Disfunctii hepatice si biliare1. Anatomo-fiziologia ficatului, vezicii biliare si circulatia entero-hepatica2. Functiile ficatului 3. Teste biochimice ale functiei hepatice4. Icterele5. Hepatitele6. Ciroza hepatica

1. Anatomo-fiziologia ficatului, vezicii biliare si circulatia entero-hepaticaFicatul = cea mai mare glanda a organismului, acoperita de o retea de tesut conjunctiv (capsula lui Glisson)Lob dreptLob stgLigament falciformVezica biliaraVena cava inferioaraAorta abdominalarinichiDin capsula Glisson pornesc n interiorul ficatului septuri conjunctive care mpart lobii n mii de lobuli hepaticiLobulul hepatic = unitatea functionala a ficatuluiOrgan capabil de auto-regenerare constituit din4 lobi inegali: drept, stang, cuadrat si caudat, conectati la diafragma si peretii abdominali prin 5 ligamente

Ficatul este alimentat cu sange de artera hepatica si vena portaartera hepatica aduce sange bogat in O2 de la inima vena porta - transporta sange prin tractul digestiv unde colecteaza substante nutritive (pe masura ce mancarea este digerata) si toxine si le aduce in ficat pentru procesare sau eventuala depozitareTractul portal= o triada compusa din ramuri ale venei porte, arterei hepatice, ductului biliar si nerviSangele dreneaza din ficat prin vena centrala (hepatica)Organizarea lobulara a ficatului

Zonarea metabolismului hepatic la nivelul lobulului:Hepatocite periportale (la exteriorul lobulului)= bine oxigenate si aprovizionate cu metaboliti: metabolismul oxidativ si gluconeogenezaHepatocite perivenoase - in vecinatatea venei centrolobulare: glicoliza si producerea de corpi cetoniciBila formata in hepatocite canalicule biliare duct biliar

Sinusoide:= capilare cu endoteliu discontinuu ce permit schimburi de substante intre hepatocite si sange- dreneaza sangele din venule hepatice in vena centrala si de aici in vena cava inferioara

Reprezentarea sinusoidelor hepaticeSinusoidul = lumenul vascular delimitat de un endoteliu discontinuuCelulele Kupffer sunt fixate de celulele endoteliale si se proiecteaza in sinusoideIntre celulele endoteliale si hepatocite se afla spatiul DisseCelulele stelate (Ito) sunt prezente in acest spatiu si prezinta extensii intre hepatocite

Vezica biliar (colecistul): un rezervor temporar al bilei, lung de 10-12 cm, situat n fosa colecistului de pe faa inferioar a ficatuluiAcest organ este conectat cu: - ficatul, de unde primete si stocheaza bila (50 ml) - duodenul, unde elibereaz bilaAnatomia vezicii biliare

Bila

= fluid complex sintetizat si secretat de ficat- depozitat n vezica biliar (in perioada interprandiala)In cond fiziologice se produc 400 - 1100 ml bila hepatica (BH) pe o perioada de 24 ore

In vezica biliara (VB): - BH este stocata si concentrata de cca 10-20 ori- este eliberata intermitent in timpul alimentatiei prin canalul coledoc in duoden datorita contractiei veziculare (stimulata de colecistokinina) si relaxarii sfincterului Oddi.

Compozitia bilei:Saruri biliare (~1/2 din substanta uscata)Bilirubina (rezultata din degradarea Hb)Colesterol (endogen si exogen)Electroliti si apa, IgA Lecitina etc.

Compozitia bilei

Sunt sintetizate de hepatocite din colesterol Acizii biliari primari: acid colic si chenodeoxicolic- eliberati in bila conjugati cu glicina sau taurina

Rol in absorbtia AG, monogliceridelor si colesterolului prin formarea de micelii solubile in chimul gastricSarurile biliare

Rolul sarurilor biliare in organism

Emulsionarea lipidelor (v. slide anterior) - efect tensioactiv indispensabil pentru digestia lipidelor, prin care lipidele sunt transformate n picturi fine care pot fi supuse hidrolizei enzimatice

Faciliteaza absorbtia AG monogliceridelor colesterolului si vitaminelor liposolubile prin formarea micelelor

Stimuleaza motilitatea intestinala rol laxativ

Neutralizeaz chimul gastric acid trecut n duoden, asigurnd un pH favorabil aciunii enzimelor pancreatice

Mentine in echilibru flora microbiana a intestinului gros, combatand flora de putrefactie (rol antiputrid)

