa aa aacceessttaaiiee vvaa dduuccee llaa eelliibbeerraarreeaa ssiittuussuulluuii rreecceeppttoorr pptt.. ppuunntteeaa mmiioozziinniiccaa ==>> pprriinn ccoommpplleemmeennttaarriittaattee aacceeaassttaa ssee aattaasseeaazzaa ddee aaccttiinnaa ==>> ccoonnttrraaccttiiee

•• iinn pprroocceessuull ddee rreeaallxxaarree,, iinntteerrvviinn ppoommppeellee ssaarrccooppllaassmmiiccee ddee CCaa ccee ddeesspprriinndd CCaa ddee ppee ttrrooppoonniinnaa ssii iill iinnttrroodduucc iinn ddeeppoozziitteellee cceell;; ddeeaasseemmeenneeaa iinntteerrvviinnee ssii ooppoommppaa mmbb.. ccee ssccooaattee CCaa ddiinn cciittooppllaassmmaa iinn mmeedd.. eexxttrraacceell ==>>ttrrooppoonniinnaa CC rreevviinnee llaa ccoonnffoorrmmaattiiaa sstteerriiccaa iinniittiiaallaa ==>> iinnllaattuurraa ppuunntteeaa mmiioozziinniiccaa ssii aaccooppeerraa ssiittuussuull rreecceeppttoorr..

22

•• iinn IICC ssccaaddeerreeaa iinnaaccttiivvaarriiii ccoonnttrraaccttiieeii aarree mmaaii mmuullttee mmeeccaanniissmmee:: 11..11..11 oo ddeeffiicciieennttaa aa ppoommppeeii ssaarrccooppllaassmmiiccee ddee CCaa,, ccee nnuu mmaaii ppooaattee ddeesspprriinnddee CCaa ddee ppee

ttrrooppoonniinnaa CC 11..11..22 nnuu ssee mmaaii iinnttrroodduuccee iinnttrraaggaa ccaannttiittaattee ddee CCaa iinn RREE,, ppee ttiimmppuull ddiiaassttoolleeii ppeerrssiissttaanndd oo

ccaannttiittaattee ccrreessccuuttaa ddee CCaa iinnttrraacciittooppllaassmmaattiicc 11..11..33 aaffiinniittaattee ccrreessccuuttaa aa ttrrooppoonniinneeii CC ffaattaa ddee CCaa 11..11..44 aaffiinniittaattee ccrreessccuuttaa aa ppuunnttiiii mmiioozziinniiccee pptt.. ssiittuussuull ssaauu rreecceeppttoorr ddee ppee aaccttiinnaa ,, iinnddeeppeennddeenntt ddee

aaccttiivviittaatteeaa ttrrooppoommiioozziinneeii ssii ttrrooppoonniinneeii CC 11..22 mmooddiiffiiccaarreeaa uunnoorr ffoorrttee ccee aaccttiioonneeaazzaa iimmeeddiiaatt iinnaaiinntteeaa ddaarr ssii iinn ttiimmppuull rreellaaxxaarriiii ddiiaassttoolliiccee

vveennttrriiccuullaarree:: 11..22..11 ccrreesstteerreeaa rreezziisstteenntteeii llaa eejjeeccttiiee,, ccaarree ssee ddaattoorreeaazzaa ccrreesstteerriiii rreezziisstteenntteeii vvaassccuullaarree ppeerriiffeerriiccee

sseecc.. vvaassooccoonnssttrriiccttiieeii ppeerriiffeerriiccee ddiinn IICC;; uunn vveennttrriiccuull ccee iinnttaammppiinnaa oo rreezziisstteennttaa ccrreessccuuttaa llaa eejjeeccttiiee ttrreebbuuiiee ssaa ssee ccoonnttrraaccttee mmaaii ppuutteerrnniicc ==>> ccrreessttee TT iinnttrraappaarriieettaallaa llaa ssffaarrssiittuull ssiissttoolleeii,, ccaarree llaa rraanndduull eeii vvaa iimmppiieeddiiccaa pprroocceessuull ddee rreellaaxxaarree ==>>aacceeaassttaa tteennssiiuunnee ttrreebbuuiiee mmaaii iinnttaaii iinnvviinnssaa ssii aappooii ssee ppoorrdduuccee rreellaaxxaarreeaa pprroopprrii--zziissaa aa ffbb.. mmuussccuullaarree

11..22..22 iinn IICCCC (( rreedduucceerree aa ccoonnttrraaccttiieeii mmiiooccaarrddiiccee)) ssccaaddee ffoorrttaa ddee rreessoorrtt iinntteerrnn aa vveennttrriiccuulluulluuii ==>> rreellaaxxaarreeaa vvaa ffii iinnggrreeuunnaattaa

11..22..33 ssccaaddeerreeaa vviitteezzeeii ssii aa ggrraadduulluuii ddee uummppllrree aa ppaattuulluuii ccoorroonnaarriiaann;; uummpplleerreeaa ppoossttssiissttoolliiccaa aa ppaattuulluuii ccoorroonnaarriiaann aajjuuttaa rreellaaxxaarreeaa ddiiaassttoolliiccaa;; uummpplleerreeaa ppaattuulluuii ccoorroonnaarriiaann ddeeppiinnddee ddee ggrraaddiieennttuull ddee pprreessiiuunnee ddiinnttrree ccoorroonnaarree ssii ccaavviittaatteeaa vveennttrriiccuullaarraa;; iinn IICC aacceesstt ggrr.. eessttee rreedduuss ==.. uummpplleerree ccoorroonnaarriiaannaa ddeeffiicciittaarraa (( lleennttaa ssii mmaaii mmiiccaa)) ddeeooaarreeccee ccrreessttee mmuulltt pprreessiiuunneeaa iinnttrraaccaavviittaarraa pprriinn ccrreesstteerreeaa VVFFTTDD (( ccoonnsseecciinnttaa aa ssccaaddeerriiii eejjeeccttiieeii )) ssii pprreessiiuunneeaa ddiinn AAoo ddeeooaarreeccee ddeebbiittuull VVss eessttee ssccaazzuutt

11..22..44 tteennssiiuunneeaa ppaarriieettaallaa ddee llaa iinncceeppuuttuull uummpplleerriiii vveennttrriiccuullaarree == eessttee ddaattaa ffoorrttaa ggeenneerraattaa ddee ssaannggeellee eexxiisstteenntt iinn vveennttrriiccuull iinn mmoommeennttuull iinncceeppeerriiii uummpplleerriiii vveennttrriiccuullaarree,, ccee aajjuuttaa llaa rreellaaxxaarreeaa vveennttrriiccuullaarraa;;ccoonnffoorrmm lleeggiiii lluuii LLaappllaaccee::

TTiinnttrraappaattiieettaallaa == pp iinnttrraaccaavviittaarraa xx rr // 22hh ,, uunnddee hh == ggrroossiimmeeaa ppeerreetteelluuii vveennttrriiccuullaarr -- iinn IICCCC aassoocciittaattaa ccuu hhiippeerrttrrooffiiaa mmiiooccaarrddiiccaa,, TT ppaarriieettaallaa iinnaaiinnttee ddee uummpplleerreeaa vveennttrriiccuullaarraa eessttee mmaaii mmiiccaa ddeeccaatt iinn mmoodd nnoorrmmaall ==>> ffoorrttaa eexxeerrcciittaattaa ddee ssaannggeellee ccee iinnttrraa iinn ccaavviittaattee eessttee mmaaii mmiiccaa ==>> rreellaaxxaarreeaa mmuussccuullaarraa eessttee aaffeeccttaattaa;; -- nnuummaarraattoorruull rraappoorrttuulluuii ccrreessttee ddaaccaa ccrreessttee pprreessiiuunneeaa iinnttrraaccaavviittaarraa sseeccuunnddaarr ccrreesstteerriiii vvoolluummuulluuii tteelleeddiiaassttoolliicc ssii // ssaauu ccrreessttee rraazzaa ccaavviittaattiiii sseeccuunnddaarr ccrreesstteerriiii vvoolluummuulluuii tteelleeddiiaassttoolliicc;; -- nnuummiittoorruull ccrreessttee iinn pprrooppoorrttiiee mmaaii mmaarree ddeeccaatt nnuummaarraattoorruull ==>> vvaall.. rraappoorrttuulluuii ssccaaddee;; -- iinn ssuupprraassoolliicciittaarrii aaccuuttee ddee vvoolluumm // pprreessiiuunnee ccrreessttee nnuummaarraattuurruull (( ccrreessttee pp,, ccrreessttee rr)) ssii nnuu mmaaii eexxiissttaa hhiippeerrttrrooffiiee ==>> rraappoottuull ccrreessttee ==>> aajjuuttaa rreellaaxxaarreeaa

11..33 ffiibbrroozzaa mmiiooccaarrddiiccaa ccaarree iinnssootteessttee ffeennoommeennuull ddee hhiippeerrttrrooffiiee 11..44 ffaaccttoorrii eexxttrraaccaarrddiiaaccii ccee eexxeerrcciittaa ccoommpprreessiiee::

•• ttaammppoonnaaddaa ccaarrddiiaaccaa •• ppeerriiccaarrddiittaa ccoonnssttrriiccttiivvaa

BB)) SSccaaddeerreeaa pprreessiiuunniiii ddee uummpplleerree AAVV ddeetteerrmmiinnaattaa ddee:: 11.. pprreezzeennttaa iinn ccaavv.. vveennttrriiccuullaarraa aa uunneeii mmaassee ddee ssaannggee rreezziidduuaallee dduuppaa ffiieeccaarree ssiissttoollaa ==>> ggrraaddiieennttuull ddee

pprreessiiuunnee aattrriioo--vveennttrriiccuullaarr ssccaaddee 22.. ssccaaddeerreeaa ffoorrtteeii ddee ssuuccccttiiuunnee ppee ccaarree uunn vveennttrriiccooll oo aarree aassuupprraa aattrriiuulluuii 33.. ddiissppaarriittiiaa ppoommppeeii aattrriiaallee eexx..)) ffiibbrriillaattiiaa aattrriiaallaa 44.. ffaaccttoorrii eexxttrraammiiooccaarrddiiccii::

•• oo iinnttooaarrcceerree vveennooaassaa iinnssuuffiicciieennttaa (( ddeesshhiiddrraattaarrii,, hheemmoorraaggiiii iimmppoorrttaannttee)) •• rreetteennttiiaa rreennaallaa ddee NNaa // HH22OO nnuu eessttee eeffiicciieennttaa (( aabbuuzzuull ddee ddiiuurreettiiccee))

CC)) PPrreezzeennttaa ddee oobbssttaaccoollee mmeeccaanniiccee // ffuunnccttiioonnaallee iinn ccaalleeaa uummpplleerriiii vveennttrriicc 11.. sstteennoozzee AAVV 22.. pprreezzeennttaa iinn ccaavviittaatteeaa vveennttrriiccuullaarraa aa uunnoorr ttrroommbbii,, ttuummoorrii 33.. ccaauuzzee ffuunnccttiioonnaallee (( ttaahhiiccaarrddiiee ccuu ffrreeccvveennttaa ccaarrddiiaaccaa mmaarree ccaarree ssccuurrtteeaazzaa ddiiaassttoollaa))

DD)) ssccaaddeerriiii pprreessiiuunniiii ddee uummpplleerree AAVV EE)) pprreezzeenntteeii uunnoorr eevveennttuuaallee oobbssttaaccoollee oorrggaanniiccee ssaauu ffuunnccttiioonnaallee

11..22 ccrreesstteerreeaa aaccttiivviittaattiiii ssiimmppaattiiccee llaa nniivveelluull ccoorrdduulluuii (( vveezzii ccaapp.. ttuullbbuurraarrii nneeuurrooeennddooccrriinnee iinn IICC))

33

11..33 hhiippeerrttrrooffiiaa mmiiooccaarrddiiccaa:: -- iinniimmaa ssee HHTT ddaaccaa eessttee ssuuppuussaa ttiimmpp iinnddeelluunnggaatt uunneeii ssuupprraassoolliicciittaarrii -- ssuupprraassoolliicciittaarreeaa ppooaattee ffii rreepprreezzeennttaattaa ddee::

aa)) ssuupprraassoolliicciittaarree ccrroonniiccaa ddee vvoolluumm bb)) ssuupprraassoolliicciittaarree ccrroonniiccaa ddee pprreessiiuunnee cc)) pprreelluuaarreeaa ssaarrcciinniiii uunnoorr ffbb.. mmuussccuullaarree aalltteerraattee // ddiissttrruussee ddee ccaattrree ffbb.. mmuussccuullaarree rraammaassee,, iinnddeemmnnee dd)) ssccaaddeerreeaa uunniiffoorrmmaa aa ccoonnttrraaccttiilliittaattiiii ppee ttooaattee ffbb.. mmuussccuullaarree ==>> eeffoorrtt mmaaii mmaarree ppee ffiieeccaarree ffbb.. iinn ppaarrttee

-- ccllaassiiffiiccaarreeaa HHTT:: •• HHTT pprriimmaarraa == aassoocciiaattaa ssccaaddeerrii pprriimmaarree aa ccoonnttrraaccttiilliittaattiiii ((eexx.. iinn mmiiooccaarrddiittee)) •• HHTT sseeccuunnddaarraa == ddeezzvvoollttaattaa ccaa uurrmmaarree aa uunnoorr ssuupprraassoolliicciittaarrii ccrroonniiccee ddee pprreessiiuunnee // vvoolluumm

-- HHTT aarree uunn ssgg.. aavvaannttaajj == ccrreessttee ffoorrttaa ddee ccoonnttrraaccttiiee aa mmiiooccaarrdduulluuii -- HHTT aarree llaa bbaazzaa oo ssiinntteezzaa ccrreessccuuttaa ddee pprrootteeiinnee ccoonnttrraaccttiillee (( uunniittaattii ssrrccoommeerriiccee)) -- ssttiimmuulluull pprriinncciippaall aall HHTT ssuunntt rreepprreezzeennttaattii ddee::

aa)) ccrreesstteerreeaa TT iinnttrraappaarriieettaallee:: •• ppooaattee ffii oo ccrreesstteerree ssiissttoolliiccaa aa TT iinnttrraappaarriieettaallee (( iinn ssuupprraassoolliicciittaarriillee ddee pprreessiiuunnee)) •• ppooaattee ffii oo ccrreesstteerree ddiiaassttoolliiccaa aa TT iinnttrraappaarriieettaallee (( iinn ssuupprraassoolliicciittaarriillee ddee vvoolluumm)) •• iinn ccrreesstteerreeaa ssiissttoolliiccaa aa TT iinnttrraappaarriieettaallee eessttee ssttiimmuullaattaa ssiinntteezzaa ddee nnooii uunniittaattii ccoonnttrraattiillee ssii

ddiissppuunneerreeaa lloorr iinn ppaarraalleell ffaattaa ddee cceellee pprreeeexxiisstteennttee ==>> HHTT ccoonncceennttrriiccaa •• iinn ccrreesstteerreeaa ddiiaassttoolliiccaa aa TT iinnttrraappaarriieettaallee eessttee ssttiimmuullaattaa ssiinntt.. ddee nnooii uunniittaattii ccoonnttrraaccttiillee,, iiaarr

ddiissppoozziittiiaa lloorr eessttee iinn sseerriiee ccuu cceellee ddeejjaa eexxiisstteennttee ==>> vvaa ccrreessttee mmaaii mmuulltt ddiiaammeettrruull ==>> ddiillaattaattiiee vveennttrriiccuullaarraa

•• iinn IICCCC llaa ccrreesstteerreeaa vveennttrriiccuullaarraa iinntteerrvviinnee aattaatt oo hhiippeerrttrrooffiiee ccaatt ssii oo ddiillaattaattiiee bb)) ccrreesstteerreeaa ccoonncceennttrraattiieeii uunnoorr ffaaccttoorrii nneeuurrooeennddooccrriinnii,, ddiinnttrree ccaarree cceell mmaaii iimmpp.. eessttee AATT IIII ::

-- HHTT ssee ddeezzvvoollttaa ppaannaa ccaanndd TT iinnttrraappaarriieettaallaa eessttee rreeaadduussaa llaa nnoorrmmaall == ddiissppaarree ssttiimmuulluull ddeeooaarreeccee ccrreessccaanndd nnrr.. ddee uunniittaattii ssaarrccoommeerriiccee vvaallooaarreeaa TT rreeppaarrttiizzaattee ppee ffiieeccaarree ffbb.. iinn ppaarrttee ssccaaddee

-- iinn ssuupprraassoolliicciittaarriillee ddee vvoolluumm // pprreessiiuunnee eexxiissttaa oo rreell.. ddiirreeccttaa iinnttrree TT iinnttrraappaarriieettaallaa ssii ggrroossiimmeeaa ppeerreetteelluuii vveennttrriiccuullaarr (( lleeggeeaa LLaappllaaccee))

