Curs 4 MG Functia Genei OCT 2010

04/19/2304/19/23 1111

FUNCŢIAFUNCŢIA

GENEIGENEI

04/19/2304/19/23 Genetica Medicala IasiGenetica Medicala Iasi 22

A. A. CONCEPCONCEPŢŢIA IA CLASICĂCLASICĂ REFERITOAREREFERITOARE LA LA FUNCFUNCŢŢIA GENEIIA GENEI ..

B. B. CONCEPCONCEPŢŢIA ACTUALIA ACTUALĂĂ REFERITOAREREFERITOARE LA LA FUNCFUNCŢŢIA GENEIIA GENEI ..


A. A. CONCEPCONCEPTTIA IA CLASICĂCLASICĂ REFERITOAREREFERITOARE LA LA FUNCFUNCTTIA GENEIIA GENEI

1. Generalităţi1. Generalităţi

2. 2. PoligeniaPoligenia

3. Pleiotropia3. Pleiotropia

4. 4. Interacţiunile genice Interacţiunile genice

5. 5. Eterogenitatea geneticăEterogenitatea genetică


A.1. A.1. GENEGENERALITATRALITATII RRelaţia elaţia "o genă → un caracter“"o genă → un caracter“

Excepţii de la regula Excepţii de la regula "o genă → un caracter“"o genă → un caracter“:: PoligeniePoligenie;; PleiotropiePleiotropie;; Interacţiuni geniceInteracţiuni genice;; Eterogenitatea geneticăEterogenitatea genetică

O GENĂ UN CARACTER FENOTIPIC

BOALĂ FUNCTIE GENICĂ


A.2. A.2. PPOLIGENIAOLIGENIA

unele unele caractere sunt determinate prin caractere sunt determinate prin acţiunea conjugată a acţiunea conjugată a mai multor perechi de mai multor perechi de gene alelegene alele, care ocupă loci diferiţi, care ocupă loci diferiţi;;

ffiecare pereche de gene are iecare pereche de gene are efecte efecte cantitative mici şi aditivecantitative mici şi aditive

aabaterea de la regula "o genă → un baterea de la regula "o genă → un caracter" este caracter" este aparentăaparentă, deoarece fiecare , deoarece fiecare genă determină o parte din caractergenă determină o parte din caracter

MAI MULTE GENE

UN CARACTER FENOTIPIC



distribuţia caracterului în populaţie distribuţia caracterului în populaţie corespunde unei curbe decorespunde unei curbe de tip tip GaussianGaussian (distribuţie continuă) (distribuţie continuă);;

ggenele enele implicate implicate acţionează acţionează independentindependent, iar expresia , iar expresia lor lor este este influenţată de factori de mediuinfluenţată de factori de mediu → → caractere multifactorialecaractere multifactoriale


Distribuţia valorilor normale ale tensiunii arteriale sistolice într-un lot populaţional neselecţionat



Caractere poligenice Caractere poligenice normalenormale:: talia, talia, tensiunea arterială, tensiunea arterială, culoarea pielii, culoarea pielii, inteligenţa, inteligenţa, dermatoglifele dermatoglifele



Caractere poligenice Caractere poligenice anormaleanormale:: bolile comune ale adultuluibolile comune ale adultului – ulcerele – ulcerele

gastrice şi duodenale, astmul bronşic, gastrice şi duodenale, astmul bronşic, schizofrenia, diabetul zaharat schizofrenia, diabetul zaharat

malformaţiile congenitale izolatemalformaţiile congenitale izolate – piciorul – piciorul strâmb congenital, luxaţia congenitală de strâmb congenital, luxaţia congenitală de şold, anomaliile congenitale cardiace izolateşold, anomaliile congenitale cardiace izolate

unele forme de unele forme de cancercancer



efecte fenotipice multipleefecte fenotipice multiple determinate de determinate de o singură genă mutantăo singură genă mutantă (dominantă) sau (dominantă) sau o pereche de gene mutante (recesive)o pereche de gene mutante (recesive);;

două tipuri de pleiotropie: două tipuri de pleiotropie: pleiotropie relaţionalăpleiotropie relaţională pleiotropie nerelaţionalăpleiotropie nerelaţională

A.3. A.3. PPLEIOTROPIALEIOTROPIA


PPleiotropie relaţionalăleiotropie relaţională corelaţie patogenicăcorelaţie patogenică mutaţia genică ↔mutaţia genică ↔

efectele fenotipiceefectele fenotipice;; exempleexemple: :

sindromul Marfan, sindromul Marfan, osteogenesis imperfectaosteogenesis imperfecta, , fibroza chisticăfibroza chistică albinismulalbinismul