Faciliteaza excretia unor produi de catabolism:- pigmeni biliari

- excesul de colesterol

- unii metabolii ai hormonilor

- unele medicamente

- sruri ale metalelor grele

Stimuleaza secretia biliara in hepatocite (secretie de bila dependenta de bila) rol coleretic! In lipsa sarurilor biliare se pierd prin fecale peste 40% din lipide

Circulatia entero-hepatica a bileiBila circula din ficat (unde este produsa), la vezica biliara (care o concentreaza si o secreta in intestin in timpul digestiei)

In intestinul subtire ajuta la digestia si absorbtia lipidelor, dupa care:De la nivelul ileonului:

90% din acizii biliari sunt reabsorbiti activ in sange si prin circulatia portala se reintorc in ficat (95%) si 5% intra in circulatia sistemica

10% sunt excretati prin fecale

2. Functiile ficatuluiIn metabolismul proteinelor

Ficatul: principala surs de proteine ce sintetizeaz zilnic aproximativ 20g proteine care asigur:- presiunea coloidosmotic

- transportul hormonilor vitaminelor liposolubile elementelor minerale i a unor metabolii (de ex. bilirubina i acizii grai)

Excepii: - gamaglobulinele: sunt produse n sistemul reticulo-endotelial (de plasmocite) - unele componente ale sistemului complement sintetizate prioritar in ficat dar si de macrofage tisulare, monocite si celule epiteliale din tractul genito-urinar si gastro-intestinal

- proteine cu rol n coagulare, fibrinoliz i adeziune celular (sintetizate de celulele endoteliale) - unele lipoproteine (sintetizate de celulele mucoasei intestinale)

Ficatul primete aminoacizi din intestin i muchi- prin controlul vitezei gluconeogenezei i transaminrii regleaz nivelurile acestora n plasm

2) In procesele de transaminare i deaminare oxidativ a aminoacizilor

Ca rezultat al transaminarii, aminoacizii pot intra in ciclul Krebs si apoi pot functiona in metabolismul intermediar al glucidelor si lipidelor Prin transaminare sunt sintetizati in ficat majoritatea aminoacizilor neesentiali

Deaminarea oxidativa, care conduce la conversia aminoacizilor la cetoacizi (si amoniac), este catalizata de L-aminoacid oxidaza, cu doua exceptii:- oxidarea Gly este catalizata de glicin-oxidaza- oxidarea Glu este catalizata de glutamic dehidrogenaza

In cazul leziunilor hepatice severe (necroza hepatica masiva):- utilizarea aminoacizilor este afectata- nivelul aminocizilor liberi din sange creste si se poate produce o aminoacidurie de tip supraincarcare

Deaminarea aminoacizilor = sursa principal de amoniacNH3 este convertit n uree la nivelul rinichilor i excretat prin urina - mijloc de eliminare a amoniacului (produs toxic)

Tulburarea acestui proces are o importanta clinica deosebita la pacientii cu boli hepatice severe, acute si cronice

3) In metabolismul glucidelor

Meninerea homeostaziei glucozei la nivelul sngelui i a ntregului organism - funcie major a ficatului

Sinteza i degradarea glucidelor sunt concentrate n ficat: Gluconeogeneza= formarea glucozei din surse neglucidice (piruvat, lactat, alanina) functie importanta in starea de inanitie

Glicogenosinteza= sinteza glicogenului de la glucozo 6-P

Glicogenoliza= liza glicogenului la glucozo 6-P

Glicoliza= degradarea glucozei (C6) la 2 moli piruvat (lactat)

4) In metabolismul lipidelor

Ficatul= situsul major pentru:- conversia AcCoA la AG, TAG i colesterol- transformarea colesterolului n acizi biliari

Funcia major a ficatului este n metabolismul lipoproteinelor ce sunt sintetizate in special in ficat:Chilomicronii: transporta lipidele exogene (in sp TAG) de la intestin la alte tesuturi (ficat, tesut adipos, cardiac, muschi scheletic) VLDL: transporta lipidele endogene (TAG, PL, colesterol) de la ficat catre tesuturile periferice

LDL: transporta colesterol si TAG de la ficat la tesuturi

HDL: indeparteaza colesterolul din tesuturile periferice si il transporta catre ficat pentru excretia biliara, proces denumit transport invers al colesterolului

Transportul colesterolului prin intermediul lipoproteinelorCompozitia lipoproteinelorHDL sunt deasemenea secretate de ficat dar pot fi formate si prin modificarea chilomicromilor si VLDL