-- iinn ssuupprraassoolliicciittaarriillee ddee pprreessiiuunnee:: pprreessiinneeaa iinnttrraaccaavviittaarraa ccrreessttee ff.. mmuulltt ==>> TT ccrreessttee ff.. mmuulltt ==>> ssttiimmuulluull pptt.. HHTT eessttee iinntteennss ==>> ggrroossiimmeeaa ppeerreetteelluuii vvaa ccrreessttee ff mmuulltt

-- iinn ssuupprraassoolliicciittaarriillee ddee vvoolluumm,, oo mmiiccaa ccrreesstteerree aa rraazzeeii ccaavviittaattiiii vveennttrriiccuullaarree eessttee ccaappaabbiillaa ssaa aannuulleezzaa ccrreesstteerreeaa ddee pprreessiiuunnee ==>> ppeerr aannssaammbblluu pprroodduussuull pp xx rr nnuu ccrreessttee sseemmnniiffiiccaattiivv ==>> TT nnuu ccrreessttee sseemmnniiffiiccaattiivv ==>> ssttiimmuulluull pptt HHTT nnuu eessttee ppuutteerrnniicc ==>> HHTT eexxcceennttrriiccaa eessttee mmaaii mmiiccaa

iinn ssccaaddeerreeaa pprriimmaarraa aa ccoonnttrraaccttiilliittaattii,, HHTT ssee ddeezzvvoollttaa pprriinn ddiissppoozziittiiaa iinn sseerriiee ssii iinnppaarraalleell aa nnooiilloorr uunniittaattii ssiinntteettiizzaattee

MMeeccaanniissmmuull hhiippeerrttrrooffiieeii:: aa)) ssttrreessuull tteennssiioonnaall aall ccaarrddiioommiioocciittuulluuii ddeett.. ddeesscchhiiddeerreeaa uunnoorr ccaannaallee lleennttee ddee CCaa ssaannssiibbiillee llaa ddiinntteennssiiee == ccaannaallee

ssttrreecchh ==>> aappaarree uunn iinnfflluuxx ccrreessccuutt ddee CCaa ==>> ccrreessttee CCaa iinnttrraacciitt..==>> aaccttiivvaarreeaa uunneeii sseerriiii ddee pprrootteeiinnkkiinnaazzee ==>> aaccttiivvaarreeaa uunnoorr ffaaccttoorrii ddee ttrraannssccrriippttiiee ==>> ssttiimmuullaarreeaa ttrraannssccrriiooeerriiii ggeenneelloorr rreessppoonnssaabbiillee ddee ssiinntteezzaa uunnoorr ddiiffeerriittii ffaaccttoorrii ddee ccrreesstteerree cceell..((eexx.. PPDDGGFF,, FFGGFF,, TTGGFF,, EEGGFF,, IILLGGFF))

bb)) rroolluull ffaaccttoorriilloorr eennddooccrriinniiccii:: uunn rrooll pprriinncciippaall iill aarree AATT IIII ccaarree aarree uunn nniivveell ppllaassmmaattiicc rriiddiiccaatt iinn IICC;; AATT IIII aacctt.. ppee ccaarrddiioocciittaa pprriinn ffiixxaarreeaa RR11;; mmeeccaanniissmmuull pprriinn ccaarree AATT IIII ssttiimmuulleeaazzaa ssiinntteezzaa ddee nnooii uunniittaattii ccoonnttrraaccttiillee::

-- ffiixxaarreeaa AATT IIII ppee RR ddeett.. aaccttiivvaarreeaa uunneeii pprrootteeiinnee mmbb.. == GGss,, ccaarree ddeett mmaarriirreeaa aaffiinniittaattiiii pptt.. GGTTPP aa uunnuuii ssuubbccoommppoonneenntt aall aacceesstteeiiaa == ssuubbccoommppoonneennttuull GGqq IIII

-- ccoommpplleexxuull GGTTPP--GGqq IIII aaccttiivveeaazzaa PPLL--CC ccaarree aaccttiivveeaazzaa ccaassccaaddaa PPII ==>> IIPP33 ++ DDAAGG -- IIPP33 ssttiimmuulleeaazzaa eelliibbeerraarreeaa CCaa ddiinn RREE -- CCaa eelliibbeerraatt ddiinn RREE ++ DDAAGG ==>> aaccttiivvaarreeaa pprrootteeiinnkkiinnaazzeelloorr,, ddiinnttrree ccaarree iimmpp.. eessttee PPKK--CC -- PPKK--CC aaccttiivveeaazzaa oo sseerriiee ddee pprrootteeiinnee ccaarree iinntteerrvviinn iinn ccrreesstteerreeaa ssiinntteezzeeii uunnoorr ffaaccttoorrii ddee ttrraannssccrriippttiiee aa uunnoorr ggeennee

iimmpplliiccaattee iinn ssiinntteezzaa uunnoorr ffaaccttoorrii ddee ccrreesstteerree -- dduuppaa ffiixxaarreeaa ppee RR ttoott pprriinn PPKK,, aaccttiivveeaazzaa oo sseerriiee ddee pprroottoooonnccooggeennee ccee mmeerreesscc rraassppuunnssuull cceelluullaarr llaa aaccttiiuunneeaa

ffaaccttoorriilloorr ddee ccrreesstteerree -- ttoott pprriinn PPKK,, mmaarreessttee eexxpprreessiiaa ggeenneelloorr pptt ffaaccttoorriiii ddee ccrreesstteerree -- mmaajjoorriittaatteeaa aacceessttoorr ffaaccttoorrii ddee ccrreesstteerree ssttiimmuulleeaazzaa nnuu nnuuaammii HHTT ccii ssii hhiippeerrppllaazziiaa ccaarrddiioommiioocciitteelloorr -- ddaattoorriittaa ccrreesstteerriiii FFGGFF,, ssee aaccttiivveeaazzaa ffiibbrroobbllaassttiiii ddiinn mmiiooccaarrdd ==>> ccrreessttee pprroodduuccttiiaa ddee ccoollaaggeenn ==>> aappaarree ffiibbrroozzaa

iinnttrraammiiooccaarrddiiccaa ==>> ssccaaddee ccoommpplliiaannttaa mmiiooccaarrddiiccaa -- ppee llaannggaa AATT IIII mmaaii iinntteerrvviinn ssii eexxcceessuull ddee NNoorrAA ssii ddee eennddootteelliinnaa.. ddeeooaarreeccee aammbbeellee ccrreesscc ccoonnttiinnuuttuull

iinnttrraacceelluullaarr iinn CCaa -- ccrreesstteerreeaa CCaa iinnttrraacceelluullaarr aaccttiivveeaazzaa ssii aappooppttoozzaa ccaarrddiioommiioocciitteelloorr (( vveezzii NNoorrAA)) -- ffeennoommeenneellee ddee hhiippeerrttrrooffiiee // hhiippeerrppllaazziiee,, ffiibbrroozzaa mmiiooccaarrddiiccaa ssii aappooppttoozzaa mmiiooccaarrddiiccaa,, dduucc iinn ttiimmpp llaa

rreemmooddeellaarreeaa vveennttrriiccuullaarraa ccee iissii ppiieerrddee ccaarraacctteerruull ddee mmeeccaanniissmm aaddaappttaattoorr ssii ccaappaattaa nnuummeerrooaassee ddeezzaavvaannttaajjee ==>> ssccaaddee ppeerrffoorrmmaannttaa ccaarrddiiaaccaa..

DDeezzaavvaannttaajjeellee hhiippeerrttrrooffiieeii // rreemmooddeellaarriiii vveennttrriiccuullaarree eexxcceessiivvee::

44

11)) HHtt ccaarrddiioommiioocciittuulluuii ssee rreeaalliizzeeaazzaa pprriinnttrr--oo ddiissppoorrpprroottiiee aa vvoolluummuulluuii cceelluullaarr iinn rraappoorrtt ccuu ssuupprraaffaattaa cceelluullaarraa (( llooccuull ddee aappoorrtt aall cceelluulleeii ccuu OO22,, ssuubbsstt.. nnuuttrriittiivvee)) ==>> aappoorrttuull ddee ssuubbsstt.. eenneerrggeettiiccee llaa oo cceelluullaa ccuu nneecceessaarr ccrreessccuutt eessttee ddeeffiiccuuttaarr ==>> ssccaaddee pprroodduuccttiiaa ddee eenneerrggiiee ==>> ssccaaddee ccoonnttrraaccttiilliittaatteeaa

22)) oo HHTT ff.. iimmppoorrttaannttaa (( eexx.. cceeaa ccoonncceennttrriiccaa)) ppooaattee eexxeerrcciittaa uunn eeffeecctt ccoommpprreessiivv ppee vvaasseellee iinnttrraappaarriieettaallee ==>> ffeennoommeennee iisscchheemmiiccee ==>> ssccaaddeerreeaa eenneerrggiieeii ccoonnttrraaccttiieeii ==>> ssccaaddeerreeaa ccoonnttrraaccttiieeii

33)) pprriinn HHTT ccaarrddiioommiioocciittuulluuii ssee mmaarreessttee ddiissttaannttaa ddiinnttrree ccaappiillaarruull ssaannggvviinn ssii cceennttrruull cceelluulleeii (( uunnddee mmiittooccoonnddrriiiillee pprroodduucc eenneerrggiiee)) ==>> iinnggrreeuunnaarreeaa ddiiffuuzziiuunniiii OO22 ccaattrree mmiittooccoonnddrriiii ==>> ddeeffiicciitt ddee OO22 ==>> ssccaaddee eenneerrggiiaa ==>> ssccaaddee ccoonnttrraaccttiilliittaatteeaa

44)) HHTT nneecceessiittaa eenneerrggiiee 55)) ddeezzvvoollttaarreeaa ppaattuulluuii ccoorroonnaarriiaann nnuu ssee ppooaattee ffaaccee ssiinnccrroonn ccuu ddeezzvvoollttaarreeaa mmiiooccaarrddiiccaa;; ddaaccaa ssee ddeeppaasseessttee lliimmiittaa

ccrriittiiccaa aa iirriiggaattiieeii ==>> ppoorrdduuccttiiaa ddee eenneerrggiiee ddeevviinnee iinneeffiicciieennttaa ==>> ssiinntteezzaa ddee nnooii uunniittaattii nnuu aammii ppooaattee ccoonnttiinnuuaa;; ttoottuussii ppeerrssiissttaa ssttiimmuulluull pptt HHTT == TT iinnttrraappaarriieettaallaa ccaarree ssee mmaarreessttee iinn ccoonnttiinnuuaarree ddiinn ccee iinn ccee mmaaii mmuulltt ==>> eessttee ssii mmaaii mmuulltt iinnggrreeuunnaattaa ccoonnttrraaccttiiaa,, eenneerrggiiaa nneecceessaarraa ccoonnttrraaccttiieeii ddeejjaa rreedduussaa ssee iirroosseessttee ddiinn ccee iinn ccee mmaaii mmuulltt pptt.. iinnvviinnggeerreeaa TT ssii aabbiiaa dduuppaa aacceeeeaa ddaaccaa mmaaii rraammaannee cceevvaa pptt aa ddeett.. ccoonnttrraaccttiiaa

66)) ddaattoorriittaa ffiibbrroozzeeii iinnttrraammiiooccaarrddiiccee ssccaaddee ccoommpplliiaannttaa vveennttrriiccuullaarraa ==.. ssccaaddee uummpplleerreeaa vveennttrriiccuullaarraa ==>> ssccaaddee VVFFTTDD ==.. ssccaaddee ddeebbiittuull ccaarrddiiaacc

77)) ccrreesstteerreeaa CCaa iinnttrraacciitt.. iimmppiieeddiiccaa iinnaaccttiivvaarreeaa ccoonnttrraaccttiieeii ==>> ssccaaddee ccoommpplliiaannttaa vveennttrriiccuullaarraa ssii ppee aacceeaassttaa ccaallee 88)) ccaanndd HHTT nnuu mmaaii ppooaattee ccoommttiinnuuaa,, pprreeddoommiinnaa ffeennoommeenneellee ddee aappooppttoozzaa,, pprriinn ccaarree ssccaaddee mmaassaa ccoonnttrraaccttiillaa..

1FUNCTIILE CELULELOR PROFESIONALE

A)CHEMOTACTISMUL B)FAGOCITOZA

C)CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA

Aceste functii se exercita numai la nivel tisular,dupa ce aceste celule au fost atrase ai activate metabolic de o serie de mediatori solubili eliberati --difuz si in cantitati reduse in cond. fiziol. --local si in cantitati crescute in cond. pat A)CHEMOTACTISMUL Reprezinta proprietatea fundamentala a celulelor proinflamatorii de a se deplasa de la niv. peretelui vasc.,unde au aredat,pana in centrul focarului inflamator,deplasare ce se face strict de-a lungul unui gradient de subst. chemoatractante ce atrag,activeaza metabolic si directioneaza deplsarea cel.proinflamatorii. In functie de momentul de aparitue al substantelor chemoatractante se clasificain: a)subst.chemoatractante de linia I = o serie de componente ale complementului activat:C3a;C5a(anafilatoxina) C5b;C6;C7-asamblate intr-un complex Trimolecular b)substante chemoatractante de linia aII-a =reprezentate de: leucotriene (LT B4) PAF(factorul de activare plachetara) mediatori rezultati din activarea coagularii(kalikreina,fibrinopeptidul 3) diferite citokine(cea mai puternica este IL8) diferiti compusi rezultati din metabolismul bacterian(ex.FLM=formil- metil-leucil peptidul) diferite peptide rezultate din degradarea locala a unor proteine proprii lipopolizaharide Deplasarea directa a celulelor proinflamatorii catre centrul focarului presupune 2 procese simultane:1)emiterea de pseudopode 2)activarea(in cadrul activarii metabolice generale a cel.) contractilitatii actino- miozinice a citoscheletului celulelor fagocitare . 1)EMITEREA DE PSEUDOPODE Are la baza polimerizarea moleculelor de actina globulara sub forma unui gel de actina (actina filamentoasa).Prin aceasta se creste conc. proteica intr-o anumita zona celulara. Acest gel se va imbiba cu apa=> ii va creste presinea coloidosmotica=>ii va creste volu-

2 mul=>exercitarea spre mb. cel.a unei forte proplusive ce sta la baza emiterii pseudopodului. Formarea gelului este controlata de inductori si inhibitori: a)profilina= proteina bazica cu localizare submb. si cu greutate molec. de 20Kda = are proprietatea de a lega,a capta, a transporta si de a ceda monomerii de actina la locusurile de polimerizare situate la niv.submb. =are o activitate ciclica:este activa cand se activeaza metabolic, pe calea PLC=>se permite astfel formarea gelului.Cand celula este in repaos profilina este inactiva. b)gelsolina= proteina bazica cu grutate molec.de 80Kda,cu localizare citoplasm. = are efecte inverse profilinei=>se opune polim. Actinei sifavorizeaza depolim. filamentelor deja formate. = are activitate ciclica inversa profilinei. c)ABP(actine binding protein)=proteina cu localizare submb.ce se comporta ca puncte nodale unde se insera filamentele de actina formate in toate directiile,incat gelul de actina este in final structurat ca o retea 3D. Emiterea de pseudopode este asemanatoare cu urmatoarele fenomene: a)repozitionarea receptorilor mb. pt. substantele chemoatractante

- cand cel. fogocitare vin in contact cu subst.chemoatractante se produce o miscare de translatie a receptorilor mb., acestia concentrandu-se in zona mb. ce vine in contact cu sursa de factori chemoatractanti=fenomen de copping(se constituie o calota de receptori pt. factorii chemoatractanti) rol :--permite ca cel. fagocitara sa sesizeze conc. extre de mici de factori chemoatractanti. --concentratia de receptori pe o anumita zona mb. face ca dupa fixarea factorilor chemoatractanti pe receptorii respectivi sa se produca niste modificari conformationale in str. acestor receptori ce sunt trnsmise prin segm.lor intramb. pana la PLC locala(PLC din zona adiacenta calotei de receptori)=>se activeaza o PLC localizata intr-un anumit punct pe mb.

de aceea gelul de actina se va forma strict localizat ,in zona mb. ce a venit in conctact cu gradient de factori chemoatractanti.

b)fixarea pseudopodelor emise , de diferitestructuri tri/tetrapeptidice din compozitia colagenului tisular -pseudopodele au pe mb. lor integrina VLA4 prin care se fixeaza pe tripeptide ca Arg-Gly-Asp,sau pe tetrapeptide ca Arg-Gly-Asp-Ser. -acesta fixare in structurile tisulare asociata cu contractilitatea actinomiozinica a fogocitului face ca pseudopodul sa se agate succesiv=>fagocitul se deplaseaza succesiv spre conc. maxima a factorilor atractanti.