Sindromul MarfanIncidenţă – 1/10.000 de nou-născuţiTip de transmitere – dominant autosomalGenetică – mutaţia genei fibrilineiPatogenie – prezenţa unei fibriline anormale determină modificări ale ţesutului conjunctiv din sistemul osteoarticular, pereţii vasculari şi ligamentul suspensor al cristalinului.Diagnostic clinic – se bazează pe evidenţierea a trei categorii de semne şi simptome:

-oculare – miopie, ectopie cristaliniană;-scheletice – membre lungi şi subţiri (dolicostenomelie) deformări sternale (pectus excavatum sau carinatum) scolioză, degete lungi şi subţiri (arahnodactilie) şi hipermobilitate articulară (luxaţii frecvente);-cardiovasculare – regurgitaţie a sângelui din ventricolul în atriul stâng datorită prolapsului de valvă mitrală şi dilataţii ale peretelui aortic (anevrisme) care induc o insuficienţă ventriculară stângă.

Diagnostic paraclinic – radiografii scheletice, ecografie cardiacă, aortografie, examene oculare.Prognostic – risc crescut de moarte subită prin ruptura peretelui aortic şi risc de moarte prin insuficienţă cardiacă.Tratament – corectarea deficitelor de vedere, evitarea eforturilor fizice mari, medicaţie β-blocantă pentru a reduce forţa contracţiei cardiace.


HIPERMOBILITATE ARTICULARĂ


ARAHNODACTILIE


DEFORMAŢII SCHELETICE


SUBLUXAŢIE DE CRISTALIN


PROLAPS DE VALVĂ MITRALĂ

04/19/2304/19/23 Genetica Medicala IasiGenetica Medicala Iasi 1919ANEVRISM AORTIC


PPleiotropie leiotropie nenerelaţionalărelaţională Nu există Nu există corelaţie patogenicăcorelaţie patogenică mutaţia mutaţia

genică ↔genică ↔ efectele fenotipiceefectele fenotipice;; exempluexemplu: :

sindromul Moon - Bardet – Biedlsindromul Moon - Bardet – Biedl:: polidactilie polidactilie obezitate, obezitate, surditate, surditate, hipogonadism, hipogonadism, retinită pigmentară retinită pigmentară retard mintal retard mintal


04/19/2304/19/23 Genetica Medicala IasiGenetica Medicala Iasi 2121OBEZITATE


HIPOGONADISM

POLIDACTILIE


RETINITĂ PIGMENTARĂ


Interacţiuni Interacţiuni alelicealelice;;

Interacţiuni Interacţiuni non-alelicenon-alelice;;

Interacţiuni cu Interacţiuni cu mediulmediul..

A.4. INTERACTIUNI GENICEA.4. INTERACTIUNI GENICE


Interacţiuni Interacţiuni alelicealelice;; Dominanţă-recesivitate.Dominanţă-recesivitate.

AA11>>0 sau B 0 sau B >> 0 0


A1 > 0

Genotip Fenotip

Antigen Anticorpi Grup sanguin

A1A1

A10

A1 β şi anti-H A1

00 H α şi β 0


Interacţiuni Interacţiuni alelicealelice;; CodominanţăCodominanţă..

AA1 1 = B= B


A1 = B

Genotip Fenotip

Antigen Anticorpi Grup sanguin

A1A1 A1 β şi anti-H A1

A1B A1 şi B anti-H A1B

BB B α şi anti-H B


Interacţiuni Interacţiuni alelicealelice;; SemidominanţăSemidominanţă..

G G >> g g


G > g

Genotip Fenotip

GG Gustător Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la concentraţii infime

Gg Gustător Percepe gustul amar al feniltiocarbamidei la concentraţii mari

gg Negustător Percepe feniltiocarbamida ca o substanţă insipidă


Interacţiuni Interacţiuni non-alelicenon-alelice;; epistazieepistazie..

