Camptotheca acuminataNyssaceae arborele veseliei - 1958, Wall Monroe E., Wani M izoleaza camptotecina din scoarte si tulpini Folosita intens in medicina traditionala chinezeasca ca remediu anticanceros si antitumoral Compozitie chimica - alcaloizi monoterpen-indolici = camptotecinoide- se gasesc in cea mai mare cantitate in frunzele tinere R - camptotecina: R=H; R1=H; (CPT) 7 9 O R1 10 - 10-hidroxi-camptotetcina: R=H; R1=OH; (HCPT) A B C N 11 12 - 9-metoxi-camptotecina: R= OCH3; R1=H. (MCPT) D N CAMPOTECINA are o structura pentaciclica plana ce include: E O 20 y Un rest de pirol chinolidina ( ciclurile A, B, C) y UN REST DE PIRIDONA CONJUGATA (D) O OH y Un ciclu de alfa-hidroxilactona avand configuratie S pentru deriatul natural (E) Caracteristicele structurale ale campotecinei determinate pentru actiitatea antitumorala sunt: y Planaritatea moleculei y Ciclu hidroxilactonic y Restul de piridona ciclul D y Prezenta hidroxilului la C20 si asimetria atomului de C20 y Conformatia la C20 este cruciala pentru inducerea unei actiuni potente.astfel, izomerul s este de 100 de ori mai activ decat izomerul R. Actiune si utilizari antitumorala: camptotecina = toxic al topoizomerazei I (Top I)=mentine integritatea functionala a AND-ului. - se fixeaza prin legaturi de hidrogen de enzima topoizomeraza I si AND, formand un complex ternar si impiedicand replicarea AND, ceea ce are ca urmare inducerea apoptozei(moarte celulara). Desi campotecina si derivatii sai au fost investigati in special pentru efectele antitumorale, s-au mai evidentiat si alte actiuni precum; y Antivirala fata de AND-virusuri y Antiparazitara y Inhibarea factorului 1 inductor al hipoxiei- reglator important ptr supravietuirea celulelor canceroase in conditiile privarii de oxigen. Se foloseste sarea de Na = numeroase reactii adverse mai ales la nivel renal(cistite hemoragice)

-

Deriva i semisintetici i sintetici ai camptotecinei y Irinotecan (CPT-11)

- 7-etil-10 ?4-(1-piperidil)-1-piperidil)-carboniloxiA-camptotecina - in organism transformat in compusul activ, 7-etil-10-hidroxi-camptotecina - tratamentul cancerului colorectal i al celui pulmonar - reactii adverse caracteristice: mielosupresia, diaree severa- se instaleaza in timp. Intensitatea si tipul de reactii aderse difera mult intre subiecti, deoarece irinotecanul si metabolitii sai prezinta o variabilitate larga farmacocinetica si farmacodinamica interindividuale.

- Camptosar, Campto Topotecan - N,N-dimetilaminometil la C9 - terapie de linia a doua n tratamentul cancerului ovarian cu metastaze, dup e ecul unei chemoterapii ini iale i - pentru tratamentul pacien ilor sensibili la alte chimioterapice sau dup e ecul chemoterapiei de prim linie reactii adverse: mielosupresia i neutropenia de grad 4 - Hycamtin, Topotecan Hospira In diferite faze de testare clinica: Exatecan Compus hexaciclic hidrosolubil si de sinteza Activ in tumorile rezistente la iridnotecan si topotecan Nu este inca aprobat terapeutic. Reactia adversa cea mai grava este neutropenia Gimatecan Recomandat in cancerul de colon si de san, pulmonar si la anumite tumori la copii. nu este inca aprobat terapeutic Kareniticina Lurtotecan Rubitecan Diflomotecan -prezinta un al 7-lea nucleu in ciclul E(nucleul lactonic) - au o stabilitate plasmatica crescuta - au o actiune mai puternica de inhibare a topoizomerazei I prin comparatie cu derivatii conventionali in care ciclul E este hexaciclic Produse farmaceutice: Camptosar, Campto, Hycamtin