3

B)FAGOCITOZA

ARE 3 SUBETAPE: A)CAPTAREA LA SUPRAFATA MB. FAGOCITULUI A DIFERITE PARTICULE CE URMEAZA A FI FAGOCITATE Se capteaza: celule strine (bacterii,virusuri) celule somaticeproprii alterate structural/functional Acestea sunt captate deoarece fagocitul detine receptori mb. care recunosc si leaga o serie de factori solubiil care s-au depozitat pe diferite particule Acesti factori solubili depozitatise numesc OPSONINE-cele mai importante sunt: **Componentul C3b: _Se formeaza si in conditii normale ,dar in cantitati reduse,prin functiona- rea continua a caii alterne a complementului. _Are capacitate de a se fixa pe diferite mb. celulare deoarece in str. lui exista o grupare tiol-esterica electronofila:aceasta grupare se laega foarte usor de gruparile nucleofile(care cedeaza electroni)gr. NH2 ale prot.mb. gr.OH ale str. gluc . mb. _Se leaga de mb. numai daca celula nu detine mecanisme sau receptori care sa se opuna acestei legari.Celulele bacteriene si virale nu au asemenea mecanismne.Celulele somatice prezinta receptori ce se opun fixarii C3b Cand calula este alterata acesti receptori:fie nu se sintetizaeza fie nu se exprima la suprafata mb. fie prezinta anomalii

particula respectiva este captata la suprafata cel. fagocitera prin intermediul C3b deoarece are preceptori pt. acesta (CR3 si CR4 ce apartin β2 integrinelor).

**IgG: _ Recunoaste si se leaga de anumite structuri Ag. prezente la suprafata mb. bacteriene/ virale _Recunoaste si seleaga de anumite structuri Ag ale mb. unei cel somatice expuse datorita alterarilor celulare structurale/functionale. _ Se leaga de Ag mb. prin segmentele Fab. _ Captarea aprticulelor opsonizate cu IgG la suprafata cel fagocitare se face cu ajutorul unr receptori mb. care leaga fragmentul Fc al IgG: acesti receptori ce se numesc FCγR. _ Fixarea particulelor opsonizate de R mb. produce modificari confor-

4 mationale ce se transmit prin seg. Intramb. al acestui R. pana la PLC =>activarea fagocitului se face supluimentar si pe acesta cale.

B)ENDOCITAREA PARTICULELOR CAPTATE Se realizeaza prin mici invaginari ale mb. ce inglobeaza particulele captate, sub forma unor vezicule=FAGOZOMI. Mai multi fagozomi se unesc intr-o vezicula=ENDOZOM. Endozomii sunt initial periferici,avansand progresiv ,in timp, catre centrul cit. unde vor fuziona cu lizozomii=>ENDOLIZOZOMI Rolul endozomilor: 1) asigura trasnportul mat. captat la suprafata cel. pana la niv. lizozomilor ce contin dif. enzime implicate in digestie 2)asigura o prelucrare nespecifica si slaba a materialului continut; acesta prelucrare se datoreaza pH acid din citoplasma fagocitilui/endozomului; pH acid rez.de- oarece in cadrul activarii metabolice generale este stimulata glicoliza=>ac. lactic ce se acumuleaza Odata cu fuziunea endozom-lizozom are loc deversarea continutului li- zozomal in endosom=>etapa a III-a a fagocitozei C)PRELUCRAREA MATERIALULUI ENDOCITAT Enzimele lizozomale,ce sunt continute in granulele primare(azurofile) ale fagocitelor sunt activate nespecific de pH-ul acid al endozomilor: * Enzimele proteolitice scindeaza diferite leg. proteice *Hidrolazele acide scindeaza diferite leg. prin hidroliza *Microperoxidazele descompun peroxizii. *Proteinele cationice au proprietati de detergent=>ataca str. lipidice ale materiallui endocitat *Lizozimul are actiune antibacteriana. Fata de aceste enzime monocitele si mecrofagele poseda in lizozomii lor: * Nucleaze, * Glicozidaze * Sulfataze, * Fosfataze. Prelucrarea enzimatica a materialului este specifica pe diferite str.bioch. Cel. fagocitare detin si granulatii secundare(de nu sunt lizozomale) =depozite de receptori(ex.cep.pt.CR3siCR4) =dep.pt. anumit component al NADPHoxidazei (comp.ce alc. cit.B205) Enzimele lizozomale devarsate in cantitate suficient de mare conduc la afectare

5 a celulei fagocitare=>liza ei si eliberarea acestoir enzime in ext.=>aparitia microleziunilor str. invecinate (teoretic). Practic in focar apar o serie de proteinenzime ce se opun acestor enzime lizozomale:ex. antiproteaze ce blocheza efectele enzimelor proteolitice α1-antitripsina si α2-macroglobulina ajung din sange in focar deoarece aici permeabilitatea vasc.este foarte crescuta.

C)CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA Are la baza formarea de catre cel. fagocitare activate a aunor radicali libari ai O2 ce concura in mod nespecific la degradarea intracel. a str. chimice ale materialului fagocitat,insa in acelas timp au loc si scurgeri ale acestor radicali in afra cel. fagocitare ,incat exista posibilitatea de aparirie de alterari tisulare prin acesti radicali liberi.Dar, la niv. tisular ajung din circulatie,prin cresterea permeabilitatii local, o serie de factori blocanti ai rad. liberi de O2(de nat. enzimatica)=>nu se permite extinderea liziunii. Cuprinde 3 mecanisme principale: 1)activarea NADPH-oxidazei 2)activarea mieloproxidazei 3)generarea unor radicali libari ai O2 si N2. 1)activarea NADPH-oxidazei: = enzima cu localizare mb.(la nivelul mb. cel. dar si la nivelul mb.endotelile = este alc din 5 subunitati;in functie de siture fata de mb. acestea se imoart in: #) componente membranare (in nr. de 2) reprezentate de subunitatea α si subunitatea β,ce alcatuiesc cit.B205 subunitatea α are o greutate de 21Kda subunitatea β are o rgeutate de 91Kda si prezinta 2 situsuri de legare: una pt. FAD una pt. NADPH2 #) componente submembranare (in nr. de 3) GP. 67 ce se ataseaza de subunitatea α GP.47 ce se ataseaza de subunitatea β RAC (componenta asociativa a raspunsului)

=toate aceste componente sunt separate cand cel fagocitara este in repaos;cand ea este se activeaza pe calea PLC acesta enzima activeaza toate aceste subcomponenete ce se var asambla realizand complexul enzimatic=NADPH-oxidaza =primele componenete ce se asemblaeza sunt cele membranare: subunitatile α si β sunt depozitate,in repaos, in granulatiile secundare ;odata activata PLC,aceasta va activa o proteina=cibescina care preia subunitatile α si β din granulatiile sec. Si le transporta si le leaga apoi la niv.mb.;in acelas timp PLC activeaza si aceste componente ce se vor asambla la niv.mb. =odatat cu asamblarea celor 5 unitati se activeaza situsurile pa FAD si NADPH2 ale subunitatii β

6=NADPH2 rezulta din cresterea activitatii glicolizei(din suntul pentozo fosfatilor): cand celula este activa creste si activitatea mitocondriala(ciclul Krebs)=>de la niv lantului respirator mitoncondrial apar scurgeri de electroni care sunt preluati de NADPH2 fixata pe subunitatea β ,apoi sunt cedati FAD-ului situat tot pe subunitatea β ,apoi transferati subunitatii α =>transformarea O2 atomic generandu-se primul radical liber=ionul superoxid , care este extrem de reactiv deoarece are electron neimperecheat. =acesta activitate metabolica a fagocitului cu consum crescut de oxigen si producere de radicali liberi se numeste EXPLOZIE OXIDATIVA A FAGOCITULUI

=de la ionul superoxid se vor elibera si altii:HO- ,H 2O2,peroxizi,s.a.

2)activarea mieloperoxidazei =enzima lizozomala ce intra in actiune odata cu varsarea continutului lizozomal in endozom =descompune peroxizii formati pe calea NADPH-oxidazei,inprezenta Cl- cu formarea unor compusi si mai citotoxici si anume: cloramine, ac. hipocloros(HOCl)

3)generarea unor radicali liberi ai O2 si N2 =se refera la formarea radicalului monoxid de azot(NO.) =se formeaza cu precadere la niv. Cel endoteliale pe calea enzimei NO-sintetaza ce este stimulata local de o serie de citokine:IL1;TNF;lipopolizaharidele bacteriene =ere proprietati vasodilatatoare locale =intervine ca rad. liber in degradarea extracel. A diferitelor particule =dublarea O2- cu NO.=>ONOO-.(PEROXINITRIT)ce este mult mai reactiv. MEDIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI PROPRIETATI:

atrag celulele proinflamatorii in focarul inflamator,le activeaza metabolic unii dintre ei au o seire de efecte vasculare: vasodilatatie/cresterea permeabilitatii vasculare au 2 caractere comune: sunt nespecifici

apar in valuri succesive in functie de momentul de aparitie exista urmatoarele categorii de med. solubili: mediatori de linia I=> reprezentati de:-sistemul complement -histamina - sistemul activarii de contact: *) sistemul coagulazelor *) sistemul kininelor mediatori de linia aII-a =>reprezentati de o serie de factori lipidici bioactivi:-PAF -PG

7 -LT citokinele MEDIATORI SOLUBILI DE LINIA INTII A)sistemul complementului: ca toti mediatorii de linie intii,este preformat,numai ca trebuie activat pt. a-si realiza efectele biologice activarea :se face in in cazul unor agenti septici/aseptici: cauze septice(bacterii, virusuri)-sunt opsonizate de C3bsi de IgG C3b care a opsonizat ,este capabil sa activaze complementul pe calea altaerna IgG care a opsonizat ,este capabil sa activeze complementul pe calea clasica (prin C1s) prin activarea complementului se ajunge la eliberarea unor componenete active: C3a,C5a-anafilatoxine(au efect chemotactic) -au efecte vasodilatatoare/cresc premeabilitatea vasc. actioneaza predominant indirect deoarece se fixeaza pe R. de pe

mastocite/bazofile,producand degranulare=>eliberare de histamina ce ea insasi are efecte vasodilatoare/permeabilizatoare vasc.

C5b,C6,C7-au efect puternic chemoatractant C1s-activeaza sistemul de coagulare.

cauze aseptice (factori mecanici,chimici,radiatii)- se ajunga la leziuni celulare => celulele alterate sunt opsonizate de C3b –calea alterna de IgG- calea clasica anafilatoxine

B)histamina: este deasemenea preformata este depozitata in granulatiile mstocitelor/bazofilelor;degranularea acestora se poate face sub actiunea unor: factori specifici:-anafilatoxinele C3a si C5a

-fixarea IgG pe R. de pe mastocite/bazofile -HRF(histamin releasing factor) eliberat din limfocitele/macrofagele activate -IL3;IL5 eliberate din limfocitele activate -substanta P=neurotrasmitator ce se gaseste

8 in term. nervoase pericapilare. factori nespecifici:- macanici -termici chinici radiatii are 3 categorii de proprietati:

a)proprietati proinflamatorii(proflagistic): # provocand vasodilatatie locala determina scaderea fluxului sangvin in capilarul respectiv=>permite leucocitelor circulante sa adere mai mult => recrutare mai mare de leucocite in focar ,cu toate efectele lor. se realizeaza prin R. de tip H1 si H2 depe cel. nusculare netede ce se vor relaxa astfel. #deoarece ea stim. descarcarea de subst. P din TN perivasc locale, care la randul ei produce degranularea altor mastocite cu o noua eliberare de histamina

b)proprietatea de a regla anumita verigi din rectia inflamatoare: # cerste permeabilitatea vasc.—prin peceptori H2 de pe cel.endoteliale=> contractia lor=>deschiderea jonctiunilor dintre ele=> prin acestea trec din singe in interstitiu o serie de proteine=>creste presinuea coloidosmotica in interstitiu=>atragerea de apa din vas in interstitiu=>edemul inflamator efecte:dilutie a particulelor din focarul inflamator de devin astfel mai usor captabile pe suprafata fagocitelor permite intrarea retrograd a unor substante antiinflamatorii. # stimuleaza neutrofilele --- prin intermediul R. H1 de pe neutrofile =>histamina le stimuleaza neutrofilelor* chemotactismul *citotoxicitatea *expresia de R .pt . factorii chemotactici *productia de IL. # stimuleaza eozinofilele--- prin receprtorii de tip H2 de pe acestea =>histamina le stimuleaza eozinofilelor: *chemotactismul *citotoxicitatea *expresia pe su- prafata lor a R. pt complement(in special a R. pt. C3b)

c)proprietati anti inflamatorii(antiflagistice): # prin stimularea R. de tip H2 de pe diferite celule atunci cand cantitatea de histamina este foarte mare (receptorii H2 sunt mai putin sensibili). =>histamina:* exercita efecte inhibitorii asupra bazofilelor

9*scade chemotactismul/activarea metabolica a neutrofilelor *stimuleaza receptorii H2 si Lim.Ts pe care le activeaza a.i. acestea vor reduce raspunsul imun asociat inflamatiei *inhiba activitatea lim. NK=>scade riscul aparitiei unor leziuni celulare

1MADIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI

MEDIATORI DE LINIA INTAI:(continuare)

B)SISTEMUL ACTIVARII DE CONTACT : cuprinde 4 factori:1)factorul XII al coagularii 2)factorul XI al coagularii 3)prekalireina 4) HWKK(heavy weight molecular kininogen)

1)Factorul XII: *O malecula proteica formata dintr-un singur lant polipeptidic, care langa capatul -COOH terminal prezinta o bucla disulfidica -NH2 terminal prezinta o sacventa de lagare intens electropozitiva,formata din: His., Lys.,Gly.;prin aceasta secventa se ataseaza de diferite str.electronegative ,de ex.colaganul vascular expus ca urmare a leziunii endoteliale *Simpla atasare a F.XII la colagen il activeaza,insa slab.Activarea sa intensa se real.printr-o scindare a lantului polipeptidic: fie in zona puntii disulfidice=>fragmentul F.XIIα, fie prin scindarea acestui lant in afara puntii disulfidice =>fragmentul F.XIIβ. *F.XIIα este cel mai puternic activator al sistemului decoagulare,mult mai puternic decat F.XIIβ. *Scindarea lantului polipepetidic in zona leg.S-S se real.sub influenta kalicreinei sau a plasminei . *Scindarea lantului in afara leg. S-S se real.sub actiunea componentei C1s a caii clasice a complementului. 2)HWMK: *Este o malecula proteica sintatizata de ficat si care se afla in circulatie *Lantul sau polipeptidic,unic, are forma de bucla;in zonele sale terminale aceasta bucla este sudata prin 2-3 punti S-S;in portiunea centrala are o sacventa de legare intens pozitiva,prin care se ataseaza de suprafate negative,de ex. colagenul vasc expus in urma leziunii endoteliale. *Cand acesta se atasaeza,sufera o modificare conformationala ce produce descoperirea unor situsuri: unul pt.F XII si altul pt. kalicreina. ACTIVAREA SISTEMULUI ACTIVARII DE CONTACT: Leziune endoteliala=>atasarea: HWMK =>laga FXI si prekalicreina =>atasarea F.XII=>activarea sa slaba ,dar suficienta pt. ca sa transforme prekalicreina,fixata pe HWMK,in kalicreina care ulterior va actiona pe F.XII atasat,scindandu-l in zona puntii S-S=> fragmentul F.XIIα (mult mai activ)care: a)va activa F XI=>activarea cascadei coagularii b)activarea altor molecule de prekalicreina

2 =>amplificare fenomenului. Consecintele activarii F.XII: 1)Formarea la nivelul leziunii endoteliale a unor microtrombusuri fibrinoplachetare tot la nivalul leziunii endoteliale are loc si o aderara/agregare trombocitara locala prin activarea coagularii=>trombina=>transformarea fibrinagenului in fibrina microtrombusurile tapeteaza leziuniel vasculare din focarul inflamator=>astfel se evita sangerarea;deasemenea au rolul de a circumscrie focarul inflamator printr-o “ bariera” de fibrina=>astfel se evita extinderea procesului inflamator. 2)Formarea unor produsi intermediari pe calea coagularii (formarea trombinei,a fibri- nopeptidului B);acestia :*au efecte chemoatractive *stimuleaza axprimarea pe S. celulelor endot. A selectinelor P

=>stimuleaza aderarea leococitelor la endoteliu *stimuleaza,la niv. cel. endot., productia de: :PG.I2(prostaciclina)-are efecte vasodilatatorii -creste permeabilitatea vasculara -pe trmbocite are efectantiagregant (se opune actiunii TX A2 eliberat din plachete,ce are actiune proagreaganta si vasoconstirctorie) echilibrul PG.I2/TX A2 previne aparitia trombozelor (este usor deplasat in favoarea TX A2)

PDGF cu rol in fen de reparare tisulara 3)Interventia sa in initierea activarii sistemului complement pe calea calsica(activeaza C1s) Efectele kalicreinei: 1)Are proprietatea de ascinda lantul polipeptidic al HWMK si astfel cele 2 fragmente ramase capata capacitate crescuta de legare a prekalicreinei si a F.XII. 2)Actioneaza asupra bradikininogenului plsmatic, pe care il transforma local in bradikinina care are ca efecte:a) vasodilatatie b) cresterea permaebilitatii vasc. locale c)stimularea locala a terminatiilor nervoase pt. durere. 3)Poate scinda nespecific componenta C5 a complementului=>creste astfel productia de C5a si C5b.

