Sef lucrari dr. Anton-Paduraru DanaBoli inascute de metabolism(I)

1. TULBURARILE METABOLISMULUI AMINOACIZILOR DIN CICLUL UREEI Sinteza hepatica a ureei (ciclul urogenetic Krebs-Henseleit) se desfasoara in urmatoarele etape:1: Sinteza carbamilfosfatului din amoniac si CO2 in prezenta ATP si sub controlul carbamilfosfat sintetazei 1, enzima cu distributie exclusiv hepatica si activata de acetilglutamat. -Spre deosebire de aceasta, carbamilfosfat sintetaza 2 are distributie pluritisulara , este acetil-glutamat independenta, utilizeaza preferential glutamina si nu amoniacul, iar carbamilfosfatul careia ii da nastere, este utilizat in sinteza pirimidinelor;2: Condensarea carbamilfosfatului cu ornitina pentru a forma citrulina, sub actiunea ornitin-carbamiltransferazei(ornitin-transcarbamilaza);

3: Citrulina se combina cu aspartatul formand acid arginin-succinic sub actiunea arginin-succinic-sintetazei;

4: Acidul arginin-succinic este clivat de catre arginin-succinaza(arginin-succinat-liaza) in fumarat si arginina;

5: Arginina este hidrolizata de catre arginaza, eliberand o molecula de uree, cu regenerarea ornitinei.

A: HIPERAMONIEMIILE LEGATE DE DEFICITELE ENZIMATICE ALE CICLULUI UREEI:

-Sunt cunoscute in patologie, deficite pentru toate cele 5 enzime ale ciclului ureogenetic. Deficitul este:- fie total si in acest caz este vorba de forme precoce si letale de boala;-fie persista o activitate enzimatica reziduala de 5-20% din normal, generand forme cu debut intarziat si toleranta mai mult sau mai putin indelungata fata de boala.

-Transmisia genetica a acestor deficite enzimatice este recesiv autosomala, exceptand deficitul de onitincarbamil-transferaza care se transmite dominant legat de sex.

-Heterozigotii pot fi intamplator depistati prin cresterile cantitatilor de substrat in sange si urina la proba de incarcare, dar mai ales prin studiul activitatii enzimatice(hematii, leucocite, fibroblasti), care indica valori intermediare.

-Unele dintre deficitele enzimatice pot fi diagnosticate si prenatal (deficitul de arginin-succinat-sintetaza, deficitul de arginin-succinaza).

-Toate deficitele enzimatice ale ciclului ureei au un numar de trasaturi clinicobiologice comune, cea mai pregnanta dintre acestea fiind hiperamoniemia, ca urmare a incapacitatii de detoxifiere amoniacala a organismului in prezenta deficitului enzimatic.

-Hiperamoniemia este permanenta si in general moderata, insa inregistreaza majorari considerabile dupa ingestia de proteine sau in starile hipercatabolice(infectii, traumatism, etc). In acest din urma caz(in perioadele de majorare a amoniemiei), apar manifestari clinice mai mult sau mai putin intense: varsaturi, ataxie, convulsii, obnubilare, coma.

-Evolutia se face fie intr-un singur timp spre deces, in formele cu debut neonatal, fie-daca este vorba de forme cu debut intarziat-evolutia capata un caracter ciclic cu accese repetate, declansate de un aport proteic excesiv si suprimate rapid prin intreruperea aportului.

-In aceste forme intarzierea psihica devine progresiv aparenta, probabil ca urmare a intoxicatiei amoniacale.

-In perioadele dintre accese, cu exceptia retardului psihic, starea clinica este variabila, notandu-se ca element caracteristic, refuzul spontan si selectiv al proteinelor.

-Inconstant, exista hepatomegalie. Indiferent de tipul deficitului enzimatic, sub aspectul momentului de debut si evolutiei, se descriu 3 forme clinice: forma neonatala; forma sugarului; forma copilului.

1: FORMA NEONATALA:debuteaza dupa un interval liber variind de la 24 de ore la cateva zile.-Primele manifestari constau in refuzul lichidelor, varsaturi, alterarea constientei. Dupa 24-48 de ore, tabloul devine dramatic prin instalarea unei grave detrese neurologice cu disparitia reflexelor arhaice, hipertonie care se accentueaza in crize, miscari anormale ale membrelor, convulsii, nistagmus, tulburari de ritm respirator, stare de coma care se accentueaza progresiv, hepatomegalie si sindrom hemoragic prin coagulopatie de productie. Evolutia este frecvent fatala.

2: FORMA SUGARULUI: -debuteaza dupa cateva zile, saptamani sau luni de la nastere si se traduce prin: manifestari digestive (varsaturi, anorexie, hepatomegalie, semne de malnutritie); manifestari neurologice (perioade de somnolenta alternand cu perioadele de agitatie, tremuraturi, convulsii, alterari EEG).

-Evolutia se face prin episoade acute in cursul carora la manifestarile anterioare se adauga alterarea starii de constienta pana la coma.

-Progresiv retardarea psihica devine evidenta.

3: FORMA COPILULUI: -are modalitati de traducere diferite: episoade brutale de coma precipitante de infectii sau interventii terapeutice la copii cu dezvoltare psihomotorie pana atunci normala; episoade neexplicate de varsaturi; crize migrenoase dezgust pentru alimente bogate in proteine. - Oricare ar fi forma de evolutie a bolii, biologic, hiperamoniemia ramane elementul esential, desi este variabila cu aportul proteic.- Dezechilibrul acidobazic prezent in perioadele comatoase este variabil acidoza(cu sau fara cetoza) sau dimpotriva alcaloza. Proba de incarcare cu substrate specifice sau proteine globale amplifica hiperamoniemia.

Caracteristicile particulare ale celor 5 deficite enzimatice din ciclul ureogenetic sunt: a) Deficitul de carbamilfosfat-sintetaza 1(Hiperamoniemia ,,idiopatica,, tip I): -corespunde formelor grave neonatale , cu evolutia rapid fatala.-Hiperamoniemia este prezenta si evocatoare. Absenta acumularii metabolitilor intermediari din ciclul ureogenetic orienteaza de la inceput asupra anomaliei primei etape a acestuia. -Citrulinemia este scazuta, iar excretia anormala de acid orotic lipseste in aceasta boala.- In alte cazuri insa deficitul clinic si biologic similare, se asociaza acidocetoza, hiperglicemie si acidurie organica, ceea ce pune in discutie o acidemie propionica sau metilmalonica;

b) Deficitul in ornitin-carbamil-transferaza(Hiperamoniemia ,,idiopatica,, tip II: -se transmite dominant legat de sex si prezinta o dubla heterogenitate: cantitativa(deficite totale sau partiale) si calitativa(ph optim de activitate , afinitate diferita pentru cele 2 substrate, distributie viscerala: ficat, intestin, creier). -Forma neonatala corespunde unui deficit enzimatic total si intereseaza baietii homozigoti. -Pentru fetitele heterozigote(transmitatoare) deficitul este partial, expresia clinica variabila ca intensitate, iar evolutia prelungita, controlata prin simpla reducere a aportului proteic.- Se cunosc insa si forma de boala la baieti cu deficit partial si evolutie prelungita.

-Clinic, tabloul asociaza retard psihic, coma recidivanta cu varsaturi si convulsii. -Biochimic se constata cresterea acidului glutamic si glutaminei in sange si urina. Cu exceptia probelor de incarcare ornitinemia nu este crescuta. In urina se elimina cantitati importante de metaboliti intermediari ai caii pirimidinice. Amoniacul este crescut in sange, urina, LCR, cresterile fiind si mai mari dupa proba de incarcare cu clorura de amoniu.

c) Citrulinemia(deficitul de arginin-succinat-sintetaza): -Transmisia bolii este autosomal-recisiva. -Deficitul enzimatic poate fi evidentiat in culturi de fibroblasti sau limfocite, fiin in unele cazuri calitativ(reducerea afinitatii pentru substrat). -Clinic, se constata retardare psihica, accese de varsaturi cu somnolenta, hipokaliemie, alcaloza, EEG, prezinta alterari difuze.- In afara semnelor comune se descrie o forma asimptomatica, o forma fara hiperamoniemie in conditii bazale, o forma neonatala letala si o forma benigna. -Particularitatea biologica majora, care constituie si criteriul de diagnostic, este hipercitrulinemia cu citrulinurie. Cromatografia aminoacizilor sanguini evidentiaza in plus, cresterea acidului glutamic, lizinei si alaninei, cu scaderea argininei. -Hiperamoniemia, cu exceptia unor cazuri particulare, este prezenta.

d) Aciduria arginin-succinica: -deficitul enzimatic intereseaza arginin-succinaza si este evidentiabil in ficat, creier, hematii, fibroblasti, celule amniotice(diagnostic prenatal posibil).

-Clinic, se descrie o forma neonatala letala si o forma cu debut intarziat, asociind retard psihic, ataxie, convulsii, stagnarea cresterii si anomalii ale pielii(uscata, rugoasa) si parului(sfaramicios). -Uneori se constata hepatomegalie si suflu sistolic. -Biologic se constata cresterea acidului arginin-succinic(uneori si citrulinei si glutaminei) in sange si urina.

e) Argininemia:

-Deficitul enzimatic intereseaza arginaza si poate fi evidentiat in ficat, hematii, fibroblasti. -Transmisia este autosomal recesiva. -Tabloul clinic, asociaza retard psihic, diplegie spastica, convulsii.-Biochimic, in afara hiperamoniemiei, elementul caracteristic este cresterea argininei in sange si urina.

B: ALTE HIPERAMONIEMII, IN AFARA DEFICITELOR ENZIMATICE ALE CICLULUI UREOGENETIC:

1: Anomaliile metabolismului lizinei:

a) Deficitul in lizin-dehidrogenaza(intoleranta congenitala la lizina): -Activitatea enzimatica evidentiabila pe fragment de ficat(PBH) reprezinta 25% din normal. -Tulburarea primara intereseaza catabolismul lizinei, hiperlizinemia inhiband secundar arginaza si prin aceasta sinteza ureei, cu aparitia hiperamoniemiei. -Clinic, tabloul asociaza episoade repetate de varsaturi cu convulsii si coma si debut de la nastere.- Biologic, in afara hiperamoniemiei(amplificata de proba de incarcare cu proteine sau lizina) se constata cresterea concentratiilor de lizina si arginina in sange si urina, ureea sanguina fiind normala.

b) Intoleranta familiala la proteine cu aminoacidurie dibazica(intoleranta proteica cu lizinurie): -mecanismul bolii este ipotetic: anomalie de transport renal, intestinal, dar mai ales hepatocitar, interesand aminoacizii dibazici, cu diminuare a disponibilitatii de ornitina si arginina in ciclul ureei. -Debutul bolii coincide cu introducerea laptelui de vaca in alimentatie si se traduce prin varsaturi, diaree, stagnare ponderala. -Ulterior, se constata retard staturoponderal, atrofie musculara, osteoporoza, hepatomegalie +/- splenomegalie, leuconeutropenie.Dezvoltarea psihomotorie este variabila.- In evolutie, bolnavii exclud spontan din alimentatie laptele ca si alimentele bogate in proteine.

-Hiperamoniemia apare in puseele evolutive. -Ureea sanguina este scazuta. -Aminoaciduria intereseaza lizina, arginina si ornitina, nivelurile sanguine ale acestora fiin scazute, iar clearance-ul renal crescut. Incarcarea orala cu acesti aminoacizi evidentiaza reducerea absorbtiei lor intestinale. -Probele de incarcare proteica produc tulburari digestive si amplifica amoniemie(cu uree sanguina scazuta), ca de altfel si incarcarea cu lizina, in timp ce administrarea de arginina si ornitina previne aparitia anomaliilor si normalizeaza productia de uree.- Explorarea functionala hepatica evidentiaza cresterea transaminazelor si lactatdehidrogenazelor, element ce distinge aceasta anomalie de hiper-dibazic-aciduria fara hiperamoniemie.