Uncariae cortexUncaria tomentosa, RubiaceaeCH 3

Cat claw, gheara pisicii Scoartele de pe radacini de la specia Compozitie chimica alcaloizi NH - oxindolici: mitrafilina, rincofilina uncarine: uncarina C (pteropodina), uncarina D (speciofilina) indolici: hirsutina glicoalcaloizi: lialozida 2 chemotipuri: cu alcaloizi pentaciclici (pteropodina, izopteropodina, mitrafilina, izomitrafilina, speciofilina)O H CO O CH 3 H N O

mitrafilina

cu alcaloizi tetraciclici (rincofilina, izorincofilina) glicozide ale acidului chinovic; fitosteroli (stigmasterol, campesterol, F-sitosterol); triterpene pentaciclice: acid oleanolic, acid ursolic, acizi uncarinici; taninuri catehice.

Actiune si utilizari - medicina populara a unor tari din America de Sud: remediu in alergii, artrita, astm, reumatism, inflamatii tract urinar, tumori, contraceptive. Preotii tribului foloseau planta in mod exclusiv ptr a influienta comunicarea intre dimensiunea fizica sic ea spirituala a omului. - medicina culta: ac iune antiinflamatoare - extracte apoase/extracte cloroform-metanolice: au demonstrat act antiinflamatoare in testul edemului labei de sobolan. - in vitro, pentru un extract apos s-a evidentiat o actiune de protectie fata de stresul oxidativ ; la sobolani extractul atenueaza inflamatia intestinala cronica provocata de administrarea de indometacin. - un posibil mecanism = prevenirea activ rii factorului nuclear kappa B (NF-kB): proprietatile antiinflamatoare se datoreaza unui sinergism de actiune alcaloizi-glicozide acid chinovic actiune antivirala - demonstrata in vitro (rinovirusuri, virusul stomatitei veziculare) - glicozide acidului chinovic actiune antioxidanta - extracte metanolice - in vitro, propriet i de scavenger de radicali liberi de oxigen - proantocianidoli (cinconain 1a i 1b) - alcaloizii totali nu au efect antioxidant actiune antimutagena actiune imunostimulatoare - alcalozii oxindolici pentaciclici stimuleaz eliberarea factorului de reglare a prolifer rii limfocitelor de la nivelul celulelor endoteliale i intensific accentuat fagocitoza. alcaloizii tetraciclici antagonizeaz ac iunea celor pentaciclici - amestecurile celor dou chemotipuri ale plantei sunt necorespunz toare pentru uz terapeutic, exceptnd situa ia n care ele con in mai pu in de 0,02% alcaloizi oxindolici tetraciclici. Produsul vegetal: - afec iuni inflamatorii - 250-1000 mg pulbere/zi echivalent la 10-30 mg alcaloizi totali - 60 ml decoct. La administrare timp indelungat(8sapt) s-a observat reducerea nivelului de progesteron si estradiol. De asemenea, se poate instala insuficienta renala dar care dispare in cazul intreruperii tratamentului.

Contraindicatii: sarcina, alaptare, copii mai mici de 3 ani. ALCALOIZI DERIVA I DE LA FENILALANIN cel mai adesea, cu structur izochinoleinic formare prin nchiderea catenei laterale a fenilalaninei un num r mic de alcaloizi de deriva ie simpl N n catena lateral p PROTOALCALOIZI precursori biogenetici: fenilalanina, feniletilamina, tirozina, dopamina acid fenilacetic, fenilacetaldehida pentru protoalcaloizi: - N este neheterociclic, plasat n catena lateral - prezint OH fenolici - nucleul fenilalaninei este pu in modificat - d.p.d.v. chimic = amine/amide substituite pentru alcaloizii propriu-zi i: - compusul central l reprezint norlaudanozolina

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Clasificare Fenetilamine, fenetilamide: efedrina Alcaloizi TH-izochinolinici simpli: anhalamina Alcaloizi benziltetrahidroizochinolinici: nucleu aporfinic, protoberberinic, morfinanic, benzilizochinolinic (monomeri si dimeri) Alcaloizi fenetilizochinolinici: colchicina Alcaloizi monoterpenizochinolinici: emetina Alcaloizi din familia Amarylidaceae: galantamina