5) In formarea corpilor cetonici (aproape exclusiv n ficat)Cerina crescuta pentru gluconeogenez (in inanitie) sau exacerbarea acestui proces (diabet netratat) epuizeaz OxAc

In aceste conditii:AcCoA - nu poate fi convertit destul de rapid la citrat C Krebs- se acumuleaz in organism- este convertit de tiolaza (condensarea a 2 molecule de AcCoA) in acetoacetil-CoA sursa a 3 n corpi cetonici:- Acetoacetat; Acetona; HMG-CoA ce sunt eliberai n snge si transportati in tesuturile extrahepatice

6) In formarea si secretia bilei

7) Funcia de depozitare a vitaminelorFicatul este situsul de stocare:- a tuturor vitaminelor liposolubile (A,D,E,K) - a unor vitamine hidrosolubile (ex. vitamina B12) - rol in conversia b-carotenului n vitamina A

8) Funcia imunologic a ficatului

Ficatul acioneaz ca o sit pentru antigenele aduse pe cale portal din tractul gastro-intestinal - antigene ce sunt fagocitate i degradate de celulele Kupffer

Celulele Kupffer: macrofage ataate la endoteliul sinusoidelor hepatice- sunt activate de foarte muli factori (agenti infecioi)- secret: interleukine: IL-6, IL-8 factorul de necroz tumoral-a (TNF-a) colagenaza hidrolaze lizozomale - ndeplinesc un rol important n vtmarea parenchimului hepatic (citokinele stimuleaz apoptoza hepatocitelor)In acest caz, antigenele sunt degradate fr producere de anticorpi deoarece ficatul conine foarte puin esut limfoid! se previn reaciile imunologice adverse generalizate

9) Funcia de inactivare a hormonilor (proteici, peptidici i steroidici)

Hormonii activi, preluati din circulatie devin hidrosolubili in hepatocit prin conjugarea cu acidul glucuronic

In insuficienta hepato-celulara: Reducerea functiei hepatice determina cresterea nivelului sanguin al hormonilor, urmata de incetinirea turnover-ului hormonal

In cirozele hepatice:Inactivarea deficitara a estrogenilor poate fi corelata cu:- aparitia ginecomastiei si- rarirea pilozitatii sexuale secundare la barbatidesi cresterea raportului estrogen/testosteron liber nu este in relatie directa cu aceste modificari

La pacienti cu ciroza tratati, ginecomastia, poate fi si secundara administrarii prelungite de spironolactona (diuretic anti-aldosteronic)

10) Funcia de detoxifiere i metabolizare a medicamentelor

Ficatul protejeaza organismul de substane potenial vtmtoare absorbite prin tractul intestinal i toxice prin produii de metabolism

Medicamentele hidrosolubile si substantele endogene sunt de obicei excretate nemodificate in urina sau bila! Compusii liposolubili tind:- sa se acumuleze in organism - sa afecteze procesele celulare daca nu sunt transformati in compusi mai putin activi sau in metaboliti mai hidrosolubili usor excretabili

Cel mai important mecanism n activitatea de metabolizare a compusilor nocivi: un sistem enzimatic complex (citocrom P450), prezent in sistemul microzomal (REN) din hepatocite

O reactie tipica catalizata de cit P450:NADPH + H+ + O2 + RH ==> NADP+ + H2O + R-OH

3. Teste biochimice ale functiei ficatuluiEvaluarea nivelului (in plasma sau ser) de:

bilirubina albumina transaminaze (AST si ALT) fosfataza alcalina (ALP) 5 nucleotidaza -glutamil transferaza (GT) lactat dehidrogenaza

AlbuminaNiveluri scazute in sange:- cand hepatocitele sunt reduse numeric sau alterate structural si functional (ciroza, inflamatii etc) Niveluri mari in sange: stari de deshidratare

Transaminaze aminotransferaze- implicate in inter-transformarea amino- si ceto- acizilorAST (GOT) oxalacetat aspartat 5 45 U/lALT (GPT) piruvat alanina 5 40 U/l

AST i ALT:

- 2 enzime folosite larg pentru a stabili gradul de distrugere hepatocelular

AST- L- aspartat : 2- oxoglutarat aminotransferaza (GOT)- prezenta n toate esuturile, n special n:- inim- ficat i- muchiul scheletic - exist n 2 forme diferite structural: - izoforma citosolic (120000 Da) - se regsete n ser - izoE mitocondrial (100000 Da), dei prezent n concentraii mai mari (aproximativ 80%), nu circul n mod normal n ser Prezenta ei in ser in concentratii mari distrugeri tisulare

