UNIVERSITATEA “OVIDIUS” CONSTANŢA

FACULTATEA DE FARMACIE

SPECIALIZAREA FARMACIE

STUDIUL CINETIC AL REACŢIILOR PARALELE CU APLICAŢII LA COMPUŞII FARMACEUTICI

COORDONATOR:

PROF. UNIV. DR. RODICA SÎRBU

STUDENT:

ACMAMBET ELIDA

AN UNIVERSITAR 2013-2014

1

Cuprins

Cinetica reactiilor paralele...........................................................................................................................3

Cinetica reactiilor gemene (jumelate)......................................................................................................3

Reactiile paralele la compusii farmaceutici.........................................................................................5

Cinetica reactiilor concurente sau competitive........................................................................................7

Reactii paralele competitive in sinteza unor medicamente..................................................................8

Bibliografie:..............................................................................................................................................13

2

Cinetica reactiilor paralele

Reactiile chimice in care simultan se produc mai multi compusi se numesc in general paralele. Reactiile paralele pot fi de doua tipuri:

•reactii gemene sau jumelate, cand reactantii sunt aceeasi iar produsii sunt diferiti:

A -> D; A -> F sau A + B -> D; A + B -> F

•reactii concurente sau competitive, cand nu toti reactantii sunt comuni:

A + B -> D; A + D -> F sau A + A -> D; A + C -> F

Reactiile paralele necesita un studiu aprofundat, fiind conditonate de importanta alegerii conditiilor de desfasurare a reactiei (temperatura, catalizator).

In sinteza de medicamente, existenta reactiilor paralele poate produce neajunsuri mari: pe de o parte, scaderea randamentelor de reactie pentru produsul dorit si pe de alta parte, apar probleme la separarea compusilor obtinuti care au proprietati fizico-chimice asemanatoare.

Cinetica reactiilor gemene (jumelate)

Schema reactiei chimice in cazul unui reactant unic este:

A nk→

D

(a-x) y (1)

An ' k '→

F

z

Sau in cazul unui amestec stoechiometric este:

3

A + B n ' k '→

D

(a-x) (b-x) y (1a)

A + B nk→

F

zunde: k si k’ sunt constantele de viteza iar n si n’ sunt ordinele de reactie.

Viteza de transformare a reactantului este suma vitezelor reactiilor gemene:

−d (a−x)

dt =

dxdt

= k(a-x)n +k’(a-x)n’ (2)

Viteza de formare a produsilor este:

dydt

= k(a-x)n (3)

dzdt

= k’(a-x)n’ (4)

Fractiunea de reactant transformat in orice moment in produs de reactie se reda prin ecuatia urmatoare:

dydtdxdt

= dydx

= k (a−x)n

k (a−x )n+k ' ( a−x )n ' (5)

dydx

= k

k+k '(a−x )n'−n (6)

Cand n=n’ (reactia stoechiometrica) avem:

dydx

=k

k+k 'iar

dydz

=kk '

(7)

sau [ D ][ A ] =

kk+k '

iar[ D ][F ] =

kk '

(7a)

Ecuatiile (7) si (7a) arata ca produsii de reactie sunt formati in orice moment, in raport dat de constantele lor de viteza, iar proportia dintre produsi nu depinde de timpul de desfasurare al procesului global. In aceste cazuri randamentul in produsul dorit nu poate fi marit prin prelungirea timpului de reactie, sau modificarea concentratiei, ci prin activarea unor catalizatori specifici.

4

Cand n≠n’ ordinul reactiilor nu este acelasi, atunci fractiunea dintr-un anumit produs depinde de durata reactiei. Ecuatia (7) se poate integra pentru orice valoare a ordinelor de reactie, insa functia ce rezulta este mult mai complexa.

