Georgeta erban Medicamente antiprotozoarice

1

CHIMIOTERAPICE ANTIINFECIOASE CU SPECIFICITATE LIMITAT III. ANTIPROTOZOARICE

III.1. MEDICAMENTE ANTIMALARICE

- chimioterapice utilizate n tratamentul malariei (boal tropical). - Agentul patogen al bolii = parazii din genul Plasmodium:

- P. vivax, P. falciparum, P. malariae, P. ovalae toi determin aceeai boal, difer doar forma de manifestare a crizelor (febr, frisoane, stare general alterat)

- transmiterea bolii prin intermediul ntarului anofel

- agentul patogen are via dubl: n organismul narului anofel i n organismul animal

sau uman.

- n evoluia ag patogen exist 2 etape: etapa asexuat i etapa sexuat.

Clasificare antimalarice - dup faza n care acioneaz: sexuat sau asexuat cele mai voloroase subst

medicamentoase acioneaz n ambele faze.

1. Schizontocide ac n faza asexuat

- Chinina, Meflochina, Mepacrina, derivaii de 4-aminochinolin

2. Gametocide acioneaz n faza sexuat

- derivai de 8-aminochinolin

3. Schizontocide i inhibitoare ale formrii i maturrii gameilor

- Proguanil, Cicloguanil, Pirimetamina

III.1.1. ANTIMALARICE SCHIZONTOCIDE A. SCHIZONTOCIDE NATURALE CHININA alcaloid extras din scoara arborelui de China (Cinchona succirubra), alturi de

chinidin.

Structura derivai de ruban

- nucleul ruban este alctuit dintr-un nucleu chinolinic i unul chinuclidinic unite

printr-o punte metilenic.

- n structura chininei exist 4C asimetrici: 3, 4, 8, 9 cu configuraia absolut: 3R 4S 8S 9R Chinina este izomerul levogir

- Chinidina = izomerul optic al Chininei, difer de Chinin prin configuraia

absolut a 2 atomi de C: 3R 4S 8R 9S Chinidina este izomerul dextrogir.

diferena structural determin modificarea spectrului de activitate: - Chinina antimalaric, activ antiaritmic (efect secundar, mai sczut n

intensitate)

- Chinidina efect antiaritmic intens, efect antimalaric (efect sec)

Propr fiz-ch

Chinina caracter bazic sruri neutre la ambii atomi de azot pH neutru-sab acid

sruri bazice doar la N chinuclidinic

- FR X Chinini hydrochloridum 2H2O, Chinini sulfas 2H2O

subst aciculare, levogire, fr miros,

- solubilitate diferit n ap,

- gust foarte amar etaloane de amreal

- n practic se mai folosesc bromhidratul i fosfatul de chinin.

Georgeta erban Medicamente antiprotozoarice

2

Ef farm, Indicaii

- antimalaric schizontocid, admin oral 1-2 g/zi, doz de atac 1g/zi, doza de ntreinere - parenteral sol inj, n cazuri grave de malarie

- ef antipiretic nu se asociaz cu Aspirina, deoarece n prezena Aspirinei, Chinina se poate descompune cu formare de Chinotoxin, subst f toxic.

- propr eupeptice intr n compoziia unor eupeptice.

Ef secundare subst cu potenial toxic ridicat asupra organismului - toxic SNC tulb vizuale (viziuni colorate)

- acuitii auditive - vjituri n urechi - transpiraii puternice

- hipotensiune ortostatic

- tahicardie

- activ ocitocic CI la femei nsrcinate CI ca avortiv, ef ocitocic se manifest doar la doze foarte mari

B. SCHIZONTOCIDE DE SINTEZ 1. DERIVAI DE 4-AMINOCHINOLIN CLOROCHINA, HIDROXICLOROCHINA, AMODIACHINA CLOROCHINA FR X, Chloroquini dihydrogenophosphas Structura nucleu chinolinic din chinin

- catena lateral bazic din poz 4

- atom de clor din poz 7 - lipofilia moleculei, faciliteaz ptrunderea n celula

Plasmodiumului

Obinere

Propr fiz-ch pulbere alb, fr miros

- gust amar

- caracter bazic util sruri: fosfat, clorhidrat, sulfat

Ef farm antimalaric schizontocid, activ n majoritatea formelor de malarie

Admin oral i parenteral

Spectru de activitate larg subst chimioterapic

- subst farmacoterapic

- subst chimioterapic antimalaric schizontocid

- curativ n tratam malariei - profilactic cu 1 sptmn naintea deplasrii n zonele

impadulate

- antiamibian n tratam amibiazei extraintestinale

- antilambliazic - subst farmacoterapic AINS antiinflamator nesteroidian de fond (cu efect etiologic, de

lung durat), indicat n tratam poliartritei reumatoide, lupus eritematos.