2: Anomaliile metabolismului ornitinei:

a) Hiperornitinemia de tip 1: -deficitul enzimatic pare a interesa sistemul de transport intramitocondrial al ornitinei.Clinic, debutul este neonatal, tabloul asociind crize de agitatie alternand cu perioadele subcomatoase, convulsii mioclonice, accese de ataxie. In evolutie se constituie un retard psihomotor sever. Ornitina si amoniacul sunt crescute in sange. In urina se elimina homocitrulina(ornitina lipseste). Incarcarea proteica declanseaza anomaliile clinicobiologice, iar intreruperea aportului amelioreaza tabloul clinic si normalizeaza perturbarile metabolice. Proba de incarcare cu ornitina evidentiaza o ornitinemie anormal crescuta si prelungita. Aportul suplimentar de ornitina si arginina, diminua amoniamia si creste homocitrulinuria.

3: Anomaliile metabolismului aminoacizilor ramificati:

-Dintre acestea, acidemia propionica, acidemia metilmalonica si deficitul de meta-ceto-tiolaza, se insotesc de hiperamoniemie. In toate cazurile, se realizeaza o hiperglicemie cu cetoacidoza.

MIJLOACELE DE TRATAMENT IN ANOMALIILE ENZIMATICE ALE CICLULUI UREEI

-Obiectivul principal al tratamentului il constituie minimalizarea hiperamoniemiei. -In formele neonatale cu tablou clinic grav sau in puseele acute din formele cu evolutie mai lunga pot fi necesare alaturi de intreruperea aportului proteic, mijloace de epurare(dializa peritoneala, exsanguinotransfuzie). -Ca terapie de durata se indica reducerea aportului proteic la 1,5g/kg/zi(la sugar si copil) administrat in mese mici, repetate.- In formele cu argininemie redusa, adaosul de arginina se dovedeste util. In unele cazuri, in locul simplei restrictii proteice, au fost utilizate regimuri sintetice realizate prin amestecul de aminoacizi special alesi si in proportii prestabilite.

- Reducerea absorbtiei intestinale de amoniac beneficiaza de antibiotice orale cu spectru larg(ex: neomicina) si lactuloza(acidifierea mediului intestinal diminua absorbtia).

-Infectiile intercurente necesita tratament energetic, ele constituind stari hipercatabolice de natura sa declanseze aparitia acuta a manifestarilor clinico-biologice.

- Indiferent de mijloacele utilizate, cu unele exceptii, retardul psihic nu poate fi prevenit.

2: TULBURARILE METABOLISMULUI GALACTOZEI A: DEFICITUL EREDITAR DE GALACTOKINAZA: -Boala se transmite autosomal recesiv(ambele sexe pot fi afectate). -Deficitul enzimatic(evidentiabil in hematii, fibroblasti cutanati in cultura, celule amniotice) se situeaza la nivelul primei etape metabolice de degradare a galactozei antrenand acumularea de galactoza si galactilol(spre deosebire de deficitul de galactozo-1-O-uridil-transferaza, care conduce la acumularea-in galactozemia congenitala-de galactozo-1-fosfat). - Clinic, manifestarea majora consta in aparitia cataractei bilaterale uneori inca din perioada neonatala. Spre deosebire de galactozemia congenitala, afectarea hepatica, tubulopatia si oligofrenia lipsesc.

-Cataracta este legata de acumularea de galactilol in cristalin si intrucat ea constituie primul si uneori unicul semn al bolii, diagnosticul deseori intarzie pana in momentul in care aceasta devine evidenta si atrage clinic atentia.

- Examenul cu lampa cu fanta evidentiaza prezenta opacitatilor circumscrise spre polul posterior al cristalinului.

- Examenele sistematice de depistare a bolii, demonstreaza insa faptul ca debutul se situeaza in primele saptamani sau luni de viata. In rare cazuri s-au observat semne de hipertensiune intracraniana.

-Galactozemia jeun este normala.Dupa un pranz lactat insa, galactozemia creste mult(pana la 100mg/100ml), insotindu-se de galactozurie marcata(20g/l sau peste) si eliminare urinara de galactilol.

Aminoaciduria insa lipseste, iar glicemia ramane stabila sau chiar creste(spre deosebire de galactozemia congenitala). Proba de incarcare cu galactoza produce o galactozemie ridicata si durabila, majorand eliminarea urinara de galactoza si galactilol.Administrarea de galactoza marcata(C), evidentiaza un continut redus(5%) de carbon radioactiv in CO expirat.

- Argumentul ultim al diagnosticului il constituie demonstrarea deficitului enzimatic in eritrocite(sau fibroblasti cutanati), prin determinarea(eventual radioizotopic) cantitatilor de galactozo-1-fosfat sintetizate in hemolizatele proaspete, incubate cu galactoza si ATP. -Diagnosticul intrauterin devine necesar atunci cand genitorii sunt heterozigoti pentru gena mutanta(ei pot fi detectati prin evidentierea unui nivel de activitate enzimatica de 50% din normal), prin studiul activitatii enzimatice in culturi de celule amniotice. - Programele de depistare postnatala sistematica utilizeaza fie studiul activitatii enzimatice eritrocitare(argument decisiv), fie(ca test screening) evidentierea corpilor reducatori in urina si anume prezenta in urina a galactozei. In acest din urma caz devine necesara testarea urinii cu bandelete de hartie continand galactozooxidaza, testele cu glucozo-oxidaza ramanand negative. Galactozuria in sine nu are valoare certa de diagnostic, diagnosticul urmand a fi confirmat ulterior prin dozarea activitatii enzimatice.

-Diagnosticul diferential al bolii se face cu galactozemia congenitala, deficitul partial tranzitoriu neonatal de galactokinaza, precum si cu toate cauzele de meliturie si cataracta. -Tratamentul consta in esenta in regim de excludere al galactozei) identic celui din galactozemia congenitala). Regimul de excludere trebuie initiat inca din perioada de sarcina, intrucat gravida heterozigota(cu activitate enzimatica redusa la 50% din normal) metabolizeaza incomplet galactoza, expunand fatul unor niveluri sanguine crescute si periculoase. -Tratamentul trebuie instituit precoce si mentinut indefinit. Sub tratament corect condus si instituit precoce micile opacitati cristaliniene retrocedeaza. Regresia cataractei poate fi uneori demonstrata chiar in cazul instituirii tardive a regimului restrictiv(6-8 saptamani). -In plus, regimul fara lactoza pare a fi indicat chiar si heterozigotilor, intrucat unele studii(Menteleone, Beutler) indica o frecventa crescuta a cataractei la acestia.

B: GALACTOZEMIA CONGENITALA

-Deficitul enzimatic intereseaza galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza.

-Boala se transmite autosomal recesiv si are o frecventa medie de 1:40000.

-Blocul enzimatic face posibila degradarea galactozei pe caile sale metabolice accesorii, permitand transformarea galactozo-1-fosfatului(care se acumuleaza in toate tesuturile), in UDP-galactoza in prezenta unei pirofosforilaze, conform reactiei: - Galactozo-1-fosfat + UTP-> UDP-galactoza+pirofosfat-

-Manifestarile prenatale constau in esenta in aparitia unei cataracte nucleare, conditionata de prezenta unor niveluri crescute de galactoza la mama, aceasta fiind heterozigota pentru gena mutanta si deci cu o capacitate limitata de a metaboliza galactoza. De aici necesitatea regimului sarac in galactoza pe toata durata sarcinii, in cazul gravidelor heterozigote.

-In cazul in care afectarea intrauterina nu s-a produs, copilul este normal in momentul nasterii, manifestarile neonatale ale bolii aparand la scurt timp dupa initierea alimentatiei lactate.

-Primele manifestari constau in stagnarea ponderala si prezenta unui icter care se prelungeste dincolo de limitele icterului fiziologic.

-Rapid, apar manifestari digestive(varsaturi, diaree, deshidratare), manifestari hemoragice, hepatomegalie, hipotonie, hiporeactivitate, realizandu-se un tablou similar celui din septicemia neonatala.-Severitatea tabloului clinic, ca si evolutia bolii, depind de doua elemente:1.durata aportului de galactoza;2.calitatea cailor accesorii de metabolizare a galactozei, in esenta calea pirofosforilazei(deficitul de galactozo-1-fosfat-uridil-transferaza fiind intotdeauna total). -Dependent de aceste doua elemente, evolutia poate fi uneori fulminanta, moartea provocandu-se prin insuficienta hepatica, infectii severe supraadaugate, deshidratare acuta sau inanitie.

-Cazurile nediagnosticate in aceasta etapa si care supravietuiesc in conditiile continuarii aportului de galactoza, se agraveaza progresiv, conducand la ciroza hepatica, retardare psihica severa, cataracta, afectare renala.

Evolutia poate fi fatala. In rare cazuri manifestarile initiale ale bolii sunt fruste si constau in stagnare ponderala si tulburari digestive, diagnosticul putand fi astfel intarziat.

- Tabloul clinic la varsta de sugar sau copil se precizeaza progresiv in conditiile mentinerii alimentatiei lactate, traducandu-se prin retard psihic(QI variabil redus), semne de malnutritie, manifestari digestive, hepatomegalie, icter, cataracta, infectii frecvente.

-Tabloul biologic al bolii este complex, explorarile trebuie sa sprijine diagnosticul presupus clinic. Intr-o prima etapa se vor cauta corpii reducatori de urina. Utilizand benzi de hartie impregnanta cu galactozo-oxidaza(test Dahlqvist), se pune in evidenta galactozuria. Aceasta este insotita de proteinurie si aminoacidurie(cromatografie urinara), consecinta a tubulopatiei asociate. -Simultan se vor determina galactozemia(valori de peste 0,5g/l) si glicemia(valori sub 0,3g/l) la o ora dupa ingestia unui pranz lactat. -Asocierea galactozurie, hipergalactozemie, hipoglicemie face diagnosticul foarte probabil.

-Paralel se impune explorarea functionala hepatica care evidentiaza hiperbilirubinemie mixta, fosfataze alcaline crescute, teste de disproteinemie alterate, timp de protrombina prelungit, retentie anormala de BSP(in conditiile continuarii aportului de galactoza).

-Acidoza hipercloremica se asociaza frecvent si este consecinta manifestarilor digestive si anomaliei tubulare renale, cu limitarea capacitatii de acidifiere a urinii. -Testul de toleranta la galactoza este in principiu contraindicat , date fiind riscurile de neurotoxicitate si hipoglicemie(acesta evidentiaza galactozemie crescuta, cu ritm lent de disparitie din sange). - Punctia biopsie hepatica evidentiaza initial steatoza si fibroza difuza ca urmare a malnutritiei si infectiilor. Ulterior, intre a 5-a saptamana de viata si a 6-a luna, parenchimul hepatic de metamorfozeaza pseudoglandular(dispozitie ,,in rozeta,, a hepatocitelor, in jurul canaliculelor biliare al caror lumen contine pigment biliar). In evolutie se constituie un aspect tipic de ciroza cu pseudolobuli de neoformare si fibroza.

-Examenul histopatologic evidentiaza la nivel renal leziuni tubulare constand in dilatarea tubilor proximali cu vacuolizarea celulelor tubulare.-La nivelul SNC, leziunile sunt nespecifice: rarefactie celulara si edem. Diagnosticul pozitiv este sugerat de datele clinice, sustinut de modificarile biologice si confirmat de studiul activitatii enzimatice(galactozo-1-fosfaturidil-transferaza) in eritrocite. - Diagnosticul bolii este posibil atat intrauterin prin testul Beutler(dozarea activitatii enzimatice in celulele amniotice), cat si in cadrul programelor de depistare sistematica imediat dupa nastere(prin spot-teste: incubarea unei picaturi de sange cu UDP-glucoza si NADP permite in mod normal producerea de NADPH a carei fluorescenta este urmarita in lumina ultravioleta sau prin utilizarea unui test microbiologic Guthrie, ce permite detectarea galactozei in esantionul de sange cercetat).