Expresia fenotipică a unei perechi de gene alele Expresia fenotipică a unei perechi de gene alele poate fi poate fi influenţatăinfluenţată de acţiunea altor perechi de de acţiunea altor perechi de gene alele, care ocupă loci diferiţi de pe acelaşi gene alele, care ocupă loci diferiţi de pe acelaşi cromosom sau de pe cromosomi diferiţicromosom sau de pe cromosomi diferiţi;;

lanţuri metabolicelanţuri metabolice → → >> enzime (gene diferite) → enzime (gene diferite) → caracter fenotipiccaracter fenotipic:: mutaţia oricărei gene → caracter anormalmutaţia oricărei gene → caracter anormal



GRUPE SANGUINE AB0

FENOTIP ANTIGENE

GENOTIP [(A1>A2)=B]>0

A1A1

A1A2

A10

A2A2

BB

A20

B0

00

A1B

A2B

A1

A2

B

0

A1+B

A2+B

CA

RA

CT

ER

SE

CR

ET

OR

S

e > se

GENOTIP SeSe, Sese

sese GENOTIP

FENOTIP Secretor – antigene AB0 în

secreţii

A2 A1 B

0 A1+B A2+B

Nesecretor – absenţa antigenelor ABO în secreţii

FENOTIP


Interacţiuni cu Interacţiuni cu mediulmediul

Modificarea acţiunii unor gene de către Modificarea acţiunii unor gene de către factori de mediu.factori de mediu. Expresivitate variabilăExpresivitate variabilă

Penetranţă incompletăPenetranţă incompletă



GENĂ FENOTIP

MODIFICAT

MEDIU

EXPRESIVITATE VARIABILĂ

PENETRANŢĂ INCOMPLETĂ

Interacţiuni gene - mediu


Interacţiuni cu mediulInteracţiuni cu mediul

Expresivitate variabilăExpresivitate variabilă manifestarea variabilă a aceleiaşi boli la indivizi afectaţi manifestarea variabilă a aceleiaşi boli la indivizi afectaţi

din aceeaşi familie sau din familii diferitedin aceeaşi familie sau din familii diferite;;

expresivitatea variabilă poate interesa: expresivitatea variabilă poate interesa: spectrul de semne manifestespectrul de semne manifeste, , severitatea afecţiuniiseveritatea afecţiunii, , vârsta de debut a boliivârsta de debut a bolii



Absent

Mediu

Sever

CardiacMoarte prin disecţie aortică

Scheletic Ocular

Cardiac Ocular Scheletic

Anevrism arterial Ectopie de cristalin Talie înaltă, Aspect astenic, Scolioză

Prolaps de valvă mitrală Miopie Hiperlaxitate articulară, Arahnodactilie

SINDROM MARFAN

EXPRESIVITATE VARIABILĂ

Spectrul de semne clinice

Severitatea afecţiunii


Boală HUNTINGTON

EXPRESIVITATE VARIABILĂ - ANTICIPAŢIE

52

46 44

38

•mutaţia genei huntingtinei ← amplificarea secvenţeI trinucleotidice CAG;

•> 40 repetiţii → boală

•amplificare în spermatogeneză → severitate ↑ + debut ↓

•degradare corticală progresivă

•pierderea progresivă a controlului mişcărilor musculare, tulburări de vorbire, modificări comportamentale → demenţă → exitus

Ventriculi dilataţi

Îngustare corticală


PENETRANŢĂ INCOMPLETĂ

•Penetranţă - completă → toţi heterozigoţii = bolnavi → p = 1;

•Penetranţă – incompletă → unii heterozigoţi = sănătoşi → p < 1

•Exemple de boli cu penetranţă incompletă:

•exostoza multiplă → p = 60%,

•otoscleroza → p = 50%,

•retinoblastomul → p= 80%

•osteogenesis imperfecta → p = 90%.

•Penetranţa - noţiune cantitativă evidenţiată în bolile dominante

•raportul înmulţit cu 100 dintre numărul de indivizi care manifestă boala şi numărul de purtători ai genei mutante A

III.1 100An +AA

B = p


fenotipuri identicefenotipuri identice ( (asemănătoreasemănătore) ← ) ← mutaţii genice mutaţii genice diferitediferite

Tipuri:Tipuri: eterogenitate eterogenitate de locus sau nonalelicăde locus sau nonalelică, , eterogenitate eterogenitate alelicăalelică eterogenitate eterogenitate clinicăclinică ;;

A.5. ETEROGENITATEA GENETICĂA.5. ETEROGENITATEA GENETICĂ


Eterogenitatea de Eterogenitatea de locuslocus

fenotipuri identicefenotipuri identice ((asemănătoreasemănătore) ← ) ← mutaţii diferite mutaţii diferite în în gene gene diferitediferite

A.5. ETEROGENITATEA A.5. ETEROGENITATEA GENETICĂGENETICĂ

Boală Caracteristici clinice Loci

Retinită pigmentară Retinopatie progresivă cu pierderea vederii

20 de loci

Osteogenesis imperfecta

Fracturi la traumatisme minore, surditate, sclere albastre

7, 17

Boala Charcot-Marie-Tooth

Neuropatie periferică 1, 5, 8, 11, 17, X

Boala Alzheimer Demenţă senilă progresivă 1, 14, 19, 21

Melanomul familial Tumori maligne derivate din melanocite

1, 9

Hemofilia Tulburări de coagulare, sângerări masive, hemoragii interne şi intraarticulare