Ef secundare

- SNC neurotoxicitatea insomnie, agitaie, cefalee

Georgeta erban Medicamente antiprotozoarice

3

- hematotoxicitate anemie la persoanele cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza

(produce hemoliz) n terapie se asociaz cu sruri de fier pt prevenirea anemiilor - tulb vizuale depozite corneene reversibile

- retinopatii ireversibile

Modulri structurale pt reducerea toxicitii HIDROXICLOROCHINA metabolitul activ al Clorochinei - ob prin modificri n catena lateral hidroxilare gr etil solubilitatea n ap

toxicitatea se menine activ chimioterapic i farmacoterapic

Indicaii Clorochina

- frecvent util n tratam poliartritei reumatoide, tolerana > Clorochinei.

Specialiti

- HIDROXICLOROCHINA dj 200 mg

AMODIACHINA Propr fiz-ch pulbere crist galben, gust amar,

- puin solubil

- fol n terapie clorhidrat

Ef farm antimalaric schizontocid f activ, inclusiv pe forme de malarie produse de P.

falciparum rezistent la Clorochin.

Indicaii- profilactic

- curativ accese grave de malarie

Alte ef farm antihelmintic

- AI n poliartrita reumatoid

Ef sec toxic hepatic

- tulb vizuale

- hematotoxicitate

Admin oral

2. DERIVAI DE ACRIDIN MEPACRINA FR X, Mepacrini hydrochloridum Structura - deriv de acridin substituit - prezint unele elem struc din structura chininei

- nucleul chinolinic cu gr metoxi n poz 2

- catena lateral bazic din poz 9

- n plus, atom de clor din poz 6 - lipofilia moleculei fol ca model pt ob altor antimalarice de sintez

Obinere

Propr fiz-ch pulbere galben, fr miros

- gust f amar - mepacrina clorhidrat solubil n ap

Spectru de activ antiparazitar cu spectru larg

- antimalaric schizontocid, nlocuitor al chininei

Georgeta erban Medicamente antiprotozoarice

4

- antilambliazic

- antihelmintic infecii cu Tenia saginata - infecii intestinale cu Trichomonas intestinalis

Ef secundare hepatotoxicitate - nefrotoxicitate

- coloreaz tegumentele i urina n galben

3. MEFLOQUINA - analog struct al chininei, ob n urma cercetrilor fcute pt ob de antimalarice active n forme rezistente la Chinin i Clorochin - deriv de chinolin prezint 2 gr CF3 lipofile lipofilia moleculei, subst se leag puternic de proteinele plasmatice i efect de lung durat.

- dpv chimic, Mefloquina = amestec a 2 izomeri: RS i SR.

Indicaii curativ n tratam malariei - profilactic 250mg/spt, cu 1 sptmn nainte de deplasarea n zonele cu

malarie, se continu tratam cu aceeai doz pe toat perioada sejurului.

4. HALOFANTRINA - deriv de fenantren, introdus n terapia malariei n 1991. Ef farm activ numai n stadiile eritrocitare Chininei, Clorochinei i Mefloquinei

- unul dintre cele mai active antimalarice, indicat n tipuri de malarie prod de P

falciparum multirezistent.

- eficiena 94-100% din cazuri vindecate

Indicaii faze acute de malarie

5. LUMEFANTRINA 6. ARTEMETER - antimalarice schizontocide - indicaii infecii cu P falciparum

- spec RIAMET cp conin artemeter i lumefantrina

Georgeta erban Medicamente antiprotozoarice

5

III.2. MEDICAMENTE ANTIAMIBIENE

1. AMOEBICIDE DE CONTACT SAU LUMENALE 1.1. Derivai halogenai de 8-hidroxichinolin CLORCHINALDOL, BROXICHINOLINA

- activ antibacterian, antiamibian

- activ antimicotic - subst nu se absorb, se acumuleaz la nivel intestinal i reaalizeaz conc crescute

Indicaii amibiaza intestinal

1.2. Haloacetamide TECLOZAN, DILOXANID - ambii compui deriv de acid dicloracetic - N amidic legat de un rest alchil sal alcoxi-alchil - gruparea bazic (atom de azot) grefat direct pe nucleul aomatic sau pe

nucleu prin intermediul unei gr CH2.

TECLOZAN activ pe forme vegetative i chisturi - util profilactic i curativ n amibiaza intestinal

DILOXANID

Obinere

Utilizri ca atare

- sau esterul cu acid furoic: Furoat de Diloxanid = prodrug al Diloxanidului

- lipofilie , staioneaz mult timp n intestin

activitate de 10x > Diloxanid.