Pentru exemplificare, daca n=1 si n’=2 ecuatia (7) devine:

dydx

=k

k+k '(a−x ) sau dy =

kk '

= dxk

k '+ (a−x )

Prin integrarea ecuatiei se obtine:

y = kk '

ln ( k

k ' )+a

( kk ' )+( a−x )

Daca n = 1 si n’=3 atunci ecuatia (7) devine:

dydx

= k

k+k '(a−x )2

Reactiile paralele la compusii farmaceuticiIn industria de sinteza a medicamentelor sunt multiple exemple de reactii paralele:

Reactiile de substitutie la nucleul aromatic, cum ar fi clorurrarea catalitica a toluenului (cu urme de iod) cand se obtine orto-clortoluen si para-clortoluen.

Reactii de nitrare, reactia dintre fenol si acid azotic, obtinandu-se orto si para-nitrofenol.

Reactii de aditite la dubla legatura ale HCI. Un alt exemplu de reactii paralele jumelate dupa o cinetica de ordinal 1 il constituie

degradarea in mediu alcalin al trimetadionei.

5

Trimetadiona sau Trepalul, este un produs cu miros camforat, solubil in apa, alcooli si solventi obisnuiti. A fost introdus in terapeutica ca anticonvulsivant, utilizat si in epilepsiile ”petit mal”.

Un alt exemplu este descompunerea in cataliza bazica a prednisolonului ce decurge ca un proces tipic de reactii paralele. Prednisolonul este un steroid (glucocorticoid sintetic) cu actiune antiinflamatoare, indicat in rheumatism acut si cronic, in poliartrita reumatoida, in forme severe de hepatita acuta virala, in meningita tuberculoasa, in leucemie acuta, in afectiuni inflamatorii si alergice ale ochiului.

6

Guttman si Meister au investigat degradarea prednisolonului in solutii apoase ce contin drept catalizator NaOH. Procesul se desfasoarala 35oC, dupa doua reactii paralele de pseudo-ordin 1. Ecuatiile cinetice sunt de pseudo-ordin 1, iar valorile constantelor cinetice ale reactiilor de degradare in cataliza bazica la 35oC sunt redate in tabelul urmator:

NaOHnormalitate

kore-1

k1

ore-1k2

ore-1

0,01 0,108 0,090 0,0180,02 0,171 0,137 0,0340,03 0,233 0,181 0,0520,04 0,258 0,200 0,0580,05 0,293 0,230 0,063

Cinetica reactiilor concurente sau competitive

Reactiile concurente sau competitive se desfasoara dupa schema:

A + B D (I)

(a-x) (b-y) y

A + C F (II)

(a-x) (c-z) z

Unde reactiile A, B, C au concentratiile initiale a, b, c. Reactia (I) are constanta k ordinul n in raport cu A si ordinul m in raport cu B. Reactia (II) are constanta k’ ordinul n’ in raport cu A si ordinul m’ in raport cu C. Vitezele de formare ale produsilor de reactive sunt:

dydt

= k(a-x)n(b-y)m

dzdt

= k’(a-x)n’(c-z)m’

7

Gradul de avansare a celor doua reactii concurente este dat de raportul celor doua viteze:

dydt

= kk '

(a-x)n-n’ (b− y)m

(c− z)m'

Ecuatia de mai sus se poate simplifica, daca se considera cazul n=n’ (adica reactiile sunt de aceleasi ordin in raport cu A). In acest caz se separa variabilele si se integreaza separate:

dydt

= k (b− y )m

k ' (c−z )m'

lnb

b− y=

kk '

lnc

c−z sau

kk '

= ln

bb−z

lnc

c−z

pentru m=1si m’=2 avem kk '

= ln

bb− y

1c−z

−1c

In general kk '

=

1m−1

[ 1

(b− y )m−1− 1

bm−1]

1m '−1

[ 1(c−z )m'−1−

1cm'−1 ]

Analizand, se poate concluziona faptul ca reactiile concurente pot degenera in reactii paralele sau independente, in functie de ce constituienti sunt in exces:

1. daca b >> a si c>>a, adica concentratiile lui B si C raman practice constant, uneori avem:

dydt

= kbm

k ' cm' si dydz

= k1

k '1Ecuatia este asemanatoare cu cea a reactiilor gemene

2. daca a >> b si a >> c, adica concentratia lui A ramane practice constanta, atunci:dydt

= kb(a - x)n = k1(a - x)n

dzdt

= k’c(a - x)n’= k’(a - x)n

In ecuatia de mai sus se constata transformarea in reactii practic independente.