EPHEDRAE HERBA = Partile aeriene recoltateEphedra distachya E. Vulgaris E. equisetina E. intermedia E. Sinica E. helvetica, Ephedraceae, crcel Compozi ie chimic pn la 3% protoalcaloizi cu structur fenetilaminic diastereoizomerii levo (-) efedrina (30-90% din totalul alcaloidic) (+) pseudo-N-efedrina enantiomerii dextro (+) efedrina i (-)-pseudo -N- efedrina ob inu i sintetic pseudoefedrina efedrinaH HH H

OH

NHCH3

ast zi p DL-efedrina, ob inut prin sintez dirijat , n prezen a unei bacterii racemicul efedrinei = efetonina, de sintez n plus, y flavone, biflavonoide (r d cini) y proantocianidoli y acizi polifenolici y componente volatile terpenice y acizi organici y oze

HO NH HO

HO OH

OH

NHCH3

Produsul vegetal a fost utilizat in medicina traditionala chinezeasca in tratamentul unor afectiuni precum: astmul bronsic, tuse, febra, gripa, urticarie, congestie nazala, hipotensiune. Actual, p.v. este utilizat pentru extractia efedrinei, avand o utilitate terapeutica limitata.

Efedrina Simpatomimetic indirect, datorit analogiei structurale cu adrenalina- este mai stabila decat aceasta si poate fi administrata oral, dar are intensitatea de actiune mai redusa decat adrenalina. La doze terapeutice, principalele actiuni sunt: Vasoconstrictor se indica in urticarie, hipotensiunea asociata rahianesteziei, bolilor infectioase si supradozarilor de deprimante ale SNC, hipotensiunea posturala. Utilizarea efedrinei in tratamenul starilor hipotensive cronice este limitata, deoarece in timp poate induce hipertensiune cronica. u or hipertensiv cre te frecven a cardiac bronhodilatator, bronhospasmolitic Tot la doze uzuale, dar de intensitate mica, apar actiunile: stimulent central (nu se administreaz dup ora 17)-actiunea este tip psihostimulant: scade senzatia de oboseala, reduce nevoia de somn, creste capacitatea de concentrare. Stimularea centrului respirator-creste amplitudinea si frecventa respiratiei. Diminuarea tonusului si peristaltismului tubului digestiv Midriaza- efectul se produce indiferent de calea de administrare. Solutiile de efedrina sunt foarte iritante pentru cornee. Retentie urinara Stimularea muschilor striati. Poate fi utila in astmul bronsic, ca tratament de fond si preventiv, intre crize, marind perioadele de alcamie si diminuand intensitatea crizelor. Actual, cea mai frecventa utilizare este ptr decongestionarea mucoasei nazale, in rinite. In acest scop, se aplica topic preparate cu 0,5-1 % clorhidrat sau sulfat de efedrina, dar se poate practica si administrarea orala. Creste metabolismul energetic- ca si cafeina. In suplimente, se poate gasi sinefrina(oxedrina) care este extrasa din portocala, prezinta structura asemanatoare efedrinei si apar reactii adverse la nivel cardiac. Reactii adverse: tahicardie, palpitatii, aritmii, greata, voma, agitatie, anxietate, insomnie, tremor. Repetarea administrarii efedrinei la intervale scurte duce la diminuarea treptata a actiunii sale. PSEUDOEFEDRINA este mai slab vasoconstrictoare decat efedrina si dezvolta mai putine efecte la nivel SNC. Se utilizeaza in tratamentul congestiilor nazale. Reactii adverse: retentie urinara, eruptii cutanate si halucinatii. Contraindicatii : tromboza coronariana, HTA, insuficienta miocardica, hipertiroidism, glaucom, diabet. !!!LA ADULTI max 8mg/6ore fara a depasi 24 mg/zi. Durata tratamentului : maxim 7 zile. efedrina de sintez este mai greu tolerabil administrarea dozelor de efedrin la intervale mai scurte de 4 ore determin o diminuare treptat a efectului terapeutic = tahifilaxie Preparate farmaceutice Efedrina, cp (50 mg), sol. inj. 1% i 5% Bixtonim (efedrina + hidrocortizon + nafazolina) Picnaz (efedrina + neomicin ) Ser efedrinat 1-2% Paracetamol sinus - clorhidrat de pseudoefedrina Humex, raceala si gripa paracetamol + clorhidrat de pseudoefedrina