Specialiti FURAMEBE cp metronidazol 200 mg i diloxanid furoat 250 mg.

1.3. Compui organici ai arsenului CARBARSONA, GLICOBIARSOL - derivai ai ac fenilarsonic

CARBARSONA - amoebicid intestinal - admin oral

- parenteral, sarea de Na, folosit ca adjuvant al emetinei n amibiaza

extraintestinal (hepatic)

GLICOBIARSOL - admin oral, absorbie < Carbarsonei activ numai n amibiaza intestinal.

1.4. Antibiotice ERITROMICINA, PAROMOMICINE, TETRACICLINE - nu prezint activ antiamibian propriu-zis, dar distrug asociaiile microbiene care produc complicaii grave.

Georgeta erban Medicamente antiprotozoarice

6

2. AMOEBICIDE ACTIVE N AMIBIAZA EXTRAINTESTINAL I INTESTINAL

2.1. EMETINA CLORHIDRAT - alcaloid din rdcina plantei Uragoga ipecacuanhae (fam Rubiaceae)

Structura 2 sisteme heterociclice: - nucleu tetrahidroizochinolinic

- nucleu benzochinolizidinic, unite printr-o punte metilenic. - 4C asimetrici: 1', 2, 3, 11b

Propr fiz-ch pulbere cristalin alb - gust amar, sensibil la lumin - caracter bazic sruri fol n terapie clorhidrat de emetin

Indicaii - amibiaza intestinal

- amibiaza hepatic

Admin - parenteral, i.m., tratam < 6 zile

- oral nu se admin, deoarece are efect vomitiv irit mucoasa gastric

- stimuleaz centrul vomei din bulb

Propr biofarm

- se absoarbe f rapid efect prompt

- se elimin f lent, prezint tendina de cumulare n org toxic cardiac n timpul tratam se

monitirizeaz funcia inimii.

Modulri structurale pt reducerea toxicitii a. Introducerea de substitueni pe N tetrahidroizochinolinic - toxicitatea, dar i ef farm.

b. Dehidrogenarea cu introducerea = legturi n poz 2-3 DEHIDROEMETINA Ef farm - Emetinei

Indicaii - amibiaza intestinal

- amibiaza hepatic

Admin - oral mai puin vomitiv comparativ cu Emetina.

- cardiotoxicitatea < Emetina, pt c se elimin mai rapid din organism

2.2. Derivai de 5-nitroimidazol METRONIDAZOL, TINIDAZOL, ORNIDAZOL, NIMORAZOL spectru larg de

activitate

Georgeta erban Medicamente antiprotozoarice

7

III.3. MEDICAMENTE ANTITRICHOMONAZICE

- trichomoniaza boal cu rspndire larg - agentul patogen = Trichomonas vaginalis, triete liber n mediul ext i ca parazit n vagin i ci urinare.

- contaminarea - raporturi sexuale neprotejate - instrumentar medical nesterilizat folosit n cabinete de ginecologie sau

urologie - bazine de not infectate

- grupuri sanitare contaminate Simptome - boala se manifest clinic numai la femei secreie alb-glbuie, spumoas, fetid i iritant

- boala se manifest numai n anumite condiii fiziologice: pH-ul vaginal 35-6, datorit

unor factori:

- dereglri hormonale - utilizarea contraceptivelor hormonale

- agent patogen este localizat n vagin, dar poate disemina n intestin este posibil

autocontaminarea vagin-intestin.

Depistarea bolii i tratamentul

- boala cronicizat sterilitate

- secreia este iritant incidena cancer de col uterin

- iritaia produce leziuni la nivel aparat genital

tratamentul trebuie nceput imediat dup apariia bolii pt evitarea cronicizrii

- medicaia se adreseaz cuplului

1. Derivai de 5-nitroimidazol METRONIDAZOL FR X, Metronidazolum Obinere

Propr fiz-ch pulbere cristalin alb-glbui

- fr miros, gust amar

- greu solubil n ap

Modulri structurale pt optimizare - gust

- i solubilitate n ap

prodrug-uri = esteri ai Metronidazolului la gr OH cu acizi: fosforic, succinic sau benzoic.

Spectru de activitate f larg

- antitrichomonazic

- antiamibian activ pe Entamoeba histolitica indicat n: - amibiaza intestinal (nu se absoarbe total din intestin)

- amibiaza tisular hepatic i cerebral dat distribuiei n esut.