8

Din analiza ecuatiei (2), daca se neglijeaza unul din termenii membrului doi, se constata ca in cazul reactiilor paralele, fie ele gemene, fie ele concurente, cinetica globala este determinata de reactia mai rapida.

Reactii paralele competitive in sinteza unor medicamente

Un exemplu din practica farmaceutica industrial il constituie cinetica procesului de clorosulfonare a acetanilidei din sinteza compusului CAS (clorura de acetilsulfanil sau p-acetil aminobenzensulfonic). CAS-ul constituie materia prima la sinteza industriala a sulfamidelor. Obtinerea CAS-ului se realizeaza prin actiunea acidului clorosulfonic asupra acetanilidei. Aceasta este o reactive de substitutie care are loc in doua faze:

- in prima faza, acidul clorosulfonic are rol de agent de sulfonare si se formeaza acidul N-acetilsulfanilic;

- in faza a doua, acidul clorosulfonic are rol de agent de clorurare si se formeaza CAS-ul. In aceasta etapa, V. Zotta sustine necesitatea unui exces de acid clorosulfonic, consideranf procesul reversibil:

Oniscu analizeaza insa atent cinetica procesului de clorosulfonare ce se petrece in sistem omogen. El il descrie ca pe un proces bazat pe o serie de reactii paralele competitive si consecutive care conduc la obtinerea acizilor sulfonici si a sulfoclorurilor. Pe langa aceste produse se mai formeaza si derivati polisulfonati, produse de oxidare si de substitutie in catena lateral. Aceste produse fiind in cantitati mici, s-au putut neglija in analiza cinetica. Procesul este complex, dar notand cu ArH reactiile principale ce au loc, pot fi schematizate astfel:

ArH + HOSO2Clk 1→

Ar – SO2H + HCl

ArH + 2HOSO2Cl k 2→

Ar – SO2Cl + HCl +H2SO4

Ar-SO3H + HOSO2Cl k 3→

Ar – SO2H + H2SO4

9

Ar-SO3Cl + H2SO4 k 4→

Ar – SO3H + HCl +SO3

Aceste reactii sunt descrise de urmatorul set de ecuatii de viteza:

v1 = k1(CAo - CAs)(CBo - CAs)v2 = k2(CAo - CsCl)(CBo – 2CsCl)v3 = k3CAs – (CBo – CAs – 2CsCl)

v4 = k4CsCl(CCo + CsCl)

unde: v este viteza de reactive, k1, k2, k3, k4, sunt constantele de viteza pentru setul de reactii, CAo este concentratia initiala a acetanilidei, CBo este concentratia initiala a acidului clorosulfonic, CCo este concentratia initiala a acidului sulfuric, CAs este concentratia momentana a acidului sulfonic, CsCl este concentratia momentana a sulfoclorurii.

Din tratarea cinetica se poate obtine viteza totala de aparitie a acidului sulfonic, v5, care este redata prin ecuatia:

V5 = k1(CAo - CAs)(CBo - CAs) – k3CAs(CBo - CAs - 2CsCl) + k4CsCl(CCo + CsCl)

iar a sulfoclorurii , v6 este redata prin ecuatia:

v6 = k2CAs(CAo - CsCl)( CBo - 2CsCl) + k3CAs(CBo - CAs - 2CsCl) - k4CsCl(CCo + CsCl)

Pana la consumarea intregii cantitati de acetanilide procesele decurg dupa o cinetica de reactii paralele, in momentul in care toata acetanilide a fost transformata in acid sulfonic si sulfoclorura (CAo = 0) primele doua reactii inceteaza (v1 = 0, v2 = 0), si vor continua sa se desfasoare numai ultimele doua reactii daca se lucreaza in exces de acid clorosulfonic, adica CBo