MEDIATORI DE LINIA aIIa

Principalii reprezentanti sunt lipidele biologic active reprezentate de : 1)PAF 2)prostaglande 3)leucotriene Aceste substante mai sunt denumite si autacoizi (autoamplification cell eicosonoizi) PAF:

3Este eliberat mai ales din celulele endoteliale activate sub actiunea IL1,TNF si a altor citokine si de asemenea din fagocitele activate in focarul inflamator. Are imp. efecte proinflamatorii: -efecte puternice hiperpermeabilizatoare vasculare (este de 100 x mai puternic decat histamina) -stimuleaza la niv.neutrofilelor si eozinelor cele 3 functii majore (chemotactismul,fagocitoza si citotxicitatea oxigen dependenta)

-are si capacitatea de a stimula dpdv metabolic leucocitele si de a activa trombocitele aderate la locul leziunii endoteliale.

PROSTAGLANDINELE SI LEUCOTRINELE(EICOSANOIZII PROPRIU-ZISI) Sunt sintetizati in foarte multe tipuri de celule: limfocite mastocite cel.endoteliale fibroblasti Metabolismul lor este si pluricelular dar si trancelular=unele cel. care nu au capacitatea de a sisntetiza anumiticompusi intermediari necesari sint. PG. si LT., ii capteaza de la alte celule si ii metabolizeaza in alti compusi ,pe care nici una din cele 2 tipuri de celule nu l-ar fi putut sintetiza de una singura. In general atat pe calea PG.cat si pe calea LT. se porneste de la un precursor comun = ac.arahidonic Odata cu activasrea difaritelor tipuri de celule,este stimulata si enzima PL-A2; acesata desprinde din PL membranare acest ac.gras polinesaturat De la el, in prezenta: a) ciclooxigenazei=>PG.G2 din care se formeaza apoi PG.H2=>se form.apoi PG.A2; PG.E2; PG.D; PG.F2α; TX A2(numai in trombocite ,inprezenta troboxonsintetazei);PG I2(numai in cel. endoteliala in prezenta prostaciclinsintatazei) PG .F2α:-are actiune vasoconstrictoare,actiune care insa nu se face resimtita datorita preponderentei de factori vasodilatatori. b) lipooxigenazei=>5HPETE=>5HETE ↓ LT.A4

↓

LT.B4 LT.C4 amestecul lor -puternic efect chemotactic ↓ form.SRSA

-inhiba partial,la niv.cel.endot. LT.D4 (slow reactive formarea PG.I2=>in conditiile ↓ substance of inflamatiei echilibrul PG.I2/TX. A2 LT.E4 anafilaxis)≈ este deplasat in favoarea TX A2=> cu anafilatoxinele formarea microtrobusurilor ce tapeteza C3a si C5a endoteliul lezat ↓ provoaca degranula rea mastocitelor si filelor locale =>

4 elibarare de histamina 5HETE este preluat dr alte celule si prelucrat la 5,12-HETE si la 12,20-HETE, ce au proprietati similare LT. ,dar mult mai slabe.

MEDIATORI DE LINIA a III-a Sunt reprezentati de CITOKINE. A)IL.1:-este eliberata mai ales din limfocitele activate,dar si din macrofagele activate -efecte: a)vasodilatatorii-exercitate mai ales indirect, prin stimularea endoteliala de PG.I2,si mai putin direct b)chemotactice importante c)stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece stimuleaza exprimarea selectinelor E d)intervin in stimularea exprimarii integrinelor/ICAM-urilor e)inhiba expresia pe cel. endoteliale a trombomodulinei(=R.al cel.endot ce intervine in reglarea cagularii,opunanadu-se coagularii intense, avand capacitatea de a laga trombina si de a o inactiva )si prin aceasta favori- zand formarea locala de microtrombusuri f)stimuleaza productia de catre cel.endoteliale a factorului vonWillebrand g)stimuleaza prod.de PAF h)in circulatie actioneaza asupra centrului hipotalamic al termoreglarii declansand reactia febrila i)intervine in reparatia tisulara in focar deoarace are proprietatera de a atrage si activa in focar fibroblastii B)TNF:- este eliberat atat de liumfocitele activate cat si de macrofage -efecte: a)chemotactice b)stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece stimuleaza exprimarea de selectine,integrine,ICAM-uri. c)activeaza cele 3 functii majore ale fagocitelor si mai ales citotoxicitatea oxigen dependenta d)ca si IL I, intervine in reperatia tisulara indirect deoarace atrage si activeaza local fibroblastii C)IL VIII: -este eliberata mai ales de celulele endoteliale stimulate prin IL I si TNF -are importante efecte chemotactice si activatoare ,mai ales pt. neutrofile -intervine si in stimularea expresiei de integrine D)IL VI:-este eliberata mai ales din: limfocitele Th cel.endoteliale fibroblastii activati fagocite activate(in masura mai mica) -principala actiune=odata ajunsa in circulatie stimuleaza la niv. hepatic sinteza proteinelor reactive de faza acuta(cu rol antiinflamator)de ex. fibrinogenul;antritripsinele

5 -stimuleaza si axul hipotalamo-hipofizo-su[rarenalian=>creste productia de glucocorticoizi=H. cu efecte antiinflamatorii deoarece stabilizeaza mb. lizozomale,impiedicand astfel degranularea bazofilelor si mastocitelor si consecutiv, eliberarea de histemina.

REPARATIA TISULARA REPARATIA TISULARA SE DESFASOARA IN 3 ETAPE(indiferent de nat.tesutului): 1)ETAPA DE FIBROPLAZIE 2)ANGIOGENEZA 3)ETAPA DE REMODELARE CICATRICIALA 1)ETAPA DE FIBROPLAZIE: -se real. sub actiunea fibroblastilor -in conditii normale fibroblastii intervin in permanentul turn-over al tes.conj.din matri- cea extreacelulara prin 2 procese: a)recunosc si degradeaza tes. Conj.imbatranit,cu ajutorul enzimelor proteolitice b)sintetizeaza atat componenta amorfa a tes. Conj.,cat si pe cea fibrilara (fb. de colagen,reticulina,elstina) -in conditii patologice fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara,puternic afectata de actiunea ag.etiologic -se desfasoara in 3 faze: 1)migrarea fibroblastilor din ariile tisulare vacine, sanatoase in centrul focarului -se desfasoara intr-un ciclu ,prin aceleasi mecanisme ca si cele de migrare ale fagocitelor (emitere de pseudopode/fixarea psedopodelor de tri si tetra peptidele din str.tes.conj,si anume:Arg-Asp-Gly ;Arg-Asp-Gly-Ser ; fixarea pseudopodelor se face prin intermediul receptorilor VLA4,prezenti si pe mb.fibroblastelor) 2)activarea completa si proliferarea acestor fibroblasti 3)sintaza componenetei amorfe si fibrilare ale tes. Cnjunctiv -fibroblastii sunt atrasi si activati partial atat de factori nespecifici (fragmente denaturate de tes. Conjunctiv din focar),dar si de factori specifici, ca IL1,TNF sau FGF(fibroblastic growth factor-eliberat de macrofage),PDGF (elibarat de cel. endoteliale) -pana la marginea focarului unflmator, fibroblastele migreaza usor datorita existentei de tesut conjunctiv normal, ce ofera ,din abundenta situsuri de agatare pt.pseudopode. -in focar, unde tes. Conj este fragmentat,dispersat datorita edemului inflamator,nu mai exista suport de migrare corespunzatoare=>fibroblastii se vor opri la marginea focarului,unde sub actiunea factorilor mentoinati se activeaza metabolic mai puternic=>incep sa produca o matrice=matrice de migrare,cu care se incojoara(este un rudiment de tes.conj.ce ofera suport de fixare)=>vor migra pe aceasta matrice,pana la marginea ei,unde nemaiavand suport de fixare ,vor elabora din nou o matrice de migrare,s.a.m.d. pana ajung in cejtrul focarului

6-odata ajunse in centrul focarului,sub actiunea TGFβ(transforming growth factor β) isi deginitiveaza activitatea si incepe sasecrete colagenu=>incepe maturarea matricei de migrare,ce se desfosoara in sens invers (de la centru spre periferie).la inceput colagenul nou format este avascular=tesut de granulatie imatur. -formarea colagenului mai este fav. De faptul ca in focar au foct inactivate enzimele proteolitice,provenite din lizozomi,prin antiproteaze. -daca colagenul se sintetizeaza in cantitate >decat este necesar=>fibroza zonei respective -acest lucru este impiedicat ,deoarece din fibroblastii activati se elibereaza mici cantitati de colagenaza ce inhiba elibararea de TGFβ. 2)ANGIOGENEZA: -presupune o neovascularizatie in focar

-esutul conjunctiv nou format capata vase=tesut de granulatie matur -neovasc.pornestede la niv. Cel. endoteliale indemna,vecine focarului -acestea sunt activate metabolic sub actiunea unor citokine (IL 1,TNF ),dar si sub actiunea unor GF (TGFβ ,VEGF-vascular endotelial growth factor ) -prin activare acestea uncep sa produca procolagenaza,ce actioneaza asupra plasminogenului,transformandu-l local in plasmina, care la randul ei transforma porcalagenaza in calagenaza activa, care lizeaza mb.bazala a capilarilui, cu formarea unor mici fenestratii prin care cel. endoteliale emit pseudopode spre tesut. -celulele endot.activate sunt atrase catre focar,ele migrand sub actiunea GF-lor (FGF,PD-ECGF plaquet derived endotelial growth factor),prin emiterea de pseudopode si fixarea lor pe situsurile corespunzatoare de pe tes. Nou format=>cordoane de celule endoteliale care converg catre centrul focarului;ulterior aceste cordoane se transforma in str. tubulare prin 2 procese: vacuolizarea celulelor endoteliale apoptoza cel. endoteliale din centrul acestor cordoane.

3)REMODELAREA CICATRICIALA: - odata cu activarea completa a fibroblastilor ce au invadat focarul, acestia devin mai

subtiri,mai efilati, le scade RE si ap.Golgi,in schimb le creste sinteza de actina si miozina=>se transforma in miofibroblasti

- miofibroblastii activi au capacitate contractila=>contractia lor det. Contractia tes.conj nou format ,de care sunt fixati=>astfel rana se inchide treptat si astfel vindecarea =densitatea tesutului reparat se apropie de densitatea normala.

ETAPE SUPLIMENTARE: PT. TESUTURILE CU STRAT EPITELIAL: Etapa de refacere epiteliala-cel. epiteliala lazata elibereaza EGF ce stimuleaza si activeaza cel. epiteliale vecine ,ce incep sa prolifereze. REFACEREA CEL.SOMATICE SPECIFICE UNUI TESUT: Refacerea parenchimului hepatic-prin elibararea HGF ce activeaza hepatocitele vecine=>proliferare=>regenerare.

1FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI

Hemostaza fiziologica (spontana) reprezinta mecanismul de aparare locala declansat de producerea unei leziuni vasculare ce impieteaza integritatea si continuitatea peretelui vasului si are ca scop producerea unui dop fibrino-plachetar ce astupa bresa vasculara. Eficienta sa se manifesta in cazul leziunilor vasculare ce afecteaza vasele de calibru mic si mijlociu, in cazul lezarii vaselor de calibru mare fiind necesara sutura chirurgicala.

Hemostazei fiziologice i se opune fibrinoliza fiziologica, mecanism cu rol in restabilirea permeabilitatii lumenului vasului anterior lezat. Aceasta se realizeaza prin distrugerea enzimatica a trombului anterior format, dar numai dupa vindecarea completa a leziunii peretelui vascular.

Hemostaza fiziologica se desfasoara in 3 etape: A) Hemostaza primara (timpul vasculo-plachetar) in care intervin

factorii vasculari si pachetari; B)Hemostaza secundara (timpul plasmatic\coagularea); C)Faza de retractie a cheagului (timpul trombodinamic)

Din punct de vedere al interesului fiziopatologic prezinta interes primele 2 etape.

A)HEMOSTAZA PRIMARA

Aceasta etapa are ca scop formarea nunui dop strict plachetar, in conditiile unor modificari hemodinamice locale favorabile si care este capabil sa opreasca pe moment sangerarea. Acest dop nu reprezinta o solutie definitiva deoarece el esate destul de slab atasat la locul bresei vasculare si poate fi mentinut atata timp cat persista vasoconstrictia vasului lezat.

Odata cu disparitia vasoconstrictiei, fluxul sanguin devine mai puternic si poate produce dislocarea dopului plachetar si reluarea sangerarii, dar acest lucru este prevenit prin interventia celei de a II-a faze a hemostazei ce-l ancoreaza mai ferm la peretele vasului printr-o retea de fibrina.

In desfasurarea hemostazei primare se deosebesc 4 faze: 1)faza modificarilor hemodinamice locale (rheologice)⇒↓fluxului

sanguin: 2)aderarea plachetara la locul leziunii vasculare; 3)agregarea plachetara; 4)metamorfoza vascoasa a plachetelor agregate.

1)MODIFICARILE HEMODINAMICE LOCALE Acestea constau in producerea unei vasoconstrictii a vasului lezat,

realizata prin reflex de axon, declansat local prin actiunea factorului lezional. Ea este mentinuta un oarecare timp datorita eliberarii din plachetele aderate de Tx A2 , serotonina sau epinefrina (adrenalina).

2Rolul acestora este diminuarea locala a fluxului sanguin, in unele situatii

putandu-se ajunge la sistarea sa (vase de calibru f.mic), ceea ce reprezinta o conditie esentiala pentru buna desfasurare a urmatoarelor etape.

O alta modificare hemodinamica o reprezinta deschiderea colateralelor vasculare adiacente vasului lezat ce preiau sangele ce in mod normal strabatea vasul lezat. 2)ADERAREA PLACHETARA

Reperzinta procesul de atasare al unui nr. de trombocite la peretele

vascular expus in urma denudarii endoteliale. Este un fenomen pasiv ce nu necesita consum de energie si se realizeaza prin intermediul factorului von Willebrand, o proteina ce se sintetizeaza in celulele endoteliale si intr-o mai mica masura in hepatocite si megacariocite. Acesta nu are doar rol in aderare, ea reprezentand si transportorul factorului VIII al coagularii (f.v.W.= componenta procoagulanta a f.VIII).(!f.VIII este un complex trimolecular alcatuit din f.v.W., componenta procoagulanta=VIIIc si o componenta antigenica.

In momentul in care exista o leziune endoteliala, f.v.W. se fixeaza pe reeptori specifici aflati in structura colagenului vascular;acestia au un continut ↑ in HO-Lys si HO-Pro.

Fixarea f.v.W. la colagenul vascular produce modificari conformationale in structura sa ce determina la celalalt capat modificari ce permit f.v.W. sa se ataseze si cu cel de-al II-lea capat de receptori specifici prezenti pe membrana trombocitului. Astfel trombocitul adera prin f.v.W. la locul leziunii vasculare.

Receptorul trombocitar pentru f.v.W. este o glicoproteina 1b ce face parte dintr-un complex glicoproteic membranar alaturi de GP IX, de care este legata covalent. Acest complex se numeste glicocalicina.

GP 1b este formata din 2 lanturi polipeptidice diferite: - α- care este mai lung; - β- care este mai scurt si care are rol doar structural (nu coagulator). Lantul α are in segmentul extramembranar un domeniu format din 7

secvente aa. repetitive ce reprezinta situsul de legare al f.v.W. Fixarea f.v.W. pe segm.extramb.al GP.1b ii determina acestuia o serie de modificari conformationale ce se transmit prin segm. transmb.si prin cel citoplasmatic pana la diferite sisteme enzimatice ce se activeaza.de la nivelul segm.transmb. se transite modificarea conformationala si GP.adiacente (GP.XI ),ce astfel devine capabila sa fixeze din circulatie F XI al coagularii.

