Anexa II

Concluzii tiinifice i motivele revocrii sau modificrii condiiilor pentru autorizaiile de introducere pe pia, dup caz, i explicaia detaliat pentru

diferenele fa de recomandarea PRAC

36

Concluzii tiinifice

CMDh a analizat recomandarea PRAC cu privire la medicamentele care conin domperidon, prezentat mai jos:

1 - Recomandarea PRAC

Rezumat general al evalurii tiinifice realizate de PRAC La mijlocul anilor 1980 a fost identificat o posibil asociere ntre domperidon i prelungirea intervalului QT i evenimentele adverse cardiace cnd au fost utilizate doze mari, cu administrare intravenoas rapid, ca antiemetic n cursul tratamentului citotoxic la pacienii cu cancer. Drept consecin, formele farmaceutice cu administrare intravenoas au fost retrase la nivel mondial.

Ulterior, evenimentele cardiovasculare, inclusiv riscurile de prelungire a intervalului QT, de aritmie i de moarte subit din cauz cardiac n asociere cu alte forme farmaceutice asociate domperidonei au fost dezbtute la nivel european de grupul de lucru pentru farmacovigilen (PhVWP). n octombrie 2011, PhVWP a convenit asupra unor modificri ale informaiilor referitoare la produs, iar titularului autorizaiei de introducere pe pia pentru produsul original i s-a solicitat s realizeze un studiu farmacoepidemiologic i un studiu aprofundat cu privire la intervalul QT. Cu toate acestea, au continuat s fie raportate noi cazuri de cardiotoxicitate.

Avnd n vedere cele de mai sus, la 1 martie 2013, Belgia a informat Agenia European pentru Medicamente, n temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, cu privire la intenia sa de a declana o procedur de sesizare n temeiul articolului 31 pentru a solicita recomandarea PRAC prin care s indice dac raportul beneficiilor i riscurilor pentru aceste medicamente se menine pozitiv n indicaiile aprobate i dac autorizaiile de introducere pe pia pentru medicamentele care conin domperidon trebuie meninute, modificate, suspendate sau retrase.

Domperidona este un antagonist al receptorului dopaminic D2 periferic, cu proprieti gastrocinetice i antiemetice. Acesta se utilizeaz n tratamentul simptomelor de grea i vrsturi de origini diferite. Medicamentul i exercit aciunea asupra receptorilor dopaminici din intestinele umane i din zona trigger chemoreceptoare care se afl n area postrema n exteriorul barierei hematoencefalice.

La nivel european, domperidona se utilizeaz n mod obinuit din anii 1970, cnd a fost autorizat pentru prima dat prin intermediul procedurilor naionale. Data de natere internaional pentru domperidon a fost stabilit ca fiind martie 1978, pe baza primei aprobri a domperidonei n Belgia.

Indicaiile autorizate pentru domperidon, astfel cum sunt enumerate n fia tehnic de baz a companiei a produsului original, sunt prezentate mai jos:

Simptom dispeptic complex, care este deseori asociat cu golire gastric ntrziat, reflux gastroesofagian i esofagit:

o senzaie de plenitudine epigastric, saietate precoce, senzaie de distensie abdominal, dureri n etajul abdominal superior;

o borborisme, eructaii, flatulen;

o grea i vrsturi;

o arsuri la stomac cu sau fr regurgitarea coninutului gastric n gur;

Grea i vrsturi de origine funcional, organic, infecioas sau alimentar

37

Grea i vrsturi induse de:

radioterapie sau terapie medicamentoas

agoniti dopaminici (cum sunt L-dopa i bromocriptina) utilizai n tratamentul bolii Parkinson

Domperidona este comercializat sub mai multe forme farmaceutice, cu administrare oral sau rectal, sub diferite denumiri comerciale. Comercializarea unei forme farmaceutice pentru administrare intravenoas (IV) a fost ntrerupt n 1985.

Domperidona este autorizat, de asemenea, sub form de medicament care conine o combinaie n doz fix cu cinarizin i care este indicat n prevenirea i tratamentul simptomelor asociate cu rul de micare.

Medicamentele care conin domperidon sunt disponibile ca medicamente obinute fr prescripie medical sau ca medicamente eliberate numai pe baz de reet.

Dup ce a analizat datele existente n susinerea eficacitii domperidonei, PRAC a concluzionat c, n general, exist suficiente dovezi1,2,3 n susinerea utilizrii ntr-o indicaie general pentru ameliorarea simptomelor de grea i vrsturi la aduli.

Datele care susin utilizarea pediatric pentru ameliorarea simptomelor de grea i vrsturi sunt limitate. Totui, nu se preconizeaz ca mecanismul de aciune s difere ntre aduli i copii, iar n unele state membre exist o experien clinic ndelungat cu acest medicament la copii. Cu toate acestea, PRAC a considerat ca fiind adecvat realizarea unor studii suplimentare pentru documentarea eficacitii domperidonei la copii n aceast indicaie i la noua doz recomandat.

Pentru toate indicaiile diferite de ameliorare a simptomelor de grea i vrsturi, dovezile existente privind eficacitatea domperidonei sunt extrem de limitate i, prin urmare, se consider c beneficiile poteniale sunt depite de riscurile cardiace identificate.

