Curs Biochimie Metabolism Lipidic_fmam Dec 2013

7/22/2019 Curs Biochimie Metabolism Lipidic_fmam Dec 2013

1/39

Metabolismul Lipidic

CURS FMAM- decembrie 2013 -


2/39

DIGESTIA SI ABSORBTIA LIPIDELOR

Ratia alimentara contine urmatoarele lipide:

- Trigliceride (TAG)- Fosfolipide- Colesterol (liber si esterificat)- Vitaminele liposolubile (A, D, E, K) si caroteni (provitamina A)

LIPIDE ANIMALE LIPIDE VEGETALE

- Contin vitamina A si D - Sunt mai sarace in vitamina A si D, darcontin mai multi acizi grasi esentiali (ac.linoleic, ac. linolenic, ac arahidonic)

- Contin o proportie mai mare de acizi

grasi saturati

- Contin o proportie mai mare de acizi

grasi nesaturati- Sunt singura sursa de colesterol - NU contin colesterol

- Se asociaza cu risc crescut de: obezitate,cancer de colon, afectiuni cardio-vasculare

- Se asociaza cu risc scazut de: obezitate,cancer de colon, afectiuni cardio-vasculare


3/39


4/39

Hidroliza TAG endogene (esut adipos) sau exogene(dieta) conduce laformarea de acizi grasi (AG) i glicerol, care sunt ulterior degradai oxidativ

Hidroliza TAG se face sub aciunea unor lipaze specifice (TAG lipaza, DAGlipaza, MAG lipaza)

Etapa limitant de vitez este cea catalizat de TAG lipaza sau lipazahormon sensibil(este reglat alosteric de glucagon, adrenalin i esteactiv n form fosforilat)


5/39

DEGRADAREA OXIDATIV AACIZILOR GRAI

Scop = obtinere ATP (energie)

Acizii grai sunt substratul energogen preferat al multor esuturi (miocard,

muchi scheletici), dar nu pot fi folosii direct de ctre creier (care

folosete n inaniie corpii cetonici rezultai din AG).

Acizii grasi nu pot fi utilizai de eritrocite care nu au mitocondrii

Cuprinde 3 etape:

1. -oxidarea acizilor grasi

2. Ciclul Krebs (etapa terminala comuna din

degradarea lipidelor, glucidelor si proteinelor)

3. Lantul respirator mitocondrial (etapa terminala

comuna de oxidare a NADH si FADH2 rezultati dindegradarea lipidelor, glucidelor si proteinelor)

1 NADH = 3ATP1 FADH2 = 2ATP


6/39

Se numete -oxidare deoarece molecula de acid gras sufer un atac oxidativn poziia fa de grupa carboxil, urmat apoi de desprinderea unui fragmentcu 2 atomi de carbon sub form de acetil-CoA

Unde? - Are loc n matrixul mitocondrial Cand? - Faza catabolica

1. -oxidarea acizilor grasi

Etape:1. Activarea acizilor grai n citoplasm(consuma 2 moli de ATP)

2. Transportul acizilor grai activai din citoplasm n mitosol(AG activai sunt transportai dincitosol n mitosol cu o navet la care particip CARNITINA, dou acil transferaze (I i II)i o translocaz(protein transportoare care transport cuplat acil-carnitina n mitosol i carnitina n sens invers)

3. Degradarea acizilor grai activai - Se repet de n/2-1 ori secvena -oxidativ (unde n este nr.de atomi de carbon ai AG) format din urmtoarea succesiune de 4 reacii:(1) Dehidrogenare FAD+dependent(2) Hidratare

(3) Dehidrogenare NAD+dependent(4) Tioliz (n prezena CoASH)