3)AGREGAREA PLACHETARA:

Consta in stabilirea unor contacte multiple si punctiforme intre trombocitele aderate.

Are la baza emiterea de pseudopode,de catre trombocite, conectate intre ele prin intermediul unor punti de fibrinogen.

Procesul de aderare ,conduce prim segm.intracitoplasmatic al GP1b,la activareaunor sisteme enzimatice,mai importante fiind:

3a)sistemul PLA2 PLA2 activata desprinde din PL. membranare ac.

arahidonic, din care pe calea CO=>TxS ↓

TxA2(sintetizat de novo) ---trombocitul si neactivat contine TxA2 in granulele sale dense--- ---TxA2 de novo este insa liber la niv. Citoplasmatic si are proprietatea

de a mobiliza Ca depozitat tot in granulele dense--- b)sistemul PLC PLC activata actioneaza pe PL memebranare

declansind cascada PI=>IP3+DAG ---IP3 are proprietatea de a produce mobilizarea de Ca din granulele

dense (care au receptori pt.IP3)--- ---DAG activeaza o alta enzima cheie = proteinkinazaC

CONSECINTELE ACTIVARII METABOLICE A LE TROMBOCITELOR a)creste conc. citoplasmatica a Ca => activarea unei proteine contractile =

trombostenina ce este parte componenta a citoscheletului trombocitar in prezenta Ca si ATP , trombostenina se contracta, determinand

emiterea de pseudopode. b)activarea PLC care activeaza prin fosforilare receptorii mb.implicati in

agregare,respectiv GP IIb /GP IIIa , ce sunt legate covalent sub forma unui complex mb.(fosforilarea segm. intracitoplasmatic al GP IIb )=>se produce o modificare conformationala ce se transmite pana la GP IIIa ce devine astfel capabila sa fixeze fibrinogenul (R. pt. fibrinogen).

Aceste GP. Implicate in agreg se gasesc inclusiv pe mb. pseudopodelor. Pseudopodele sunt solid. intre ele deoarece fibrinogenul se fixeaza cu

un capat al lantului γ pe receptorul IIIa ,iar cu alt lant γ se fixeaza pe acelasi tip de receptor al unui trmbocit vecin.

Acest proces de agregara este autoamplificat. Odata cu contractia trombosteninei se produce si eliberarea in exterior a

continutului diferitelor granule trombocitare = reactie de eliberare. Mediatorii sunt utili atat pt. amplificarea fenomenului de agregare, dar

unii sunt utili (indispensabili) si in coagulare (ex. factorul plachetar III ) Altimediatori eliberati (ex. TXA2,ADP, epinefrina) se fixeaza la

suprafata exterioara a mb. trombocitare pe receptori specifici care prin segmentele lor intracelulare vor activa suplimentar cele 2 sistame enzimatice.

Prin consecintele activarii suplimentare=>AMPLIFICAREA. c)se formeaza un dop plachetar ce nu este inca perfect hemostatic,

deoarece puntile de fibrinogea dintre trombicite sunt friabile, intre pseudopodele trombocitelor agregate exista spatii prin care sangele nu poate circula.pentru ca dopul plachetar sa devina hemostatic este necesara etapa 4

4)METAMORFOZA VASCOASA A PLACHETELOR AGREGATE In paralel cu hemostaza primara se activeaza si cascada coagularii din care rezulta trombina, ce actioneaza nu numai in transformarea fibrinogen--->

4 fibrina,dar si pe suprafata trombocitare si anume se fixeaza de receptorii trombocitari reprezentati de GP V. aceasta fixare conduce la o crestere a permeabilitatii mb. pt. ionii de Na. Pe baza gradientului de concentratie,Na intra din sp.extracel in trombocit; acesta atrage osmotic cantitati suplimentare de apa=> hiperhidratarea=> cresterea volumului trombocitului => se inchid ochiurile dintre pseudopode

=>dopul plachetar devine hemostatic. In plus ,puntile de fibrinogen s-au transformat in fibrina=>dopul a devenit mult mai puternic aderat deoarece colagenul vascular contine si receptori pt. fibrina.

PATOLOGIA HEMOSTAZEI PRIMARE Hemostaza primara poate fi afectata in trei circumstante: 1)vasculopatii 2)trombopatii 3)trombocitopenii Tulburarea hemostazei primare se manifesta prin sindroame hemoragipare,manifestate la nivel –cutanat prin : purpura petesii echimoze -mucoaselor prin sangarari: gingivoragii epistaxis melena hematemeza hemoptizie hematurie sangerari genitale etc. Aceste manifestari hemoragice ce pot avea loc si in mod spontan,fara prezenta micro si macro traumatismelor,deoarece si in conditii fiziologice apar microfisuri endoteliale sub actiunea mecanica a fluxului sangvin (in zonele cu regim presional ridicat). Daca in aceste conditii ni intervin vasoconstrictia si microagregarea plachetara apar sangerari spontane. 1)VASCULOPATIILE *NU PERMIT O VASOCONSTRICTIE CORESPUNZATOARE *NU PERMIT O ADERARE TROMBOCITARA EFICIENTA LA COLAGENUL VASCULAR

*PERETELE VASCULAR ESTE FOARTE FRIABIL Vasculopatiile sunt de doua categorii :A)Dobandite B)Ereditare

5 A)VASCULOPATIILE DOBANDITE : a)PURPURA ANAFILACTICA (reumatoida) HENOCH-SCHOLEIN:

Esta o vasculopatie ce afecteaza in special copii si care apare mai frecvent la copii in cursul unor infectii streptococice (amigdalita streptococica sau RAA). Mecanismul este de natura imuna. In prezenta unui exces de Ag strepto=>complexe imune de talie ce pot trece prin peretele capilar prinn anumite zone preferentiale (zonele in care exista un flux capilar turbulent sau in care exista regim presional mare sau in care capilarele sunt adaptate pt. filtrare –ex. la niv. Cutanat , in peretele intestinal, la niv. Sinovialei articulare , in capilarele glomerulare renale ) Ajunse pericapilar, complexele imune declanseaza fen. Inflamatorii =.capilarita: complexele pot activa complementul =>anafilatoxinele C3a si C5a =>a)degranularea mastocitelor=>eliberarea histaminei =>cresterea permeabilitatii =>cresterea cantitatii de complexe imune perivasculare b) efect chemotactic =>atragerea leucocitelor ce elibereaza produsii ce vor determina leziuni ale peretele vascular =>microsangerari, precum si ale celulelor somatice. In formele grave, leziunile severe ale capilarelor glomerulare, declanseaza intraglomerular fenomene f. intense de hemostaza => trombusuri ce blocheaza filtrarea =>I.R.A. Fenomenele inflamatorii de tipul capilaritei, explica durerile articulare (sinovita )si abdominale.

b)SCORBUTUL(avitaminoza C ): Vitamina C intervine in sinteza colagenului vascular. In lipsa ei ,colagenul are o sinteze deficitara (se sintetizeaza putin si defectuos )=>vase friabile ,ce pot prezenta fisuri spontane. Colagenul anormal nu permite atasarea factorului vonWILERBRAND => alterarea hemostazei.

c)PURPURA SIMPLEX: Apare la unele femei ce au un nivel estrogenic crescut. Nu se cunoaste mecanismul, dar se pare ca excesul de estrogeni tulbura formarea colagenului vascular=>fragilitate vasculara.

d)PURPURA MACANICA: Apare la nivelul mb. inf., la persoanele ce au o str. vasculara mai fragila ,in conditiile unui ortostatism prelungit, ce determina staza vasculara in mb. inf. si prin forta hidrostatica se exercita presiune pe peretii vasculari fragili.

e)PURPURA SENILA: Apare la persoanele mai in varsta ,la care modificarile degenerative afecteaza si str. peretilor vasculari,ce devin friabili.

f)PURPURA HORMONALA:

6Apare in cazul unui exces de hormoni glococorticoizi si tiroidieni, care altereaza metabolismul proteic, in sensul incetinirii sintezelor proteice si accelerarii catabolismului proteic =>este afectata str. proteica (colagenica) a peretelui vascular.

g)PURPURA HIPERGLOBULINEMICA: Apare in contextul unor boli autoimune, in care se pot forma autoAc indreptati impotriva unor Ig normale (ex. poliartrita reumatismatoida ).

Se formeaza complexe imune circulante, care daca sunt de talie mica pot ajunge perivascular =>inflamatie (vezi a) ) B)VASCULOPATIILE EREDITARE:

a)SIDROMUL EHLERS-DANLOS:

Caracterizat prin tulburare profunda dpdv cantitativ si calitativ a sintazei de colagen. Principalele caracteristici sunt:-hipersensibilitatea articulara datorata unei hiperlaxitati ligamentare -hiperelasticitate tegumentara cu pliuri cutanate f. mari -anomalii ale str. colagenului vascular Exista 11 variante ale acestui sindrom, dintre care 2 mai importante: Tipul IV –este afectata sintaza colagenului III, ce intra in compozitia peretelui aortic si intestinal=> sunt f. subtiri, friabile, fragile si pot prezenta dilatatii anevrismale ce se pot rupe usor in cazul aortei =>hemoragii cataclismice (mortale) in cazul intestinului apar hemoragii +peritonite hemoragice si septice Tipul VI-este defect congenital al enzimei lisil-hidroxilaza datorita caruia nu se mai formeaza in str. colagenului acele str. bogate in hidroxi-lisina ce reprezinta receptorul colagenic pt. factorul vonWILERBRAND=>este afectat procesul de aderare.

b)TELANGIECTAZIA EREDITARA HEMORAGICA: (boala RANDU-OESLER)

Boala transmisa autosomal dominanat, caracterizata printr-un defect de angiogeneza a vaselor mici ,in special a venulelor. Aceste vase mici prezinta din loc in loc anomalii ca : -lipsa tunicii musculare de colagen -uneori peretele este format numai din strat endotelial. In aceste zone apar mici dilatatii =ectazii ce se pot rupe f. usor la mici eforturi (tuse )=>hemoragii de suprafata si la nivelul organelor.

Acestea se dot. Si faptului ca lipsa tunicii musculare nu poate facevasoconstrictie in caz de leziune si neavand str. de colagen nu se produce aderarea trombocitelor la locul leziunii.

72}TROMBOPATIILE:

Presupune o afectare d.p.d.v. calitativ a trombocitelor, numarul lor fiind relativ normal. Trombopatiile sunt de doua categorii: A) ereditare B) dobandite A) TROMBOPATIILE EREDITARE :

1)DISTROFIA TROMBOCITARA HEMORAGICA: ( SINDROMUL BERNARD-SOULIER)

Afectiunea este transmisa autosomal recesiv. Trombocitele rezinta anomalii ca:

-deficit /pana la absenta a GP Ib (receptorul pt. FvW) functia de aderare este cea mai afectata -deficit de trombostenina consecinte:-emitere de pseudopode defi- citara -reactia de eliberare/expulzie a mediatorilor din granulatii inclusiv a celor cu rol de am plificare a agrgarii,deficitara -deficit de GP V (receptor trombocitar pt. trombina) este afectata metamorfoza vascoasa -deficit de GP IX 9receptor pt.factorul XI al coagularii) factorul XI devenit activ, nunai dupa fixarea pa IX.

2)BOALA von WILLEBRAND:

Se asocieaza si cu deficit al componenetei procoagulante a factorului VIII afectarea hemostazei primare si sacundare. Deficitul hemostazei primare se datoreaza defectului de adaerare trombocitara =>nu este o trombopatie propriu-zisa.

3)PSEUDOBOALA von WILLERBRAND: Se caracterizeaza printr-un nr. f mare de receptori trombocitari pt.FvW (GP Ib ) se porduce o fixare anormala a FvW,intai pe trombocit (el avand o afinitate mult crescuta pt. FvW)si ii scade afinitatea, la celalalt capat, pt. colagenul vascular.

4)TROMBASTENIA GLANTZMANN: Presupune un defect major de agregare plachetara ,defectul trombocitar constand intr-un nr. foarte mic de receptori implicati in agregarea IIb-IIIa,pe care4 seformeaza puntile de glicogen. Poate exista si o deficienta a glicolizei trombocitare dat. unui deficit a doua enzime cheie ale glicolizei: piruvatkinaza si gliceraldehid-3P dehidrogenaza.Deficitul de glicoliza face ca productia de ADP sa fie scazuta procesele dependente de energie vor avea de suforit (contractia trombosteninei ).

8Se mai poate asocia cu un deficit de GP V afectarea metamorfozei vascoase.

5)DEFICITUL EREDITAR AL REACTIEI DE ELIBERARE: Are doua variante :a) absenta granulelor trombocitare b) deficit de expulzie a unor mediatori a) Absenta granulelor trombocitare: are doua variante:

I)absenta granulelor α (clare): Granulele α contin in mod normal:-PF III necesar pr. Coagulare -PF IV cu actiune antiheparini ca (porcoagulanta) -mici cantitati de fibrinogen

-mici cantitati de FvW. Absenta lor un oarecare deficit de aderare , alterarea coagula rii prin PF III . Boala este frecvent asociata si cu anomalii ale rec. IIb-IIIa. II)absenta granulelor β (dense): Granilele β contin Ca si amplificatori ai coagilarii: TX, ADP, epinefrina , serotonina. Lipsa lor det. Tulburari de agregare b)Deficit de expulzie a unor mediatori:anomaliile vazeaza diferite deficite ce apartin fie :I) de calea ac. arahidonic II)de calea PL-C

I)deficite ce apartin da calea ac. arahidonic: -deficit de PL-C -deficit de CO desi exista granule ,acestea nu au sufici -deficit de TS ent TX A2=>afectarea proc. De coagu lare. II)deficite ce apartin de calea PL-C: D.p.d.v. metabolic calea PL-C este normala,insa granulele β nu au receptori pt.IP3 IP3 nu poate provoca expulzia de Ca.

B)TROMBOPATIILE DOBANDITE: 1)TROMBOPATIA DIN IRC: Se datoreaza unor compusi toxici ce nu se mai pot elimina pe cale renala, ce perturba inclusiv functiile trombocitelor (ex. ac guani din succinic). 2)TROMBOCITEMIILE: Sunt proliferari maligne ale serieie megacariocitare,in care nr. de trombocite in periferie este maimare de 1000000/mm3.Desi crescute numeric ,au tulburari calitative. Trombocitemia esentiala= proliferarea seriei megacariocitare asociata cu leucemie granilocitara cronicasi cu prolifararea seriei rosii (policitemia vera). 3)TROMBOPATIA DIN UNELE BOLI AUTOIMUNE:

9 Pot apare autoAc indreptati impotriva unor receptori membranari trombocitari:GP Ib, GP V, GP IIb-IIIa, GP IX alterarea functiilor plachetare. 4)TROMBOPATIA INDUSA DE DOZELE CRESCUTE DE ALCOOL: Apar datorita efectelor toxuce ale alcoolului asupra trombocitelor. 5)TROMBOPATIA MEDICAMENTOASA: Aspirina inhiba CO deficit de TX A2

1

PATOLOGIA HEMOSTAZEI PRIMARE (CONTINUARE) 3) TROMBOCITOPENIILE: =scaderea nr. de trombocite sub 150000/mm3 la valori mai mici de 75000/mm3 apare sindromul hemoragic sunt de doua categorii: a)trombocitopenii ereditare: sunt de natura centrala (prin afectarea maduvei) ex.) maladia Fanconi: =alterare genetica a cel. stem pluripotente ,ce va afecta toate celelalte linii =>PANCITOPENIE se asociaza cu anomalii cardio-vasculare, renale, scheletice.Copii traiesc f. putin. b)trombocitopenii dobandite: pot apare prin doua mecanisme: x)prin afectare centrala: 1. trombocitopenii cauzate de diferite intoxicatii cu : • benzen-ce aletereaza str.ADN-ului si str. lipidica a mb. cel.stem. • medicamente-cloranfenicol, diuretice tiazidice, fenilbutazona,

citostatice • alcool-scade capacitatea de maturare a precursorilor. 2. trombocitopenii cauzate de rad. ionizante - in doze mari

duc la pancitopenie 3. trombocitopenii cauzate de inlocuirea/invadarea tes.

medular prin diferite procese patologice cu cel. metastatice ,leucemice,tes. fibros

4. trombocitopenii date de aparitia unor autoAc in unele boli autoimune

xx)prin afectarea sectorului sangvin periferic: 1. prin mecanism imunologic • trombocitopenia autoimuna (=purpura trombocitopenica autoimuna)

2

se caracterizeaza prin existenta in sangele periferic a unor Ac antitrombocitari faza acuta: apare des la copii ,in perioada de convalescenta dupa rubeola, rujeola, MNI explicatie :exista o mare asemanare intre Ag viral si unele Ag de pe mb. trombocitului =>IgG se fixeaza pe mb. trombocitului si activeaza C =>liza intravasculara; dar o astfel de liza are loc si intrasplenic, pt. ca macrofagele recunosc Ig asezate pe mb. trombocitului. faza cronica:apare des la femei,fie ca o boala autoimuna declansata de modificari ale Ag trombocitare ce nu mai sunt recunoscute nca “self” ,fie in cadrul altor boli autoimune in care Ag trombocitare nu saufera modificari, dar scade toleranta generala si astfel se pot forma autoAc (ex. lupus,tiroidita autoimuna) • trombocitopenia medicamentoasa: apare frecvent la chinina, chinidina mecanism:nu induc ele singure, ci se fixeaza pe dif. componenete membranare ale trombocitului sau pe proteinele plasmatice ale acestuia =.complexe ce induc formarea de anticorpi =>se comporta ca haptene. !TROMBOCITELE AU RECEPTORI PT. Ig SI AU AFINITATE PT. COMPLEXE. • trombocitopenia prin autoimunizare: autoimunizarea se produce: posttransfuzional feto-materna mecanism: peste 90% din indivizi prezinta pe supraf. trombocitelor Ag plaghetar A1; 10% din indivizi nu il au;daca un individ primeste sange cu Ag plaghetar A1, iar trombocitele sale nu prezinta acet Ag, se formeaza Ac; la a 2-a transfuzie cu Ag plachetarA1 se va activa C =>citoliza; totodata se elibereaza complexe imune ce se pot fixa pe trombocitele normale ale primitorului; idem se produce si in cazul feto-matern.