In cadrul diagnosticului diferential vor fi discutate urmatoarele situatii:- Galactozuria fiziologica neonatala(mai ales la prematur), care atinge un maximum in ziua 3-4 postnatal pentru nou-nascutul la termen si intre ziua 5-15 pentru prematur.

Ea se datoreste unei incapacitati tranzitorii de utilizare tisulara a galactozei;hepatita neonatala recunoaste intre alte cauze si galactozemia. A o interpreta insa ca fiind urmarea unei fetopatii, a unei infectii septicemice(tablou deseori realizat in galactozemie) sau legata de o alta etiologie decat galactozemia, implica riscul sever de continuare a aportului de galactoza prin alimentatie lactata;- diabetul zaharat(veritabil sau forma tranzitorie neonatala) poate fi eronat luat in considerare prin prezenta corpilor reducatori in urina si implica riscurile legate de administrarea inutila si periculoasa de insulina. Utilizarea testelor cu glucozo-oxidaza raman insa negative in prezenta galactozei in urina;intoleranta congenitala sau dobandita la lactoza( se insoteste de lactozurie);intoleranta ereditara la fructoza;atrezia de cai biliare extrahepatice si grupul larg al icterelor cu bilirubina conjugata.

Tratamentul bolii se rezuma in esenta la excluderea galactozei din alimentatie, celelalte mijloace de tratament avand importanta secundara.

Regimurile de excludere a galactozei trebuie instituite cat mai precoce, urmate cat mai riguros si continuate toata viata, desi dupa pubertate se constata o usoara ameliorare a tolerantei fata de galactoza cu toate ca deficitul enzimatic ramane total.

Dintre preparatele de lapte sunt recomandate exclusiv acelea dintre ele care nu contin lactoza(Pregestimil, Vegelact ,,C,,, Vegebaby) sau care contin cantitati foarte mici de lactoza(AL 110, Nutramigen, Cazeolact, Lactofort). -Orice alte tipuri de lapte(uman, lapte de vaca, preparate industriale standard) sau derivate(branzeturi, unt, smantana, frisca etc) vor fi riguros excluse. -Dintre produsele de origine animala sunt recomandate carnea, pestele, oul.--Fructele de orice fel sunt permise, ca si unele dintre leguminoase si cereale(orez, paine obisnuita, fainuri nelactate, cartof etc.).- Alimentele continand oligozaharide cu galactoza si din acest grup in special leguminoasele pot fi utilizate in alimentatie intrucat acesti compusi nu sunt digerati in tractul digestiv.

- Dintre produsele zaharoase se pot utiliza zaharul, fructoza, mierea, dextrinmaltoza, glucoza(sub forma de alimente indulcite, geleuri, serbeturi, produse de cofetarie etc), excluzand toate preparatele cu lapte: caramele cu lapte, bomboane cu lapte etc.

-Vor fi de asemenea excluse toate preparatele medicamentoase sub forma de comprimate, siropuri, drageuri, supozitoare, care cuprind in formula lactoza ca excipient; lista acestor medicamente trebuie bine cunoscuta.

3: BOLI DE SUPRAINCARCARE LIPIDICA NEURO SI SAU VISCERALA -SFINGOLIPIDOZE SFINGOLIPIDOZELE se datoresc unor deficite ale enzimelor lizozomale implicate in catabolismul sfingolipidelor, determinand blocarea degradarii acestora si acumularea lor in lizozomi cu formarea de vacuole. Structura sfingolipidelor: Elementul chimic comun al tuturor sfingolipidelor este sfingozina(un aminodiol cu lant lung molecular). -Gruparea amino a sfingozinei se uneste cu un acid gras cu lang lung(de obicei acid lignoceric), formand astfel ceramida. -Gruparea oxidril de la nivelul carbonului-1(C-1) al moleculei de ceramida poate fi usor substituit prin numerosi radicali, formand astfel diferitele sfingolipide. Astfel substitutia cu galactoza formeaza galactozilceramida(galactocerebrozid). Substitutia cu o grupare sulfat in pozitia C-3 a moleculei de galactozilceramida conduce la formarea de sulfatide.

Ambii produsi se gasesc in mod normal in substanta alba a sistemului nervos. Substitutia glucozei in pozitie C a ceramidei formeaza un glucozilceramid(glucocerebrozid), care in mod normal se gaseste in cantitati mici in tesuturi, dar care in boala Gaucher se acumuleaza excesiv. Glucozilceramida intra de asemenea in componenta unor molecule mai mari de glucosfingolipide si gangliozide.

A: CERAMIDOZE:

Boala Farber(lipogranulomatoza diseminata):

Deficitul enzimatic intereseaza ceramidaza acida lizozomala(evidentiabil in culturi de fibroblasti, rinichi, cerebel). Produsul acumulat in exces este ceramida, alaturi de hematozid, mai ales la nivelul nodulilor subcutanati(GM) si mucopolizaharide acide.

-Boala este foarte rara si se transmite autosomal recesiv.

In forma sa comuna, boala debuteaza intre 1 si 4 luni de viata(uneori imediat postnatal) cu anorexie si varsaturi insotite de semne laringiene(disfonie pana la afonie, traducand infiltrarea corzilor vocale si uneori dispnee laringiana a carei gravitate poate face necesara ocazional traheostomia) si manifestari articulare interesand articulatiile interfalangiene, radiocarpiene, cotul, genunchiul(tumefactie articulara si periarticulara, limitarea mobilitatii articulare pana la fixare articulara in flexie).

-Examenul radiologic evidentiaza demineralizare osoasa, distensia capsulei articulare, eroziuni osoase intraarticulare, calcificari periarticulare.

-In perioada de stare a bolii, tabloului clinic precendent i se adauga aparitia de noduli subcutanati situati periarticular, o discreta hepatomegalie(insotita sau nu de o splenomegalie si poliadenopatie), cardiomegalie cu prezenta de sufluri cardiace, aparitia de infiltrate pulmonare si mai ales regres psihomotor(hipotonie, areflexie, cecitate).

-Examenul fundului de ochi poate evidentia o opacitate cenusie parafoveala si o discreta pata rosie ciresie maculara.

-Examenul LCR evidentiaza hiperglicorahie. In evolutie, boala se agraveaza progresiv(constant), conducand la deces inaintea varstei de 2 ani prin casexie si suprainfectii(in special respiratorii).

-Sunt insa cunoscute rarisime forme atipice de boala cu debut tardiv(pana la 3 ani), in care tabloul clinic este dominat de manifestarile articulare si nodulii subcutanati, in absenta manifestarilor neuropsihice.

-Evolutia acestor forme este lent progresiva.

- Diagnosticul sugerat clinic este sustinut de examenul histologic(celule spumoase continand material PAS-pozitive) si histochimic, practicat pe fragmentul de biopsie de la nivelul nodulilor subcutanati si confirmat de evidentierea deficitului de ceramidaza acida lizozomala in culturi de fibroblasti.

-Prognosticul este grav in formele tipice de boala, iar tratamentul este simptomatic(tratament antibiotic al infectiilor pulmonare, traheostomie pentru dispneea laringiana etc).

-Corticoterapia este ineficace. -Clorambucilul este partial eficace aupra mobilitatii articulare.

B: SFINGOMIELINOZE: Boala Niemann-Pick: In functie de natura deficitului enzimatic, distributia sa tisulara si tabloul clinic al bolii au separat 5 tipuri distincte de boala, la care, in ultimul timp, tinde a fi adaugata o a 6-a forma. Transmisia ereditara se face separat, in functie de tip, insa autosomal recesiv pentru toate tipurile.Forma acuta infantila(tipul ,,A,,: Crocker si Farber) reprezinta 75-85% din toate cazurile de boala Niemann-Pick, frecventa sa absoluta fiind de 1 caz/330000 nascuti vii(mai frecventa la evrei: 1 caz/100000 nascuti vii). -Boala se datoreste deficitului de sfingomielinaza lizozomala de la nivelul ficatului(activitate enzimatica redusa la 10%), rinichiului, splinei, creierului, intestinului subtire, etc.

-Manifestarile bolii se datoresc acumularii(secundare deficitului enzimatic) de sfingomielina si colesterol liber(secundar si glucosfingolipide) in ficat, splina, pulmon si in mai mica masura in creier, unde acumularea intereseaza predominant gangliozidele GM si GM.

-Histopatologic este caracteristica prezenta de celule Pick in sinusoidele hepatice, pulpa rosie splenica, ganglionii limfatici, pulmon, maduva osoasa. Este vorba de celule reticulare mari( cu diametrul de 20-90m in sectiuni si 40-200m in frotiuri), de aspect muriform sau spumos, ca urmare a prezentei in citoplasma acestora a unor vacuole clare(de supraincarcare lipidica la nivel lizozomal), aparent optic vide in microscopia obisnuita, birefringente in lumina polarizata si fluorescente in lumina ultravioleta.

In microscopia electronooptica aceste vacuole clare au aspectul unor globule amorfe sau aspect in ,,bulb de ceapa,, format prin suprapunerea de lamele, separate de zone clare(corpi mielinici sau corpi membranosi). La nivel cerebral, leziunile predomina in substanta cenusie. Neuronii sunt balonizati, prezinta leziuni degenerative(predominant la nivelul cerebelului, trunchiului cerebral si maduvei) si contin in citoplasma corpi membranosi. In substanta alba, leziunile sunt discrete.

La nivelul nervilor periferici, se constata leziuni axo-mielinice de degenerescenta walleriana si prezenta in citoplasma celulelor Schwann de corpi vacuolari granulomembranosi cu diametrul intre 0,3-1m, alaturi de corpi asemanatori cu dimensiuni mai mari(1-7m) situati la nivelul spatiilor clare.

Debutul clinic are loc de obicei dupa un interval liber de cateva luni(de regula in primele 6 luni de viata, iar in din cazuri in primele 3 luni).

Semnele de debut constau in hepatosplenomegalie, stationare ponderala, agitatie, manifestari digestive(varsaturi, anorexie, diaree sau constipatie), iar la 1/3 din cazuri elementul revelator al debutului il constituie convulsiile si intarzierea psihomotorie. In antecedentele acestor bolnavi se regasesc insa frecvent un icter neonatal prelungit si/sau edeme tranzitorii ale extremitatilor.

Se descriu de asemenea forme cu debut intrauterin(avorturi in luna a 5-a sau forme cu ascita evidenta din momentul nasterii.

In perioada de stare a bolii, cand tabloul clinic este bine constituit, se noteaza 3 categorii de manifestari: semnele viscerale de supraincarcare, tulburarile neuropsihice si o dismorfie evocatoare. -Hepatosplenomegalia devine rapid importanta, se insoteste de tulburari digestive, alterarea starii generale si uneori icter, ascita sau edeme. -Frecvent se asociaza poliadenopatie si pneumopatii acute repetitive, traduse radiologic prin accentuarea desenului interstitial, aspect miliar, reticulonodular sau cu opacitati infiltrative. -Manifestarile neuropsihice se traduc prin regresul achizitiilor psihomotorii, abolirea reflexelor osteotendinoase, surditate(absenta reactiei motorii la stimulii auditivi) si hipotonie care in evolutie este inlocuita de o tetraplegie spastica, la care, in final, se adauga amauroza si tulburarile de deglutitie.

-Hemograma poate evidentia prezenta de limfocite si monocite vacuolate(vacuole optic vide, de 1-2m).