7/39

Rezult:- n/2 molecule de acetil-CoAper molecula de AG oxidat

- n/2-1 molecule de FADH2per molecula de AG oxidat

- n/2-1 molecule de NADH++Hper molecula de AG oxidat

!!! Particip la fiecare secven -oxidativ cte 1 CoASH, 1 FAD+, 1 NAD+, 1 HOH

Bilant energetic pentru acidul palmitic si oleic

Ciclul Krebs si Lantul

respirator mitocondrialLantul respirator mitocondrial

ATP

Ac. Palmitic = 131-2 (cheltuite la activarea acidului) = 129 ATP

Ac. Oleic (are 1 dubla legatura se consuma cu 1 FAD+

maiputin) = 146-2 (cheltuite la activarea acidului) = 144 ATP


8/39

BIOSINTEZA TRIGLICERIDELOR

Calea monoacilglicerolului Calea glicerol-fosfatului

- Se desfasoara in enterocite -se desfasoara in majoritatea tesuturilor

(mai ales in ficat si tesutul adipos)

- Reprezinta modalitatea de resinteza TAGdin produsii de digestie absorbiti inintestin

- In tesutul adipos reprezintamodalitatea de stocare a excesuluilipidic

- In ficat reprezinta modalitatea de

conversie a excesului glucidic(neolipogeneza) si apoi de redistribuirecatre alte organe prin secretie inplasma sub forma de lipoproteine

!!! FICATUL NU E ORGAN DE DEPOZITARE A TAG

TRIGLICERIDE = TAG:

forma de stocare a lipidelor in organism (tesut adipos)

Sunt esteri ai glicerolului cu acizi grasi


9/39

Etape:1. Sinteza de novo cu formare de acid palmitic2. Elongarea acidului palmitic nou sintetizat sau a unor acizi grasi endogeni sau exogeni3. Biosinteza AG nesaturati = introducerea de duble legaturi in AG endogeni sau exogeni

BIOSINTEZA ACIZILOR GRASI

1. Biosinteza acidului palmitic

Este un proces caracteristic fazei anabolice Este un proces dependent de glucoza

Unde? FICAT, in citoplasma NU este reversul -oxidariipentru ca: enzimele sunt total diferite, au loc in

compartimente celulare diferite (biosinteza AG are loc in citoplasma, -oxidareaare loc in mitocondrie), materiile prime sunt acetil-CoA(rezultata din glucoza nudin -oxidare), NADPH(din suntul pentozofosfatilor) si ATP(este un procesendergonic, in timp ce -oxidarea este un proces exergonic)


10/39

1. Biosinteza acidului palmitic

ETAPE:

Transferul acetil-CoAdin mitocondrie (unde rezulta din decarboxilarea oxidativa apiruvatului) in citoplasma, sub forma de citrat, in conditiile in care ciclul Krebs estesuprasaturat cu substraturi)

Transformarea acetil-CoA in malonil-CoA in prezenta enzimei acetil-CoA carboxiligaza(are drept coenzima biotina; este stimulata de insulina si de citrat)

Set de 3 reactii (reducere NADPH-dependenta, deshidratare si reducere NADPH-dependenta) care se repeta de 7 ori pana se ajunge la palmitoil-ACPcare este

hidrolizat si elibereaza palmitatulin citoplasma (enzima cheie = ACID GRAS SINTAZA)

ENZIMA CHEIE: ACID GRAS SINTAZA

Este alcatuita din 2 monomeri, fiecare monomer

contine 7 enzime grefate pe un miez ACP (acylcarrier protein) pe o molecula dimerica se aflain curs de formare, simultan, doua molecule deacid palmitic

NU poate sintetiza AG cu lant mai mare de 16atomi de carbon (actiunea ei se opreste la acid

palmitic)


11/39

2. ELONGAREA ACIZILOR GRASI

3. BIOSINTEZA AG NESATURATI

AG cu mai mult de 16 atomi de carbon sunt obtinuti prin elongarea aciduluipalmitic sintetizat de novo sau a altor AG exogeni

Are loc in reticulul endoplasmatic sub actiunea unui sistem multienzimatic careataseaza la acidul preexistent unitati C2 furnizate de malonilCoA

Are loc sub actiunea unor enzime numite desaturaze in reticulul endoplasmaticdin ficat si tesutul adipos

Organismul poate sintetiza acidul oleic din acid stearic, insa nu poate sintetiza

acid linoleic si acid linolenic din acid oleic (sunt AG esentiali, care pot fi furnizatidoar prin dieta)

Acidul arahidonic este un AG semiesential deoarece nu poate fi sintetizat denovoin organism, ci doar din acidul linoleic (un AG esential) prin reactiicombinate de elongare si desaturare


12/39

1 : Corpii cetonici2 : Caracteristici3 : Reglare4 : Corelatii clinice


13/39

Care sunt CORPII CETONICI?