ALT- L-alanin : 2-oxoglutarat aminotransferaza (GPT)= indicatorul de citoliza hepatica cel mai frecvent folosit pentru depistarea chiar si a unor leziuni minore

n hepatita viral sever ce determin necroza hepatocelulara extensiv, pot fi inregistrate valori crescute marcant (10-20x) ale GPT

- creteri moderate in boli uor cronice sau focale: - hepatita viral subclinic sau anicteric - ciroza alcoolic- tumori hepatice - creteri minimale se produc n obstrucia biliar

IMPORTANT: - s se fac determinri seriale ale aminotransferazelor n urmrirea evolutiei pacienilor cu hepatita acut sau cronic

- sa se acordat atenie n interpretarea valorilor anormale deoarece:- transaminazele serice pot inregistra diminuari ale activitatilor enzimatice la anumii pacieni cu hepatit acut sever

Fosfataza alcalina (ALP)

Enzima ce catalizeaza hidroliza nespecifica a unor fosfoesteri- prezenta ntr-o serie de esuturi (in ficat: pe suprafata hepatocitelor si in microvilii ductului biliar) fiind folosit cel mai adesea n diagnosticarea clinic a bolilor de oase i ficat

Nivele crescute de ALP:- obstrucia biliar extrahepatic (un calcul n ductul biliar comun) - colestaza intrahepatic: de natura medicamentoas in ciroza biliar primar- metastaza hepatic sau osoasaCreteri uoare pn la moderate: - n hepatite Creteri pasagere:- n toate tipurile de boli ale ficatului! Enzima este gsit n placent la femeile nsrcinate nregistreaz valori ridicate

5 Nucleotidaza

Proteina asociata membranar in special in canaliculele biliare si sinusoidele hepatice

Prezinta importanta clinica deoarece permite stabilirea faptului dac o cretere a ALP este determinat de boli hepatice sau osoase:In boli ale ficatului:Valori crescute att ale 5 nucleotidazei ct i ale ALPIn bolile osoase primare:- activitatea ALP este crescut- activitatea 5 nucleotidazei este de obicei normal sau numai uor crescut

Este o enzim mult mai sensibil n evaluarea prezentei metastazelor la nivelul ficatului dect este ALP deoarece:- spre deosebire de ALP, valoarea sa nu este marcant crescut n alte condiii (Ex. sarcina sau in copilrie)

gama-Glutamil transpeptidaza (GGT, GT )

Enzima care catalizeaza o reactie de transpeptidare implicata in metabolismul glutationului: catalizeaza hidroliza glutamilului din GSH si transferul sau la alt aminoacid sau peptida

Prezenta n special n rinichi i ficat

= supraexprimata in serul majoritii pacienilor cu boli hepatobiliare

- nu este specific pentru orice tip de boal a ficatului - reprezinta frecvent primul test funcional anormal al ficatului n serul alcoolicilor (valori crescute in intoxicatia cu alcool acuta sau cronica) - test util pentru:

confirmarea neoplasmului hepatic dac icterul este absent

- confirmarea bolii hepatice la pacienii cu valori crescute ale fosfatazei alcaline

Lactat dehidrogenaza(LDH)

Parametru biochimic cu valoare clinica limitata deoarece:- enzima este prezent n toate organele i- eliberat n ser dintr-o varietate de esuturi vtmate

LDH: tetramer (140000 Da ) compus din 4 subuniti (35000 Da fiecare). - Subunitile sunt de 2 forme: H (heart) i M (muscle) care sunt polarizate pentru a forma 5 izoenzime- Subunitatea H conine relativ mai mult Asp i Glu dect subunitatea M, care este mai bogat n Arg i Met tetramerul H4 este cel mai electronegativ (migreaza cel mai rapid) iar tetramerul M4 este cel mai electropozitiv (ultimul pe electroforegrama)

! Evidentierea electroforetica a celor 5 izoenzime specifice tisular poate da informaii utile despre situsul de origine al nivelului ridicat al LDH

LDH-5 (M4) este prezent n cea mai mare parte muchiul scheletic i ficat

Creteri moderate ale nivelului seric al LDH sunt comune n:

- hepatita viral acut - ciroz Valori serice mari: n carcinomul hepatic la pacientii cu icter

LDH indeplineste rol important si in diagnosticarea unor procese- hemolitice si- tisular distructive la nivelul miocardului cand se inregistreaza:- cresteri ale valorilor serice de LDH1 (4H) i LDH2 (3HM)- o schimbare a raportului LDH1/ LDH2 in ser (LDH1>LDH2)

******************************