3

2. prin sechestrarea intrasplenica a trombocitelor: cauze: hipertensiune portala =>scade circulatia sangelui in splina=>stazasplenica=>pancitopenie (HIPERSPLENISM) infiltrarea splinei cu dif. cel. canceroase,inflamatorii intalnita in boli ale sistemului limfoid (boala Hodjkin,lim foame)=>splenomegalie+ staza vasc.=>pancitopenie. 3. prin consum crescut de trombocite –sindromul CID PATOLOGIA COAGULARII COAGULAREA=transformarea fibrinogenului in fibrina sub actiunea trombinei a.i. se ancoreaza mai bine dopul plachetar CALEA EXTRINSECA -are o intensitate mai mica -se realizeaza in vecinatetea dopului plachetar -cantitatea de fibrina formata intervine in transformarea primelor punti de fibrinogen in fibrina -este declansata de eliberarea factorului III din calula lezata=> el se uneste cu F VII =>un complex capabil sa activeze local F X=> de aici porneste calea comuna: F Xa + F V + subst.lipidica (cefalina) =complex trimolecular-protrombinaza, ce actioneaza pe F II => trombina astfel formata initiaza transformarea. CALEA INTRINSECA -este mai lunga -cantitatea de trombina formata este mai mare,acesta fiind responsabila de transformarea % cel mai ,are de fibrinogen. -se desfasoara pe mb. trombocitare: FvW prinde trombocitele de endotelui,apoi activeaza F VIII care va fixa F IX; trombocitele fixeaza, cu ajutorul GP IX, factorul XI; cefalina fixeaza F 3,ce fixeaza F V si apoi F X;F XIIaact. pe F XI =>F XIa ce act. pe

4

F IX =>F IXa + F VIII=> complex ce activeaza F X => F Xa + F V + F3 = protrombinaza ce act. pe protrombina => trombina Sf. coagularii coincide cu activarea metabolica trombocitara. COAGULOPATII: -se manifesta prin sangerare in doi timpi: 1)sangerare spontana/dupa o leziune =>se formeaza un dop de fibrina ce tine atata timp cat avem vasoconstrictie. 2)cand fluxul sangvin creste,dopul primar nefiind bine ancorat, va fi dislocat de catre torentul sangvin =>reapare hemarg. -sunt 2 categorii: a)prin deficite izolate sunt ereditare (prin afecterea genei ) • Hemofiliile= defecte de factori din calea intrinseca

• hemofilia A = deficit de sinteza a componentei VIIIc -gena este sit. pa cromozomul X =>boala se manifesta

la barbati -hemostaza primara nu este afectata -exista 3 forme:severa = concentratia de VIIIc <1% din cea normala;manifestarile apar de la nastere, ulterior manifestarile apar si spontan, dar mai ales cand invata sa mearga =>ecghimoze, sangerari intra articulare,daca se repeta pot duce la de generari => anchiloze. medie = conc.de VIIIeste cuprinsa intre 5-8% din normal; manifestarile sun de intensitate intermediara usoara = conc. de VIIIc este >5% dar <20% din val. normala;hemoragiile spontane lipsesc,dar sangerarile sunt prelungite

• boala vonWillebrand = deficit de sint. a FvW

5

-gena este sit. pa cromozomul 12; -exista sincronizare intre sintaza de FvW si cea a VIIIc

-initial FvW este sintetizat ca monomer (el are capa citatea de a stimula gena pt. VIIIc) ce se asambleaza => polimer (FvW matur) -exista 3 tipuri de boala: tipul 1 =sinteza normala de FvW si de VIIIc,dar nu pot fi eliberati in circulatie =>afec tarea hemostazei I si II tipul 2 a) = se sintetizeaza monomeri ,dar acstia nu se asambleaza =>deficit de FvW matur =>afectarea hemost I b)=se sintetizeaza mono meri,dar care se asambleaza inco rect =>FvW ineficient =>tulbu rarea hemostazei I tipul 3 = deficit grav de sinteza a monomerilor =>tulburarea hemost I + II

• hemofilia B = deficit de F IX; are manifestari asemanatoare hemofiliei A

• hemofilia C = deficit de F XI; are manifestori asemanatoare hemofiliei A

• hemofilia Hagemann =deficit de F XII; nu are manifestari hemoragice

• Parahemofilii =deficite de factori din calea extrinseca + camuna; au manifestari similare cu hemofiliile

• parahemofilia Alexander = deficit de F VII • parahemofilia Ouxen =deficit de F V • parahemofilia Stuart-Bower =deficit de F X • afibrinogenia congenitala = deficit de F I

6

b)prin deficite asociate: • avitaminoza K : -vitam.K intervine in sint. F II, VII, IX, X (la capatul -NH2 au secventa cu ac. glutamic) -.in ficat vit.K este activa prin epoxidare =>vit.Ka activeaza carboxilaze ce insera gr. –COOH in pozitia γ ale resturilor de ac. glutamic;aceste rg. fixeaza usor Ca,a.i. factorii pot stabili legaturi cu alti factori ai coagularii prin punti de Ca ex)F XI trebuie sa se lege de F IX pt a-l activa F IX se leaga de VIIIc prin punti de Ca F X se leaga de F V F Xa se leaga de protrombina -vit.K are 4 aspecte ale circulatiei in organism: 1)exista 2 vit.K:K1 din alim vegetale si K2; ele difera in functie de aportul de H+ leg de vit.k (str. de baza)-K1 are ac. fitic , iar K2 are difarnazilic 2)absortia dep. de o buna digestie a lipidelor 3)transportul prin vena porta 4)utilizarea -avitaminoza K apare: prin deficit de aport = boala hemoragica a nou-nascutului (are putina vit.k); prin deficit de abs.= sindr. de malabs. lipsa sarurilor biliare pancreatita cronice se vere prin deficit de transport = hipertensiune portala prin deficit de utilizare =alterari profun de ale hepatocitelor (ciroza hepatica, forme grave de hepatita virala) • insuficienta hepatica • manifestari hemoragice datorate: 1)HTportale, cand se dilata zone de anastomoze intre porta si cava =>varice esofagiene 2)HTportala cand avem staza sp[lenica

7

3)scaderea sintezei proteice 4)incapacitatea ficatului de a activa vit.k 5)hiperfibrinoliza (ficatul sintetizeaza factori ce inhiba plasmina/plasminogenul : α1-antiplasmina, α2macroglobulina, α1-antitripsina,PAI,astfel controleaza fibrinoliza) 6)plasmina in exces =>manifestari hemoragice prin lizarea rapida a puntilor de fibrina formate =>consum de factori de coa gulare=>coagulopatie de consum =>PDF (produsi de degreadare ai fibrinogenului) ce inhiba trombina CID: -este un sindrom plurietiologic = hiperactivitate a coagularii in microcirculatie =>afectarea tuturor vaselor mici =>imediat apar trombusuri pe vase ce le pot bloca; acolo unde avem blocaj se dezvolta anoxie +necroza tisulara =>insuficienta de organ -la formarea acestor trombusuri participa trombociote =>trombocitopenie de consum; -cand dopul nu real. o obstructie completa, sangele trece ca printr- o sita si pot apare distrugeri de elemente figurate =>anemie hemolitica microangiopatica. -in final se dezvolta un sever sindrom hemoragic dat. consumului de factori de coagulare,trombocitopeniei de consum si declansa rea secundara a sindromului fibrinolitic,pt. ca trombina in exces stimuleaza transformarea plasminogenului in plasmina. -CID-ul apare 1) dat.leziunilor endoteliale intinse (ex.soc hipovolemic, soc toxicoseptic) 2)fara leziuni endoteliale intinse (ex.insituatii in care creste cantitatea de tromboplastina, cum ar fi complicatiile obstreticale,cancere).

1

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI HIDROSALIN SI AL POTASIULUI I) FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI HIDROSALIN (H2O si Na) H2O totala - reprezinta 60-65% din greutatea corporala -este repartizata in doua sectoare hidrice mari: - sectorul intracelular-->40-45% din greutatea corp -sectorul extracelular-->20% din greutatea corp -->contine 2 subsectoare: intravascular--> 5% din greutatea corp interstitial -->15% din greutatea corp Cresterea acestor valori semnifica stari de hiperhidratare ce pot fi de 3 tipuri:

hiperhidretare celulara hiperhidratare extracelulara hiperhidratare globala

Scaderea procentului de H2O sub valoarea normala semnifica o stare de deshidratare ce poate fi de trei tipuri: • deshidratere celulara • deshidratre extracelulara • deshidratare globala

Exista tulburari hidrice mixte : hiperhidratare intr-un sector si deshidratare in celalalt. Mentinerea normala a H2O din organism depinde de gradientul de presiune osmotica dintre aceste doua sectoare. Presiunea osmotica a unei sol. in general este data de particulele coloide din acea sol.(nu conteraza valenta ,incarcatura electrica ).De ex.)un ion de Na care este f. mic exercita aceeasi presiune osmotica ca si o macromolecula proteica (mul mai mare ). Intre sectorul extracelullar si cel intracelular exista un echilibru si dat. acestuia nu exista deplasari hidrice intre cele duoa sectoare. GRADIENT DE PRESIUNE OSMOTICA = forta exercitata de o parte si de alta a unei mb. semipermeabile (mb. cel.) ce separa doua compartimente lichidiene ingal bogate in particule.Pe baza acestei forte H2O se va deplasa spre compartimentul unde gradientul de presiune este mai mare.Acasta deplasare se face pana cand gradientul osmotic se egalizeaza. Presiunea osmotica normala a sectorului extracelular este de 300-310 mosmoli/l.Din acesta valoare ponderea cea mai marte o are ionul de Na (particula cea mai bine reprezentata ,numeric, din sectorul extracelular) Ea exercita 50% din presiune,ϕ 150 mosmoli/l.De aceea orice variatii patologice ale [ Na]extracelular va rupe echilibrul osmotic cu sectorul celular =>deplasari hidrice intre cele doua sectoare,inspre sectorul cu presiunea osmotica cea mai mare. Pe locul 2 se afla Cl, responsabil de 100mosmoli/l.Inpatyologie variatiile extracel. ale [ Cl] sunt f. strans legate de cele ale [Na] (Na si Cl se absorb impreuna la niv intestinal). Pe locul 3 se afla HCO-

3 , responsabil de 27mosmoli/l. Alti compusi sunt: glucoza-----5mosmoli/l ureea -----5mosmoli/l proteine plasmatice----2mosmoli/l PRESIUNEA COLOID-OSMOTICA( Π ) =presiunea oferita doar de proteine Na si glucoza sunt in mod normal mai conc. in sectorul extracelular fata de cel intracelular.Ele au un gradient de conc. si implicit vor avea si un gradient osmoyic.Cu toate acestea nu exista in conditii fiziologice o deplasare din cel. spre sectorul extracel,deoarece acestui transfer hidric i se opune K intracelular,ce reprezinta principalul schelet al celulei (este mult mai concentrat in celula fata de sectorul extracel.Modificari ale [Na] si [Glu] in sectorul extracel.duce la ruperea echilibrului osmotic =>deplasari hidrice spre sectorul cu presiune osmotica crescuta. Particule osmotic active sunt Na si glucoza.Ureea, de exemplu,nu este o particula osmotica activa (nu e implicata in deplasarile hidrice ) pt. ca e usor difuzibila si se repartizeaza uniform =>nu are gradient de conc. si gradient osmotic. Presiunea osmotica conferita de particulele osmotic active = presiune osmotica eficienta =TONICITATE. Solutie normotona / izotona = are aceeasi tonicitate cu cea a plasmei normale (tonicitatea plasmei = tonicitatea sp. interstitial =tonicitatea intregului sector extracelular). Solutie hipertona = are o tonicitate > ca a plasmei normale Solutie hipotona = are o tonicitate < ca a plasmai normale Miscarile hidrice intre vas si interstitiu depind de: 1)raportul dintre gradientul de pres. hidrostatica la niv. capilar si grdientul de presiune coloid osmotica. *la capatul arteriolar al capilarului, presiunea hidrostatica din vas este de 25mmHg, iar presiunea hidrostatica interstitiala este de 7mmHg. Diferenta este de 32mmHg = gradientul de presiune hidrostatica. Apa tinde sa iasa din vas si sa intre in interstitiu. Acesta tendinta este infranata de catre actiunea presiunii coloid-

2

osmotice. Πvas = 28mmHg. Πinterstitiu = 4.5mmHg.Diferenta =gradientul de presiune colod-osmotica = 23mmHg ,tinde sa mantina apa in vas. La capatul arteriolar ies din vas apa si solviti. *la capatul venular ,presiunea hidrostatica din capilar = 9mmHg, iar presiunea hidrostatica din interstitiu = -7mmHg =>gradientul este de 16mmHg,iar gradientul de presiune coloid-osmotica este de 23mmHg.Pe baza acestor forte osmotice, apa este retrasa in vas. 2)drenajul limfatic al apei interstitiale *prin sistemul limfatic, apa ajunge tot in sistemul vanos. 3)permeabilitatea peretelui capilar *cresterea permeabilitatii =>vor trece si proteine, a. i. gradientul de presiune coloid-osmotica scade=>va predomina net gradientul de presiune hidrostatica =>apa intra in interstitii si nu mai poate fi recuperata. Exista doua mari categorii de tulburari hidrice: A)asociate cu modificarea tonicitatii osmotica plasmatice (extracelulare) *modificarea implica ruperea e4chilibrului osmotic cu sectorul celular =>aparitia de deplasari hidrice. 1)Hipertonia osmotica extracelulara poate fi produsa prin: a)cresterea [Na]extracel. =hipertonia prin hipernatremie - presupune cresterea [Na] la valori peste 147mEg/l - exista doua feluri de hipernatremie: absoluta --- semnifica o crestere a [Na] in plsma produsa prin cresterea capitalului de Na din acest sector --- se porduce prin acumulare de H2O si predominant de Na in sectorul extracel. --- cauze: *ingestia unor cantitati semnificative de H2O de mare *administrarea gresita a unor sol. perfuzabile hipertone la pacienti cu insuficienta renala in faza de oligurie *hiperaldosteronismul (cu conditia ca sa nu fie o forma severa); aldosteronul stimuleaza reabsortia de Na => det si o reabsortie crescuta de H2O ; cand este o forma f. severa, reabsortia de Na > reabsortia de H2O ; In hipertonia osmotica extracelulara este atrasa o parte din apa celulara in sectorul extracel. =>tonicitate mixta. Hiperhidratarea extracelulara det cresterea volemiei =>cresterea debitului cardiac =>ceresterea TA =>cresterea riscului de AVC, ICS, EPA relativa ---reprezinta cresterea [Na]plasmatic, dar nu prin cresterea capitalllului de Na, ci pirn pierderea din sectorul extrcel. predominanat a apei fata de Na =>Na se reconcentreaza ---cauze: *pierderi de lichide hipotone; acest lucru se poate realiza pe mai multe cai: digestiva: varsaturi, sindr. diareice, fistule digestive, aspiratii si spalaturi gastrice repetate renala: poliurii (insuficienta renala cron. datorita alterarii mec. general de conc. a urinii), poliuria din diab. zaharat (este osmotica dat. elim. crescute de glucoza ce atrage dupa ea o cantitate crescuta de apa), poliuria din diabetul insipid cutanata: transpiratii abundente din cadrul starilor febrile, hiperttermiilor respiratorie (sub forma de vapori ): hiperventilatia din starile de