Examenul radiologic pulmonar evidentiaza in 25-50% din cazuri degenerescenta maculara, tradusa prin prezenta unei pete rosii-ciresii la nivelul maculei, circumscrisa de un inel gri-albicios perimacular.

Explorarile biologice, evidentiaza hiperlipemie, hipercolesterolemie, cresterea transaminazelor si aldolazelor serice.

- Diagnosticul pozitiv se sprijina pe urmatoarele categorii de argumente:-consanguinitatea genitorilor, originea etnica(1/3 din cazuri apar la evrei) sau existenta unui caz cunoscut in aceeasi familie constituie elemente orientative;-examenul clinic in perioada de stare este, prin el insusi, evocator;

- hemograma, medulograma(celule Pick), examenul radiologic pulmonar, examenul fundului de ochi, examenele biologice pot aduce argumente suplimentare de diagnostic;

- certitudinea diagnosticului o da insa demonstrarea deficitului enzimatic in culturi de fibroblasti cutanati, alaturi de evidentierea celulelor PICK in diverse viscere(biopsia), examenele histochimice(demonstrarea supraincarcarii cu fosfolipide si colesterol) si examenul bioptic de filet nervos periferic.

Diagnosticul diferential se face in general in cadrul sfingolipidozelor, in special intre forma infantila de boala Gaucher si gangliozidoza generalizata GM(boala Norman-Landing).

Evolutiv, boala se agraveaza constant si progresiv, prin majorarea hepatosplenomegaliei, dificultati de alimentatie, casexie, infectii recurente respiratorii. Moartea survine in din cazuri inaintea varstei de 3 ani, prin insuficienta respiratorie.

Tratamentul este simptomatic. In unele cazuri s-a recurs la splenectomie(indicata de fenomenele de hipersplenism: anemie, leucopenie, trombocitopenie) iar in cateva cazuri s-au realizat transplante hepatice, rezultatele initiale parand favorabile.

b) Forma infantila cronica(tipul ,,B,,: Crocker si Farber: forma viscerala): Deficitul de sfingomielinaza are si in acest caz niveluri foarte scazute de activitate enzimatica(pana la 2% din normal sau chiar nule), care insa au putut fi demonstrate numai la nivelul viscerelor(ficat, splina), in culturi de fibroblasti si leucocite(nivelul activitatii enzimatice in creier ramane necunoscut). Boala este mai rara si nu are predispozitie etnica, spre deosebire de forma precedenta, fata de care se distinge clinic prin absenta afectarii neuropsihice(forma exclusiv viscerala, cu evolutie cronica). Supraincarcarea se face cu sfingomielina si colesterol9ficat, splina, pulmon, in timp ce creierul ramane indemn). Prezenta celulelor Pick poate fi evidentiata si in acest caz(aspirat medular, biopsie hepatica). Absenta afectarii neuropsihice ramane deocamdata neexplicata.

Tabloul clinic se rezuma la hepatosplenomegalie voluminoasa si afectarea pulmonara.

Diagnosticul se confirma prin demonstrarea deficitului enzimatic, demonstrarea histochimica a supraincarcarii viscerale cu sfingomielina si colesterol. Evolutia bolii este cronica, relativ benigna, supravietuirile putand sa depaseasca 50 de ani. Tratamentul este simptomatic.c) Forma subacuta juvenila(tipul ,,C,,: Crocker si Farber): -Boala este exceptional de rara. Activitatea sfingomielinazei este fie normala, fie partial deficitara, insa variabila de la un tesut la altul.-Examenul histochimic evidentiaza supraincarcarea cu sfingomielina la nivelul ficatului si splinei(creierul este histochimic si enzimatic indemn).

-Boala ramane de obicei nemanifesta in cursul primilor 2-7 ani.

-Tabloul clinic al bolii se traduce in esenta prin manifestarile neuropsihice: dificultati de mers si ortostatism, apatie, regres intelectual, labilitate emotionala, ataxie cerebeloasa, crize convulsive de tip mioclonice, sindrom spastic(para sau tetraplegie spastica).Examenul fundului de ochi evidentiaza degenerescenta maculara(pata rosie-ciresie), care poate atrage atentia asupra bolii. Aspiratul medular, ca si biopsia hepatica, evidentiaza prezenta in numar mare de celule spumoase Pick si histiocite ,,albastre ca marea,,.

- Diagnosticul se confirma prin demonstrarea tezaurizarii viscerale de sfingomielina(examen histochimic pe fragment de ficat prelevat bioptic) si evidentierea a deficitului de sfingomielinaza in culturi de fibroblasti.Evolutia bolii este lent progresiva spre dementa, cu cecitate si casexie, moartea survenind in prima, a doua sau a treia decada de viata.- Nu exista tratament specific.

d) Varianta Noua Scotie(tipul ,,D,,:Crocker si Farber): -Este vorba de o forma rarisima de boala, descrisa la subiectii de origine franceza dintr-un izolat geografic canadian. Apartenenta acestei variante la boala Niemann-Pick este sustinuta de supraincarcarea cu sfingomielina(moderata) si colesterol(marcata, pana la de 6-10 ori mai mare decat in mod normal) care intereseaza predominant viscerele si in mai mica masura creierul. In acelasi sens pledeaza prezenta de celule Pick si histiocite ,,albastre ca marea,,.

-Tabloul clinic este similar tipului ,,C,, fiind dominat de manifestarile neuropsihice, hepato- splenomegalia este moderata.Debutul manifestarilor clinice are loc spre sfarsitul primului deceniu de viata.

Diagnosticul este argumentat de caracterul etnic al bolii , tabloul sau clinic, demonstrarea histochimica a supraincarcarii viscerale cu sfingomielina si colesterol, prezenta histiocitelor spumoase(celule Pick) si histiocitelor ,,albastre ca marea,, precum si, prin deficitul partial de sfingomielinaza.

e) Tipul ,,E,,(Crocker si Farber)reprezinta o forma foarte rara de boala(descrisa la adult) si tradusa prin supraincarcare viscerala cu sfingomielina, cu prezenta de celule spumoase.

Tabloul clinic este tradus prin alterari neuropsihice discrete. Activitatea sfingomielinazei este normala sau partial deficitara.

f) Tipul ,,F,,(boala Neville, boala ,,histiocitelor albastre ca marea,,): -este o boala foarte rara descrisa de Silverstein si colab., in 1970 si inclusa ulterior in cadrul bolii Niemann-Pick.-Deficitul enzimatic este necunoscut, insa este cert situat la nivel lizozomal. Dupa J. Gehler(1981) deficitul ar interesa sfingomielinaza termolabila. Stocarea tisulara de lipide este diferita de la un tesut la altul. In splina se acumuleaza sfingomielina, colesterol, glicolipide, fosfolipide si cerebrozide. In ficat acumularea intereseaza glicosfingolipidele, colesterolul, fosfolipidele si fosfogliceridele. -Caracteristica histopatologica a acestei tezaurizari lipidice neuroviscerale consta in prezenta unor histiocite spumoase, voluminoase(pana la 20m), asemanatoare celulei Pick, care insa contin numeroase precipitate granulare cu diametrul de 3-4m, care in coloratie Giemsa-Wright au nuanta ,,albastra ca marea,, de unde si numele bolii.

Boala are caracter familial cert, intereseaza ambele sexe, distributia pe grupe de varsta neavand nimic particular.

- Clinic se noteaza prezenta a 3 sindroame: -de supraincarcare viscerala, neuropsihic si hematologic.

SINDROMUL DE SUPRAINCARCARE VISCERALA se poate traduce foarte precoce printr-o hepatita neonatala, iar ulterior prin hepatosplenomegalie voluminoasa si afectare pulmonara cronica, cu deformare toracica ,, in butoi,,; dispnee moderata, hipocratism, imagini pulmonare micro- sau macronodulare diseminate, putand sugera uneori granulia tuberculoasa. De obicei coexista anorexie, varsaturi si, mai ales, retard staturo-ponderal.

Sindromul neuropsihic se constituie progresiv, devine clinic evident intre 2 si 12 ani si se traduce prin retard al dezvoltarii motorii, degradare psihica, sindrom cerebelos(static si cinetic), hipertonie extrapiramidala si oftalmoplegie supranucleara a miscarii de verticalitate a globilor oculari.

Examenul fundului de ochi evidentiaza degenerescenta maculara(zona bruna, discoidala, bine circumscrisa printr-un inel periferic alb-sidefiu, situata la nivelul maculei).

Sindromul hematologic descris in cadrul bolii este consecinta unui hipersplenism legat de splenomegalia voluminoasa si se traduce prin anemie, neutropenie si trombocitopenie.

Biologic, testele functionale hepatice pot fi alterate. Electromiograma evidentiaza aspect de atrofie musculara neurogena.

Diagnosticul pozitiv este sugerat de caracterul familial si tabloul clinic al bolii, cu cele trei sindroame descrise.

Prezenta histocitelor ,,albastre ca marea,, in aspiratul medular in numar mare sustine diagnosticul, cu conditia de a exclude o forma secundara de boala. Deficitul de sfingomielinaza in culturi de fibroblasti si in absenta deficitului, examenele histochimice evidentiind stocarea viscerala de material lipidic sunt argumentele ultime ale diagnosticului.

- Diagnosticul diferential in etapa clinica se face cu alte pneumonii cronice(tuberculoza miliara, bronhopneumonia cronica cu focare micronodulare, pneumoniile micotice, pneumonia uleioasa, pneumonia cu Pneumocystis carinii, sarcoidoza, hemosideroza pulmonara idiopatica, carcinomul tiroidian cu metastaze pulmonare miliare, proteinoza pulmonara, microlitiaza alveolara etc).

De asemenea se impune diagnosticul diferential cu alte cauze de hepatosplenomegalie, precum si diagnosticul diferential al manifestarilor neuropsihice si sindromului hematologic.

- Evolutia bolii este lent progresiva, in general cu atat mai rapida cu cat debutul este mai precoce, moartea putand surveni la varste diferite. -Tratamentul bolii ramane simptomatic. Splenectomia a fost practicata in cazuri izolate, cu rezultate variabile.

C: CEREBROZIDOZE:

Boala Gaucher(glucocerebrozidoza, glucozil-ceramidoza): -Deficitul enzimatic intereseaza glucocerebrozidoza, are loc o acumulare de glucocerebrozide in celulele reticulare din toate organele, predominand insa in splina. In sistemul nervos, acumularea de produsi anormali consta in glucocerebrozide si gangliozide GM si GM si nu apare decat in deficitul enzimatic total. -Se descriu 3 forme clinice de boala Gaucher: TIPUL 1(forma cronica, forma adultului)TIPUL 2(forma acuta infantila, forma acuta neuropatica) TIPUL 3(forma juvenila, forma subacuta neuropatica).

TIPUL 1( forma cronica fara afectare neurologica): -Desi rara, in frecventa absoluta, aceasta forma este cea mai frecventa in cadrul bolii Gaucher.Cea mai mare frecventa a bolii se inregistreaza la evrei (1 caz la 2000-3500 nascuti vii). Intrucat boala debuteaza frecvent tardiv(deceniile 2-4 de viata) si are evolutie cronica, este cunoscuta sub numele de forma ,,a adultului,,. Cu toate acestea in 1/3 din cazuri boala debuteaza in copilarie si chiar in perioada neonatala.

-Manifestarile clinice ale bolii traduc in esenta supraincarcarea cu glucocerebrozide la diferite niveluri(splina, ficat, ganglioni, sistem osteoarticular). Splenomegalia este semnul clinic major al bolii, fiind practic constanta, deseori cu evolutie mult timp izolata, cu debut precoce uneori(primele luni de viata) si care in evolutie devine foarte voluminoasa(este una din cele mai mari splenomegalii din intreaga patologie). Ea poate determina pe de o parte tulburari mecanice prin compresie(tulburari digestive si urinare), iar pe de alta parte semne de hipersplenism: anemie moderata, hipocroma, normo sau microcitara, alaturi de neutropenie si trombocitopenie.