X

Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar

Cancer colorectal cu transmitere dominant autosomală

2p, 2q, 3, 7

Cancer de sân dominant autosomal

Debut precoce al cancerului de sân şi ovarian

13, 17

Scleroza tuberoasă Crize comiţiale, angiofibroame faciale, macule tegumentare hipopigmentate, retard mental

9, 16

Boala polichistică renală a adultului

Chişti diseminaţi în ambii rinichi → insuficienţe renale cronice

4, 16


MODIFICĂRI CLINICE

MODIFICĂRI FIZIOPATOLOGICE

RETINITĂ PIGMENTARĂ

GENE AUTOSOMALE GENE PE CRS. X

TRANSMITERE RECESIVĂ 12 FORME

TRANSMITERE DOMINANTĂ

5 FORME

TRANSMITERE RECESIVĂ 3 FORME

Degenerescenţa celulelor cu bastonaşe

Degenerescenţa celulelor cu conuri

Degenerescenţa vaselor retiniene

Depunere de pigment pe retină

Pierderea vederii nocturne

Pierderea vederii diurne

Vedere în „tunel”

ORBIRE


Eterogenitatea alelicăEterogenitatea alelică

mutaţii genice diferite mutaţii genice diferite în aceeaşi genă → boli în aceeaşi genă → boli diferitediferite

exemplu → mutaţii în gena distrofinei:exemplu → mutaţii în gena distrofinei: Distrofia musculară Duchenne;Distrofia musculară Duchenne;

Distrofia musculară BeckerDistrofia musculară Becker



DISTROFIA DUCHENNE DISTROFIA BECKER

Incidenţă – 22/100.000 nou-născuţi băieţi; Incidenţă –3,8/100.000 băieţi;

Transmitere – recesiv legat de cromosomul X; Transmitere – recesiv legat de cromosomul X;

Genetică – deleţia genei distrofinei (localizată Xp21) determină absenţa sintezei distrofinei

Genetică – mutaţia genei distrofinei determină sinteza unei proteine anormale;

Patogenie – absenţa distrofinei determină: leziuni membranare ale fibrei musculare şi anomalii ale joncţiunii sinaptice; fibrele musculare sunt înlocuite cu ţesut conjunctiv;

Patogenie – prezenţa distrofinei anormale are efecte mai reduse asupra fibrei musculare decât absenţa completă a proteinei;

Diagnosticul clinic – se bazează pe: -apariţia de slăbiciune musculară la nivelul membrelor inferioare, asociată cu probleme de mers (urcatul scărilor) şi greutăţi la ridicatul de pe scaun, începând cu vârsta de 3 ani;-paralizie a membrelor inferioare începând cu vârsta de 10 –12 ani;-deces la 20 de ani prin insuficienţă respiratorie sau cardiacă;

Diagnosticul clinic: -apariţia tardivă (după 20-25 de ani) a slăbiciunii musculare la nivelul membrelor inferioare; -paralizia membrelor inferioare poate fi absentă sau apare tardiv;-rareori decesul se produce prin insuficienţă respiratorie sau cardiacă;

Diagnostic paraclinic – nivel crescut de 50-100 de ori al creatininei serice, absenţa distrofinei în muşchi, identificarea mutaţiei prin tehnici de analiză a ADN-ului;

Diagnostic paraclinic – nivel crescut al creatininei serice, prezenţa unei cantităţi reduse de distrofină în muşchi, identificarea mutaţiei prin tehnici de analiză a ADN-ului;

Prognostic –deces la 20-25 de ani; Prognostic –deces la 50-60 de ani;

Tratament – nu există tratament. Tratament – nu există tratament.