3

acidoza, din starile febrile, alterarile centrilor respiratori date de tumori Inducerea aportului scazut da apa poate fi indusa prin: -lipsa apei -lipsa senzatiei de sete (bolnavii comatosi, bolnavii psihic) -tulburarea ingestiei de apa (plagi boco-maxilo-faciale, stenoze esfagiene f. stranse) -hodrofobia din rabie Toate acestea duc la deshidratare hipertona. Apa cel. este atrasa in sectorul extracel. =>deshidraterea dev.globala. Deshidratarea extracel produce tulburari legate de activitatea cardio-vasculara: scaderea debitului cardiac => scaderea TA => scaderea perfuziei tisulare =>aparitia manifestarilor hipoxice,uneori aparand socul hipovolemic sau chiar moartea. b)cresterea [Glu]extrcel. - fiecare crestere a gliceniei cu 18mg% ridica presiunea osmotica extracel.cu 1mosmol/l. -cresteri f. mari ale glicemiei (in forme f. severe de diabet zaharat) cresc tonicitatea osmotica extracel., iar cresterea de tonicitate extracel.provoaca o deplasare hidrica dinspre sectorul cel. spre cel extracel =>tendinta la deshidratare este globala.Datorita poliuriei, hipertonia osmotica este si hipernatremica si hiperglicemica (se va discuta la coma diabetica hiper- osmolara) c)mecanism mixt 2)Hipotonia osmotica extracelulara -este provocata de scaderea conc. de Na din sect. extracel. -teoretic hipotonie poate provoca si scaderea conc. glucozei extracel. -practic aceasta se dat. numai hiponatremiei, la valori ale acesteia de apox.137mEg/l -exista doua felui de hiponatremie: absoluta ---reprezinta scaderea capitalului de Na din sect. extracel. prin pierderi de apa si predominanat de Na; ---cauze:*nefrita (defect ereditar / dobandit al mec. de reabs. tubulara a Na) *hiperaldosteronismul secer (implica o scadere a reabs. f. imp.) *tratamenrtul abuziv cu diuretice ---in toate aceste situatii , pierderea de apa si predominanat de Na induce o deshiratare extracel.hipotona. ---va predomina astfel presiunea osmotica intracel. =>apa va intra in sect. cel =>hiperhidratare celulara ---intrarea da apa in cel (intrare masiva )este periculoasa pt. creier =>poate provoca cresterea tensiunii intracraniene =>grave tulburari pana la coma si moarte, de aceea hipotonia osmotica trebuie corectata rapid relativa ---reprezinta dilutia extracel. a Na in caodit. acunularii in sect. extracel. predominanat a apei ---cauze: *administrarea gresita a unor sol. saline izotone la pacientii cu insuficienta renala aflati in faza de oligurie *nereducerea corespunzatoare a aportului de apa la bolnavii cu insuf. renala *secretie inadecvata de ADH (secretia > decat normal => reabs. de apa e crescuta => acumulare predominanat hidrica) ---astfel se ajunge la hiperhidratare ---apa extracelulara (o parte) intra in sect. cel =>hiperhidratare globala B)fara modificari ale tonicitatii osmotice extracelulare. 1)Deshidratarea extrecelulara normotona Seproduce prin pierderea apei si Na in cantitati proportionale, din sect.

4

extracellular : *prin hemoragii acute / cronice *prin plasmoragii (la niv. supraf. arse) *in hipoaldosteriniam, atata timp cat nu este sever Manifestari : *se datoreaza hipovolemiei *sunt reprezentate in general de edeme = hiperhidratari extracel. mormotone predominanat in compartimentul interstitial Mecanisme generale de producere a edemului:

a) cresterea presiunii hidrostatice la niv. capilarului, produsa de : *retentia urinara hidrosalina prin hiperaldosteronism, intalnita in insuf. carfiaca stg., insuf. hepatica, sindrom nefrotic *prin staza venoasa retrograda ( de ex. in insuf cardiaca dr., datorita VD ce nu poate prelua cantitatea normala de sange, se ajunge la cresterea presiunii venoase pana la niv. capilarelor unde presiunea hidrostatica va creste ;in insuf. venoasa cronica a mb. inf.,prin alterarea valvelor venelor si implica o crestere de presiune hidrostatica =>edem al mb. inf. b) scaderea presiunea coloid-osmotice det. de hipoprotienemii,

mai ales hipoalbuminemii, ce pot fi produse prin: *deficit de sinteza (insuf. hepatica) *pierdere renala (sindrom nefrotic) *pierdere digestiva (gastroenteropatie exudativa) *scaderea drastica a aportului (malnutritie) c) scaderea drenajului limfatic al apei interstitiale *are caracter regional *se produce prin blocarea unor statii ganglionare cu celule inflamatorii, metastatice, leucemice,prin paraziti (filarii) *acest tip de edem = limfedem *in patologie poate apare o scdere a drenajului limfatic de ex. in insuf. cardiaca dr. creste f. mult presiunea vanoasa centrala a.i. golirea canalului tporacic in sistemul venos central devine deficitara =>scaderea drenajului limfatic =>edem sistemic. d)cresterea permeabilitatii capilare *intalnita la niv. focarelor inflamatorii (histamina, bradikinina, prostaglandine) *poate fi cu caracter sistemic (in socul anafilactic cand se elibereaza cantitati mari de histamina) *in socul hipovolemic se elibereaza mediatori cu proprietati hiperpermeabilizante Clasificarea edemelor in functie de suprafata afectata: A)edeme generalizate / sistemice -produse prin: *cresterea generalizata a presiunii hidrostatice intracapilare: -prin retentie renala hidrosalina -prin staza venoasa retrograda *scaderea presiunii coloid-osmotice plasmatice -necesita actiunea concomitenta a cel putin doi factori patogeni cu predominanta unuia -determina o tendinta a scaderii volemiei=>stimularea secr.de ADH =>activ. secr. de renina

exces de aldosteron si de ADH ce vor mari reabs renala B)edeme regionale -edemul mb. inf. din insuf. venoasa -limfedemele -ascita -poate fi considerata edem regional -in producerea ei concura / contribuie: -cresterea pres. hidrosatatice la niv capilar

5

-hipoproteinemia -scaderea drenajului limfatic prin capilare peritoneale si hepatice tot dat. cresterii presiunii la niv sistemului venei porte C)edeme locale = edeme inflamatorii mecanismul este reprezentat de cresterea permeabilitatii capilare locale 2)Hiperhidratarea extrecelulara normotona

11

FFIIZZIIOOPPAATTOOLLOOGGIIAA MMEETTAABBOOLLIISSMMUULLUUII IIOONNUULLUUII DDEE PPOOTTAASSIIUU

KK eessttee pprriinncciippaalluull eelleeccttrroolliitt iinnttrraacceelluullaarr.. CCoonncceennttrraattiiaa ssaa iinnttrraacceelluullaarraa == 116600 mmEEgg//ll CCoonncceennttrraattiiaa ssaa eexxttrraacceelluullaarraa == 33,,55 –– 55,,55 mmEEgg//ll RRoolluurrii::

•• KK rreepprraazziinnttaa pprriinncciippaalluull ccoommppoonneenntt oossmmoollaarr aall sseeccttoorruulluuii iinnttrraacceelluullaarr;; ppee bbaazzaa ggrraaddiieennttuulluuii ddee ccoonncceennttrraattiiee,, KK aarree tteennddiinnttaa ddee aa iieessii ddiinn cceelluullaa;; mmeennttiinneerreeaa ccoonncceennttrraattiieeii nnoorrmmaallee iinnttrraacceelluullaarree aa NNaa ssii KK eessttee rreeaalliizzaattaa ddee ccaattrree ppoommppeellee mmbb.. ccee rreeiinnttrroodduucc KK iinn cceelluullaa ssii ssccoott NNaa

•• ddiiffeerreennttaa ddee ccoonncceennttrraattiiee iinnttrree NNaa ssii KK ssttaa llaa bbaazzaa pprroocceessuulluuii eelleeccttrrooggeenniicc ddee ccaarree ddeeppiinnddee aaccttiivviittaatteeaa eelleeccttrrooffiizziioollooggiiccaa aa cceell.. mmuussccuullaarree ssii nneerrvvooaassee ==>> KK iinntteerrvviinnee iinn rreeppoollaarriizzaarreeaa cceelluullaarraa;; oorriiccee vvaarriiaattiiee iinnttrraacceelluullaarraa aa ccoonncceennttrraattiieeii KK vvaa aalltteerraa ggrraaddiieennttuull ddee ccoonncceennttrraattiiee IIcc // EExxttrraacceell ==>> ssee vvaa aalltteerraa eexxcciittaabbiilliittaatteeaa nneeuurroo--mmuussccuullaarraa

•• KK iinntteerrvviinnee iinn ssiinntteezzaa :: iinnssuulliinneeii,, gglluuccaaggoonnuulluuii,, SSTTHH--uulluuii ssii iinn gglliiccooggrrnnooggeenneezzaa •• KK ppaarrttiicciippaa llaa eecchhiilliibbrruull aacciiddoo--bbaazziicc (( pprrootteeiinnaatt ddee KK ccaarree ccoonnccuurraa ccuu HH++ pptt.. NNaa llaa nniivveell rreennaall))

HHiippeerrppoottaasseemmiiaa:: ccoonncc eexxttrraacceell >> 55,,55 mmEEgg//ll -- mmeeccaanniissmm::

11)) aappoorrtt rreessccuutt ddee KK iinn aannuummiittee ccoonnddiittiiii:: •• aaddmmiinniissttrraarree ppee ccaallee ppaarreenntteerraallaa ddee KK iinn ccaannttiittaattii mmooddeerraattee,, ddaatt iinn ttiimmpp ssccuurrtt ==>> hhiippeerrkk--eemmiiee ddeeooaarreeccee

rriinniicchhiiuull nneecceessiittaa ttiimmpp pptt.. eelliimmiinnaarree,, ssaauu pptt.. ccaa ffuunnccttiiaa rreennaallaa eessttee aaffeeccttaattaa •• aappoorrtt pprriinn KKCCll ffoolloossiitt iinn aalliimmeennttaattiiee pptt aa iinnllooccuuii NNaaCCll •• aappoorrtt pprriinn aaddmmiinniissttrraarreeaa ddee mmaaddiiccaammeennttee ccuu KK (( ppeenniicciilliinnaa GG)) •• aappoorrtt pprriinn ttrraannssffuuzziiii ccuu ssaannggee ccoonnsseerrvvaatt,, iinn ccaarree ccoonnttiinnuuttuull iinn KK eessttee mmaaii mmaarree ddaatt.. lliizzeeii uunnoorr hheemmaattiiii •• aappoorrtt pprriinn ffoolloossiirreeaa iinn aalliimmeennttaattiiee aa uunnoorr ccaannttiittaattii mmaarrii ddee ffrruuccttee ssii lleegguummee

22)) ssccaaddeerreeaa sslliimmiinnaarriilloorr rreennaallee:: •• IIRR aaccuuttaa // ccrriioonniiccaa •• hhiippooaallddoosstteerroonniissmm ==>> ssccaaddee rreeaabbssoorrttiiaa ddee NNaa ==>> ssccaaddee sscchhiimmbbuull NNaa // KK •• ffoolloossiirreeaa aabbuuzziivvaa aa mmeeddiiccaammeennttaalloorr aannttiiaallddoosstteerroonniiccee •• ddeeffiicciitt eerreeddiittaarr aall mmeeccaanniissmmuulluuii sseeccrreettoorr ddee KK llaa nniivv.. TTCCDD

33)) iieessiirreeaa mmaassiivvaa aa KK ddiinn cceelluullee:: •• ddiissttrruuggeerrii cceelluullaarree mmaarrii (( ttrraauummaattiissmmee,, nneeccrroozzee,, hheemmoolliizzee,, aarrssuurrii,, ttrraattaammeenntt aannttiilleeuucceemmiicc)) •• ssttaarree ddee aacciiddoozzaa ddeeccoommppeennssaattaa •• ffoolloossiirreeaa aabbuuzziivvaa aa uunnoorr mmeeddiiccaammeennttee pprreeccuumm ddiiggiittaattiicceellee ccee iinnhhiibbaa ppoommppeellee NNaa--KK ssaauu ssuucccciinniillccoolliinnaa

ccee mmaarreessttee ppeerrmmeeaabbiilliittaatteeaa mmbb.. •• hhiippeerrttoonniiaa oossmmoottiiccaa eexxttrraacceelluullaarraa ccee ddeett.. aattrreeggeerreeaa aappeeii ddiinn cceelluullee,, ddaarr ssii aa KK •• ppaarraalliizziiaa ppeerriiooddiiccaa ffaammiilliiaarraa ((eerreeddiittaarraa)) == ddiissffuunnccttiiee aa ppoommppeeii NNaa // KK ddee llaa nniivveelluull mmuusscchhiilloorr sscchheelleettiiccii

CCoonnsseecciinntteellee hhiippeerrppoottaasseemmiieeii:: •• ttuullbbuurraarrii ddee eexxcciittaabbiilliittaattee

aasstteenniiee mmuussccuullaarraa,, ccrreeaammppee mmuussccuullaarree ==>> ppaarreezzee mmuussccuullaarree ==>> ppaarraalliizziiii aallee eexxttrreemmiittaattiilloorr aasstteenniiaa mmuussccuullaattuurriiii rreessppiirraattoorriiii ==>> iinnssuuffiicciieennttaa rreessppiirraattoorriiee aasstteenniiaa mmuussccuullaattuurriiii nneetteeddee ==>> ppaarraalliizziiaa ffuunnccttiioonnaallaa aa mmuussccuullaattuurriiii ggaassttrrooiinntteessttiinnaallee

•• rreefflleexxee oosstteeootteennddiinnooaassee ddiimmiinnuuaattee ssaauu aabboolliittee •• ttuullbbuurraarrii ddee ccoommppoorrttaammeenntt ddaattoorriittaa aaffeeccttaarriiii nneerrvvooaassee

HHiippooppoottaasseemmiiaa:: ccoonncc eexxttrraacceelluullaarraa << 33,,55 mmEEgg//ll -- mmeeccaanniissmm::

11)) rreedduucceerreeaa aappoorrttuulluuii:: •• iinnaanniittiiee •• mmaallaabbssoorrttiiee •• eexxcclluuddeerreeaa ttoottaallaa aa ffrruucctteelloorr ssii lleegguummeelloorr ddiinn aalliimmeennttaattiiee

22)) ccrreesstteerreeaa eelliimmiinnaarriiii ddiiggeessttiivvee:: •• vvaarrssaattuurrii •• ddiiaarreeee •• ttuummoorrii sseeccrreettaannttee ddee KK ffiissttuullee •• aabbuuzz ddee llaaxxaattiivvee

33)) ccrreesstteerreeaa eelliimmiinnaarriiii rreennaallee:: •• hhiippeerraallddoosstteerroonniissmm •• nneeffrriittaa ccuu ppiieerrddeerrii ddee KK ((eerreeddiittaarraa)) :: ccoonnssttaa iinn ccrreesstteerreeaa eexxcceessiivvaa aa sseeccrreettiieeii ddee KK •• eexxcceess ddee gglluuccooccoorrttiiccooiizzii •• ppoolliiuurriiii:: iinniittiiaall aavveemm hhiippeerrppoottaasseemmiiee ddaattoorriittaa ccrreesstteerriiii eelliimmiinnaarriiii ddee aappaa;; ddaaccaa ccoorreeccttaarreeaa ssee ffaaccee ccuu aappaa

ffaarraa KK ==>> ddiilluuttiiee ==>> hhiippooppoottaasseemmiiee

22

•• aacciiddoozzaa ttuubbuullaarraa ddiissttaallaa ==>> iinn lliippssaa HH++,, ssee ssccooaattee KK pptt.. aa rreeccuuppeerraa NNaa •• ffoolloossiirreeaa aabbuuzziivvaa aa uunnoorr ddiiuurreettiiccee ccee iinnhhiibbaa rreeaabbssoorrttiiaa NNaa iinn sseeggmmeennttuull ssuuppeerriioorr (( ffuurroosseemmiidd,, ddiiuurreettiiccee

ttiiaazziiddiiccee)) •• cceettooaacciiddoozzaa ddiiaabbeettiiccaa (( cceettooaacciizziiii ssee eelliimmiinnaa ccaa ssaarruurrii ddee NNaa ssii KK))

44)) iinnttrraarreeaa KK iinn cceelluullee:: •• aallccaalloozzaa ddeeccoommppeennssaattaa •• sseeccrreettiiee ccrreessccuuttaa ddee iinnssuulliinnaa ssaauu aaddmmiinniissttrraarree ddee iinnssuulliinnaa ++ gglluuccoozzaa iinn ccaannttiittaattii mmaarrii (( iinnssuulliinnaa

ssttiimmuulleeaazzaa ppaattrruunnddeerreeaa gglluuccoozzeeii iinncceelluullee ==>> aattrreennaarreeaa aappeeii ++ NNaa ++ KK;; ttoott iinnssuulliinnaa ssttiimmuulleeaazzaa ppoommppeellee NNaa // KK))

•• ppaarraalliizziiaa hhiippookkaalleemmiiccaa ppaarrooxxiissttiiccaa == ddeeffeecctt aall ppoommppeelloorr NNaa //HH ddeellaa nniivveelluull mmuussccuullaattuurriiii sscchheelleettiiccee -- ccoonnsseecciinnttee::

•• ssiimmiillaarree ccuu hhiippeerrkkaalleemmiiaa,, ddaattoorriittaa aaffeeccttaarriiii eexxcciittaabbiilliittaattiiii •• aaccttiivviittaatteeaa ccaarrddiiaaccaa eessttee ttuullbbuurraattaa pprriinn aappaarriittiiaa ddee eexxttrraassiissttoollee aattrriiaallee,, nnooddaallee,, ttaahhiiccaarrddiiee,, fflluutttteerr ssii

ffiibbrriillaattiiee vveennttrriiccuullaarree ==>> mmooaarrttee..