Hepatomegalia este in general mai putin marcata, apare mai tarziu, iar alterarea testelor functionale hepatice ramane discreta.

-Poliadenopatia superficiala este inconstanta, ca si afectarea pulmonara, care poate avea traducere exclusiv radiologica sau poate evolua sub forma unor infectii acute bronhopulmonare recidivante.

-Semnele de afectare osteoarticulara, prezente in 50-75% din cazuri, pot evolua fara semne clinice, cu manifestari clinice discrete, deseori neobservate(dureri osoase fugace si usoare) sau cu manifestari clinice patente: episoade acute inflamatorii osteoarticulare simuland o osteomielita sau o artrita septica, fracturi patologice, gibozitate.

Radiografiile de schelet evidentiaza o demineralizare de grad variabil, putand merge pana la aparitia de imagini geodice la care se adauga imagini osteocondensante(in special la nivelul oaselor lungi) si o ingrosare periostala.

Anomaliile radiologice pot avea orice localizare(oase lungi, corpi vertebrali, metacarpiene, metatarsiene, falange), insa aspectul cel mai caracteristic il constituie deformarea ,,in balon Erlenmeyer,, a extremitatii inferioare a femurului.

Ca semne mai frecvente la copil, se noteaza pigmentatia anormala a tegumentelor de nuanta gri-bruna, cu dispozitie la nivelul fetei, gatului si mainilor(aparenta de obicei dupa 10-12 ani), precum si pinguecula(aria triunghiulara bruna, de ingrosare a conjunctivei bulbare, prezenta in special la adult).

biologic se constata urmatoarele: fosfataze acide serice crescutehipergamaglobulinemie(inconstant),cresterea titrului cerebrozidazelor serice si titrului enzimei de conversie a angiotensinei.

- Diagnosticul pozitiv este sugerat de caracetrul familial si etnic al bolii, tabloul clinic, prezenta anomaliilor radiologice ale scheletului si eventual pulmonului si prezenta celulelor Gaucher in maduva, ficat, splina. Confirmarea diagnosticului se face prin studiul activitatii glucocerebrozidazei, precum si prin evidentierea histochi- mica sau prin cromatografie in strat subtire a supraincarcarii viscerale cu glucocerebrozide.

-Diagnosticul diferential se face in cadrul diferitelor cauze de splenomegalie, iar in cadrul bolii Gaucher, cu forma subacuta(juvenila).

-Evolutia bolii este cronica, durand cateva decenii in formele cu debut la varsta de copil mare. In formele cu debut precoce, durata evolutiei este mai scurta. Sfarsitul fatal se produce ca urmare a infectiilor si accidentelor hematologice.

-Tratamentul bolii este in principiu simptomatic, cu rarele exceptii in care s-au incercat transplante de organe(splina, rinichi) sau terapie enzimatica substitutiva, rezultatele obtinute fiind inca certe. Splenectomia este indicata in prezenta fenomenelor de hipersplenism. Durerile osoase beneficiaza de repaus, analgezice si tratament steroid, in unele situatii fiind necesare masuri de tratament ortopedic. Infectiile pulmonare beneficiaza de masurile curente de tratament inclusiv antibiotice.

TIPUL 2( forma acuta infantila, forma acuta neuropatica):

-Ca frecventa aceasta forma reprezinta 17% din cazurile de boala Gaucher. -Deficitul de glucocerebrozidaza este in acest caz total, generand leziuni anatomice la nivelul sistemului nervos: infiltrat perivascular cu celule histiocitare de tipul celulelor Gaucher, neuroni balonizati continand vacuole, leziuni degenerative neuronale la nivelul nucleilor nervilor cranieni.

- Debutul are loc de obicei in primele 6 luni de viata( in rare cazuri in perioada neonatala, sau mai tarziu, intre 16-18 luni). Splenomegalia este constanta, apare precoce si se dezvolta progresiv, putand deveni uneori enorma, insotindu-se eventual de semne de hipersplenism(de regula moderate). Hepatomegalia este inconstanta si mai putin voluminoasa.

-Poliadenopatia superficiala apare in 50% din cazuri. -Afectarea pulmonara este rareori prezenta si in aceste cazuri are expresie in principal radiologica(aspect miliar sau reticulonodular). -In perioada de stare a bolii devin dominante semnele de afectare neuropsihica: retard psihic, aspect fixat al fetei(hipo sau anemie), strabism, opistotonus, paralizii de nervi cranieni, stridor laringian sau spasme laringiene evoluand in accese declansate spontan sau de alimentatie, dificultati de deglutitie, putand ocaziona repetate bronhopneumonii de aspiratie. -In evolutie se constituie un sindrom spastic ce confera copilului un aspect particular: facies inexpresiv, trismus, opistotonus, nistagmus, membrele superioare in flexie, mebrele inferioare incrucisate in extensie(,,in foarfeca,,). In 10-15% din cazuri se noteaza crize convulsive si mai ales crize de hipertonie(de tip tetaniform) spontane sau declansate de stimuli acustici, luminosi etc.

-Paralel cu evolutia bolii apar semne de malnutritie care se accentueaza progresiv si pusee febrile repetate.

-Diagnosticul prenatal al bolii devine indicat la gravidele, in a caror familie exista deja un caz cunoscut de boala si se face prin dozarea activitatii enzimatice in culturi de celule amniotice.

-Confirmarea prenatala a diagnosticului indica la randul sau intreruperea sarcinii, data fiind evolutia inexorabila a bolii.

- Diagnosticul diferential devine necesar numai in formele incomplete de boala, caz in care este necesara punerea in discutie a paraliziilor cerebrale de tip spastic, alte cauze de splenomegalie, pneumonii cronice, epilepsie etc.

Evolutia bolii este constant fatala, de regula inaintea varstei de 2 ani, moartea survenind in stare de casexie, ca urmare a unei pneumonii, unui spasm laringian sau unei aspiratii intrabronsice. T

--Tratamentul este simptomatic (tratamentul infectiilor, prevenirea aspiratiei intrabronsice, tratamentul convulsiilor, asigurarea nevoilornutritionale etc).

TIPUL 3( forma subacuta, forma juvenila): -exceptional de rara, este mai putin bine definita si are caractere intermediare celor doua forme descrise anterior. -Debutul poate avea loc oricand intre 6 luni si 12 ani de viata.Manifestarile de debut sunt de obicei cele proprii formei cronice; splenomegalia este prezenta constant, eventual insotita de semne de hipersplenism, in timp ce hepatomegalia, poliadenopatia si manifestarile osteoarticulare sunt inconstante si secundare ca importanta. Semnele de afectare neuropsihica, desi pot marca uneori debutul bolii, de cele mai multe ori devin evidente in evolutie si constau in hipertonie extrapiramidala, tremor, diskinezii complexe, sindrom cerebelos, paralizii de nervi cranieni(oculomotor comun in special), tulburari de comportament, convulsii, regres psihic si sindrom piramidal frust. Rareori se noteaza si in aceasta forma, stridor laringian si tulburari de deglutitie.

Criteriile diagnosticului pozitiv sunt comune cu cele ale formei acute infantile, de care este in general greu de separat.

-Evolutia bolii este progresiva, supravietuirile nedepasind 20 de ani(2/3 din cazuri decedeaza in primii 10 ani).

-Tratamentul este simptomatic.

Boala Krabbe(leucodistrofia cu celule globoide, galactocerebrozidaza): -Deficitul enzimatic intereseaza galactozilceramid-beta-galactozidaza lizozomala, fiind astfel blocata reactia normala de clivare a galactocerebrozidului in ceramida si galactoza. -Leziunile intereseaza aproape exclusiv sistemul nervos(la nivelul substantei albe), in timp ce sindromul de supraincarcare viscerala lipseste, tocmai ca urmare a continutului in mod normal foarte scazut de galactocerebrozid, la acest nivel. -Este o boala rara,descrisa mai ales la scandinavi si se transmite autosomal recesiv. -Tabloul clinic este dominat de manifestarile neuropsihice care au fost separate in 3 stadii succesive:stadiul de debut,;-stadiul de boala constituita;-stadiul avansat.

- La debutul bolii, care in mod obisnuit se situeaza in primele 6 luni de viata, se noteaza hiperexcitabilitate la stimuli externi senzitivi si senzoriali, tradusa prin crize de hipertonie, tremor si tipat. Se constata de asemenea o moderata hipertonie, diminuarea reflexelor osteotendinoase, oprirea dezvoltarii psihomotorii, episoade febrile si uneori convulsii. In paralel, se noteaza anorexie, varsaturi si stagnare ponderala.

- Dupa cateva saptamani sau luni se constituie tabloul complet al bolii, care se traduce prin regres psihomotor marcat(,,stare vegetativa,,), tetraplegie spastica(membrele superioare in flexie, cu pumnii stransi, membrele inferioare in extensie incrucisata, opistotonus) care se accentueaza in paroxisme legate de mobilizare sau de alti stimuli externi. Reflexele osteotendinoase sunt vii si Babinski prezent. In 2/3 din cazuri se constata amauroza(atrofie optica), insotita de nistagmus. Frecvent se noteaza convulsii tonice sau clonice.

-La cateva luni de la debut, boala atinge stadiul sau avansat cand tabloul se traduce prin cecitate, surditate si hipertonie de decerebrare.

-Punctia lombara evidentiaza hiperproteinorahie(1-5g/l), cu cresterea albuminelor si alfa-2-globulinelor si scaderea beta-globulinelor si gamaglobulinelor. -Viteza de conducere la nivelul nervilor periferici este precoce scazuta.

-Diagnosticul se confirma prin biopsie de filet nervos periferic, dar mai ales prin determinarea nivelului de activitate enzimatica in leucocite sau culturi de fibroblasti care inregistreaza valori intre 0-10% din normal.

-Diagnosticul prenatal al bolii, este realizabil enzimologic.

-Evolutia este constant fatala in primii doi ani de viata. In afara formei clasice, se cunosc rare cazuri cu debut intarziat(2-4 ani) in care supravietuirile pot atinge 13 ani. -Diagnosticul diferential se face in cadrul leucodistrofiilor cu: leucodistrofia metacromatica(debuteaza mai tarziu), boala Pelizaeus-Merzbacher., leucodistrofia sudanofila congenitala, boala Van Bogaert-Bertrand.

- Tratamentul bolii este simptomatic. Data fiind evolutia constant fatala, diagnosticul intrauterin al bolii autorizeaza intreruperea cursului bolii.

Ceramid-lactozidaza(lactocerebrozidoza): -Boala este exceptional de rara si se datoreste deficitului de lactozil-ceramidaza. -Supraincarcarea(produsul acumulat in exces) intereseaza ceramid-lactozidul. -Clinic, tabloul este similar unora din formele de boala Gaucher asociind manifestarile neurologice cu cele de supraincarcare viscerala.

-Manifestarile neurologice apar de obicei dupa varsta de 2 ani, tabloul constituindu-se progresiv: initial hipotonic, apoi sindrom spinocerebelos cu hipertonie, hiperreflexie, Babinski pozitiv, ataxie, tremor, nistagmus, retard si apoi regres psihic si diminuarea acuitatii vizuale(atrofie optica).- Sindromul de supraincarcare viscerala se traduce prin splenomegalie, hepatomegalie si eventual poliadenopatie. Manifestarile osoase lipsesc.

Diagnosticul de certitudine este dat de examenul histochimic(ficat, splina) care demonstreaza acumularea de lactozilceramid si evidentierea deficitului enzimatic(15% din normal) in culturi de fibroblasti.