Mutaţia genei distrofinei Modificări

ireversibile musculare

Distrofină normală –stabilizarea

membranei musculare

Distrofină anormală –distrugerea

membranei musculare


Eterogenitatea clinicăEterogenitatea clinică

mutaţii genice diferite mutaţii genice diferite în aceeaşi genă → în aceeaşi genă → manifestări clinice de severitate diferitămanifestări clinice de severitate diferită

exemplu → mutaţii în gena exemplu → mutaţii în gena αα-L-iduronidazei-L-iduronidazei:: Sindrom Sindrom HurlerHurler;;

Sindrom Sindrom ScheieScheie



MUTAŢIA GENEI α-L-IDURONIDAZEI

ACTIVITATE ENZIMATICĂ NULĂ ACTIVITATE ENZIMATICĂ DEFICITARĂ

SINDROM HURLER SINDROM SCHEIE

debut - 6-18 luni

dizostoze multiple

blocaje articulare

hepatosplenomegalie

facies grosolan

hidrocefalie

opacifieri corneene

retard mental

deces < 10 ani

debut > 5 ani

blocaje articulare

boli cardiace valvulare

opacifieri corneene

deficite vizuale

intelect normal

speranţă de viaţă N


Importanţa fenomenului de eterogenitateImportanţa fenomenului de eterogenitate

TratamentTratament → → de ex. hemofilia A şi Bde ex. hemofilia A şi B (eterogenitate de (eterogenitate de locus) → diagnostic → terapie corectă:locus) → diagnostic → terapie corectă: Hemofilie A - tratament substitutiv cu factor de coagulare VIIIHemofilie A - tratament substitutiv cu factor de coagulare VIII;; Hemofilie B – tratament substitutiv cu factor de coagulare IX.Hemofilie B – tratament substitutiv cu factor de coagulare IX.

PrognosticPrognostic → boli cu eterogenitate alelică → boli cu eterogenitate alelică sau clinică sau clinică → → diagnostic corect → estimare evoluţie:diagnostic corect → estimare evoluţie: distrofie musculară Duchenne →distrofie musculară Duchenne → deces la 20-25 ani; deces la 20-25 ani; distrofie musculară Beckerdistrofie musculară Becker → deces după 50-60 ani → deces după 50-60 ani..

Sfat geneticSfat genetic → → boli cu eterogenitate de locusboli cu eterogenitate de locus → → diagnostic diagnostic corect → calculare rcorect → calculare risc de recurenţăisc de recurenţă:: forme dominant autosomale - riscforme dominant autosomale - risc 50% 50% pt. copiii persoanelor pt. copiii persoanelor

afectate;afectate; forme forme recesiv autosomal recesiv autosomal – risc 25% pt părinţii copiilor afectaţi– risc 25% pt părinţii copiilor afectaţi forme forme recesive legate de Xrecesive legate de X – risc 25% ( – risc 25% (50% 50% din din băieţibăieţi bolnavi) bolnavi)

A.5. ETEROGENITATEA GENICĂA.5. ETEROGENITATEA GENICĂ


B. B. CONCEPCONCEPTTIA IA ACTUALĂACTUALĂ REFERITOAREREFERITOARE LA LA FUNCFUNCTTIA GENEIIA GENEI

1. G1. Genele controlează sinteza proteinelorenele controlează sinteza proteinelor

2. 2. Relaţia Relaţia ““o genă → proteinăo genă → proteină””

3. 3. Complexitatea relaţiei “o genă →o Complexitatea relaţiei “o genă →o proteină”proteină”

4. 4. Interacţiunile genice în concepţia Interacţiunile genice în concepţia actualăactuală


B.1. B.1. GGENELE CONTROLEAZĂ SINTEZA PROTEINELORENELE CONTROLEAZĂ SINTEZA PROTEINELOR

Genetica clasică:Genetica clasică:

O genă → un caracter fenotipicO genă → un caracter fenotipic Descifrarea erorilor înăscute de metabolism:Descifrarea erorilor înăscute de metabolism:

O genă → o proteinăO genă → o proteină O genă → un polipeptidO genă → un polipeptid

Introducerea tehnicilor de genetică Introducerea tehnicilor de genetică moleculară:moleculară:

O genă → un produs funcţionalO genă → un produs funcţional


B.1. B.1. GGENELE CONTROLEAZĂ SINTEZA PROTEINELORENELE CONTROLEAZĂ SINTEZA PROTEINELOR

GENA ESTE SEGMENTUL DE GENA ESTE SEGMENTUL DE ADN CARE CONŢINE ADN CARE CONŢINE

INFORMAŢIA GENETICĂ INFORMAŢIA GENETICĂ NECESARĂ SINTEZEI UNUI NECESARĂ SINTEZEI UNUI

PRODUS FUNCŢIONALPRODUS FUNCŢIONAL. .