14/39

caracteristic

FAZEI

CATABOLICE

ICale alternativa

de utilizare aacetilCoA rezultat

din -oxidareaacizilor grai

III

Modalitate deregenerare a

CoASH

II

Modalitate deredistribuire a

combustibilului

Sediul tisular principal:FICATUL Sedii tisulare secundare:

rinichi, colon, sistemnervos (efectneuroprotector)


15/39

De retinut!!! Ficatul este unicul exportatorde corpi cetonici Ficatul nu poate utiliza corpi cetonici pentru c nu posed echipamentul

enzimatic necesar Utilizarea corpilor cetonici de catre tesuturile extrahepatice e dependentade un minim de GLUCOZ

Este o cale metabolica neesentialain conditii bazale, DAR care poate juca inanumite situati extreme (ex. inanitie, diabet zaharat insulinodependent)roluri esentiale


16/39

Enzima cheie: HMG-CoA sintaza

Reglare calitativa (pe termen scurt)-alosterica : HMG-CoA este inhibat alosteric de ctre CoASH (produs

de reacie)-covalenta: - fosforilare/defosforilare, via AMPc si PKA (activ-fosfo)- succinilare, desuccinilare

Reglare cantitativ (pe termen lung): factori hormonali si nutriionaliinduc sau reprim sinteza HMG-CoA sintazei

-[AGL]sg crescuta induce sinteza via PPAR-alfa-[C]sg scazuta induce sinteza via SREBP-Flora intestinala, via butirat, induce sinteza HMG-CoA sintazei incolon

REGLAREA CETOGENEZEI


17/39


18/39

CETONEMIA-Valori fiziologice 1mg/100ml ( uneori >70 mg/100 ml; cand estedepasita capacitatea esuturilor extrahepatice de a utiliza corpiicetonici)!!! Corpii cetonici sunt compusi cu caracter acid in concentratie

mare scad pH-ul sangvin = se asociaz cu acidoza metabolica (Ka

=3,5), cetonuriesi miros specific al aerului expirat (acetona seelimina pulmonar)!!! Diabetul zaharat tip 1 (raport insulina/glucagon scazutstarehipercatabolica)

CORELATII CLINICE

DIETA CETOGENA

Dieta srac n glucide Cetogeneza este accelerat n absena

glucozei Hipercetonemia asociat are efect

benefic n cazul epilepsiei (mecanismnecunoscut)


19/39

Metabolismul Lipoproteinelor


20/39


21/39

Ce sunt lipoproteinele?

Roluri:

transport combustibil energetic (TG)

contin componente structurale celulare eseniale (FL,C), vitamine liposolubile (ex. vit E), precursori aihormonilor (C), eicosanoizilor (FL), acizilor biliari

(C) Proteinele care intr n constituia lor se numesc

apolipoproteine (apoproteine).

Lipoproteinele plasmatice = complexe lipido-proteice cu rol in transportul lipidelor


22/39

1. Structura generala a lipoproteinelor

Apoproteine

Rolurile apoproteinelor: Sunt cofactori pentru enzime Transfera lipidele Liganzi in interactia lipoproteinelor cu receptori de la nivelul tesuturilor

!!! La suprafaa particulei lipoproteice, lipideleamfipatice sunt orientate cu gruprile hidrofile spre

exterior, fapt care contribuie la solubilitatea lor nplasm.