Evolutia bolii este progresiva, moartea survenind in primul sau primii ani dupa debut.

-Tratamentul este simptomatic.

Boala Fabry(angiokeratoma corporis diffusum, ceramid-trihexozidoza):

-Deficitul enzimatic se transmite recesiv X-linkat(sunt afectati exclusiv baietii). Blocul enzimatic intrerupe degradarea normala a glicolipidelor la nivelul legaturii alfa 1-4, produsii acumulati in exces fiind ceramid-trihexozidul si ceramid-dihexozidul. -Evolutia bolii este de lunga durata, tabloul clinic trecand schematic prin doua stadii succesive: stadiul initial(care intereseaza varsta copilariei) si stadiul avansat(interesand de obicei varsta de adult).-Stadiul initial al bolii care dureaza timp de mai multi ani se traduce printr-o triada caracteristica: acroparestezii, crize febrile si dureroase si un sindrom cutaneomucos. Acroparesteziile apar intre 7 si 10 ani, evolueaza in crize durand minute, ore sau zile, frecventa lor crescand progresiv pana la pubertate, dupa care diminueaza.

-Crizele de parestezii apar brusc, se insotesc de dureri la nivelul extremitatilor, modificari de culoare si temperatura cutanata, transpiratii,dilatatie venoasa, fiind urmate dupa cateva zile de o fina descuamatie. In sezonul cald, in special, se noteaza edeme pasagere localizate maleolar sau pretibial, traducand un dezechilibru vasomotor.Crizele febrile si dureroase,debuteaza si se termina brusc, apar mai frecvent la varsta pubertatii si se traduc prin febra inalta(39-40), dureri abdominale(insotite de varsaturi si diaree), dureri musculare, dureri si tumefactii articulare si semne biologice inflamatorii(hiperleucocitoza, VSH accelerata, hiperfibrinemie, proteina C reactiva pozitiva, cresterea alfa-2-globulinelor).

Sindromul cutaneomucos este prezent si apare de regula intre 10 si 15 ani. El se traduce prin prezenta unor angiokeratoame(angiectazie papuloeritematoasa de pana la 5 mm, indolora si nepruriginoasa, cu disparitie doar partiala la vitropresiune si acoperita de o fina scuama keratozica),cu dispozitie periombilicala, genitala si fesiera cu extensie progresiva, la nivelul trunchiului si membrelor. Leziunile mucoase se traduc prin prezenta angioamelor plane la nivelul mucoasei bucale si unor elemente de tip petesial la conjunctive.

La aceasta triada caracteristica, se adauga in acest studiu o dismorfie evocatoare(trasaturile fetei sunt grosolane, buzele sunt groase, membrele sunt subtiri si lungi), retardul statural si pubertar si scurtarea tranzitorie si variabila a intervalului PR pe EKG.

-Stadiul avansat al bolii este surprins la varsta adulta si adauga manifestarilor precedente, un numar de semne de afectare renala(proteinurie, izostenurie, hematurie microscopica, cilindrurie), in evolutie constituindu-se insuficienta renala cronica cu hipertensiune arteriala. Examenul oftalmologic evidentiaza prezenta unor opacitati corneene pulverulente, iar in 1/3 din cazuri, cataracta capsulara posterioara. Sedimentul de urina evidentiaza prezenta unor celule epiteliale spumoase, birefringente in lumina polarizata. -Cromatografia urinara si sanguina evidentiaza cresterea glicolipidelor. Diagnosticul se confirma enzimologic prin demonstrarea unor niveluri de activitate ale ceramid-trihexozidazei, care in leucocite, fibroblasti si mucoasa intestinala ating 10-20% din normal, precum si prin studiile bioptice(tegumente, rinichi, intestin), care evidentiaza histochimic stocarea anormala de di si trihexozide, iar electronooptic, prezenta unor granule birefringente de aspect lamelar.

-Diagnosticul diferential se face cu sindromul Raynaud, reumatismul articular acut, colagenoze, fucozidoza tip 2 etc. -Evolutia spontana a bolii se face spre moarte in jurul varstei de 40-50 de ani.

-Tratamentul este simptomatic(antihipertensive, carbamazepine pentru crizele dureroase, hemodializa, transplant renal), exceptand crescand progresiv pana la pubertate, dupa care diminueaza.

D: SULFATIDOZE: Leucodistrofia metacromatica(Scholz-Greenfield): -Deficitul enzimatic se transmite autosomal recesiv si intereseaza arilsulfataza A, determinand acumularea de sulfatide in substanta alba cerebrala, nervii periferici, rinichi, ficat etc. -Boala imbraca trei forme clinice: FORMA INFANTILA TARDIVA, FORMA JUVENILA, FORMA ADULTULUI.-FORMA INFANTILA TARDIVA: este cea mai frecventa si debuteaza intre 1 si 2

FORMA INFANTILA TARDIVA:este cea mai frecventa si debuteaza intre 1 si 2 ani(sub 4 ani in orice caz), tabloul clinic fiind tradus in esenta prin manifestari neuropsihice. Intr-o prima etapa, manifestarile neurologice se traduc fie prinntr-o neuropatie periferica(hipotonie marcata si generalizata cu diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase, mai rar cu reflexe vii si Babinski prezent si intarzierea sau absenta achizitiilor motorii corespunzatoare varstei: sustinerea capului, sustinerea corpului asezat sau in ortostatism, mers etc), fie printr-un sindrom piramidal de tip diplegie sau tetraplegie spastica cu Babinski prezent, fara reflexe osteotendinoase exagerate. Manifestarile psihice ale acestei prime etape apar ceva mai tarziu si se traduc prin: apatie, lipsa de interes pentru mediu, hiperexcitabilitate si tipat strident in crize(predominant nocturne, legate de durerile provocate de afectarea radacinilor si nervilor periferici). Intr-o a doua etapa evolutiva, ce survine la interval de 18-24de luni, se constata tetraplegie spastica cu cecitate si surditate.

-Reflexele osteo-tendinoase sunt abolite. -Pe acest fond, survin frecvent paroxisme tetaniforme de accentuare a hipertoniei, insotite de opistotonus si tipete. -Convulsiile sunt rare si tardive. Regresul psihic se accentueaza progresiv, bolnavul pierzand complet contactul cu mediul.- In studiul final al evolutiei, se adauga semnele afectarii bulbare:tulburari de deglutitie, tulburari respiratorii etc, moartea survenind in casexie insotita de suprainfectie, dupa un interval de 2-4 ani de evolutie.

FORMA JUVENILA: debutul are loc intre 5 si 10 ani prin tulburari psihice(labilitate emotionala, dificultati scolare) care pot fi precedate sau urmate de aparitia tulburarilor neurologice(tablou de poliradiculonevrita, convulsii, diminuarea acuitatii vizuale). In evolutie, se constituie tetraplegia spastica cu hiperreflexie si Babinski prezent, dementa, surditate si cecitate, moartea survenind dupa 4-6 ani de la debut. Diagnosticul este sugerat de caracterul familial al bolii si tabloul clinic de leucodistrofie(regres psihic, neuropatie periferica cu semne piramidale si atrofie optica). Dintre explorarile paraclinice, in sprijinul diagbosticului vin hiperproteinorahia(1-2g/l), reducerea vitezei de conducere nervoasa(sub 20m/sec), prezenta granulatiilor metacromatice in celulele epiteliale din sedimentul de urina si sulfatiduria(biochimic sau cromatografic).

-Confirmarea diagnosticului se face prin evidentierea lipsei de activitate a arilsulfatazei A in leucocite, iar in absenta acestei investigatii-prin biopsia de nerv periferic. -In cadrul diagnosticului diferential se impune discutarea bolii Werdnig-Hoffman, a altor cauze de sindrom piramidal sau regres psihic, a poliradiculonevritei Guillain-Barr sau altor leucodistrofii(ex: boala Krabbe). -Evolutia este constant fatala.- tratamentul este simptomatic. Mucosulfatidoza(boala Austin): -Deficitul enzimatic intereseaza arilsulfatazele A, B si C din creier, ficat, rinichi. -Boala se transmite autosomal recesiv. -Histochimic, anatomopatologic si clinic se asociaza elemente de leucodistrofie metacromatica si elemente de mucopolizaharidoza.- Boala debuteaza intre 1 si 2 ani de viata si se traduce clinic prin trei categorii de manifestari: manifestari neuropsihice evocand o forma infantila tardiva de leucodistrofie metacromatica, un sindrom dismorfic de tip hurlerian(trasaturi grosolane, buze groase, frunte ingusta cu implantare joasa a parului, nas ,,in sa,, cu narinele orientate in plan frontal, gat scurt, torace evazat cu stern proeminent, mana patrata, hepatosplenomegalie) si ihtioza.

-Explorarile paraclinice evidentiaza hiperproteinorahie, prezenta granulatiilor Alder-Reilly in leucocite, eliminarea urinara de sulfatide si mucopolizaharide acide, diminuarea vitezei de conducere nervoasa, modificari radiologice ale scheletului(vertebre ovoidale, ingrosarea corticalei si latirea humerusului, metacarpienelor, coastelor etc) si prezenta granulatiilor metacromatice in celulele sedimentului de urina.Diagnosticul se con firma prin evidentierea deficitului enzimatic(leucocite, plasma, urina, ficat, fibroblasti in cultura) sau-in lipsa explorarii enzimatice-prin studiul histologic si histochimic practicat pe ficat sau nerv periferic. In cadrul diagnosticului diferential, se impun a fi discutate urmatoarele entitati: leucodistrofia metacromatica, sindromul Sjgren-Larson, gangliozidozele GM, tip I si GM, mucolipidoza tip II, fucozidoza, manozidoza. -Evolutia bolii este constant fatala, supravietuirile putand atinge12 ani.

E: GANGLIOZIDOZE: Gangliozidoza generalizata GM: Deficitul enzimatic intereseaza GM-UDP-N acetil-galactozaminil-transferaza, enzima extralizozomala implicata in sinteza GM(precursorul metabolic fiind GM). Ca urmare, in creier si ficat, se acumuleaza GM si GD, cu absenta homologilor superiori.- Boala se transmite recesiv legat de sex.

Tabloul clinic asociaza semne neuropsihice cu semne de supraincarcare viscerala si un sindrom dismorfic. Manifestarile neuropsihice apar imediat dupa nastere si se traduc prin sindrom hipoton cu absenta reflexelor arhaice, retardare psihomotorie, convulsii, iar in final rigiditate de decerebrare. Sindromul visceral de supraincarcare este tradus prin hepatosplenomegalie si eventual cardiomegalie cu sufluri si modificari ECG. -Sindromul dismorfic predomina la nivelul fetei(trasaturi grosolane, nas ,,in sa,, macroglosie, urechi jos implantate, hipertrofie gingivala etc), alaturi de mana patrata si ,,in grifa,, hipertricoza, hernii(inghinale, ombilicale). -Anomaliile radiologice ale scheletului lipsesc, ca si degenerescenta maculara

- Diagnosticul se confirma prin demonstrarea histochimica a acumularii de gangliozide GM si GD(ficat, creier) si evidentierea deficitului enzimatic pe homogenate de creier si ficat. -Diagnosticul diferential se face cu hipotiroidia, mucopolizaharidozele, boala Niemann-Pick tip A, forma acuta infantila de boala Gaucher, precum si sindroamele pseudo-hurleriene.Evolutia bolii este constant fatala dupa un interval de timp variabil. -Tratamentul este simptomatic.

Gangliozidozele GM: In functie de natura si gradul deficitului enzimatic se descriu in acest cadru 3 forme de boala: TIPUL I(boala Tay-Sachs), TIPUL II(boala Sandhoff) si TIPUL III(boala Bernheimer-Seitelberger).