Genele care codifică proteine sunt Genele care codifică proteine sunt considerate considerate gene structuralegene structurale


B.2. B.2. RELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂRELAŢIA O GENĂ → PROTEINĂ

A fost descifrată pe baza studiului A fost descifrată pe baza studiului efectelor mutaţiilorefectelor mutaţiilor

Exemplu: Exemplu: drepanocitozadrepanocitoza (sicklemia, (sicklemia, anemia cu hematii în formă de “seceră”)anemia cu hematii în formă de “seceră”)



DREPANOCITOZADREPANOCITOZA

TTransmitere ransmitere recesiv autosomalărecesiv autosomală. . Incidenţa bolii Incidenţa bolii - - 1/400 – 1/6001/400 – 1/600 de nou- de nou-născuţi la populaţiile originare din Africa, născuţi la populaţiile originare din Africa, bazinul mediteranean, Orientul mijlociu şi bazinul mediteranean, Orientul mijlociu şi India.India.

Incidenţa crescută ←Incidenţa crescută ← avantaj selectiv avantaj selectiv al al heterozigoţiheterozigoţilorlor Na Na = = imunitate imunitate naturală naturală la la malariemalarie..




sese manifestă la manifestă la homozigoţiii aahomozigoţiii aa anemie hemolitică severăanemie hemolitică severă. . dureridureri la diverse niveluri (mâini, picioare, la diverse niveluri (mâini, picioare, abdomen – splină, mezenter, ficat, pancreas)abdomen – splină, mezenter, ficat, pancreas) ← ← microinfarctemicroinfarcte ← ← obstrucţia capilarelor. obstrucţia capilarelor. hhemoliza cronicăemoliza cronică → → splenomegaliesplenomegalie → → pierderea pierderea funcţiei imune a splineifuncţiei imune a splinei → → susceptibilitatesusceptibilitate ↑ ↑ la la infecţii bacterieneinfecţii bacteriene → → cauza principală de deces.cauza principală de deces.




Mecanism patogenic:Mecanism patogenic: 19491949 - - Pauling Pauling – în – în sicklemie sicklemie hemoglobinhemoglobina Sa S ( (migrare migrare

electroforetică electroforetică diferitdiferită de ă de HbA). HbA). 19561956 - - Ingram Ingram - - HbS HbS - - catencatenaa ββ a globinei a globinei ( (poziţia 6poziţia 6))

valină ≠valină ≠ acid glutamicacid glutamic HbS afinitate HbS afinitate N pt. ON pt. O22 în condiţii normale de în condiţii normale de oxigenareoxigenare În În hipoxiehipoxie ( (microcirculaţimicrocirculaţiaa capilar capilară) →↓ 50% ă) →↓ 50% afinitateafinitate

OO22 → ↓ solubilitate Hb → → ↓ solubilitate Hb → precipitareprecipitare → → bastonaşe bastonaşe →→““hematii în secerăhematii în seceră””




Mecanism patogenic:Mecanism patogenic: Hematii în “seceră” → Hematii în “seceră” → lezarea membranei eritrocitarelezarea membranei eritrocitare

((capilarecapilare) +) + blocarea microcirculaţieiblocarea microcirculaţiei ((microtrombusurimicrotrombusuri)). . Lezarea membranei →Lezarea membranei → distrugerea hematiilor →distrugerea hematiilor → anemie anemie

hemolitichemoliticăă microtrombozele →microtrombozele → dureri dureri cronicecronice în diverse organeîn diverse organe

19751975 - - secvenţisecvenţiereaerea gen geneiei ββ-globinei. -globinei. sicklemie sicklemie - - mutaţimutaţiee punctiform punctiformă ă = = substituţia adeninei cu substituţia adeninei cu

timina codon 6 lanţ timina codon 6 lanţ ββ--globinglobină → ă → GAG→GAG→GTG ↔ acid glutamic GTG ↔ acid glutamic → valin→ valinăă


ADN

ARNm

peptid

NORMAL SICKLEMIE

HbA HbS

Formă solubilă PrecipitareHIPOXIE

Celulă normală

Celulă în formă de seceră


Lezare membranăHemoliză

intravasculară

ANEMIE

↑ sechestrării splenice de hematii

Fibroză splenică

RISC ↑ INFECŢII

↓ imunităţii

Microtromboze

INFARCTE

cardiace

pulmonare

renale

cerebrale

musculare




concluzii:concluzii: genelegenele == secvenţe de nucleotide → secvenţe de nucleotide → informaţia genetică informaţia genetică

pentru pentru asamblarea specifică a aminoacizilorasamblarea specifică a aminoacizilor. . Mutaţiile geniceMutaţiile genice → → schimbarea secvenţei de nucleotide →schimbarea secvenţei de nucleotide →

sinteza sinteza de de proteine anormaleproteine anormale → → boală molecularboală molecularăă gengenaa areare trei categorii de efecte trei categorii de efecte::