23/39

2. Clasificarea lipoproteinelor si metode de separare

Sunt 4 fractiuni lipoproteice:

1. Lipoproteine cu densitate mare (HDL)2. Lipoproteine cu densitate mica (LDL)3. Lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL)4. Chilomicroni (CM)

mult TAG

mult colesterol

D=1.063-1.21 g/ml


24/39

Lipide exogene vs Lipide endogene

Lipidele exogene (intestin) sunt transportate la tesuturi (ficat, muschi,

tesut adipos) sub forma de chilomicroni(utilizare, depozitare)

Lipidele endogene (ficat) sunt transportate in sange in forma de VLDLcarese transforma in LDL(scade continutul in TAG si creste in colesterol); LDLeste captat de tesuturile extrahepatice


25/39

3. Metabolizarea lipoproteinelor

Calea exogen/Calea chilomicronilor/HDL

Calea endogena/Calea VLDL/LDL


26/39

Enzime implicate n metabolismul lipoproteinelor

Lipaza hepatic-n membrana endotelial hepatic, activ fa de particulelipoproteice mici

Lipoproteinlipaza endotelial(LPL-aza)- ancorat via GAG (heparina elibereaz LPL-aza

n plasm);- localizat n esutul adipos, miocard, musculatura scheletic, glanda mamar;- KMmiocard< KM.adipos (inima extrage cu vitez crescut AG)- hidroliza TG din CH sub aciunea LPL-azei este autolimitat: pe msur ce

dimensiunile CH scad, apolipoproteinele devin supranumerare i sunt cedate pe alteLP; pierderea apo CII implic dezactivarea LPL-azei

Lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) plasmatic-sintetizat n ficat i nglobat nHDL; rol n mbogirea miezului LP cu CE

lecitin + C 2-lizolecitin + CELizolecitina hidrofil prsete LP, iar C liber din periferia LP, esterificndu-se devinemai hidrofob i ptrunde n miezul particulei LP.

Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT) intracelular- catalizeaz esterificareacolesterolului;rol n depozitare intracelular a CE


27/39

Metabolismul HDL


28/39

LDL:Contine majoritar apo B100

Rolul LDL este de a transporta si furniza colesterol diferitelortesuturi extrahepatice

Se leaga la receptori specifici pe suprafata celulelor tinta si este

internalizat prin endocitoza mediata de receptor

Sinteza, Procesarea si Secretia VLDL Transformarea VLDL in LDL

Metabolismul LDL


29/39

Receptorul LDL

Are 6 domenii structurale: 4extracelulare, unul membranarsi unul citoplamatic

Macrofagele poseda

mecanisme alternative decaptare a LDL = receptorialternativi cunoscuti cascavenger receptor

Domeniul N-terminal

(leaga LDL)

Domeniul transmembranar

Domeniul intracelular (citosolic)


30/39

Mecanismele prin care LDL poate fi sczutprin diet

Reducerea ingestiei de colesterol

Creterea activitiiACAT (scderea proporiei deacizi grai saturai)

Inhibarea absorbiei colesterolului (fitosteroli)

Inhibarea reabsorbiei acizilor biliari(fibre solubile)

Inhibarea HMGCoA-reductazei (statine, tocotrienoli)


31/39

Concentratia plasmatica a LDL-colesterolului este de 150-190mg/dL

4. AterosclerozaDezvoltarea placilor ateromatoase

LDL = macrofagele pot deveniincarcate excesiv cu colesterol(foam cells)= inceputul procesului deateroscleroza(se formeaza placa de aterom)

Ingustarea arterelor

Blocarea arterelorAfectiuni Cardiovasculare

LDL = Reprezinta colesterolul rau (factor proaterogen,transporta colesterolul de la ficat spre tesuturile periferice)

Ateroscleroza = se caracterizeaza prin depozitarea colesteroluluirau in tesutul conjunctiv al peretilor arteriali


32/39

Dislipoproteinemiile (hiperlipoproteinemiile si hipolipoproteinemiile)

HIPERlipoproteinemiile: dezechilibru intre procesul de formare alipoproteinelor si mecanismele de indepartare a acestora din circulatie

HIPOlipoproteinemiile: sinteza deficitara de lipoproteine sau catabolismaccelerat ex:Abetalipoproteinemia familiala se asociaza cuabsenta lipoproteinelor care contin apo B100 sau apoB48 (VLDL, LDL,CM) in plasma, datorita unui deficit genetic in sinteza apolipoproteinei B


33/39

METABOLISMUL COLESTEROLULUI


34/39

Biosinteza colesterolului

(colesterologeneza)

Cand? = faza anabolic Unde?