TIPUL I( boala Tay-Sachs; idiotia amaurotica infantila): -Deficitul enzimatic intereseaza hexozaminidaza ,,A,, enzima lizozomala termolabila, implicata in scindarea catabolica a N-acetil-galactozaminei terminale din molecula de gangliozide GM. Produsii acumulati in exces apartin clasei de gangliozide GM, leziunile fiind exclusiv neurologice. -Boala se transmite autosomal recesiv, frecventa sa globala fiind de 1/500000.-Debutul bolii are loc de regula dupa un interval liber postnatal de 3-6 luni. Primele manifestari clinice se traduc prin hiperexcitabilitate exagerata la stimuli senzitivi si senzoriali. La acestea se adauga convulsii mioclonice sau crize de ras nemotivat. Progresiv, devine evident retardul psihomotor(apatie, dezinteres fata de mediu, diminuarea motilitatii spontane, absenta achizitiilor psihomotorii ale varstei) si diminuarea acuitatii vizuale(copilul nu fixeaza si nu urmareste, nu are reactie de clipit la lumina sau amenintare).

-Examenul obiectiv evidentiaza hipotonie cu hiporeflexie osteotendinoasa. Incepand cu cel de-al doilea an de viata, tabloul clinic de idiotie amaurotica este complet constituit si se traduce prin regres psihic(pierderea achizitiilor neuropsihice), cecitate, miscari oculare anormale si neconjugate, convulsii si tetraplegie spastica cu crize de hipertonie de tip tetaniform, declansate de stimulii banali.

-La aceste manifestari se adauga megalencefalia(cresterea anormala a perimetrului cranian dupa varsta de un an) si semnele de malnutritiei.

- Radiografia in craniu evidentiaza macrocrania cu dehiscenta de suturi, traducand megalencefalia -Examenul fundului de ochi poate evidentia inca de la sfarsitul primei luni de viata prezenta petei rosii ciresii la nivel macular. - EEG evidentiaza alteratii diverse, luand uneori aspectul de hipsaritmie. -Electroretinograma si lichidul cefalorahidian sunt normale.- Biologic se noteaza un numar de modificari nespecifice: cresterea transaminazelor, lactic-dehidrogenazei, scaderea activitatii fructozo1-P-aldolazei hepatice etc. - Diagnosticul este confirmat prin evidentierea deficitului de hexozaminidazei ,,A,,(leucocite, fibroblasti in cultura), precum si prin biopsia de mucoasa rectala care permite evidentierea ,,balonizarii,, neuronilor din plexurile mienterice, a ,,corpilor membranosi,, citoplasmatici si a supraincarcarii cu lipide PAS pozitive reprezentate de gangliozide GM.

-Diagnosticul diferential se face cu alte encefalopatii metabolice(gangliozidoze si in special boala Sandhoff, boala Niemann-Pick) sau nemetabolice, precum si cu hidrocefalia, hematomul subdural etc.

Evolutia bolii este constant fatala, durata medie de supravietuire fiind de 2 ani si 5 luni. Moartea se produce prin suprainfectie sau falsa cale alimentara.

-Tratamentul este simptomatic.

- TIPUL II( boala Sandhoff): Deficitul enzimatic intereseaza hexozaminidazele ,,A,, si ,,B,, lizozomale. Boala se transmite autosomal recesiv. Se produce o dubla supraincarcare lipidica si anume: GM si asialo-GM pe de o parte si globozid pe de alta. Insusi tabloul clinic al bolii este de altfel identic acestuia din boala Tay-Sachs, la care insa se adauga hepatosplenomegalia, ca semn de supraincarcare viscerala. -Globozidul(ceramid-tetrahexozid) este crescut atat in sange cat si in urina. -Studiile histochimice si ultrastructurale, pe fragment de ficat prelevat bioptic, evidentiaza tezaurizarea lipidica.

-Evolutia este identica bolii Tay-Sachs.

-Tratamentul este simptomatic.

TIPUL III( boala Bernheimer-Seitelberger; gangliozidoza GM cu debut tardiv): -Deficitul intereseaza hexozaminidaza ,,A,, si este partial sever ca in boala Tay-Sachs).-Transmisia bolii este autosomal recesiva.Supraincarcarea cerebrala cu gangliozide GM, este comparativ mai putin importanta fata de boala Tay-Sachs si boala Sandhoff. Se descriu doua forme clinice de boala: FORMA INFANTILA TARDIVA(debut in al 2-lea an de viata) si FORMA JUVENILA(debut intre 4 si 9 ani). -La debut tabloul clinic asociaza dizartrie, hiperexcitabilitate motorie la stimuli, dezechilibru si mers nesigur cu caderi frecvente, legate de un sindrom ataxic.- In perioada de stare a bolii, tabloul de idiotie amaurotica; regres psihic pana la dementa, sindrom spastic(paraplegie sau tetraplegie spastica), sindrom ataxic, convulsii si amauroza.

Examenul fundului de ochi evidentiaza pata-rosie-ciresie maculara(inconstant), o retinita pigmentara sau un aspect de atrofie optica. - Diagnosticul se confirma prin biopsie de mucoasa rectala si evidentierea deficitului de hexozaminidaza ,,A,,. -Evolutia bolii este constant fatala dupa un interval de 2-6 ani in forma infantila tardiva si 4-10 ani in forma juvenila. -Tratamentul este simptomatic. Gangliozidozele GM: TIPUL I( boala Norman-Landing): Deficitul enzimatic intereseaza o beta-galactozidaza care prin ruperea unei molecule de galactoza din gangliozidele GM intervine in mod normal in transformarea acestora in gangliozide GM precum si in catabolizarea glicoproteinelor, oligo si muco- polizaharidelor . -Transmisia bolii se face recesiv autosomal.

Supraincarcarea metabolica are loc la nivel cerebral( GM si asialo-GM) si in mai mica masura in viscere(ficat, splina, rinichi, unde se stocheaza in plus si mucopolizaharide si oligozaharide).

-Clinic, boala poate debuta in perioada neonatala sau in primele luni. -Tabloul clinic asociaza trei categorii de manifestari: SINDROMUL DISMORFIC, SEMNELE DE SUPRAINCARCARE VISCERALA SI SEMNELE NEUROPSIHICE DE TIP IDIOTIE AMAUROTICA. -Dismorfia se traduce prin trasaturi grosolane, bose frontale, epicantus, hipertelorism, macroglosie, par jos implantat, buze groase, hipertrofie gingivala, mana patrata, limitarea mobilitatii in marile articulatii, cifoscolioza, la care se asociaza edeme ale extremitatilor.

-Semnele de supraincarcare viscerala se traduc prin hepatomegalie(frecventa, precoce si voluminoasa), splenomegalie moderata(1/2 din cazuri), poliadenopatie, afectare pulmonara manifesta clinic(sindrom functional respirator si pneumonii recidivante sau avand o traducere exclusiv radiologica).

-Manifestarile neuropsihice se traduc la inceput prin intarziere psihomotorie, hipotonie si hiperexcitabilitate la stimuli(crize de tresarire la stimuli banali, inclusiv acustici, de unde notiunea de ,,hiperacuzie,,). Aceste manifestari initiale, debuteaza precoce in primele saptamani de viata.

-Catre varsta de 7-8 ani tabloul clinic de idiotie amaurotica este deja constituit si se traduce prin dementa(urmare a regresului psihomotor rapid), amauroza(care apare inca din primele luni insotita de strabism si miscari oculare anormale), inlocuirea sindromului hipoton initial cu o tetraplegie spastica si convulsii.

-Convulsiile apar in general dupa varsta de 6 luni, iar in al 2-lea an de viata devin foarte frecvente. -Examenul de urina evidentiaza prezenta galacto-oligozaharidelor.-Examenul oftalmologic demonstreaza prezenta opacitatilor corneene, iar in din cazuri prezenta unei pete rosii-ciresii maculare.Hemograma evidentiaza prezenta in numar mare a limfocitelor vacuolate, precum si granulatiile Alder-Reilly in polinucleare. -Medulograma pune in evidenta prezenta unor celule spumoase si a unui mare numar de mononucleare vacuolate.

-Examenul radiografic al scheletului este de mare importanta si eviden- tiaza un numar de aspecte partial similare celor din mucopolizaharidoze: hipoplazia unghiului anterosuperior a corpilor vertebrali din regiunea dorsala inferioara si lombara superioara, craniomegalie cu densificarea bazei si adancirea seii turcesti, coaste ,,in paleta,, largirea aripilor iliace cu aplatizarea cotilului, luxatie de sold, scurtarea si demineralizarea oaselor lungi ca si metacarpienelor si falangelor, cu largirea canalului medular. - Confirmarea diagnosticului se face prin studiul morfologic, histochimic si ultrastructural, practicat pe fragment bioptic de ficat(sau biopsie rectala), dar mai ales prin evidentierea activitatii nule a betagalactozidazei in leucocite sau culturi de fibroblasti. -In cazul diagnosticului diferential se vor discuta mucopolizaharidozele, celelalte sfingolipidoze(gangliozidozele GM si GM, forma infantila de boala Gaucher, boala Niemann-Pick, mucosulfatidoza), precum si mucolipidoza tip II, fucozidoza si manozidoza.

-Evolutia bolii este progresiva, conducand in stadiul sau ultim la rigiditate de decerebrare, cecitate, surditate, casexie si frecvente suprainfectii respiratorii, legate de obicei de aspiratia intrabronsica. Moartea survine de regula in primii 2 ani de viata. -Tratamentul este simptomatic.

TIPUL II( forma infantila tardiva sau juvenila): -Deficitul intereseaza o beta-galactozidaza, diferita insa prin ph-ul optim de activitate.-Transmisia bolii se face recesiv autosomal. -Supraincarcarea metabolica este predominant neuronala si intereseaza gangliozidele GM si asialo-GM. Supraincarcarea viscerala este, din contra, foarte discreta(gangliozide, mucopolizaharide).

-Debutul bolii are loc de obicei in al 2-lea an de viata, tabloul clinic fiind tradus prin manifestari neuropsihice(dismorfie si semnele de supraincarcare viscerala, clinic evidente, lipsesc). - Manifestarile initiale ale bolii constau de obicei in ataxie si stagnarea dezvoltarii psihomotorii, insotite de hiperexcitabilitate motorie la stimuli si hipotonie cu reflexe osteotendinoase pastrate. -In evolutie apare amauroza si se constituie o tetraplegie spastica insotita de epilepsie, realizand un tablou de idiotie amaurotica. -Explorarile paraclinice evidentiaza eliminarea urinara de mucopolizaharide, prezenta limfocitelor vacuolate in sangele periferic si histiocitelor spumoase in maduva, anomalii difuze electroencefalografice si modi ficari radiologice de schelet.- Examenul oftalmologic este normal.

-Diagnosticul de certitudine este facut prin studiul histologic si histochimic pe fragment de ficat si, mai ales, prin evidentierea activitatii nule a beta-galactozidazei in leucocite.

-Evolutia bolii este progresiva, moartea survenind intre 3 si 10 ani, de obicei prin bronhopneumonie sau stare de rau convulsiv.

-Tratamentul este simptomatic.

4: HIPERLIPOPROTEINEMIILE FAMILIALE A: HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP I(HIPERCHILOMICRONEMIA; HIPERGLICERIDEMIA MAJORA EXOGENA): - Boala se transmite autosomal recesiv, este legata de deficitul de lipoprotein-lipaza si este foarte rara(1% din toate hiperlipoproteinemiile idiopatice). -Deficitul enzimatic conditioneaza capacitatea de utilizare a trigliceridelor plasmatice de origine alimentara, aflate in stare de chilomicroni. -Boala poate fi depistata intamplator(aspect lactescent al serului) sau poate avea o traducere clinica proprie, evidenta inca din primii 10 ani de viata; dureri abdominale in crize(insotite de varsaturi, febra, leucocitoza si uneori semne ,,de aparare,, sugerand un abdomen chirurgical), somnolenta postprandiala(sugestiva hiperlipoproteinemiilor), hepatosplenomega lie, xantomatoza cutanata, anomalii radiologice de schelet. Lactescenta serului dispare in mod caracteristic dupa suprimarea lipidelor din alimentatie. Sedimentarea serului prelevat jeun evidentiaza aparitia unui strat alb-cremos superficial, format din chilomicroni.