efectul efectul primarprimar la nivel molecular – în sicklemie substituţia la nivel molecular – în sicklemie substituţia acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a ββ-globinei, cu apariţia -globinei, cu apariţia HbS;HbS;

efectul efectul secundarsecundar la nivel celular – în sicklemie modificarea la nivel celular – în sicklemie modificarea formei hematiei (din disc biconcav în seceră)formei hematiei (din disc biconcav în seceră)

efectul efectul terţiarterţiar la nivel de organ sau organism (semne şi la nivel de organ sau organism (semne şi simptome) – în sicklemie: anemie hemolitică cronică, dureri de simptome) – în sicklemie: anemie hemolitică cronică, dureri de tip infarctic, infecţii recurente. tip infarctic, infecţii recurente.


B.3. B.3. COMPLEXITATEA RELAŢIEI “O GENĂ →O POLIPEPTIDĂ”COMPLEXITATEA RELAŢIEI “O GENĂ →O POLIPEPTIDĂ”

Relaţia “Relaţia “o genă → mai multe polipeptideo genă → mai multe polipeptide””

structurstructuraa discontinu discontinuăă a genei a genei ( (exoni exoni + + introniintroni) ) → preARNm → → preARNm → matisare diferenţiatămatisare diferenţiată → peptide → peptide diferitediferite..exemplu: exemplu: matisarea diferenţiată a preARNm matisarea diferenţiată a preARNm genei calcitonineigenei calcitoninei::

tiroidă – matisare exoni 2 + 3 + 4 → calcitonină;tiroidă – matisare exoni 2 + 3 + 4 → calcitonină; hipotalamus – matisare exoni 2 + 3 + 5 → CGRP hipotalamus – matisare exoni 2 + 3 + 5 → CGRP

((calcitonin gene-related peptidecalcitonin gene-related peptide) )

rearanjarea exonilor unei gene → rearanjarea exonilor unei gene → proteine cu proteine cu funcţii noifuncţii noi


TIROID? SISTEM NERVOS

Cap Poli A

Cap Poli A Cap Poli A

Cap Poli A

1 2 3 4 5a

Gena

Poliadenilare diferen ?iat?

Pre -ARNm

Matisare diferen

ARNm matur

Precursor polipeptidic

Polipeptid?

Transla ?ie

Modific?ri posttransla ?ionale

Calcitonin? CGRP

TIROIDA SISTEM NERVOS

Cap Poli A

Cap Poli A Cap Poli A

Cap Poli ACap Poli A

1 2 3 4 5a 5b

Gena calcitoninei

Poliadenilare diferentiata

Pre -ARNm

Matisare diferentiata

ARNm matur

Precursor polipeptidic

Polipeptid

Translatie

Modificari posttranslat ionale

Calcitonina CGRP


B.3. B.3. COMPLEXITATEA RELAŢIEI “O GENĂ →O POLIPEPTIDĂ”COMPLEXITATEA RELAŢIEI “O GENĂ →O POLIPEPTIDĂ”

Relaţia “> genRelaţia “> genee → → oo p proteinăroteină””

proteine policatenareproteine policatenare = = fiecare lanţ peptidic ← fiecare lanţ peptidic ← informaţinformaţaa genetic geneticăă >> gene diferitegene diferite..exemplu: hemoglobina = 2 lanţuri exemplu: hemoglobina = 2 lanţuri αα + 2 lanţuri + 2 lanţuri ββ + 4 + 4 grupări hem:grupări hem:

Lanţ Lanţ αα ← gena ← gena αα – cromosom 16; – cromosom 16; Lanţ Lanţ ββ ← gena ← gena αα – cromosom 11. – cromosom 11.

exemplu: exemplu: imunoglobulineimunoglobuline = 2 lanţuri H + 2 lanţuri L: = 2 lanţuri H + 2 lanţuri L: Lanţ H ← familia genelor lanţului H – cromosom Lanţ H ← familia genelor lanţului H – cromosom 14q3214q32 – 237 de – 237 de

alele pt. 4 domenii proteice;alele pt. 4 domenii proteice; Lanţ L ←2 familii de gene L:Lanţ L ←2 familii de gene L:

Cromosomul Cromosomul 2p13 2p13 – 106 alele pentru 3 domenii ale lanţului L– 106 alele pentru 3 domenii ale lanţului Lκκ;; Cromosomul Cromosomul 22q11 22q11 – 106 alele pentru 3 domenii ale lanţului Lλ– 106 alele pentru 3 domenii ale lanţului Lλ


Lanţ β

Lanţ α

Grupare hem

Gena α

Gena β


EXCEPŢII DE LA REGULA „O GENĂ – O PROTEINĂ”