Datele clinice i non-clinice disponibile indic invariabil existena unui risc crescut de reacii adverse cardiace la medicament, care pot pune n pericol viaa, asociate cu utilizarea domperidonei. Riscurile sunt mai mari la pacienii n vrst de peste 60 de ani care utilizeaz doze mari i/sau care utilizeaz concomitent medicamente pentru prelungirea intervalului QT sau produse care pot crete concentraiile plasmatice ale domepriodonei. Prin urmare, este important ca riscurile s fie reduse la minimum prin limitarea dozei maxime (10 mg de pn la 3 ori pe zi pentru aduli i adolesceni cu vrsta peste 12 ani sau mai mare i cu greutatea 35 kg), limitarea duratei tratamentului la cea mai mic necesar pentru controlul simptomelor i contraindicarea altor medicamente despre care se tie, de asemenea, c prelungesc intervalul QT. De asemenea, trebuie contraindicat la pacienii cu insuficien hepatic moderat pn la sever i n administrarea concomitent cu inhibitori poteni ai CYP3A4, din cauza creterii preconizate a concentraiilor plasmatice ale domperidonei.

Drept consecin a noilor doze maxime recomandate, PRAC a considerat c anumite forme farmaceutice, cum ar fi comprimate cu doza de 20 mg i supozitoare cu doza de 60 mg, au un raport beneficiu-risc negativ i, prin urmare, trebuie retrase. Extrapolarea datelor farmacocinetice existente permite s se concluzioneze c supozitoarele de 30 mg administrate de dou ori pe zi trebuie s fie

1 De Loose F. Clinical Research Report. Double-blind comparison of domperidone with placebo in the treatmentof chronic postprandial gastrointestinal distress: A multicenter study. Janssen Research Products Information Service. Unpublished internal report. Jul 1980. Doc ID:LMD21025;EDMS-ERI-47362001 2 Englert W, Schlich D. A double-blind crossover trial of domperidone in chronic postprandial dyspepsia. Postgrad Med J. 1979;55:28-29. Doc ID:LMD13791;EDMS-ERI-62039099. 3 Von Matushka N. Clinical Research Report. A multicentre double-blind evaluation of domperidone in the treatment of postprandial dyspepsia. Janssen Clinical Research Report April 1979. Doc ID:LMD18089;EDMSERI-47380126.

38

echivalente cu forma farmaceutic oral de 10 mg administrat de 3 ori pe zi. Totui, este important ca acest fapt s fie confirmat ntr-un studiu farmacocinetic adecvat.

De asemenea, PRAC a considerat c asocierea domperidon/cinarizin, care conine 15 mg domperidon (mai mult dect doza individual nou recomandat), are un raport beneficiu-risc negativ. n acest context, PRAC a mai remarcat c datele privind eficacitatea nu numai c sunt limitate, dar nici nu demonstreaz efectiv superioritatea combinaiei fa de produsul monocomponent. n aceste condiii, pacienii nu trebuie expui la riscurile suplimentare asociate unui medicament combinat.

Domperidona nu este aprobat n toate statele membre pentru uz pediatric la subgrupul de pacieni cu vrsta sub 12 ani i la adolesceni cu greutatea < 35 kg. Se remarc faptul c, atunci cnd este aprobat, doza recomandat n prezent este variabil ntre produse i este cuprins ntre 0,25-0,5 mg/kg de 3 pn la de 4 ori pe zi. Pentru motivele menionate anterior, este esenial ca pacienilor s li se administreze cea mai mic doz eficace posibil, iar PRAC a considerat c o recomandare pentru 0,25 mg/kg pn la de 3 ori pe zi a fost adecvat.

De asemenea, PRAC a remarcat c formele farmaceutice cu administrare rectal cu doze de 10 mg care sunt aprobate pentru uz pediatric nu permit ajustarea dozei recomandate n funcie de greutatea corporal i, prin urmare, este posibil s aib ca rezultat expunerea pacienilor copii la o doz mai mare dect cea nou recomandat. n consecin, PRAC a concluzionat c raportul beneficiu-risc pentru formele farmaceutice cu administrare rectal pentru pacienii copii este negativ, din cauza potenialului de supradozaj. Atunci cnd este posibil, pacienii copii trebuie s utilizeze alte forme farmaceutice care s permit o dozare mai precis (de exemplu, soluie oral), iar acestea trebuie furnizate mpreun cu un dispozitiv de msurare adecvat.

Se tie c domperidona este utilizat n afara indicaiilor terapeutice pentru afeciuni cum sunt BRGE, gastropareza i stimularea lactaiei. Avnd n vedere riscul cardiac, utilizarea n afara indicaiilor terapeutice trebuie supravegheat.

Motivele revocrii/modificrii condiiilor autorizaiei de introducere pe pia

ntruct

PRAC a analizat procedura n temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE pentru medicamentele care conin domperidon.

PRAC a analizat toate datele prezentate n susinerea siguranei i eficacitii domperidonei.

PRAC a considerat c domperidona este asociat cu un risc crescut de reacii adverse cardiace grave la medicament, inclusiv prelungirea intervalului QT i moarte subit din cauz cardiac. Riscurile sunt mai mari la pacienii n vrst de peste 60 de ani care