-Fundul de ochi evidentiaza paloarea retiniana de nuanta albicioasa, cu aspect cremos al vaselor(,,lipemie retiniana,,).Biologic se constata hiperlipemie(3-10g/100ml) cu hipertrigliceridemie, in timp ce colesterolul este moderat crescut. -Lipidograma jeun evidentiaza cresterea benzii chilomicronilor, cu alfa si beta-lipoproteine scazute. -Evolutia bolii se face in puseuri repetate, declansate de mesele bogate in grasimi, complicandu-se uneori cu pancreatita acuta sau insuficienta medulara prin invazie(stocaj lipidic). Tratamentul este in esenta dietetic: regim normocaloric, cu reducerea aportului de lipide la 20% din valoarea calorica zilnica, asigurarea unui aport de trigliceride de 2g/kg/zi si administrarea de vitamine liposolubile. Sub tratament se noteaza disparitia atat a manifestarilor clinice, cat si biologice.

B: HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP II(HIPER-BETA-LIPOPROTEINEMIA FAMILIALA; HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA ESENTIALA):

-Este vorba de o boala ereditara, manifesta clinic atat la heterozigoti cat si(mai ales) la homozigoti, determinata de un deficit(cantitativ sau calitativ) al receptorilor membranei celulare pentru lipidele de joasa densitate(LDL) din care deriva colesterolul.

-In stare heterozigota, boala este de obicei clinic asimptomatica la copil, pentru ca dupa 20 de ani sa se traduca prin xantoame(tendinoase, aponevrotice, subperiostale, cutanate) si manifestari pseudoreumatismale: tendinite(achiliana etc), poliartrita insotita de VSH accelerat si ASLO fals crescut(ca urmare a hiper-beta-lipoproteinemiei)In stare homozigota, debutul clinic este precoce(uneori de la nastere), tabloul clinic traducandu-se prin xantoame cutanate(plane sau tuberoase, dispuse periarticular, de culoare galbena, reprezentand depozite extravasculare de colesterol avand evolutie extensiva).In plus, se constata prezenta de xantoame tendinoase si subperiostale, prezenta xantelasmelor precum si a semnelor de stenoza arteriala(coronariana, aortica, vertebro-bazilara, mezenterica, de membre inferioare) legata de aparitia leziunilor de ateroscleroza.

-Biologic, modificarile constau in hipercolesterolemie, hipe-beta-lipoproteinemie cu diminuarea alfa-lipoproteinelor si alterarea secundara a testelor de floculare. -Diagnosticul poate fi foarte dificil in primul an de viata, in special in cazul in care copilul primeste o alimentatie bogata in lipide polinesaturate.

-Diagnosticul diferential se poate face cu xantomatoza cerebrotendinoasa, cu hipercolesterolemia pseudo-homozigota, hipotiroidism, sindroame de colestaza, sindroamele nefrotice si cu hiperlipoproteinemiile mixte(secundare sau primitive).

-Evolutia bolii in forma homozigota este de obicei fatala inaintea varstei de 20 de ani prin complicatii coronariene(insuficienta cardiaca, infarct miocardic). In forma heterozigota, complicatiile cardiovasculare(arterita de membre inferioare, insuficienta vertebrobazilara, manifestari coronariene) apar constant la varsta de adult(de regula dupa varsta de 30-40 de ani). - Tratamentul dietetic al bolii consta in reducerea lipidelor saturate de origine animala(15-20g/zi) si inlocuirea lor cu grasimi nesaturate de origina vegetala, incercand a mentine un raport alimentar de acizi grasi polinesaturati/acizi grasi saturati de aproximativ 2(normal 0,2-0,3).

-Cu acest regim se obtine o reducere a colesterolemiei variabila de la un caz la altul(in medie cu 20%), insa destul de stabila pentru un caz dat.Reducerea colesterolemiei prin mijloace medicamentoase asociate regimului dietetic trebuie sa se incerce sistematic in forma homozigota, iar in forma heterozigota numai atunci cand dupa cel putin 3 luni de regim corect condus colesterolemia nu scade satisfacator si nu este suficient de stabila.

-Dintre preparatele utilizate se recomanda clofibratul(Lipavion, Atherolip, Clofibrat etc) in doze de 2g/zi, acidul nicotinic(80-90mg/kg/zi), colestiramina(Questran) in doze de 0,60g/kg/24 ore,, in acest din urma caz fiind necesara suplimentarea cu vitamina A, vitamina E si acid folic.

Dintre masurile extreme de tratament incercate, se pot mentiona: plasmafereza sistematica la intervale de 3 saptamani(masura de epurare a beta-lipoproteinelor plasmatice), by-pass-ul ileal, anastomoza portocava, derivarea biliara chirurgicala totala.

C: HIPERLIPOPROTEINEMIA FAMILIALA TIP III(HIPERLIPOPOTEINEMIA FAMILIALA MIXTA; BOALA BENZII BETA LARGI: BROAD BETA DISEASE): - Boala se transmite autosomal dominant si nu are expresie clinica decat la varsta de adult(xantomatoza, tulburari digestive, somnolenta). -Diagnosticul poate fi sugerat de prezenta unui ser lactescent, care prin decantare nu formeaza un strat superficial cremos, ceea ce exclude prezenta chilomicronilor.

-Biologic, se constata o crestere paralela si in general moderata atat a colesterolului cat si trigliceridelor, cu raport colesterol/trigliceride sub 2,5. -Hipotrigliceridemia este variabila si creste dupa administrarea de hidrocarbonate. Elecroforeza lipoproteinelor evidentiaza o banda de migrare beta foarte larga, ca urmare a fuziunii beta-lipoproteinelor, cu pre-beta-lipoproteinele. -Boala se datoreste unei lipoproteine anormale, avand proprietati care apartin atat LDL(migrare elecroforetica in banda beta), cat si VLDL(densitate sub 1006 si constanta de sedimentare intre 20 si 400, corespunzand prin aceasta fractiunii pre-beta).

-La adult, dupa un numar de ani de evolutie a bolii, pot aparea complicatii redutabile: arterita a membrelor inferioare, accidente vasculare cerebrale si coronariene legate de leziunile ateromatoase, precum si tulburari de glicoreglare(diabet non-cetotic) si hiperuricemie. -Tratamentul dietetic trebuie sa asigure un aport caloric adecvat, in care lipidele reprezinta 42%(din care 20% grasimi nesaturate), glucidele 36%, iar proteinele 22%, aportul de colesterol netrebuind sa depaseasca 300mg/zi. In formele care nu raspund la tratament dietetic izolat, se va asocia clofibrat sau procetofen(Lipanthyl).

D: HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP IV(HIPERGLICERIDEMIA MAJORA ENDOGENA; HIPER-PRE-BETA LIPOPROTEINEMIA FAMILIALA; BOALA AHRENS): Boala se transmite probabil autosomal dominant si se datoreste unui dezechilibru intre sinteza hepatica excesiva de gliceride si capacitatea redusa de epurare plasmatica a lipoproteinelor cu densitate foarte scazuta(VLDL). In ciuda caracterului familial cert, boala pare heterogena intrucat sensibilitatea este diferita in functie de caz, la hidrocarbonate, alcool sau la regimul hipercaloric(indiferent de natura acestuia). Manifestarile clinice ale bolii apar in mod caracteristic(cu rare exceptii), la varsta de adult si traduc in esenta prezenta depozitelor lipidice extravasculare: xantelasme, arc cornean,

iar in formele in care gliceridemia depaseste 5-10, dureri abdominale, xantoame eruptive, hepatosplenomegalie si aspect de ,,lipemie,, retiniana(examen de fund de ochi). La copil, boala ramane de obicei latenta, putand fi descoperita intamplator(in cadrul unei anchete familiale, plecand de la un caz deja cunoscut, sau ca urmare a descoperirii ocazionale a unui ser lactescent). Din punct de vedere biologic se constata ca serul este lactescent atat imediat dupa prelevare, precum si dupa decantare timp de 24-48 de ore. Trigliceridele sunt mult crescute, in comparatie cu cresterile colesterolului care raman moderate(raport trigliceride/colesterol peste 2,5). Electroforeza lipoproteinelor serice evidentiaza in formele tipice de boala cresterea fractiunii pre-beta. In ultracentrifugare sunt crescute VLDL(densitate sub 1006 si constanta de sedimentare intre 20 si 400).

Diagnosticul diferential se face cu hiper-pre-beta lipoproteinemiile secundare din intoxicatiile medicamentoase(vitamina D, steroizi estrogeni), arsurile intinse, intoleranta ereditara la fructoza, glicogenozele I, III si VI, diabet, hipercalcemia idiopatica, hipotiroidia, sindromul nefrotic, ictere obstructive, hiperazotemie precum si regimul excesiv de bogat in hidrocarbonate etc. In evolutie, boala se poate complica prin aparitia unui diabet cu hiperinsulinemie, accidente legate de hiperuricemie si mult mai rar, accidente legate de dezvoltarea unei ateromatoze. Tratamentul dietetic vizeaza in primul rand reducerea pon-

derala(atunci cand e cazul), utilizand un regim hipocaloric in care hidrocarbonatele sa nu depaseasca 35%, lipidele 40% iar proteinele 25% din valoarea calorica a dietei. Simpla revenire a greutatii corporale la normal poate face sa dispara dislipidemia. In caz contrar se va trece la un regim normocaloric, insa hipoglucidic(glucidele nu vor depasi 25% din valoarea calorica a dietei). Daca nici in acest caz nu se obtine normalizarea tabloului biologic, poate fi utilizata in asociere terapia medicamentoasa: clofibrat(15-30mg/kg/zi in 2-4 prize) sau procetofen(Lipanthyl) in doze de pana la 100mg/20kg/zi. Daca dupa 6-8 saptamani de tratament medicamentos nu se obtine nici un rezultat acesta poate fi abandonat.

E: HIPERLIPOPROTEINEMIA TIP V(HIPER-PRE-BETA-LIPOPROTEINEMIA FAMILIALA CU HIPERCHILOMICRONEMIE; HIPERGLICERIDEMIA MAJORA ENDOGENA SI EXOGENA): Este vorba de o afectiune exceptional intalnita la copil, inca necunoscuta ca mod de transmitere si mecanism de producere, diagnosticata de obicei intamplator(examene biologice practicate intr-un scop diferit, sau cu ocazia unei anchete familiale tintite, in cazul existentei unui bolnav deja cunoscut). -In rarele cazuri in care boala este clinic manifesta, tabloul asociaza manifestari similare hiperlipoproteinemiei tip I(crize dureroase abdominale, xantoame eruptive, hepatosplenomegalie. -Din punct de vedere biologic se constata urmatoarele: ser jeun lactescent, hiperlipemie cu cresterea marcata a trigliceridelor(5-15g/l) si cresterea moderata a colesterolului si fosfolipidelor.

-Electroforeza si ultracentrifugarea lipoproteinelor serice evidentiaza cresterea paralela a chilomicronilor si lipomicronilor. -Sub regimurile de proba, se dovedeste dependenta atat de excesul de lipide alimentare, cat si de excesul de hidrocarbonate. -Diagnosticul diferential se face cu diabetul, hipotiroidia, precum si cu hiperlipoproteinemiile de tip I si t