O GENĂ → UN PRODUS FUNCŢIONAL

UNITATE TRANSCRIPŢIONALĂ ŞI DE MUTAŢIE

↓ > tipuri de ARNm sintetizate prin clivarea unităţii transcripţionale

FOLOSIREA DE PROMOTORI ALTERNATIVI

↓ ISOFORME

(distrofine diferite în creier, cerebel şi muşchi

CLIVAJ POSTRANSLAŢIONAL ↓

POLIPEPTIDE ÎNRUDITE FUNCŢIONAL

MATISARE ALTERNATIVĂ ↓

calcitonină/ CRP

POLIADENILARE ALTERNATIVĂ

TRANSLAŢII REPETATE ALE ACELEIAŞI

MOLECULE DE ARNm


B.4. B.4. INTERACINTERACTTIUNILE GENICE ÎN CONCEPIUNILE GENICE ÎN CONCEPTTIA ACTUALIA ACTUALAA

Interacţiuni aleliceInteracţiuni alelice

la nivel la nivel molecularmolecular toate genele sunt toate genele sunt manifeste fenotipicmanifeste fenotipic..mutaţiile genice pot genera mai multe mutaţiile genice pot genera mai multe categorii de acţiuni:categorii de acţiuni:

gene amorfe;gene amorfe; gene hipomorfe;gene hipomorfe; gene izomorfegene izomorfe


TEORIA CLASICĂ

GENE RECESIVE GENE CODOMINANTE GENE DOMINANTE

TEORIA ACTUALĂ

GENE AMORFE GENE HIPOMORFE GENE IZOMORFE


B.4. B.4. INTERACINTERACTTIUNILE GENICE ÎN CONCEPIUNILE GENICE ÎN CONCEPTTIA ACTUALIA ACTUALAA

Interacţiuni nealeliceInteracţiuni nealelice epistaziaepistazia este rezultatul acţiunii seriate a mai este rezultatul acţiunii seriate a mai multor enzime, codificate de gene diferite, la multor enzime, codificate de gene diferite, la nivelul unui lanţ metabolicnivelul unui lanţ metabolic..exemplu: sinteza antigenelor AB0 este exemplu: sinteza antigenelor AB0 este condiţionată de intervenţia a 3 enzime:condiţionată de intervenţia a 3 enzime:

H-secretaza transformă substanţa precursoare în H-secretaza transformă substanţa precursoare în antigen H;antigen H; În absenţa H-secretazei substanţa precursoare rămâne În absenţa H-secretazei substanţa precursoare rămâne

nemodificată → absenţa antigenelornemodificată → absenţa antigenelor A-transferaza transformă antigenul H în antigen A;A-transferaza transformă antigenul H în antigen A; B-transferaza transformă antigenul H în antigen B;B-transferaza transformă antigenul H în antigen B;

În absenţa A-transferazei sau B-transferazei antigenul H În absenţa A-transferazei sau B-transferazei antigenul H rămâne nemodificat;rămâne nemodificat;


R GlcNAc Gal

GDP-FucGDP

R GlcNAc Gal

Fuc

UDP

UDP-Gal

UDP-GalNAc

UDP

H sau Se transferază

B-transferazăA-transferază

R GlcNAc Gal

Fuc

Gal R GlcNAc Gal

Fuc

GalNAc

ANTIGEN H

ANTIGEN B ANTIGEN A


TEORIA CLASICĂ

BOALĂ → GENĂ

O GENĂ → UN CARACTER

EXCEPŢII MAI MULTE GENE → UN

CARACTER POLIGENIE

O GENĂ → MAI MULTE CARACTERE

PLEIOTROPIE RELAŢIONALĂ NERELAŢIONALĂ

TEORIA ACTUALĂ

GENĂ → BOALĂ

O GENĂ → UN PRODUS FUNCŢIONAL PROTEINĂ ARN

↓ ↓ SECVENŢĂ → SECVENŢĂ NUCLEOTIDICĂ DE AMINOACIZI

MODIFICAREA SECVENŢEI NUCLEOTIDICE

↓ MODIFICAREA SECVENŢEI DE AMINOACIZI

(EFECT PRIMAR) ↓

PROTEINĂ ANORMALĂ (EFECT SECUNDAR)

↓ ANOMALII ORGANICE SAU ALE ORGANISMULUI

(EFECT TERŢIAR)

EXEMPLU: SICKLEMIA

FUNCŢIA GENEI

Curs 4 MG Functia Genei OCT 2010

Documents

Transcript of Curs 4 MG Functia Genei OCT 2010