Sediu celular: are loc n citoplasm Sediu tisular: ficatul i intestinul sintetizeaz cel mai mult

colesterol, dar toate esuturile pot face colesterologenezMaterie prim: sinteza colesterolului se realizeaz din

acetil-CoAobinut din glucoz prin glicoliz Enzima cheie: HMG-CoA reductaza


35/39

Reglarea colesterologenezei

Cantitativ: Colesterolul este represor al sintezei iaccelerator al degradrii HMG-CoA reductazei

Calitativ:

HMG-CoA reductaza este activat (defosforilare) dectre insulin, hh.tiroidieni.

Este inactivat de ctre glucagon ihh.glucocorticoizi.

Este inhibat (inhibitie competitiva) de unelemedicamente (lovastatin)

Reglarea activitii HMG -CoA reductazei


36/39

Reglarea activitii HMG CoA reductazei


37/39

Transportul colesterolului

!!! Colesterolul circulant nu provine din toate organele care fac colesterologenez:

- ficatuleste principalul furnizor de colesterol pentru esuturile extrahepatice (subform de LDL) i deasemenea, este locul de tranzit al colesterolului n vederea excreiei- glandele corticosuprarenale i gonadele dei sintetizeaz colesterol nu l elibereazn circulaie, ci l folosesc pentrusinteza de hormoni sterozi specifici

Catabolismul i excreia

colesterolului

nucleul steranic al colesterolului nu poate fi degradatn organism, el este eliminat ca atare

Excreie: Calea principalde excreie este bila care conine att colesterol ca atare, n cea

mai mare parte neesterificat (1,5 g/l n bila hepatic si 6,5 g/l n bila vezicular),ct i acizi biliari, cataboliii acestuia (pierderile de acizi biliari prin fecale suntde 0,5 g/zi)

Calea secundarde excreie: descuamarea pielii i a epiteliului intestinal


38/39

Colesterolul biliar, cel rezultat din descuamarea mucoasei intestinale i colesterolul

alimentar se amestec i se absoarbe parial (preferenial cel biliar fa de cel

alimentar), restul fiind eliminat prin fecale sub form de coprostanol i

coprostanon(rezultate prin aciunea florei bacteriene asupra colesterolului)

Solubilizarea colesterolului biliar: Colesterolul (care este hidrofob) este dizolvatn bil prin formarea de micelii cu fosfolipide (lecitine) i sruri biliare ntr-oproporie bine stabilit: colesterol:fosfolipide: sruri biliare.

!!! O modificare minor a acestui raport determin cristalizarea colesterolului n jurulnucleului format din proteine i bilirubin cu generare de calculi biliari (litiaz biliar)

Utilizare colesterol: sinteza de vit.D3, hh steroizi, mielinizare (substana alb dincreier)

i i bili i


39/39

Acizi biliari

Acizii biliari se sintetizeaz n ficat(acizi biliari primari) din colesterol, sunt apoisecretai n canaliculele biliare i dup tranzit n vezica biliar sunt deversai cu bila

n duoden n intestinse formeaz acizi biliari secundari, solubilizeaz lipidele alimentare i

sunt apoi supui unor transformri catalizate de enzime ale florei bacteriene

!!! n segmentul distal al ileonului acizi biliari sunt resorbii printr-un mecanismactiv i prin sistemul port ajung din nou la ficat. Aici, acizi biliari sunt din nouconjugai (motiv pt care sunt numii secundari) i mpreun cu ali acizi biliariprimari sunt secretai n bil i eliminai n intestin circuitul enterohepatic.

Curs Biochimie Metabolism Lipidic_fmam Dec 2013

Documents

Transcript of Curs Biochimie Metabolism Lipidic_fmam Dec 2013