- antilambliazic, activ pe Giardia lambliae medicament de elecie n aceast boal

- activ pe germeni anaerobi Clostridium, Fusobacterium, Bacteroides

indicat n infecii bacteriene cu germeni anaerobi

- postoperator n intervenii pe tubul digestiv

- infecii nozocomiale grave det de germeni anaerobi

Propr farmacocinetice

- dup admin oral se absoarbe rapid, dar incomplet - staioneaz n intestin fol n infecii intestinale (Trichomonas

intestinalis, amibiaza intestinal)

Georgeta erban Medicamente antiprotozoarice

8

- se absoarbe rapid, dup 2-3 h de la admin realizeaz concentraii

plasmatice optime - difuzeaz larg n organism acioneaz sistemic: ficat, plmni

- traverseaz BHE acioneaz i la nivel cerebral

- metabolizare pe cale oxidativ, la nivelul gr CH3 i hidroxi-etil - reducerea gr NO2 la amin sau oxim

Indicaii

- antitrichomonazic cp de uz oral i cp vaginale

- femei 3x1 cp/zi oral, 1 cp vaginal seara - brbai 2xi cp/zi oral - tratament 10 zile

- antiamibian 3x1 cp/zi oral, timp de 5-10 zile

- lambliaz 2x1 cp/zi, timp de 5 zile

- infecii cu germeni anaerobi, profilactic sau curativ n intervenii chirurgicale colo-rectale sau ginecologice

Ef secundare nedorite

- tulb digestive, cefalee, erupii cutanate, etc

Specialiti METRONIDAZOL, FLAGYL ovule vaginale

- CERVUCID ovule (Cloramfenicol, Nistatin, Metronidazol) tratam

vaginopatiilor infecioase de natur mixt (lrgirea spectrului de activitate)

- HELICOCIN cp (Amoxicilin, Metronidazol) tratam ulcer gastric

Dezavantaje posologia trebuie urmat strict i este de lung durat

ANALOGI STRUCTURALI AI METRONIDAZOLULUI obinui prin modulri ch - lipofiliei moleculei

- ef antiinfecios

- tratament unidoz (efect de lung durat)

ORNIDAZOL Obinere

Propr fiz-ch pulbere microcristalin, alb-cenuie

- greu solubil n ap, caracter bazic Spectru de activitate - Metronidazol

Propr farmacocinetice elim lent din organism admin unidoz

Admin trichomoniaz - tratament unidoz: 3-4 cp oral + 1 cp vaginal seara - 1 cp oral = 500 mg subst

- 1 cp vaginal = 1 g subst

- amibiaz, lambliaz maxim 1,5g/zi, timp de 5 zile

Specialiti TIBERAL

TINIDAZOL FR X, Tinidazolum Obinere

Propr fiz-ch pulbere cristalin alb, fr miros

- gust amar, greu solubil n ap

Georgeta erban Medicamente antiprotozoarice

9

Spectru de activitate - Metronidazol

Indicaii trichomoniaza la femei i brbai

- amibiaza intestinal i extraintestinal - lambliaz

- infecii sistemice sau locale cu bacterii anaerobe peritonite, inf ginecologice, inf pulmonare, septicemii, inf post-operatorii ale plgilor

Admin trichomoniaz, lambliaz - tratament unidoz: 2g oral (4 cp)

- 1 cp oral = 500 mg subst - 1 cp vaginal = 1 g subst - amibiaz 1,5g/zi, priz unic, timp de 4-5 zile

Ef secundare tulb digestive

- tulb hematologice, neurologice

Specialiti TINIDAZOL, FASYGIN cp

Relaia structur-activitate - nucleul imidazolic esenial pt ef farmacologic

- gr nitro poziia 5 esenial

- nlocuirea cu gr NH-OH sau NH2 compui toxici

- schimbarea poziiei din 5 4 anularea activ chimioterapice

- gr metil poziia 2, toi compuii nlocuirea cu grupri alchilice mai lungi det sau

pierderea activ

- substituentul din poziia 1 favorabile gr hidroxi-alchilice cu 3C (Ornidazol)

- intensificarea efect prin introducere de: halogeni Ornidazol

sulf Tinidazol

lipofilia moleculei i efect de lung durat, posologia unidoz

- introducerea n caten de resturi aromatice pierderea activitii

- favorabil introducerea de resturi heterociclice nearomatice obinere Nimorazol

NIMORAZOL Obinere

Spectru de activitate - Metronidazol - activ antitrichomonazic > Metronidazol

SECNIDAZOL Spectru de activitate T. Vaginalis

- germeni anaerobi

Indicaii trichomoniaz - vaginite bacteriene

2. CLOTRIMAZOL - efecte farm antimicotic

- antitrichomonazic

Specialiti CLOTRIMAZOL cp vaginale, crem, sol uz ext

- tratament 6-10 zile local

- pt intensificarea efect se asociaz cu Metronidazol.

III.4. MEDICAMENTE ANTILAMBLIAZICE