FFIIZZIIOOPPAATTOOLLOOGGIIAA RREEGGLLAARRIIII MMEETTAABBOOLLIISSMMUULLUUII HHIIDDRROOSSAALLIINN

AALLDDOOSSTTEERROONNUULL AADDHH--uull

PPEEPPTTIIDDEELLEE NNAATTRRIIUURREETTIICCEE

TTuullbbuurraarriillee rreeggllaarriiii ssee rreeaalliizzeeaazzaa ddaattoorriittaa aaffeeccttaarriiii sseeccrreettiieeii aallddoosstteerroonnuulluuii ssii AADDHH--uulluuii.. AA)) PPaattoollooggiiaa aallddoosstteerroonnuulluuii::

11)) EExxcceessuull ddee mmiinneerraallooccoorrttiiccooiizzii:: aa)) eexxcceessuull ddee aallddoosstteerroonn == hhiippeerraallddoosstteerroonniissmm::

•• HHiippeerraallddoosstteerroonniissmmuull pprriimmaarr -- ddeetteerrmmiinnaatt ddee oo ccaauuzzaa ddiinn iinntteerriioorruull CCSSRR,, rreepprreezzeennttaattaa ddee uunn aaddeennoomm hhiippeerrsseeccrreettaanntt,, mmaaii rraarr ddee uunn ccaarrcciinnoomm

•• ddeetteerrmmiinnaa ccrreesstteerreeaa rreeaabbss.. ddee NNaa ssii aappaa ==>> rreetteennttiiee hhiiddrroossaalliinnaa •• ssttiimmuulleeaazzaa eexxccrreettiiaa ddee HH++ ssii KK ==>> hhiippookkaalleemmiiee ++ aacciiddoozzaa mmeettaabboolliiccaa

ssiinnddrroommuull ccaarrddiioovvaassccuullaarr::ccrreesstteerreeaa TTAA ddaattoorriittaa hhiippeerrvvoolleemmiieeii ttuullbbuurraarreeaa aaccttiivviittaattiiii ccaarrddiiaaccee ddaatt.. hhiippookkaalleemmiieeii

ssiinnddrroomm nneeuuoorrmmuussccuullaarr:: aasstteenniiee mmuussccuullaarraa,, ppeerreezzee // ppaarraalliizziiii,, aabboolliirreeaa rreefflleexxeelloorr oosstteeootteennddiinnooaassee,, ddaattoorriittaa hhiippookkaalleemmiieeii ssee ppooaattee aajjuummggee llaa nnuummeerrooaassee ccrriizzee ddee tteettaanniiee ddaattoorriittaa aacciiddoozzeeii

ssiinnddrroomm ppoolliiuurriicc:: ssee ppiieerrddee ccaappaacciittaatteeaa ddee ccoonncceennttrraarree aa uurriinniiii nnuu ssee ppoorrdduucc eeddeemmee ssiisstteemmiiccee

-- ddeetteerrmmiinnaatt ddee uunn ffaaccttoorr eexxttrriinnsseecc CCSSRR == hhiippeerrsseeccrreettiiee ddee rreenniinnaa:: •• ddeett.. ddee ssccaaddeerreeaa fflluuxxuulluuii iinn aarrtteerriioollaa aaffeerreeaannttaa

eexx..)) hhiippoovvoolleemmiiee ddaattoorraattaa ppiieerrddeerriiii hhiiddrroossaalliinnee hhiippoovvoolleemmiiee ddaattoorraattaa hheemmoorraaggiiiilloorr // ppllaassmmoorraaggiiiilloorr tteennddiinnttaa ddee hhiippoovvoolleemmiiee ddaatt.. eeddeemmuulluuii ggeenneerraall ccaauuzzaatt ddee IICC ssaauu IIHH ssccaaddeerreeaa vvoolluummuulluuii eeffeeccttiivv cciirrccuullaanntt (( IIVVSS,, sseecchheessttrraarreeaa ssaannggeelluuii ddiinn HHTT ppoorrttaallaa)) oobbssttrruuccttiiaa aarrtteerreeii rreennaallee mmooddiiffiiccaarrii iinnttrraarreennaallee ccuu ccaarraacctteerr ccoommpprreessiivv

•• iinn ccaaddrruull hhiippeerrppllaazziieeii aappaarraattuulluuii jjuussttaagglloommeerruullaarr •• HHiippeerraallddoosstteerroonniissmmuull sseeccuunnddaarr

CCoonnsseecciinnttaa hhiippeerraallddoosstteerroonniissmmuulluuii pprriimmaarr // sseeccuunnddaarr ccoonnssttaa iinn HHTTAA,, ddaarr ccaarree nnuu aappaarree iinnttoottddeeaauunnaa.. bb)) eexxcceessuull ddee pprreeccuurrssoorrii aallddoosstteerroonniiccii::

-- aappaarree ddaattoorriittaa ddeeffiicciitteelloorr eerreeddiittaarree aa ddoouuaa eennzziimmee:: •• 1111--hhiiddrrooxxiillaazzaa •• 1177--hhiiddrrooxxiillaazzaa

(( vveezzii ssiinntteezzaa aallddoosstteerroonnuulluuii –– ffiizziioollaaggiiee)) -- ddeeffiicciittuull ddee 1111-- hhiiddrrooxxiillaazzaa ssccaaddee nniivveelluull ccoorrttiizzoolluulluuii ==>> ssttiimmuulleeaazzaa sseeccrreeaattiiee ddee AACCTTHH ==>> ccrreessttee DDOOCC;; ssiinngguurraa

ccaallee nneeaaffeeccttaattaa ddee aacceesstt ddeeffiicciitt eessttee cceeaa aa ssiinntteezzeeii HH sseexxuuaallii ==>> vviirriilliittaattee pprreeccooccee

33

-- ddeeffiicciittuull ddee 1177--hhiiddrrooxxiillaazzaa ssccaaddee nniivveelluull ddee ccoorrttiizzoonn ==>> ssttiimmuulleeaazzaa sseeccrreeaattiiaa ddee AACCTTHH ==>> ccrreessttee DDOOCC ++ aallddoosstteerroonn,, ddaarr uulltteerriioorr vvoomm aavveeaa ddooaarr eexxcceess ddee DDOOCC;; aacceessttee ddeeffiicciitt aaffeecctteeaazzaa ssii ccaalleeaa HH sseexxuuaallii..

cc)) ddeeffiicciittuull ddee mmiinneerraallooccaarrttiiccooiizzii:: 11)) ddeeffiicciitt pprriimmaarr pprriinn aalltteerraarreeaa aaccuuttaa // ccrroonniiccaa::

-- mmeeccaanniissmm:: aa)) ssccaaddeerreeaa mmaasseeii ddee tteessuutt ggllaanndduullaarr CCSSRR::

•• aaccuuttaa == iinnssuuffiicciieennttaa CCSSRR aaccuuttaa ccuu ddeeffiicciittee ppee ttooaattee cceellee ttrreeii lliinniiiillee == ssiinnddrroommuull WWaatteerrhhoouussee –– FFrriieeddrriicchhsseenn == aaggrreessiiuunnii iinnffeeccttiiooaassee mmaaii aalleess llaa ccooppiiii,, ccoommpplliiccaattee ccuu CCIIDD (( sseeppttiicceemmiiii ggrraavvee mmaaii aalleess ccuummeenniinnggooccoocc)) == iinnddeeppaarrttaarreeaa cchhiirruurrggiiccaallaa aa CCSSRR ddaattoorriittaa uunnoorr ttuummoorrii mmaalliiggnnee •• ccrroonniiccaa == iinnssuuffiicciieennttaa CCSSRR ccrroonniiccaa (( bbooaallaa AAddddiissoonn)) ddaattoorriittaa TTBBCC ggllaanndduullaarr ssaauu rreeaaccttiiiilloorr aauuttooiimmuunnee,,

mmaaii rraarr iinnffeeccttiiiilloorr ssaauu ttuummoorriilloorr bb)) aannuummiittee ddeeffiicciieennttee eerreeddiittaarree ddee eennzziimmee iimmpplliiccaattee iinn ssiinntteezzaa mmiinneerraallooccoorrttiiccooiizziilloorr

eexx..)) ddeeffiicciitt ddee 2211--hhiiddrrooxxiillaazzaa ==>> ssccaaddee pprroodduuccttiiaa ddee mmiinneerraallooccoorrttiiccooiizzii,, ccee pprroovvooaaccaa ppiieerrddeerree hhiiddrroossaalliinnaa,, hhiippeerrkkaalleemmiiee,, aacciiddoozzaa mmeettaabboolliiccaa;; aacceesstt ddeeffiicciitt aaffeecctteeaazzaa ssii lliinniiaa gglluuccooccoorrttiiccooiiddaa ==>> ccrreessttee sseeccrreettiiaa ddee AACCTTHH ccee vvaa ssttiimmuullaa ccaalleeaa sseexxuuaallaa ==>> ppuubbeerrttaattee pprreeccooccee

22)) ddeeffiicciitt sseeccuunnddaarr pprriinn ssccaaddeerreeaa aaccttiivviittaattiiii RRAAAA:: -- eessttee ddeeffaapptt ddeeffiicciitt sseeccuunnddaarr ddaattoorriittaa ssccaaddeerriiii sseeccrreettiieeii ddee rreenniinnaa

aa)) ddeeffiicciitt sseeccuunnddaarr ccuu HHTTAA :: eexx..)) ddeeffiicciitt ddee 1177--hhiirrooxxiillaazzaa ssiinnddrroomm AArrnnoolldd-- HHeeaallyy == rreeaabbssoorrttiiee pprrooxxiimmaallaa ddee NNaa eexxaaggeerraattaa

==>> hhiippeerrvvoolleemmiiee ==>> ssccaaddeerreeaa sseeccrreettiieeii ddee rreenniieenn ==>> hhiippooaallddoosstteerroonniissmm

bb)) ddeeffiicciitt sseeccuunnddaarr ffaarraa HHTTAA:: eexx..)) ffoolloossiirreeaa aabbuuzziivvaa ddee hheeppaarriinnaa ssaauu ddee ssuubbsstt.. hheeppaarriinn--lliikkee,, ccee ddeepprriimmaa sseennssiibbiilliittaatteeaa cceelluulleeii ggllaanndduullaarree llaa AATT IIII aalltteerraarreeaa aappaarraattuulluuii jjuussttaagglloommeerruullaarr mmooddiiffiiccaarreeaa ddeeggeenneerraattiivvaa aa ttoonnuussuulluuii mmuussccuullaarr nneerrvvooss ssiimmppaattiicc cceeccoonnttrroolleeaazzaa sseeccrreettiiaa ddee rreenniinnaa ffoolloossiirreeaa aabbuuzziivvaa ssii ppee tteerrmmeenn lluunngg aa mmeeddiiccaammeenntteelloorr ccee ssccaadd sseeccrreettiiee ddee rreenniinnaa (( ββ--bbllooccaannttee)) ssaauu ccee iinnhhiibbaa ttrraannssffoorrmmaarreeaa AATT II ------>> AATT IIII (( ccaappttoopprriill))

BB)) PPaattoollooggiiaa AADDHH:: EElliibbeerraarreeaa AADDHH ssee ffaaccee iinn ccoonnddiittiiii ddee hhiippoovvoolleemmiiee ssii hhiippeerroossmmoollaarriittaattee cceelluullaarraa.. 11)) EExxcceessuull ddee AADDHH::

-- hhiippeerr--AADDHH ccoommppeennssaattoorr == ccaanndd aavveemm ssttiimmuullii ffiizziioollooggiiccii ==>> ccrreessttee rreeaabbssoorrbbttiiaa ddee aappaa ==>> ccoorreecctteerreeaa hhiippoovvoolleemmiieeii // hhiippeerroossmmoollaarriittaattiiii

-- hhiippeerr--AADDHH ppaattoollooggiicc == AADDHH ccrreessccuutt iinn ccoonnddiittiiiillee ccaanndd nnuu eessttee nneecceessaarraa rreeaabbssoorrttiiaa ddee aappaa ==>> sseeccrreettiiee iinnaaddeeccvvaattaa ,, ccee eessttee ppoorrdduussaa pprriinn ssttiimmuullii nneehhiippoovvoolleemmiiccii // nneehhiippeerroossmmoottiiccii;;

eexx..)) ddeerreeggllaarreeaa ssiinntteezzeeii ddee AADDHH iinn sseennssuull ccrreesstteerriiii pprriinn lleezziiuunnii cceerreebbrraallee ffoolloossiirreeaa ddee mmeeddiiccaammeennttee ccee ssttiimmuulleeaazzaa nnuucclleeiiii ssuupprraaooppttiicc ssii ppaarraavveennttrriiccuullaarr nneeooppllaassmmee ppuullmmoonnaarree ccee ppoott ssiinnttaattiizzaa ssii eelliibbeerraa ccoommppuussii aasseemmaannaattoorrii ccuu AADDHH dduurreerrii ff.. iinntteennssee ppoott ccoonndduuccee llaa ssttiimmuullaarreeaa rreefflleexxaa aa nnuucclleeiilloorr ==>> hhiippeerrhhiiddrraattaarree eexxttrraacceelluullaarraa hhiippoottoonnaa,, aappooii hhiippeerrhhiiddrraattaarree gglloobbaallaa

22)) DDeeffiicciittuull ddee AADDHH:: -- ssiinnddrroommuull ppoolliiuurriicc ddaatt.. nneerreeaabbssoorrbbttiieeii aappeeii == ddiiaabbeett iinnssiippiidd:: -- DDII ttiippII == nneeuurrooggeenn,, ddaattoorraatt ssccaaddeerriiii eelliibbaarraarriiii nneeuurroohhiippooffiizzaarree aa AADDHH,, ddaattoorriittaa uunnoorr lleezziiuunnii hhiippoottaallaammiiccee //

hhiippooffiizzaarree (( ttrraauummaattiissmmee,, ttuummoorrii,, aabbcceessee)) -- DDII ttiipp IIII == nneeffrrooggeenn,, iinn ccaarree ccoonncceennttrraattiiaa ddee AADDHH eessttee nnoorrmmaallaa,, ddaarr nnuu mmaaii eexxiissttaa sseennssiibbiilliittaatteeaa ttuubbiilloorr pptt AADDHH

ddaattoorriittaa rreedduucceerriiii nnrr.. ddee RR pptt.. AADDHH,, pprriinn ddeeffeecctt eerreeddiittaarr ssaauu ddoobbaannddiitt ((ppiieelloonneeffrriittaa ccrroonniiccaa sseevveerraa,, aammiillooiiddoozzaa,, mmiieelloomm mmuullttiipplluu,, iinnttooxxiiccaattiiee ccuu ccaarrddoonnaatt ddee LLii ssaauu fflloorruurrii))

==>> ddeesshhiiddrraattaarree eexxttrraacceelluullaarraa hhiippeerrttoonnaa,, aappooii ddeesshhiiddrraattaarree gglloobbaallaa -- oorrggaanniissmmuull ddee aarree mmeeccaanniissmmee ccoommppeennssaarree == ppoolliiddiippssiiee ((ssttiimmuullaarreeaa cceennttrruulluuii sseetteeii )) ;; aacceessttaa nnuu ffuunnccttiioonneeaazzaa iinn

ddeesseerrtt ssaauu llaa ccoommaattoossii..

44