-

CAPSICI FRUCTUSCapsicum annuum, C. frutescens, Solanaceae, ardei Naga-chilli - Capsicum chinense - intalnit in partea de NE a Indiei - cea mai iute varietate de ardei (Cartea Recordurilor, 2006) -2-4% (>) capsaicine - 1000000 SHU (unitati de iuteala Scoville) Compozi ie chimic capsaicinoide (capsaicine) (0,3-1%) = amide rezultate prin combinarea acidului vanilic cu acidul 8metil-non-6-enoic. Sunt distribuite neuniform in fructul de ardei, cu localizare maxima in placenta. Alcaloizii pot fi detectati incepand de la o saptamana de la inflorire iar cantitatea maxima se gaseste cand fructele verzi incep sa-si modifice culoarea in rosu. Pentru aceeasi planta, fructele recoltate de la diferite nivele ale tulpinii prezinta concentratii variate de capsaicinoide. capsaicina (60-77% din totalul capsaicinoidelor) i dihidrocapsaicina (20-32%) sunt compu ii predominan i capsaicina = iute (dil. 1:16.000.000) gustul iute-arz tor al ardeiului este n func ie de con inutul n capsaicin O min. 0,4% capsaicinoide (capsaicina) (Ph. Eu ed. a 6-a)H3CO

Al i constituen i: HO y ulei gras y vitamina C (0,3%) y carotenoide: capsantina, capsorubina y vitamine din grupul B y flavonozide: hesperidozida, eriodictiozida y ulei volatil

N H

Ac iune in doze mici, la administrare orala: - stomahic(stimuleaza secretia gastrica, pancreatica si intestinala), - carminativ (produce la nivelul tractului gastro-intestinal o activitate a circulatiei capilare, urmarea fiind o eliminare crescuta, pe cale respiratorie, a gazelor acumulate in intestin,in cursul digestiei. Ca urmare, preparatele se folosesc ca digestiv, aperitiv si apetisant in administratie. la aplicare extern : - ardeiul provoaca vasodilatatie si senzatie de caldura(efect rubefiant), prin stimularea circulatiei locale(efect rrvulsiv). La locul de aplicare se elibereaza histamina si alti mediatori chimici ai inflamatiei care, actionand asupra hipofizei, stimuleaza secretia la nivelul corticosuprarenalei de corticosteroizi antiinflamatori, ceea ce determina declansarea unor reflexe cutiviscerale. CAPSAICINA intervine direct in cascada acidului arahidonic, inhiband 5-lipoxigenaza si ciclooxigenaza.Ca urmare, nu se mai sintetizeaza in focarul inflamator PGE2 implicata in procesele inflamatorii cronice. Aplicarea externa determina inhibarea perceptiei dureroase. Alcaloidul prezinta actiune caracteristica asupra fibrelor senzoriale periferice de la nivelul mucoaselor si pielii. - Se fixeaza selectiv de o proteina (TRPV1)= un canal ionic ce face parte din familia receptorilor vaniloizi. Acesti receptori se gasesc in SNC si SN periferic si sunt implicati in transmisia si modularea durerii, ca si in integrarea diversilor stimuli durerosi. Fixarea capsaicinei pe receptorii vaniloizi determina in prima faza activarea neuronilor senzoriali si fibrelor nervoase aferente, astfel incat aplicarea initiala a capsaicinei este alalgezica, provocand iritatie vasodilatatie locala. Majoritatea fibrelor sensibile la capsaicina sunt nociceptori ce raspund la o varietate de stimuli(caldura, iritanti clinici, agenti fizici)

-

Aplicarea repetata a capsaicinei conduce la desensibilizare, concentratiile mari blocand conducerea prin aceste fibre nervoase, ceea ce se percepe, in final, ca o analgezie.

Desensdibilizarea se exprima prin doua fenomene: - Desensibilizarea farmacologica clasica