> 2CAo. In aceasta noua situatie vitezele de acumulare a acidului sulfonic si a sulfoclorurii vor fi:

V5 = -k3CAs(CBo – CAs – 2CsCl) + k4CsCl(CCo + CsCl)

V6 = k3CAs(CBo – CAs – 2CsCl) - k4CsCl(CCo + CsCl)

Pe parcursul proceselor se ajunge la o stare de pseudo-echilibru cand v5 = 0 si v6 = 0 (in masa de reactive se acumuleaza la inceput acid sulfonic, iar concentratia acestuia scade pe masura ce creste concentratia in sulfoclorura).

Pentru caracterizarea echilibrului intereseaza raportul concentratiilor sulfoclorurii si a acidului sulfonic, care este determinat de raportul constantelor de viteza a ultimelor doua reactii din setul studiat:

C sCl

C As =

k3

k4 CAo ( M−1 )−C sCl

CCo+C sCl

10

Aceasta ecuatie descrie distributia calitativa a produselor de reactive in procesul de clorosulfonare a acetanilidei cu acid clorosulfonic. Pentru a deplasa sistemul spre formarea de sulfoclorura (raportul CsCl/CAs sa fie mai mare, deci CsCl mare) este necesar ca M sa fie mare (M = CBo/CAo), adica CBo >> 2CAo, iar acidul clorosulfonic utilizat sa contina cat mai putin acid sulfuric (CCo 0). Practica arata ca pentru diminuarea efectelor nedorite produse de acidul sulfuric se recomanda adaugarea de anhidrida sulfurica sau de clorura de pirosulfuril. Oniscu arata ca in analizele cinetice ale proceselor industrial au fost si ecuatii cantitative de calcul a concentratiei maxime a sulfoclorurii, daca sunt satisfacute anumite conditii si anume:

- raporul M sa aiba valoarea optima;

- temperature sa asigure inegalitatea k3 > k4;

- procesul sa fie optim in momentul atingerii pseudoechilibrului.

Ecuatia cantitativa stabilita de C. Oniscu, este:

unde K = k3/k4 este constanta de pseudoechilibru format.

Randamentul in CAS este influentat de o serie de factori, cum sunt adaugarea de anhidrida sulfurica sau de clorura de pilosulfuril, raportul M = CBo/CAo, parametrul temperatura. S-au realizat si reprezentari grafice a procesului de clorosulfonare. In figura de mai jos apar pe axa timpului cateva puncte caracteristice, si anume:

punctul τ1, in care viteza de acumulare a acidului sulfonic se anuleaza, iar viteza de acumulare a sulfoclorurii este diferita de zero, el corespunde cantitatii maxime de acid sulfonic format (curba b), in practica se determina greu;

punctul τ2, corespunzator transformarii totale a acetaldehidei, nu prezinta importanta in practica;

punctul τ3, corespunde momentului in care in masa de reactive se gaseste cantitatea maxima de sulfoclorura. Este punctual de pseudoechilibru si de echilibru real, deoarece dupa acest punct predomina reactia de transformare a sulfoclorurii in acid sulfonic. Pentru practica determinarea acestui punct (partea hasurata pe grafic) prezinta importanta deosebita deoarece dupa acest timp se consuma sulfoclorura formata, iar sistemul se deplaseaza spre un echilibru stabil in care se va gasi acid sulfonic.

11

Din figura urmatoare reiese clar ca valoarea optima a timpului de reactive (corespunzator conversiei maxime) depinde de temperatura.

12

Astfel, din analizele cinetice s-a tras concluzia ca la temperature de 60-65 oC durata optima a procesului este de 2 ore, iar randamentul procesului, pentru un raport molar acid clorosulfonic: acetanilide de 4,5:1, este de 70%. Acest fapt a fost confirmat si in practica.

13

Bibliografie:Rodica Sîrbu, Cinetica chimică a compuşilor farmaceutici, Editura Printech, Bucureşti, 2004. p.113-126.

14